الميثيلين الأزرق الميثيلين - مادة تعليمية

الميثيلين الأزرق (MB) هو مركب كيميائي (3،7-مضاعف (ثنائي ميثيل أمينو) - كلوريد الفينوثيازين-5- كلوريد الأليوم) مع مجموعة واسعة من التطبيقات الطبية [1]. تم إنتاجه لأول مرة من قبل هاينريش كارو كصبغة نسيج، ولكن سرعان ما اكتشف العلماء أنه يمكن أن يكون مفيدًا في الطب.

أظهرت الدراسات المبكرة أنه يمكن استخدام ميثيل بروميد الميثيل كصبغة طبية لإضاءة الخلايا تحت المجهر، واكتشف علماء لاحقًا مثل إرليتش وغوتمان أنه فعال في علاج الملاريا. جعل هذا الاكتشاف من ميثيل بروميد الميثيل دواءً مهمًا في العديد من الحملات العسكرية، على الرغم من أن له أثرًا جانبيًا غريبًا يتمثل في تحويل لون البول إلى اللون الأزرق. وعلى الرغم من أن هذا الأثر الجانبي لم يكن شائعًا بين الجنود، إلا أنه كان له استخدام مدهش في الطب النفسي. فقد كان الأطباء يضيفون بروميد الميثيل إلى الأدوية للتحقق من تناول المرضى لوصفاتهم الطبية، حيث كان اللون الأزرق للبول يؤكد امتثال المرضى [2، 3].

وفي نهاية المطاف، اكتشف العلماء في نهاية المطاف، أن بروميد الميثيل ميثيليدين في حد ذاته له تأثير مهدئ، مما أدى إلى استخدامه في العلاج النفسي وساهم في تطوير الأدوية المضادة للذهان في وقت مبكر.

وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حاليًا على استخدام ميثيل ميثامفيتامين ميثاميد لعلاج الميثايموغلوبينية في الدم، وهو اضطراب في الدم يضعف فيه توصيل الأكسجين، ويستخدم أيضًا لعلاج اعتلال الدماغ الناجم عن الإيفوسفاميد، وهو أحد الآثار الجانبية لبعض العلاجات المضادة للسرطان.

تشمل الاستخدامات الأخرى لبروميد الميثيل بروميد الميثيل علاج التهابات المسالك البولية لدى المرضى المسنين، والملاريا لدى الأطفال، وحالات الصدمة الوعائية حيث فشل العلاج بالأدرينالين. وبالإضافة إلى الاستخدامات العلاجية، يشيع استخدام بروميد الميثيل كصبغة تتبع في الجراحة للمساعدة في تصوير الأنسجة [1-3].

في السنوات الأخيرة، تمت دراسة الميثيلين الأزرق على نطاق واسع لإمكانياته في العلاج العصبي، حيث أظهر فوائد في علاج الذهان وتحسين الذاكرة والوظائف الإدراكية في حالات مثل مرض الزهايمر.

الميثيلين الأزرق لصحة الدماغ (دراسات على الإنسان والحيوان)

وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن الميثيلين الأزرق (MB) يمكن أن يساعد في علاج الحالات المرتبطة بالدماغ من خلال حماية الخلايا العصبية وزيادة النشاط المضاد للأكسدة وتحسين وظيفة الميتوكوندريا. يُستخدم الميثيلين الأزرق في الأصل في العلاجات الطبية الأخرى، وهو يحسن الذاكرة ويحمي خلايا الدماغ ويقلل من الالتهابات في أمراض مثل الزهايمر وإصابات الدماغ والسكتة الدماغية. يدعم طاقة الدماغ ويكافح الإجهاد التأكسدي، مما يجعله خياراً مفيداً لصحة الدماغ وحمايته.

ويصل بروميد الميثيل إلى الدماغ بشكل فعال، خاصةً بعد إعطائه عن طريق الوريد، مما يوفر تركيزات أعلى من الجرعات الفموية. يتراكم بروميد الميثيل في الأنسجة المختلفة، بما في ذلك الدماغ، حيث يمكن أن تصل مستوياته إلى عشرة أضعاف ما في الدم خلال ساعة واحدة فقط من الحقن. وينتشر في الجسم بسرعة إلى الرئتين والكبد والكليتين والقلب. كما طوّر العلماء أيضاً شكلاً معدلاً من بروميد الميثيل يتغلغل بشكل أفضل في الدماغ، ويجري اختباره حالياً في التجارب السريرية.

