Mebendazol - مواد تعليمية

على مدى العقدين الماضيين، بدأ العلماء في النظر إلى أدوية الديدان كعلاجات محتملة مضادة للسرطان لأنها تتفاعل مع الأنابيب الدقيقة المهمة لانقسام الخلايا. وقد أظهر أحد هذه العقاقير، وهو Mebendazol (MBZ)، إمكانية وقف نمو الخلايا السرطانية. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على مختلف الخلايا السرطانية والنماذج الحيوانية والتجارب السريرية أن MBZ لديه القدرة على وقف نمو الخلايا السرطانية وانتشارها من خلال التأثير على هياكلها الداخلية (تكوين الأنابيب الدقيقة) وإمدادات الطاقة (امتصاص الجلوكوز) [1]. وقد أظهر مركب MBZ إمكانات ضد مجموعة متنوعة من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطانات الغدة الدرقية والجهاز الهضمي والثدي والبروستاتا والبنكرياس والمبيض والقولون والمستقيم وسرطان القولون والمستقيم وسرطان الجلد وسرطان الرأس والرقبة وسرطان الدم وسرطان القنوات الصفراوية [1]. وهو يعمل من خلال التأثير على مسارات مختلفة مرتبطة بالسرطان، مثل MAPK14 و MEK-ERK و C-MYC والعديد من المسارات الأخرى، اعتمادًا على السرطان المحدد. استُخدم Mebendazol، إلى جانب مركبات أخرى مشابهة مثل ألبيندازول وfenbendazol، بأمان لعقود من الزمن لعلاج مجموعة واسعة من العدوى الطفيلية. وهو متوفر عادةً بجرعات تتراوح بين 100 و500 مجم، حسب نوع العدوى. في الحالات الشديدة، مثل داء المشوكات، يوصى باستخدام جرعات أعلى لفترات طويلة من الزمن، تستمر أحيانًا لمدة تصل إلى عامين. وقد ثبت أن هذه العلاجات آمنة في العديد من التجارب السريرية وأثناء الاستخدام على نطاق واسع في العالم الحقيقي. تم توثيق سلامة دواء MBZ بشكل جيد، حيث أن معظم الآثار الجانبية خفيفة بطبيعتها، مثل آلام البطن والإسهال. وعند تناول جرعات عالية، تم الإبلاغ عن بعض الآثار الجانبية النادرة مثل التغيرات المؤقتة في تعداد خلايا الدم ومشاكل الكبد، ولكن عادةً ما تكون هذه الآثار قابلة للانعكاس. ولذلك، فإن السلامة المعروفة والاستخدامات الجديدة المحتملة لعقار mebendazolu تجعله مرشحًا واعدًا لإعادة استخدامه في علاج السرطان. وهو آمن بشكل عام للخلايا الطبيعية، ولكنه فعال بشكل خاص ضد الخلايا السرطانية، مما يجعله مرشحاً واعداً للعلاج المضاد للسرطان.

Mebendazol في علاج سرطان قشرة الغدة الكظرية النقيلي

في عام 2011. أبلغ دوبروسوتسكايا وآخرون عن أول حالة سريرية لاستخدام mebendazolu (MBZ) في علاج السرطان. كانت المريضة امرأة تبلغ من العمر 35 عامًا مصابة بسرطان قشرة الغدة الكظرية النقيلي الذي انتشر من الغدة الكظرية اليمنى إلى الكبد. وعلى الرغم من خضوعها للعديد من العمليات الجراحية والعلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي، استمر الورم في النمو. ثم بدأت في تناول دواء MBZ، 100 مجم عن طريق الفم مرتين يومياً. وبعد 19 شهراً من العلاج، تقلصت أورام الكبد لديها في البداية ثم ظلت مستقرة طوال فترة العلاج. وخلافاً للعلاجات السابقة، كان علاج MBZ جيد التحمل وحسّن نوعية حياتها بشكل ملحوظ. على الرغم من أن المريضة عانت من تطور المرض بعد 24 شهرًا من العلاج الأحادي، إلا أن هذه الحالة توضح أن mebendazol يمكن أن يوفر سيطرة طويلة الأمد على الورم في سرطان قشرة الكظر النقيلي مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية [2].

Mebendazol في علاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي

بالإضافة إلى ذلك، وثق نيجر ولارسون حالة أخرى ناجحة باستخدام MBZ، وهذه المرة لمريض يبلغ من العمر 74 عامًا مصاب بسرطان القولون في مرحلة متقدمة. وكان السرطان قد انتشر إلى مواقع متعددة، بما في ذلك الرئتين والعقد اللمفاوية في البطن والكبد، ولم يستجب للعلاج الكيميائي القياسي. ومع عدم وجود خيارات أخرى، بدأ المريض بتناول MBZ بجرعة 100 ملغ مرتين في اليوم. بعد ستة أسابيع، أظهرت الفحوصات تعافيًا شبه كامل من نقائل الرئة والعقد اللمفاوية وانخفاضًا كبيرًا في أورام الكبد. على الرغم من ارتفاع مستويات إنزيمات الكبد لدى المريض، مما أدى إلى التوقف المؤقت عن العلاج بعقار MBZ، إلا أن الإنزيمات عادت إلى طبيعتها ولم يتعرض المريض لأي آثار جانبية أخرى. ومع ذلك، بعد التوقف عن تناول MBZ لمدة ثلاثة أشهر، ظهرت لدى المريض نقائل دماغية عولجت بالعلاج الإشعاعي وظهرت فيما بعد علامات المرض في الغدد اللمفاوية. تشير هذه الحالات إلى أن MBZ قد يكون دواءً فعالاً وجيد التحمل مضاداً للسرطان، مما يوفر تحسناً كبيراً في المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاجات التقليدية.

سرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC)

غالبًا ما يؤدي سرطان القولون والمستقيم النقيلي (mCRC) إلى وفيات مرتبطة بالسرطان بسبب انتشاره إلى أعضاء بعيدة. بحثت هذه الدراسة في النشاط المضاد للورم وسلامة mebendazolu في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي. تم توزيع أربعين مريضًا عشوائيًا على مجموعتين: تلقت إحداهما العلاج الكيميائي القياسي (بيفاسيزوماب وفولفوكس4) مع العلاج الوهمي، وتلقت المجموعة الأخرى نفس العلاج الكيميائي مع 500 ملغ من mebendazolu مرتين يوميًا لمدة 12 أسبوعًا. أظهرت النتائج أن إضافة mebendazolu حسّنت بشكل كبير من استجابة الورم (65% مقابل 10% في المجموعة التي تناولت العلاج الوهمي) وأطالت فترة البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض (9.25 شهرًا مقابل 3 أشهر). بالإضافة إلى ذلك، قلل mebendazol من مستويات VEGF، مما يشير إلى انخفاض إمداد الورم بالدم، وكان جيد التحمل دون أي آثار جانبية كبيرة. تشير هذه النتائج إلى أن أن mebendazol قد يكون مساعدًا آمنًا وفعالًا للعلاج الكيميائي القياسي لالتهاب المفاصل الروماتويدي المتعدد الخلايا (mCRC)، مما يجعله مرشحًا واعدًا لإعادة استخدامه في علاج السرطان.