أظهرت الدراسات التي أجريت على الإنسان والحيوان أن الميثيلين الأزرق يدعم صحة الدماغ بعدة طرق. وتشمل هذه الطرق زيادة وظيفة الميتوكوندريا، وتحسين التمثيل الغذائي للأكسجين والحماية من التدهور المعرفي المرتبط بالعمر. في تجربة سريرية، أجرى رودريغيز وآخرون (2016) تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية لتقييم آثار الميثيلين الأزرق على الانتباه والذاكرة لدى الأفراد الأصحاء. بعد تناول جرعات منخفضة من بروميد الميثيل كشف التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي عن زيادة النشاط في مناطق الدماغ المرتبطة بالانتباه ومعالجة الذاكرة، مثل القشرة الجزرية وقشرة الفص الجبهي. ومن المثير للاهتمام أن المشاركين أظهروا أيضًا تحسنًا في دقة استرجاع الذاكرة [4]. وتؤكد هذه النتائج قدرة بروميد الميثيل على تحسين وظائف الدماغ والذاكرة لدى السكان الأصحاء.

وبالإضافة إلى ذلك، وجد رودريغيز وآخرون (2017) في دراسة أخرى أن بروميد الميثيل ميثيل بروميد الميثيل قلل من تدفق الدم في بعض مناطق الدماغ المرتبطة بالمهام. والأهم من ذلك، عزز بروميد الميثيل الاتصالات في المناطق المرتبطة بالإدراك والذاكرة أثناء الراحة [5]. وهذا يشير إلى أن بروميد الميثيل قد يعدل شبكات الدماغ، مما قد يحسن الوظيفة الإدراكية. بالإضافة إلى ذلك أجرى تيلتش وآخرون (2014) دراسة تجربة سريرية على الإنسان للتحقق من آثار بروميد الميثيل على انقراض الخوف والذاكرة. تم تعيين البالغين الذين يعانون من رهاب الأماكن المغلقة عشوائيًا لتلقي 260 ملغم من البروميد الميثيلين أو دواء وهمي مباشرة بعد جلسات العلاج بالتعرض [6]. وبعد مرور شهر واحد، أظهر المشاركون الذين كانت مستويات الخوف لديهم في البداية مستويات منخفضة من الخوف لديهم خوفًا أقل بكثير إذا ما تلقوا بروميد الميثيلين مقارنةً بالعلاج الوهمي. كما عزز بروميد الميثيل ميثامفيتامين أيضًا الذاكرة السياقية العرضية، مما يشير إلى الاحتفاظ بالذاكرة بشكل أفضل. ومع ذلك، فإن أولئك الذين يعانون من مستويات أعلى من الخوف بعد التدريب عانوا من فائدة أقل أو حتى تدهور، مما يشير إلى أن بروميد الميثيل قد يكون أكثر فعالية عند إعطائه بعد العلاج بالتعرض الناجح.

وعلاوة على ذلك، أجرى ألدا وآخرون (2017) دراسة تبادلية مزدوجة التعمية لمدة ستة أشهر للتحقق من الميثيلين الأزرق (MB) كعلاج إضافي للأعراض المتبقية في الاضطراب ثنائي القطب [7]. وتلقى سبعة وثلاثون مشاركًا عولجوا باللاموتريجين إما جرعة منخفضة (15 مجم) أو جرعة نشطة (195 مجم) من الميثيلين الأزرق. أظهرت الدراسة أن الجرعة الفعالة (195 ملغ) من بروميد الميثيلين قللت بشكل كبير من أعراض الاكتئاب على كل من مقياسي مونتغمري-أسبيرغ وهاميلتون (P = 0.02 وP = 0.05). كما تحسنت أعراض القلق أيضًا بشكل ملحوظ (P = 0.02)، بينما ظلت أعراض الهوس مستقرة طوال الوقت. وعلى الرغم من أنه لم يكن لدواء ميثيل أميدازينوليتروبلين تأثير كبير على الأعراض الإدراكية، إلا أنه كان جيد التحمل مع وجود آثار جانبية خفيفة. تشير هذه النتائج إلى إمكانية تأثير بروميد الميثيل في تخفيف الاكتئاب والقلق في الاضطراب ثنائي القطب عند استخدامه إلى جانب العلاج القياسي

أبلغ دومينغيز روخاس وآخرون (2022) عن استخدام بروميد الميثيلين كعلاج منقذ للحياة لدى مريض طفل يعاني من صدمة إنتانية مستعصية بسبب التهاب السحايا الليستري [8]. وقد حسّن بروميد الميثيل ميثيليسين ديناميكا الدم بسرعة، مما مكّن من سحب فعال لمضخات الضغط الوعائي وتطبيع مستويات اللاكتات. وعلى الرغم من إصابة المريض بعواقب عصبية مرتبطة بالتهاب السحايا، إلا أنه لم يتم الإبلاغ عن أي آثار ضارة لبروميد الميثيل. وتسلط هذه الحالة الضوء على إمكانية استخدام بروميد الميثيل في علاج شلل الأوعية الدموية الحاد عند فشل العلاجات الأخرى، على الرغم من الحاجة إلى إجراء المزيد من الأبحاث.

في دراسة حالة أخرى، درس غرايبة وآخرون (2019) نظامًا للوقاية من اعتلال الدماغ الناجم عن الإيفوسفاميد (IIE) لدى مريض بالسرطان [9]. جمع هذا النظام بين الميثيلين الأزرق (50 مجم كل 6 ساعات) والثيامين والترطيب قبل العلاج الكيميائي. قلل ميثيلين الميثيلين الأزرق بشكل فعال من المضاعفات العصبية، مما سمح للمريض بإكمال العلاج الكيميائي دون اعتلال دماغي كبير. وتوضح هذه الحالة الدور المحتمل لبروميد الميثيلين الأزرق في الوقاية من الاعتلال الدماغي الداخلي وتسهيل العلاج المستمر للسرطان.

في دراسة أجراها غوريف وآخرون عام 2016، وجد الباحثون أن علاج الفئران بالميثيلين الأزرق لمدة 60 يومًا قلل من الانخفاض المرتبط بالعمر في النشاط البدني والاستكشاف وسلوك القلق [10]. كما أدى العلاج أيضًا إلى زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في الميتوكوندريا الدماغية، مما أدى إلى تنشيط مسار الإشارات Nrf2/ARE. وقد أدى هذا التنشيط إلى تحسين التكوين الحيوي للميتوكوندريا ووظيفتها واستعادة جينات الميتوكوندريا المهمة مثل NRF1 وMTCOX1 وTFAM وSOD2، مما زاد من مرونة الميتوكوندريا بشكل عام. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات الميثيلين الأزرق كعامل وقائي ضد تدهور الدماغ المرتبط بالعمر. في دراسة أخرى على الحيوانات قام ريها وآخرون (2005) بتقييم تأثيرات الجرعات المختلفة من بروميد الميثيل على الذاكرة واستهلاك الأكسجين في المخ في الفئران [11]. وكانت جرعة 4 ملغم/كغم هي الجرعة المثلى، حيث حسنت من التعرف على الأشياء والتعود دون آثار جانبية سلوكية، في حين أن الجرعات الأعلى أنتجت تأثيرات غير محددة. كما زاد ميثيل بروميد الميثيل من استهلاك الأكسجين في الدماغ بطريقة تعتمد على الجرعة، وهو ما يرتبط بزيادة الاحتفاظ بالذاكرة. وتؤكد النتائج أن بروميد الميثيل يحسن الذاكرة من خلال التأثير على استقلاب الأكسجين في الدماغ.

وعلاوة على ذلك، درس كالاواي وآخرون (2004) تأثيرات الميثيلين الأزرق على نشاط الميتوكوندريا والذاكرة لدى الفئران [12]. وأدت جرعة منخفضة قدرها 1 ملغم/كغم إلى زيادة نشاط أوكسيديز السيتوكروم ج بشكل ملحوظ بعد 24 ساعة من الحقن وحسنت من الاحتفاظ بالذاكرة المكانية. أظهرت الفئران المعالجة ببروميد الميثيل 66% استجابات صحيحة في المتاهة مقارنة بـ 31% في المجموعة الضابطة. وتشير هذه النتائج إلى قدرة بروميد الميثيل على تحسين الوظيفة الإدراكية من خلال زيادة كفاءة الميتوكوندريا.