إمكانات mebendazolu في علاج سرطان الدماغ: الأدلة من النماذج الحيوانية وفي الجسم الحي

أظهرت الدراسات الحديثة أن دواء mebendazol (MBZ) هو دواء واعد لعلاج سرطان الدماغ، وخاصة الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM). أظهر رين يوان باي وآخرون [5] أن MBZ يُظهر إمكانات كبيرة ضد الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM). حددت الاختبارات في المختبر وفي الجسم الحي أن MBZ عامل قوي يحفز موت الخلايا المبرمج (الموت المبرمج للخلايا) في سلالات خلايا الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM)، بتركيز فعال 50 ميكرومتر في خط الورم الدبقي الفأري GL261 و0.1 ميكرومتر في خط الورم الأرومي الدبقي البشري 060919. بالإضافة إلى ذلك، منع MBZ بلمرة الأنبوبولين، وهي عملية حاسمة لانقسام الخلايا، بتركيز 0.1 ميكرومتر. في نماذج الفئران، أطال MBZ بشكل ملحوظ فترة البقاء على قيد الحياة إلى 65 يومًا مقارنة ب 48 يومًا في نماذج الفئران الضابطة، وزاد من فعالية التيموزولوميد (TMZ)، وهو دواء علاجي كيميائي شائع، في نموذج الفأر GL261. وعلاوة على ذلك، اقترح رين إل دبليو وآخرون [6] أن مركبات البنزيميدازول، بما في ذلك MBZ، يمكن أن تمنع تكاثر خلايا الورم الجيني الورمي الغلايسيمي وانتشارها عن طريق تنظيم هجرة الخلايا ودورة الخلية وموت الخلايا المبرمج. وقد وُجد أن مركب MBZ يقلل من هجرة خلايا الورم الحميد النخاعي وغزوها، وينظم العلامات الرئيسية للانتقال الظهاري-المتوسط اللُّحْمي (EMT) ويوقف دورة الخلية في المرحلة G2/M، وهي نقطة حرجة من انقسام الخلايا، من خلال مسار P53/P21/cyclin B1. تشير هذه النتائج إلى أن MBZ لا يوقف نمو الورم الخلوي الجذري GBM فحسب، بل يمنع تكاثره أيضًا، مما يجعله مرشحًا محتملاً للعلاج الشامل للورم الجذري الخلوي الجذري. وبالإضافة إلى ذلك، أظهر رين يوان باي وآخرون [7] أنه من بين الأشكال متعددة الأشكال من mebendazolu (A وB وC)، كان لدى MBZ-C أعلى اختراق للدماغ وفعالية علاجية. وعلى وجه الخصوص، أدى الجمع بين MBZ-C مع elacridar، وهو مثبط البروتين الغليكوبروتيني P-glycoprotein، إلى زيادة البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران من الورم الدبقي GL261 والورم الأرومي النخاعي D425. وعلاوة على ذلك، أظهر دي ويت إم وآخرون [8] أن كلاً من MBZ وفينكريستين كان لهما تأثيرات مماثلة على خلايا الورم الدبقي GL261 من خلال تثبيط قابلية بقاء الخلايا وبلمرة الأنابيب الدقيقة. كان MBZ أكثر فاعلية من الفينكريستين في إطالة أمد البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران المتزامنة من GL261-C57BL/6. علاوة على ذلك، حدد داكشانامورثي وآخرون [9] MBZ كمثبط محتمل لمستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي 2 (VEGFR2)، وهو بروتين يعزز نمو الأوعية الدموية في الأورام. قام MBZ بتثبيط الفسفرة الذاتية لمستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي الوعائي 2 (VEGFR2)، مما أدى إلى تثبيط تكوّن الأوعية الدموية في الأورام دون التأثير على الأوعية الدماغية الطبيعية، كما يتضح من تأثيره على نماذج الورم الأرومي النخاعي. وبالإضافة إلى ذلك، وجد لارسن وآخرون [10] أن Mebendazol (MBZ) يمكن أن يمنع مسار إشارات Hedgehog (Hh)، وهو أمر مهم لنمو الخلايا وتطورها، في خطوط خلايا الورم الأرومي النخاعي البشري. وقد أدى تثبيط هذا المسار بواسطة MBZ إلى زيادة كبيرة في بقاء فئران الورم الأرومي النخاعي على قيد الحياة. أفاد بودهيناياكي وآخرون [11] أن علاج MBZ أطال فترة البقاء على قيد الحياة في نماذج الورم الأرومي النخاعي، مما يدل على فعاليته ضد الأورام المرتبطة بمسار إشارات هيدجوج. كما أظهرت الدراسة أيضًا أن mebendazol (MBZ) يمكن أن يجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للإشعاع والعلاج الكيميائي. وأدى هذا التأثير إلى بقاء أطول على قيد الحياة في نماذج تجريبية للورم السحائي الخبيث (نوع من أورام الدماغ) والورم الدبقي. وقد أظهرت الدراسات أن الجمع بين MBZ والإشعاع يزيد من البقاء على قيد الحياة ويبطئ نمو الورم في نماذج الورم السحائي. ولاحظت إحدى الدراسات أن MBZ زاد من فعالية العلاج الإشعاعي في خلايا الورم الدبقي مما يشير إلى إمكانية استخدامه بالتوازي مع علاجات أخرى [12]. بالإضافة إلى ذلك، أكدت الدراسات أن MBZ يقلل من قابلية خلايا الورم الدبقي للحياة عن طريق تثبيط إنزيم معين، وبالتالي تحسين فعالية العلاج الكيميائي ضد هذا الورم الدماغي العدواني [13]. وتجري حاليًا تجربة سريرية للتحقق من تأثيرات mebendazolu (MBZ) مع العلاجات القياسية. تشمل هذه الدراسة الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين سنة واحدة و21 سنة المصابين بالورم الأرومي النخاعي أو الورم الدبقي عالي الدرجة (بما في ذلك الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال والورم العنقودي الكشمي والورم الدبقي المنتشر داخل النخاع) الذين تستمر أورامهم في النمو رغم العلاج القياسي (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). وتختبر تجربة سريرية أخرى في مركز كوهين الطبي للأطفال في نيويورك عقار MBZ مع الفينكريستين والكاربوبلاتين والتيموزولوميد لعلاج الأورام الدبقية منخفضة الدرجة (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

إمكانات mebendazolu في علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي

يصعب علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC) بسبب عدم وجود أهداف جزيئية محددة. وعلى الرغم من شيوع استخدام العلاج الإشعاعي (RT)، إلا أنه قد يتسبب في بعض الأحيان في زيادة مقاومة الخلايا السرطانية الناجية من السرطان. وقد حللت دراسات مختلفة قدرة mebendazolu (MBZ) على تعزيز تأثيرات العلاج الإشعاعي في علاج سرطان الثدي متعدد الخلايا السرطانية. قيّمت الدراسة قدرة MBZ على تحسين فعالية RT في كل من الظروف المختبرية والنماذج الحيوانية. أظهرت النتائج أن MBZ قلل بشكل فعال من عدد الخلايا البادئة لسرطان الثدي (BCIC) ومنع المقاومة التي يسببها الإشعاع لهذه الخلايا. كما تسبب أيضًا في توقف الخلايا السرطانية عن الانقسام و وحفز موت الخلايا من خلال موت الخلايا المبرمج. وقد زاد MBZ من حساسية خلايا سرطان الثدي البادئ (TNBC) للإشعاع، مما أدى إلى تحسين السيطرة على الورم في النماذج المختبرية والحيوانية. وبالاقتران مع الإشعاع، أعاق MBZ نمو الورم بشكل أكثر فعالية من الإشعاع وحده دون سمية إضافية. هناك حاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات لتأكيد هذه النتائج والتحقيق في سلامة وفعالية MBZ على المدى الطويل بالاشتراك مع العلاج الإشعاعي [14]. في دراسة أخرى، استخدم الباحثون نماذج الفئران لمحاكاة انتشار سرطان الثدي الثلاثي السلبي إلى الدماغ [15]. تم حقن الفئران بالخلايا السرطانية ورصد نمو الورم باستخدام التصوير بالتألق الحيوي. عولجت الفئران بجرعات عن طريق الفم من MBZ بمقدار 50 و100 ملغم/كغم. ثم تم تقييم تأثير MBZ على نمو الورم وبقائه على قيد الحياة. أظهرت الدراسة أن MBZ أبطأ بشكل فعال من هجرة خلايا سرطان عنق الرحم في الاختبارات المعملية. وفي الدراسات التي أُجريت على الحيوانات، قلل MBZ بشكل كبير من نمو الورم وأطال فترة البقاء على قيد الحياة لدى الفئران المصابة بنقائل دماغية من سرطان الخلايا السرطانية عبر الوطنية السرطانية. وعلى وجه التحديد، قلل MBZ من انتشار الخلايا السرطانية في الدماغ ومنع تكوين نقائل صغيرة جديدة. لوحظ هذا التأثير عند جرعة 50 مجم/كجم و100 مجم/كجم، مع عدم وجود فرق كبير بين الجرعتين. والأهم من ذلك، لم يظهر MBZ نفس الفعالية في نوع أقل عدوانية من سرطان الثدي (MCF7-BR). تشير هذه النتائج إلى أنه قد يتم استكشاف المزيد من MBZ كخيار علاجي بديل للمرضى الذين يعانون من هذه الحالة الصعبة [15، 16].

Mebendazol في الوقاية من سرطان القولون

طوّر الباحثون استراتيجية للوقاية من سرطان القولون والمستقيم باستخدام مزيج من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAID) سولينداك وmebendazolu [17]. وقد تم اختبار هذا المزيج على نموذج فأر من داء السلائل الورمي الغدي العائلي (FAP)، وهو مرض يؤدي إلى الإصابة بالسرطان بسبب الطفرات الجينية. أظهرت النتائج أن Mebendazol، الذي تم إعطاؤه عن طريق الفم بجرعة 35 ملغم/كغم يوميًا، قلل من عدد الأورام الغدية المعوية (نوع من الأورام الحميدة) بمقدار 56%. وقلّل عقار سولينداك بجرعة 160 جزء في المليون من عدد الأورام الغدية بمقدار 74%. ومن المثير للاهتمام أن الجمع بين كلا العقارين قلل عدد الأورام الغدية بمقدار 90%. كما أن هذا العلاج المركب قلل بشكل كبير من عدد وحجم الأورام الحميدة في كل من الأمعاء الدقيقة والقولون مقارنة بالمجموعة الضابطة أو سولينداك وحده. تجدر الإشارة إلى أن mebendazol وحده كان فعالاً في الحد من تعبير COX2 وتكوين الأوعية الدموية وفسفرة VEGFR2، وكلها تشارك في نمو الورم. وبالإضافة إلى ذلك، فقد عمل بشكل تآزري مع السولينداك للحد من الإفراط في التعبير عن البروتينات المرتبطة بالسرطان مثل MYC وBCL2 والعديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. وبالنظر إلى انخفاض سمية mebendazolu، فإن هذه النتائج تدعم فكرة استخدامه، بمفرده أو بالاشتراك مع السولينداك، في التجارب السريرية على مرضى السرطان المعرضين لخطر الإصابة بالسرطان. من المحتمل أن يقلل هذا العلاج المركب من خطر الإصابة بالسرطان لدى الأشخاص الذين لديهم استعداد وراثي معتدل أو أكبر.