وعلاوة على ذلك، درس لين وآخرون (2012) تأثيرات بروميد الميثيل على وظيفة الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي للدماغ في المختبر وفي النماذج الحيوانية [13]. وقد أظهرت النتائج أن بروميد الميثيل يزيد من استهلاك الميتوكوندريا للأكسجين وامتصاص الجلوكوز وتدفق الدم في المخ، خاصة في الحصين والقشرة الحركية. وفي ظل ظروف انخفاض الأكسجين، وُجد أن بروميد الميثيل MB يزيد من استخلاص الأكسجين (OEF) بنسبة 491 تيرابايت 12 تيرابايت ويقلل من الضرر التأكسدي المرتبط بالسكتة الدماغية الإقفارية. وتدعم هذه النتائج استخدام بروميد الميثيل بروميد الميثيل كمعزز استقلابي دماغي مع تطبيقات محتملة في الأمراض العصبية التنكسية والتعافي بعد السكتة الدماغية. في دراسة أخرى, استعرض تاكر وآخرون (2018) دور الميثيلين الأزرق في دعم وظيفة الميتوكوندريا والحماية العصبية. يعمل ميثيلين الميثيلين الأزرق كـ "مكرر للأكسدة والاختزال" في الميتوكوندريا، مما يساعد الخلايا على إنتاج الطاقة بكفاءة أكبر، حتى عندما تكون بعض مسارات الميتوكوندريا ضعيفة. كما أنه يقلل من الإجهاد التأكسدي ويعزز الدفاعات المضادة للأكسدة [14]. ومن الناحية السريرية، يُستخدم الميثايموغلوبين في الدم عن طريق استعادة وظيفة الهيموغلوبين الطبيعية، كما هو الحال في حالات مثل عائلة "بلو فوجاتس".

وفي دراسة أخرى، أظهر روبيل وآخرون (2007) قدرة بروميد الميثيل على تحسين التعلم والذاكرة من خلال فوائده الأيضية [15]. عند تناول جرعة 1 ملغم/كغم، تعلمت الفئران التي عولجت ببروميد الميثيل التمييز بين الثقوب المطعومة وغير المطعومة في غضون ثلاثة أيام، على عكس الفئران التي عولجت بمحلول ملحي. كما ربطت الدراسة التأثيرات الإدراكية لبروميد الميثيل بزيادة نشاط إنزيم السيتوكروم سي أوكسيديز، وهو إنزيم ميتوكوندريا رئيسي، والذي كان أعلى بنسبة 701 تيرابايت 12 تيرابايت في الفئران المعالجة ببروميد الميثيل. وتشير هذه النتائج إلى أن بروميد الميثيل MB يعزز الاحتفاظ بالذاكرة عن طريق زيادة استقلاب الطاقة في الدماغ، مما يجعله تدخلاً واعداً لمواجهة تحديات التعلم

بالإضافة إلى ذلك، قام الحوزي وآخرون (2020) بتقييم بروميد الميثيل كعلاج للتسمم بكبريتيد الهيدروجين (H2S)، الذي يسبب تلفًا شديدًا في الدماغ والقلب [16]. تساعد خصائص الأكسدة والاختزال لبروميد الميثيل في استعادة إنتاج الطاقة في الميتوكوندريا، مما يقاوم تأثيرات H2S، الذي يمنع العمليات الخلوية الطبيعية. وفي الدراسات التي أجريت على الحيوانات، قلل بروميد الميثيل ميثيليدين من التلف العصبي وحسّن المهارات الحركية وخفض معدل الوفيات. إن قدرة بروميد الميثيل ميثيليدين على استعادة استخدام الأكسجين وتقليل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) تضعه كمضاد عالمي محتمل لسموم الميتوكوندريا مثل H2S والسيانيد. علاوة على ذلك، قام تشانغ وآخرون (2006) بدراسة التأثيرات الوقائية العصبية للميتوكوندريا في نموذج الاعتلال العصبي البصري الناجم عن الروتينون، الذي يحاكي الخلل الوظيفي للميتوكوندريا الذي لوحظ في أمراض مثل اعتلال العصب البصري العصبي لدى ليبر [17]. تسبب الروتينون في فقدان كبير لخلايا الشبكية، ولكن العلاج المتزامن لبروميد الميثيل بجرعات مختلفة منع هذا التنكس بطريقة تعتمد على الجرعة. وقد وُجد أن بروميد الميثيل ميثيليدين قد عكس الإجهاد التأكسدي واستعاد استهلاك الأكسجين الذي عطله الروتينون. تشير هذه النتائج إلى إمكانات بروميد الميثيل كعامل علاجي في الاعتلال العصبي البصري والحالات التنكسية العصبية الأخرى المرتبطة بخلل الميتوكوندريا.

في دراسة، بحث سينغ وآخرون (2023) في آثار الميثيلين الأزرق (MB) على استقلاب الدماغ في البشر والجرذان، باستخدام التصوير لقياس تدفق الدم والتغيرات الأيضية [18]. تم إعطاء ميثيلين الميثيلين الأزرق عن طريق الوريد بجرعات 0.5 و1 ملغم/كغم في البشر و2 و4 ملغم/كغم في الجرذان. من المثير للدهشة أن بروميد الميثيل قلل من تدفق الدم الدماغي العالمي واستقلاب الأكسجين لدى البشر، وكذلك استقلاب الجلوكوز في الفئران، مع تأثيرات تعتمد على الجرعة. وتسلط هذه النتائج الضوء على تأثير هرموني محتمل قد يؤدي فيه بروميد الميثيل بجرعات أعلى إلى تثبيط عملية الأيض بدلاً من تحفيزها. تشير الدراسة إلى أن التأثيرات الأيضية لبروميد الميثيل قد تكون أكثر وضوحًا في حالات ضعف التمثيل الغذائي في الدماغ مقارنة بالأشخاص الأصحاء.

بالإضافة إلى ذلك، قام روخاس وآخرون (2009) بدراسة تأثير بروميد الميثيل على الضرر الناجم عن السم العصبي في الفئران [19]. عندما تم إعطاؤه مع الروتينون (Rot)، وهو سم عصبي يسبب "السكتات الدماغية الأيضية" في المخطط، قلل بروميد الميثيل ميثيليدين بشكل كبير من حجم الآفة والإجهاد التأكسدي. كما حافظ بروميد الميثيل ميثيليدين أيضًا على نشاط أوكسيديز السيتوكروم في مناطق الدماغ المرتبطة بالحركة وحافظ على الاتصال في دوائر العقد القاعدية القشرية المَلامِيَّة. ومن الناحية السلوكية، حسّن بروميد الميثيل من التباين الحركي الناجم عن التعفن. تؤكد هذه النتائج الدور الوقائي العصبي لبروميد الميثيل عن طريق الحد من الإجهاد التأكسدي والحفاظ على استقلاب الطاقة وحماية الشبكات العصبية.

بالإضافة إلى ذلك، وجد غونزاليس ليما وبروتشي (2004) دورًا مهمًا لبروميد الميثيل في تحسين ذاكرة انقراض الخوف لدى الفئران [20]. تم إعطاء بروميد الميثيل MB (4 ملغم/كغم، داخل الصفاق) يومياً لمدة خمسة أيام بعد التدريب على الانقراض، مما أدى إلى انخفاض ملحوظ في استجابات التجميد للأصوات المشروطة مقارنة بالمجموعة الضابطة. كما زاد بروميد الميثيل بروبيلين من نشاط التمثيل الغذائي في الدماغ في مناطق الفص الجبهي الرئيسية، مثل القشرة تحت الجبهية، وهو ما يرتبط بتحسين الاحتفاظ بالذاكرة. وهذا يشير إلى أن بروميد الميثيل يحسن من ذاكرة الانقراض عن طريق زيادة التمثيل الغذائي لطاقة الدماغ ونشاط أوكسيديز السيتوكروم.

علاوة على ذلك، قام برتل وآخرون (2018) بالتحقيق في تأثيرات بروميد الميثيل في نماذج مرض باركنسون باستخدام السموم العصبية MPTP وMPP+ [21]. وقد قللت المعالجة المسبقة باستخدام بروميد الميثيل بروبيلين بشكل كبير من فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية والتنشيط الدبقي ونقص الدوبامين. كما أنه زاد أيضًا من مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ونشط مسار إشارات Erk، وكلاهما مهم لبقاء الخلايا العصبية وإنتاج الدوبامين. وقد أدى حجب هذه المسارات إلى عكس التأثيرات الوقائية لبروميد الميثيلين، مما يسلط الضوء على أهميتها في الحماية العصبية التي يتوسطها بروميد الميثيل.