Mebendazol في علاج سرطان المبيض

أظهرت الدراسات الحديثة إمكانات mebendazolu في علاج سرطان المبيض. وقد اختبر الباحثون mebendazolu في مجموعة متنوعة من نماذج سرطان المبيض، بما في ذلك مزارع الخلايا وفئران الطعم المجهري المشتقة من المرضى (PDX) لسرطان المبيض المصلي عالي الدرجة [18]. وشملت هذه النماذج خلفيات جينية مختلفة، مع التركيز بشكل خاص على طفرات p53، الشائعة في سرطان المبيض. في مزارع الخلايا، قام عقار mebendazol بتثبيط نمو خلايا سرطان المبيض بشكل فعال بتركيزات منخفضة جدًا، بغض النظر عن حالة طفرة p53. كما منع العقار تكوين الورم في نموذج الفئران المتبرعمة الذي يتم فيه زرع الأورام في الأنسجة التي نشأت منها. وبالإضافة إلى ذلك، وُجد أن mebendazol يحفز توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج)، وهي تأثيرات مرغوبة في علاج السرطان. في النماذج الحيوانية لـ PDX، أدى mebendazol إلى إبطاء نمو الورم بشكل ملحوظ عند جرعات تصل إلى 50 مجم/كجم [18]. وقد لوحظت فعالية الدواء في كل من الأورام الإيجابية p53 والأورام الخالية من p53، مما يشير إلى إمكاناته الواسعة. وعلاوة على ذلك، أظهر الجمع بين mebendazolu مع دواء PRIMA-1MET، وهو دواء يعيد تنشيط الطفرة p53، تأثيرات تآزرية، مما أدى إلى زيادة الحد من نمو الورم. وعموماً، أظهر mebendazol نشاطاً كبيراً مضاداً للأورام في كل من النماذج الخلوية والنماذج الحيوانية لسرطان المبيض، مما يشير إلى أنه قد يكون دواءً واعداً لعلاج هذا المرض العدواني.

Mebendazol لسرطان الغدة الدرقية

إن سرطان الغدة الدرقية الحليمي هو أكثر أنواع سرطان الغدة الدرقية الخبيثة شيوعاً، ويستجيب بشكل عام للعلاج بشكل جيد. ومع ذلك، فإن بعض الحالات تستمر وقد تتطور إلى سرطان الغدة الدرقية الكشمي وهو نوع شديد العدوانية ومميت. بالنسبة لهؤلاء المرضى، قام الباحثون بدراسة إمكانية تغيير استخدام mebendazolu لعلاج سرطان الغدة الدرقية قبل أن ينتشر. وفي الدراسات المختبرية، أدى mebendazolu إلى تثبيط نمو خلايا سرطان الغدة الدرقية الحليمية والكشمية على حد سواء [19]. وتسبب في توقف الخلايا السرطانية في المرحلة G2/M من دورة الخلية وحفز موت الخلايا المبرمج عن طريق أما في خلايا سرطان الغدة الدرقية الكشمية العدوانية فقد قلل mebendazol بشكل كبير من قدرة هذه الخلايا على الهجرة والغزو، مما يشير إلى أنه قد يمنع انتشار السرطان. وقد رافق ذلك انخفاض في بروتينات الإشارات الهامة المشاركة في تطور السرطان، مثل فسفرة Akt وStat3، وانخفاض في تعبير Gli1. في النماذج الحيوانية، أدى العلاج بعقار Mebendazolm إلى تراجع الورم بشكل كبير في سرطان الغدة الدرقية الحليمي وتوقف النمو في سرطان الغدة الدرقية الكشمي [19]. أظهرت الأورام المعالجة مستويات أقل من KI67، وهي علامة على تكاثر الخلايا، وانخفاض تكوين الأوعية الدموية. والأهم من ذلك، منعت الجرعات اليومية عن طريق الفم من mebendazolu انتشار أورام الغدة الدرقية إلى الرئتين. وتسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات mebendazolu كعلاج آمن وفعال لسرطان الغدة الدرقية، خاصة لدى المرضى الذين يعانون من أشكال مقاومة للعلاج.

Mebendazol في علاج الأورام السحائية الخبيثة

تُعد الأورام السحائية أوراماً شائعة في الجهاز العصبي المركزي، ومعظمها أورام حميدة، ولكن حوالي 5% منها غير نمطية أو خبيثة. يمكن أن تساعد العلاجات مثل الجراحة والعلاج الإشعاعي، ولكن حوالي 33% من المرضى الذين يعانون من تكرار الإصابة بالأورام السحائية وغالباً ما تكون أكثر عدوانية. تشير الدراسات الحديثة إلى أن mebendazol قد يكون له أيضًا خصائص مضادة للأورام، خاصةً في أورام الدماغ مثل الورم الدبقي والورم الأرومي النخاعي . في إحدى الدراسات، اختبر الباحثون تأثير mebendazolu على الأورام السحائية الخبيثة [20]. أظهرت الاختبارات المخبرية أن mebendazol يثبط نمو خلايا الورم السحائي، مما تسبب في موت الخلايا بشكل كبير ومنع تكوين المستعمرات. وقد نجح الدواء بشكل أفضل عندما اقترن بالعلاج الإشعاعي، مما زاد من مستويات موت الخلايا المبرمج (الموت المبرمج للخلايا)، كما يتضح من تنشيط إنزيم كاسباز 3، وهو إنزيم يشارك في موت الخلايا المبرمج. وعلاوة على ذلك، في النماذج الحيوانية، عولجت الفئران المصابة بأورام الورم السحائي البشري بعقار Mebendazolm بمفرده أو بالاشتراك مع الإشعاع [20]. وقد أدى كلا العلاجين إلى إطالة بقاء الفئران على قيد الحياة، وانخفاض تكاثر الخلايا السرطانية وتقليل كثافة الأوعية الدموية في الأورام. وهذا يشير إلى أن mebendazol لا يقتل الخلايا السرطانية بشكل مباشر فحسب، بل يثبط أيضًا نمو الأوعية الدموية الجديدة التي تحتاجها الأورام للنمو. وتسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات mebendazolu في علاج الأورام السحائية الخبيثة، سواء بمفردها أو بالاشتراك مع العلاج الإشعاعي.

Mebendazol في علاج الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال

الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM) هو أكثر أشكال سرطان الدماغ شيوعاً وعدوانية، مع سوء التشخيص على الرغم من التقدم في العلاج. خلال الدراسات الروتينية، لاحظ الباحثون أن fenbendazol يثبط نمو ورم الدماغ. وقد أظهرت تجارب أخرى أن mebendazol واعد أكثر في علاج الورم السرطاني الدماغي الغديدي [21]. في الاختبارات المعملية، أظهر mebendazol تأثيرات سامة للخلايا على سلالات خلايا الورم الغلاصمي، حيث قتل الخلايا السرطانية بفعالية بتركيزات منخفضة (0.1 إلى 0.3 ميكرومتر). عطل العقار تكوين الأنابيب الدقيقة، وهي مكونات أساسية لانقسام الخلايا، مما أدى إلى انخفاض بلمرة الأنبولين في الخلايا السرطانية. وهذا التعطيل هو مفتاح خصائصه المضادة للسرطان. وعلاوة على ذلك، في النماذج الحيوانية، أدى mebendazol إلى إطالة أمد البقاء على قيد الحياة بشكل كبير بنسبة تصل إلى 63% في الفئران المزروعة بأورام الورم الدبقي [21]. ونظرًا لفعاليته في النماذج الحيوانية وملف السلامة الثابت، يمثل mebendazol علاجًا جديدًا واعدًا لأورام الدماغ مثل الورم الدبقي الجليدي. تؤكد هذه النتائج إمكانية اختبار mebendazolu في التجارب السريرية كخيار علاجي جديد لمرضى سرطان الدماغ.