وعلاوة على ذلك، قام عبد السلام وآخرون (2014) بتقييم التأثير الوقائي العصبي للميثيلين الأزرق (MB) ضد التلف الناجم عن الروتينون في الفئران [22]، وهو نموذج لمرض باركنسون. وقد تسبب الروتينون (1.5 ملغم/كغم، ثلاث مرات في الأسبوع) في حدوث إجهاد تأكسدي والتهاب وموت الخلايا المبرمج وفقدان الخلايا العصبية الدوبامينية. وقد أدى تناول بروتين الميثيلين (5 أو 10 أو 20 ملغم/كغم يومياً) بالتزامن مع تناول بروتين الميثيلينون (5 أو 10 أو 20 ملغم/كغم يومياً) إلى خفض علامات الإجهاد التأكسدي مثل مالونديالديهايد وأكسيد النيتريك، واستعادة مستويات مضادات الأكسدة مثل الجلوتاثيون وزيادة الإنزيمات الواقية (AChE وPON1). كما قلل بروميد الميثيل ميثيليدين أيضًا من علامات الالتهاب (TNF-α) وموت الخلايا المبرمج (كاسباس-3)، مع الحفاظ على الخلايا العصبية الدوبامينية. تشير هذه النتائج إلى أن بروميد الميثيل MB يحمي من الضرر التأكسدي والالتهاب وفقدان الخلايا العصبية في نماذج مرض باركنسون.

في دراسة أخرى قام بها عبد السلام وآخرون (2016)، عولجت الفئران المعرضة لمبيد الملاثيون، وهو مبيد آفات يسبب إجهادًا تأكسديًا كبيرًا وتلفًا في الدماغ، بميثيل البروميد (5 أو 10 ملغم/كغم) [23]. أدى الملاثيون إلى زيادة بيروكسيد الدهون (MDA بنسبة 32.8%)، ومستويات أكسيد النيتريك (بنسبة 51.4%) وتنكس الخلايا العصبية. وقد وجد أن التناول المتزامن لبروميد الميثيل بروميد الميثيل يقلل بشكل كبير من الإجهاد التأكسدي واستعادة مستويات مضادات الأكسدة (زيادة في هرمون الغلوكوز بنسبة تصل إلى 67.7%) وتحسين نشاط الإنزيم (PON1 بنسبة 30.9%). أظهر علم أمراض الأنسجة أن بروميد الميثيل قلل من تلف الخلايا العصبية وتنشيط الخلايا الدبقية. تشير هذه النتائج إلى قدرة بروميد الميثيل على مواجهة السمية العصبية الناجمة عن التعرض للمبيدات الحشرية

في عام 2016. درس عبد السلام وآخرون أيضًا تأثيرات بروميد الميثيل على الإجهاد التأكسدي وتلف الدماغ الناجم عن التولوين، وهو مذيب سام للأعصاب [24]. وقد أدى التعرض للتولوين إلى زيادة علامات التلف التأكسدي وانخفاض مستويات الجلوتاثيون (GSH) والالتهاب المستحث (ارتفاع NF-κB). قلل علاج بروميد الميثيلين من علامات الإجهاد التأكسدي (MDA والنتريت)، وقلل من الالتهاب واستعاد مستويات عامل التغذية العصبية (BDNF). كما أنه يثبط مسارات موت الخلايا المبرمج عن طريق تقليل نشاط كاسباز 3 وتحسين وظيفة الخلايا الدبقية (تطبيع مستويات GFAP). تشير هذه النتائج إلى أن بروميد الميثيل يحمي من السمية العصبية الناجمة عن المواد الكيميائية عن طريق الحد من الإجهاد التأكسدي والالتهاب وموت الخلايا