Mebendazol في علاج سرطان البروستاتا

إن العلاج الكيميائي باستخدام دوسيتاكسيل لعلاج سرطان البروستاتا له فرصة محدودة في تحسين البقاء على قيد الحياة. ولتحسين فعاليته، درس الباحثون إمكانية الجمع بينه وبين أدوية أخرى. وقد اختبروا 857 عقارًا من مكتبات إعادة التخصيص على سلالات خلايا سرطان البروستاتا للعثور على مزيج مناسب. وقد برز عقار Mebendazol، المعروف بتثبيط طي الأنابيب الدقيقة، كأكثر الأدوية المرشحة الواعدة. وبالاقتران مع دوسيتاكسيل، أدى mebendazol إلى زيادة موت الخلايا بشكل ملحوظ في كل من الظروف المختبرية والنماذج الحيوانية [22]. وقد استهدف هذا العلاج المركب بنية الأنابيب الدقيقة بطريقتين مختلفتين، مما أدى إلى زيادة كتلة G2/M الانقسامية وزيادة موت الخلايا المبرمج. وتسبب العلاج المزدوج في تشكيل خلايا الورم مغازل متعددة الأقطاب غير طبيعية أثناء الانقسام، مما أدى إلى خلايا سلفية غير سليمة الصبغيات ساهمت في موت الخلايا. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات، أدت الجسيمات الشحمية التي تحتوي على كل من الدوسيتاكسيل وmebendazol إلى تثبيط نمو ورم البروستاتا بشكل فعال وإطالة الوقت اللازم لتطور الورم [22]. تشير هذه النتائج إلى أن الجمع بين الدوسيتاكسيل مع Mebendazolm قد يكون استراتيجية علاجية جديدة فعالة لسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الكيميائي.

Mebendazol مقابل فينكريستين في علاج أورام الدماغ

يُستخدم الفينكريستين، وهو مثبط للأنابيب الدقيقة، حالياً لعلاج أورام الدماغ مثل الورم الدبقي منخفض الدرجة، لكنه لا يخترق الدماغ بشكل جيد ويسبب آثاراً جانبية خطيرة، بما في ذلك تلف الأعصاب. Mebendazol، وهو دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الالتهابات الطفيلية، يُظهر نتائج واعدة ضد أورام الدماغ في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات ويخترق الدماغ بشكل أكثر فعالية. اختبر الباحثون mebendazol على سلالات خلايا الورم الدبقي ووجدوا أنه يثبط تكوين الأنابيب الدقيقة، على غرار الفينكريستين، مما يؤدي إلى موت الخلايا [23]. قورنت فعالية mebendazol وفينكريستين على الفئران المصابة بأورام الدماغ. وقد أدى Mebendazol إلى إطالة وقت البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ، في حين لم يؤدِ الفينكريستين إلى ذلك. فعلى سبيل المثال، عولجت الفئران بجرعة Mebendazolm بجرعات 50 مجم/كجم و100 مجم/كجم، وبلغ متوسط زمن البقاء على قيد الحياة 17 و19 يومًا على التوالي، مقارنة بـ 10.1 يوم في المجموعة الضابطة. قيّمت الدراسة أيضًا سمية الدواء. تسبب الفينكريستين في حدوث آلام عصبية كبيرة وفقدان الوزن لدى الفئران، بينما كان لعقار mebendazol آثار جانبية أقل حدة. أدى الجمع بين كلا العقارين إلى زيادة السمية وتلف الأعصاب. تشير هذه النتائج إلى أن عقار mebendazol قد يكون بديلاً أكثر أماناً وفعالية لعقار الفينكريستين لعلاج أورام الدماغ.

Mebendazol في علاج سرطان البنكرياس

معدلات البقاء على قيد الحياة لسرطان البنكرياس منخفضة بشكل مثير للقلق، خاصة في الحالات النقيليّة. لذلك، بحثت الدراسات البحثية في إمكانية إعادة استخدام mebendazolu لمكافحة المراحل المختلفة لسرطان البنكرياس. في إحدى الدراسات، اختبر الباحثون ما إذا كان بإمكان mebendazolu منع بدء الآفات السلائف أو التدخل في بطانة الورم أو تثبيط نمو الورم والورم الخبيث [24]. وباستخدام نموذجين من الفئران، أحدهما لالتهاب البنكرياس المبكر (نموذج KC) والآخر لسرطان البنكرياس المتقدم (نموذج KPC)، وجدوا أن mebendazol قلل بشكل كبير من كتلة البنكرياس وخلل التنسج وتكوين الأورام داخل الظهارة مقارنة بالمجموعة الضابطة [24]. كما أنه قلل أيضًا من تليف النسيج الضام وتفعيل الخلايا النجمية البنكرياسية، وهي علامات على تليف البنكرياس. في نموذج عدواني لـ KPC، كان mebendazol فعالاً في تثبيط نمو الورم كتدخل مبكر ومتأخر [24]. فقد قلل من الإصابة الإجمالية بسرطان البنكرياس وشدة النقائل الكبدية. أظهرت الفئران التي عولجت بعقار Mebendazolm التهابًا أقل، وخلل تنسج أقل وعبء ورمي أقل، مع عدد أقل من الأورام المتقدمة والانبثاثات. وأظهر المزيد من التحليل أن الفئران التي عولجت بعقار Mebendazolm كان لديها عدد أقل بكثير من آفات PanIN وخلل تنسج السدى [24]. في نماذج التدخل المبكر، أدى mebendazol إلى انخفاض ملحوظ في علامات تطور الورم وتكوين ورم أقل تقدمًا. كان لدى الفئران المعالجة نسبة أقل بكثير من الإصابة بسرطان الأقنية الغدية البنكرياسية (PDAC)، مما يشير إلى أن mebendazol أبطأ من تطور الورم. تشير هذه النتائج إلى أن mebendazol يقلل بشكل كبير من نمو الورم ويقلل من التليف ويحد من تطور السرطان في نماذج سرطان البنكرياس. ونظراً لسميته المنخفضة ونتائجه الواعدة، فإن mebendazol يستدعي إجراء المزيد من الفحوصات كعلاج مساعد محتمل لإبطاء تطور السرطان ومنع انتشاره.

Mebendazol في علاج سرطان القنوات الصفراوية

استنادًا إلى الإمكانات المضادة للسرطان لـ mebendazolu (MBZ)، تمت دراسة تأثيراته على خلايا السرطان الهدبي (CCA) في كل من الظروف المختبرية والنماذج الحيوانية [25]. أظهرت التجارب المختبرية على خط الخلايا KKU-M213 أن MBZ قلل بشكل كبير من تكاثر الخلايا. وقد ارتبط هذا الانخفاض بزيادة كبيرة في تعبير ونشاط إنزيم كاسباز 3، وهو إنزيم حاسم لموت الخلايا المبرمج. في الجسم الحي، أدى إعطاء MBZ عن طريق الفم للفئران العارية المصابة بأورام KKU-M213 المطعمة تحت الجلد إلى انخفاض طفيف في نمو الورم [25]. أظهر اختبار TUNEL، الذي يكشف عن الخلايا المبرمجة، زيادة في عدد الخلايا المبرمجة في أنسجة الأورام لدى الفئران المعالجة بميثيل ميثيل بروميد زد. تشير هذه النتائج إلى أن MBZ يمكن أن يثبط بشكل فعال تكاثر خلايا سرطان القنوات الصفراوية عن طريق موت الخلايا المبرمج المنشط بكاسباز 3. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتأكد من إمكانات MBZ كعلاج بديل لسرطان القنوات الصفراوية.

التأثيرات السامة للخلايا والمعدلة للمناعة

يُظهر Mebendazol (Mbz) إمكانية استخدامه كدواء مضاد للسرطان. كان يُعتقد في البداية أنه يحارب السرطان عن طريق تثبيط تكوين الأنابيب الدقيقة، ولكن أظهرت الدراسات الحديثة أنه يساعد أيضًا على تحويل البلاعم من النوع الذي يعزز الأورام (M2) إلى النوع الذي يثبطها (M1). صُممت الدراسة العلمية للتحقق من تأثيرات Mbz على الخلايا السرطانية، بمفردها وبالاقتران مع علاجات السرطان الأخرى مثل الأدوية السامة للخلايا والأجسام المضادة PD-1 [26]. اختبر الباحثون عينات أورام من مرضى مصابين بأورام صلبة وسرطانات الدم ولاحظوا أنه في حين أن Mbz وحده كان له تأثيرات متواضعة، إلا أنه يعمل بشكل جيد مع العلاجات الأخرى. على وجه الخصوص، أدى الجمع بين Mbz وجسم مضاد PD-1 إلى تعزيز الاستجابة المناعية ضد السرطان بشكل كبير في نموذج الفئران، مما زاد من عدد البلاعم M1 وقلل من عدد البلاعم M2 في الأورام. تشير هذه النتائج إلى أن Mbz، خاصة عند دمجه مع علاجات مثل الأجسام المضادة PD-1، قد يكون نهجًا جديدًا واعدًا لعلاج السرطان.

Mebendazol في ابيضاض الدم النخاعي الحاد

ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) هو شكل شائع وعدواني من أشكال ابيضاض الدم لدى البالغين، مع انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. وتتمثل المشكلة الرئيسية في مقاومة العلاجات الكيميائية الحالية. قام الباحثون بتحليل أكثر من 1000 دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووجدوا أن عقار mebendazol (MBZ) يثبط نمو خلايا سرطان الدم AML بشكل فعال في المختبر [27-29]. تم العثور على MBZ لتثبيط نمو مختلف سلالات خلايا AML وخلايا نخاع العظم من مرضى AML بتركيزات يمكن تحقيقها في جسم الإنسان. والأهم من ذلك أن MBZ كان له تأثير ضئيل على نمو خلايا الدم الطبيعية والخلايا البطانية، مما يشير إلى قدرته على استهداف الخلايا السرطانية بشكل انتقائي. تسبب MBZ في التوقف الانقسامي والانقسام الانقسامي في خلايا AML، مما أدى إلى موت هذه الخلايا السرطانية. كما قام الدواء أيضًا بتثبيط مسارات الإشارات الرئيسية (Akt و Erk) المشاركة في بقاء خلايا AML وتكاثرها. وفي النماذج الحيوانية، أدى علاج MBZ إلى إبطاء تطور سرطان الدم وإطالة البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ [27-29]. تشير هذه النتائج إلى إمكانية استخدام MBZ كعامل علاجي جديد لسرطان الدم الليمفاوي AML، مما يوفر خيارًا علاجيًا جديدًا محتملاً بأقل آثار جانبية.

Mebendazol في علاج سرطان الرأس والعنق

يُعد سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC) سرطاناً شائعاً وعدوانياً مع ارتفاع معدل تكرار الإصابة به ومقاومة العلاج الكيميائي. ونظرًا للحاجة إلى علاجات جديدة، قام الباحثون بدراسة إمكانية إعادة استخدام mebendazolu (MBZ) كعامل مضاد للأورام لسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة. وفي الدراسات التي أُجريت باستخدام خطين من خلايا سرطان الجلد العصبي الضموري العصبي الشديد البشري CAL27 و SCC15، أظهر MBZ تأثيرًا مضادًا للتكاثر أكثر فعالية من سيسبلاتين، وهو دواء العلاج الكيميائي القياسي [30]. وأدى عقار MBZ إلى تثبيط نمو الخلايا بشكل فعال، وأوقف تقدم دورة الخلية، وقلل من هجرة الخلايا، وحفز موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج موت الخلايا المبرمج) في خلايا سرطان الكبد الوبائي الضموري الخطير. كما أنه قام بتعديل المسارات المرتبطة بالسرطان مثل ELK1/SRF وAP1 و STAT1/2 و MYC/MAX، اعتمادًا على السياق. وقد وُجد أن MBZ يعمل بشكل تآزري مع سيسبلاتين، مما يعزز قدرته على تثبيط تكاثر الخلايا وتحفيز موت الخلايا المبرمج [30]. وعلاوة على ذلك، عزز MBZ التمايز النهائي لخلايا CAL27 والتقرن (شكل من أشكال نضج الخلايا) للأورام المشتقة من CAL27 في النماذج الحيوانية. تشير هذه النتائج إلى أن MBZ يمكن استخدامه كخيار علاجي آمن وفعال لسرطان الكبد HNSCC، خاصةً بالاشتراك مع أدوية العلاج الكيميائي الموجودة مثل سيسبلاتين.