في دراسة أخرى على الحيوانات، أظهر وو وآخرون (2024) أن الميثيلين الأزرق (MB) كان فعالاً في تحسين الضعف الإدراكي والعصبي الناجم عن التعرض المتكرر لحديثي الولادة للأيزوفلوران (ISO) في الفئران [25]. وقد أدى إعطاء جرعة 1 ملغم/كغم داخل الصفاق ثلاث مرات قبل كل تعرض للإيزو إلى تحسين التعلم والذاكرة في الاختبارات السلوكية مثل متاهة بارنز. كما أنه قلل من تلف الخلايا العصبية وموت الخلايا المبرمج وتفتت الميتوكوندريا والالتهاب العصبي، مع الحفاظ على سلامة الحاجز الدموي الدماغي. وتدعم هذه النتائج استخدام بروميد الميثيلين كتدخل واعد لحماية الأدمغة النامية من التلف الناجم عن التخدير. علاوة على ذلك، قام جوما وآخرون (2021) بالتحقيق في الدور الوقائي لبروميد الميثيل ضد السمية العصبية التي يسببها أكسيد النحاس النانوي (CuO-NP) في الفئران [26]. حافظ MB (1 مجم / كجم) على الوظيفة السلوكية العصبية، وقلل من الضرر التأكسدي ومنع الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وموت الخلايا العصبية المبرمج. وتصدّى بشكل كبير للتأثيرات السامة للنحاس والنفثالينات النيتروجينية بما في ذلك ارتفاع علامات الإجهاد التأكسدي وتلف الدماغ. وتشير هذه النتائج إلى قدرة مضادات الأكسدة والميتوكوندريا على حماية الميتوكوندريا من السموم العصبية البيئية.

الميثيلين الأزرق الميثيلين لاضطرابات المزاج

تشير الأبحاث إلى أن الميثيلين الأزرق (MB) يمكن أن يساعد في علاج اضطرابات المزاج مثل الاكتئاب والقلق. كان نارسابور ونايلور (1983) من بين أوائل من درسوا ميثيلين الميثيلين الأزرق في المرضى الذين يعانون من الذهان الهوسي الاكتئابي الذين لم يستجيبوا للعلاج القياسي [27]. ووجدوا أن 14 مريضًا من أصل 22 مريضًا تحسنت حالتهم بعد تناولهم بروميد الميثيل عن طريق الفم (100 ملغ مرتين أو ثلاث مرات في اليوم)، وأظهر مريضان فوائد قصيرة الأجل من بروميد الميثيل عن طريق الوريد. وفي وقت لاحق، أجرى نايلور وآخرون (1986) دراسة لمدة عامين قارنوا فيها جرعة منخفضة من بروميد الميثيل (15 ملغم/اليوم) بجرعة أعلى (300 ملغم/اليوم) [27]. قللت الجرعة الأعلى من أعراض الاكتئاب بشكل ملحوظ، ولكن حتى الجرعة المنخفضة قللت من دخول المستشفى، مما يشير إلى وجود فائدة حتى عند تناول جرعات أقل.

كما أكدت دراسة أخرى أجراها نايلور وآخرون (1987) أن بروميد الميثيل بجرعة 15 ملغم/يوم ساعد في تخفيف الاكتئاب الحاد لدى 35 مريضًا [27]. كما أكدت الدراسات التي أجريت على الحيوانات التأثيرات المضادة للاكتئاب ومضادات القلق لبروميد الميثيل. وقد وجد إيروغلو وكاغليان (1997) أن بروميد الميثيل حسّن الأعراض لدى الفئران بجرعات تتراوح بين 7.5 و30 ملغم/كغم، ولكن الجرعات الأعلى (60 ملغم/كغم) كانت أقل فعالية، حيث أظهرت منحنى استجابة على شكل حرف U [27].

وبالمثل، وجد كورت وآخرون (2004) أن بروميد الميثيل عكس القلق الناجم عن السيلدينافيل في الفئران. وأظهر غيماريش وآخرون (1994) ودي أوليفيرا وغيماريش (1999) أن حقن بروميد الميثيل في مناطق معينة من الدماغ قلل من القلق بطريقة تعتمد على الجرعة [27]. كما أن الأبحاث على نظائر بروميد الميثيل واعدة أيضًا. فقد أظهر هارفي وآخرون (2010) أن الميثيلين الأخضر، وهو مركب مشابه، له تأثيرات مضادة للاكتئاب شبيهة بميثيلين الميثيلين في الحيوانات [27]. كما وجد ديلبورت وآخرون (2014) أن الأزور ب (أحد مستقلبات ميثيلين بروميد الميثيلين) وكلوريد الإيثيل ثيونين (ETC) قلل من السلوك الشبيه بالاكتئاب في الفئران دون تثبيط كبير لمركب MAO-A، مما يشير إلى آثار جانبية أقل [27]. أظهرت هذه الدراسات أيضًا أن بروميد الميثيل يبدو أنه يعمل من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تثبيط MAO-A، وتعزيز الميتوكوندريا وتعديل مسار أكسيد النيتروجين.