Mebendazol كعلاج لسرطان الخلايا الكبدية المقاوم للعلاج الكيميائي

غالباً ما يعاني المرضى الذين يعانون من الورم الأرومي الكبدي، وهو نوع من سرطان الكبد، من نتائج سيئة عندما تفشل الأورام في الاستجابة للعلاج الكيميائي قبل الجراحة، مما يؤدي إلى الاستئصال الجراحي غير الكامل. وقد حدد الباحثون mebendazol كعلاج محتمل لسرطان الكبد المقاوم للعلاج الكيميائي. في نماذج زراعة خلايا الورم الأرومي الكبدي الكبدي، قام mebendazol بتثبيط نمو خلايا الورم على المدى القصير والطويل بشكل ملحوظ [31]. وقد وُجد أن الدواء يوقف انقسام الخلايا ويحث على الموت المبرمج للخلايا عن طريق تعطيل الجينات المشاركة في مركب الفك الروابط. لاختبار فعالية mebendazolu في بيئة ما قبل السريرية، تم إعطاء الفئران المصابة بالأورام mebendazol عن طريق الفم بجرعة 40 ملغم/كغم من وزن الجسم خمسة أيام في الأسبوع لمدة 16 يومًا. أظهرت النتائج انخفاضًا ملحوظًا في نمو الورم لدى الفئران المعالجة بـ Mebendazolm مقارنة بالفئران المعالجة بالسيارة. والأهم من ذلك أن الفئران حافظت على ثبات وزن الجسم ولم تظهر أي تغيرات في المظهر الجسدي أو السلوك. وأظهر مزيد من التحليل للأورام المعالجة انخفاضاً في عدد الخلايا المتكاثرة وزيادة في مناطق موت الخلايا، والتي تتميز بوجود خلايا موت الخلايا المبرمج وعلامة موت الخلايا المبرمج "كاسباز-3" المشقوقة. وتشير هذه النتائج إلى أن mebendazol فعال وآمن للاستخدام في علاج سرطان الكبد المقاوم للكيماوي والعدواني.

Mebendazol: الآليات المحتملة المضادة للسرطان والمضادة للأورام

استنادًا إلى دراسات مختلفة، فيما يلي بعض الآليات المحتملة المضادة للأورام والمضادة للأورام لـ mebendazolu [32].

نزع البلمرة من التوبولين:

اختُبر Mebendazol (MBZ) لأول مرة ضد السرطان في عام 2002، حيث تبين أنه يعطل التوبولين في خلايا سرطان الرئة البشرية, مما يتسبب في توقف انقسام الخلايا ويؤدي إلى موتها. أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران المصابة بأورام سرطان الرئة انخفاضًا كبيرًا في نمو الورم خلال 14 يومًا من العلاج ب MBZ. وأظهرت دراسة أخرى أن MBZ يثبط بشكل فعال نمو الورم في الورم الدبقي (نوع من أنواع سرطان الدماغ) في كل من مزارع الخلايا والفئران، مما أدى إلى تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل كبير.

تثبيط تولد الأوعية الدموية:

يُعد تكوّن الأوعية الدموية، أي تكوين أوعية دموية جديدة، أمرًا مهمًا لنمو الورم. وقد وُجد أن MBZ يثبط هذه العملية في نماذج مختلفة من السرطان. فقد قلل بشكل كبير من تكون الأوعية الدموية ونمو الورم في سرطان الرئة والثدي والمبيض والقولون وسرطان الميلانوما دون أن يظهر سمية في الحيوانات المعالجة. كما أعاق العقار أيضًا انتشار السرطان في الرئة (انتشار السرطان إلى الرئتين) في نماذج الفئران المصابة بسرطان الرئة.

تثبيط مسارات السرطان:

يؤثر MBZ على العديد من مسارات الإشارات الرئيسية المشاركة في تطور السرطان. على سبيل المثال، قام بتثبيط مسار إشارات القنفذ في الورم الأرومي النخاعي، وهو ورم شائع في المخ في مرحلة الطفولة، مما أدى إلى زيادة البقاء على قيد الحياة في الفئران. كما أنه يؤثر أيضًا على المسارات المرتبطة بالبروتين كيناز المتضمنة في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان القولون والورم الميلانيني مما يثبط نمو الخلايا السرطانية ويعزز موتها.

التحسس من العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي:

يزيد MBZ من فعالية العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي عن طريق توعية الخلايا السرطانية بهذه العلاجات. وقد أظهرت الدراسات أن استخدام MBZ مع العلاج الإشعاعي يزيد من فعالية علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي والورم الدبقي عن طريق جعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة للتلف والموت.

تحريض موت الخلايا المبرمج:

وقد ثبت أن MBZ يحفز موت الخلايا المبرمج (الموت المبرمج للخلايا) في العديد من الخلايا السرطانية، بما في ذلك سرطان الميلانوما وسرطان قشرة الكظر. وهو ينشط المسارات التي تؤدي إلى موت الخلايا، مثل مسار الميتوكوندريا، مما يساهم في فعاليته ضد السرطان.

تثبيط الكيناز:

الكينازات هي إنزيمات تلعب دوراً في نمو الخلايا السرطانية وبقائها على قيد الحياة. يثبط مركب MBZ العديد من الكينازات الرئيسية، بما في ذلك تلك التي تشارك في سرطان القولون والمستقيم وسرطان الجلد، مما يقلل من انتشار الخلايا السرطانية وبقائها على قيد الحياة.

تعديل الاستجابة المناعية:

كما يعمل MBZ على تعديل الاستجابة المناعية ضد الأورام. فهو يعزز نشاط الخلايا المناعية التي تهاجم الخلايا السرطانية ويقلل من العوامل التي تعزز نمو الورم. وقد أظهرت الدراسات أن MBZ يمكن أن يحفز الاستجابة المناعية المضادة للأورام، مما يجعله مرشحاً واعداً للعلاج المناعي. وعموماً، يُظهر mebendazol إمكانية استخدامه كعامل مضاد للسرطان من خلال مجموعة متنوعة من الآليات، بما في ذلك التداخل مع انقسام الخلايا السرطانية، وتثبيط تكوين الأوعية الدموية في الأورام، والتأثير على مسارات نمو الورم، وتعزيز فعالية العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، وتحفيز موت الخلايا السرطانية، وتثبيط الإنزيمات الرئيسية، وتعديل الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية. تشير هذه النتائج إلى إمكانية استخدام MBZ مرة أخرى في علاج السرطان، مما يوفر أملاً جديداً للمرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من السرطان.

الروابط

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. and Hong, S.J., 2021. Albendazole and Mebendazol كعوامل مضادة للطفيليات ومضادة للسرطان: تحديث. المجلة الكورية لعلم الطفيليات, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monotherapy and long-term disease control in adrenocortical carcinoma.  الممارسة. 2011؛ 17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. إعادة تموضع الدواء من مقاعد البدلاء إلى جانب السرير: مغفرة الورم بواسطة عقار Mebendazol المضاد للديدان في سرطان القولون النقيلي المقاوم للعلاج. أكتا أونكول. 2014؛ 53:53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. حجازي SK، العزب GA، زكريا F، مصطفى MF، الغنيمي RA. Mebendazol ؛ من دواء مضاد للطفيليات إلى مرشح واعد لإعادة توجيه الدواء في سرطان القولون والمستقيم. Life Sci. 2022 Jun 15; 299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 April 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J., Antiparasitic Mebendazol يُظهر فائدة البقاء على قيد الحياة في نموذجين قبل السريرية للورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال. الأورام العصبية والأورام العصبية. 2011؛ 13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Y.Y., Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. تصحيح المؤلف: البنزيميدازول يحفز موت الخلايا المبرمج المتزامن والتسمم الخلوي المبرمج لخلايا الورم الأرومي الدبقي البشري عن طريق إيقاف دورة الخلية. أكتا فارماكول. Sin. 2022؛ 15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. اختراق الدماغ وفعالية الأشكال المختلفة لـ Mebendazol في نموذج ورم الدماغ لدى الفئران.  أبحاث السرطان. 2015؛ 21:21:3462-3470. doi: 10.1158/1078/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing Mebendazol كبديل عن vincristine لعلاج أورام الدماغ.  ميد. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting مؤشرات جديدة للأدوية المعتمدة باستخدام طريقة القياس البروتيني الكيميائي.  ميد. كيمياء. 2012؛ 55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. إعادة استخدام مضاد الديدان Mebendazol كمثبط للقنفذ.  السرطان Ther. 2015؛ 14:14:3-13. doi: 10.1158/1535/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. إعادة توجيه Mebendazol لعلاج الورم الأرومي النخاعي. 2015؛ 76:76:n15-n16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D.، Ha G.، Ruggieri R.، Symons M. يمكن للعوامل التي تستهدف الأنابيب الدقيقة أن تحسس الخلايا السرطانية بالإشعاع المؤين من خلال آلية قائمة على ما بين المراحل. أهداف أونكو ثير. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target predictiction يكشف النقاب عن Mebendazol كمثبط قوي لـ MAPK14.  الأورام. 2020 ؛ 14: 3083-3099. doi: 10.1002/1878-1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol يقوي العلاج الإشعاعي في سرطان الثدي الثلاثي السلبي. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. and Koegel, A., 2024. Repurposing Mebendazol ضد مرض سرطان الثدي الثلاثي السلبي leptomeningeal. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., K.M., K.K., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. and Jeong, B.K., 2021 التأثير المضاد للسرطان لمشتقات البنزيميدازول، وخاصةً Mebendazol، على سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) وسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) وسرطان الثدي الثلاثي المقاوم للعلاج الإشعاعي في الجسم الحي وفي المختبر. الجزيئات, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol ومزيج من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية للحد من بدء الورم في نموذج ما قبل السريري لسرطان القولون. أونكوتارجيت, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). إمكانات وآلية Mebendazol لعلاج سرطان المبيض والحفاظ عليه. Gynecologic Oncology, ()، S00908258258203404018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. and Riggins, G.J., 2020. Mebendazol يثبط نمو الورم ويمنع ورم خبيث في الرئة في نماذج سرطان الغدة الدرقية المتقدم. السرطان المرتبط بالغدد الصماء, 27(3)، ص 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. and Riggins, G.J., 2018. Mebendazol والإشعاع معًا يزيدان من البقاء على قيد الحياة من خلال آليات مضادة للسرطان في نموذج القوارض داخل الجمجمة للورم السحائي الخبيث. مجلة علم الأورام العصبية, 140، ص 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L., Riggins, G.J., 2011. يُظهر مضاد Mebendazol فائدة البقاء على قيد الحياة في نموذجين قبل السريرية للورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال. طب الأورام العصبية, 13(9)، ص 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. وآخرون.يحدد فحص إعادة التخصيص Mebendazol كمرشح سريري للتآزر مع دوسيتاكسيل لعلاج سرطان البروستاتا. بر جيه للسرطان 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. دي ويت، م.، غامبل، أ.، هانسون، د. وآخرون.إعادة استخدام Mebendazol كبديل للفينكريستين لعلاج أورام الدماغ. مول ميد 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol يعطل التنسج اللحمي اللحمي وتكوين الورم في نموذجين من سرطان البنكرياس. أونكوتارجيت, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. تأثير الدواء المضاد للطفيليات Mebendazol على نمو سرطان القنوات الصفراوية. Southheast Asian J J Trop Med Public Health. 2014 نوفمبر 2014؛ 45 (6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M., and Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol يعزز التأثير المضاد للسرطان من الإرينوتيكان ومثبط نقطة الفحص في المختبر وفي الجسم الحي. حوليات علم الأورام, 34ص1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J., and Gu, H., 2018. Mebendazol يُظهر نشاطًا قويًا مضادًا لسرطان الدم على سرطان الدم النخاعي الحاد. أبحاث الخلايا التجريبية، 369(1)، ص 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., X., Xu, H. and Wang, W., 2020. Mebendazol مثبط قوي لخلايا سرطان الدم الليمفاوية الحادة ذات الخلايا التائية المقاومة للكيميائي. علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. and Aali, E., 2020. يحفز العقار المضاد للديدان الطفيلية Mebendazol موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم البيضاء/ورم الخلايا اللمفاوية التائية لدى البالغين: تجربة في المختبر. المجلة الدولية لأمراض الدم والأورام وأبحاث الخلايا الجذعية, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J., Zou, Y., 2017. Anthelmintic Mebendazol يعزز تأثير سيسبلاتين على قمع تكاثر الخلايا ويعزز تمايز سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Lee, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. and Schmid, I., 2022. استهداف الـ unwindosome بواسطة Mebendazol هو نقطة ضعف في الورم الأرومي الكبدي المقاوم للكيميائي. السرطانات, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., P., Pasinetti, N. and Bresciani, R., 2019. Mebendazol كمرشح لإعادة توجيه الدواء في علم الأورام: مراجعة شاملة للأدبيات الحالية. السرطانات, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284