يدعم الميثيلين الأزرق وظيفة الميتوكوندريا في اضطرابات الدماغ/العصبية

ويُعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا عاملاً رئيسيًا في العديد من أمراض الدماغ، مما يؤدي إلى الالتهاب والإجهاد التأكسدي ونقص الطاقة الخلوية [28]. وقد أظهر الميثيلين الأزرق (MB)، وهو دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، والذي يستخدم تقليديًا في حالات مثل الميثايموغلوبين في الدم والتسمم بالسيانيد، إمكانات حديثة في معالجة مشاكل الميتوكوندريا في الحالات العصبية.

يعمل بروميد الميثيل بروميد الميثيل كمساعد لأجزاء الميتوكوندريا المنتجة للطاقة في الخلايا. ويتمثل عمله في نقل الإلكترونات في سلسلة نقل الإلكترونات في الميتوكوندريا، خاصةً في حالة حدوث انسداد في المركب الأول والمركب الثالث [28]. ويساعد هذا الإجراء على استعادة التدفق الطبيعي للإلكترونات، مما يمكّن الميتوكوندريا من إنتاج الطاقة بكفاءة أكبر. وبهذه الطريقة، يقلل بروميد الميثيل ميثيليدين من إنتاج جزيئات ضارة تسمى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والتي غالباً ما تكون مسؤولة عن تلف الخلايا والالتهابات.

في أمراض مثل داء الزهايمر ومرض باركنسون والسكتة الدماغية وإصابات الدماغ الرضحية (TBI)، يشيع الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا وعجز الطاقة.

إليك كيفية مساعدة MB في مثل هذه الظروف:

• داء الزهايمر (AD): وقد ثبت أن بروميد الميثيلويد يقلل من مستويات بروتينات بيتا أميلويد المرتبطة بمرض الزهايمر [28]. وهذا يمنع تداخل هذه البروتينات مع إنزيمات الميتوكوندريا ويساعد في الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا. كما يثبط بروميد الميثيلين أيضًا تكتل بروتينات تاو، وهي سمة مميزة أخرى لمرض الزهايمر، وقد لوحظ أنه يحسن الذاكرة والوظيفة الإدراكية في كل من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والتجارب السريرية على الإنسان.
• إصابات الدماغ الرضحية (TBI): بعد الإصابة بالصدمة الدماغية، يمكن أن يقلل بروميد الميثيلين من تورم الدماغ ويحمي الحاجز الدموي الدماغي ويقلل من موت الخلايا في الدماغ [28]. وقد أظهرت الدراسات أن الجرعات المنخفضة من بروميد الميثيل التي تُعطى بعد الإصابة مباشرة يمكن أن تحسن بشكل كبير من بقاء الخلايا العصبية على قيد الحياة وتعزز التجدد من خلال تحسين وظيفة الميتوكوندريا وإنتاج الطاقة.
• السكتة الدماغية: في نماذج السكتة الدماغية الإقفارية، يحسّن بروميد الميثيل ميثيليدين من نشاط مجمعات الميتوكوندريا الرئيسية، ويزيد من امتصاص الجلوكوز ويعزز استهلاك الأكسجين [28]. وتساعد هذه التأثيرات على استعادة توازن الطاقة في خلايا المخ وتقليل مساحة التلف الناتج عن السكتة الدماغية.
• داء باركنسون وقد أظهر بروميد الميثيل بروبيلين تأثيرًا وقائيًا على الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين المصابة بمرض باركنسون [28]. من خلال الحد من الإجهاد التأكسدي وتعزيز صحة الميتوكوندريا، يساعد بروميد الميثيل بروبيلين في الحفاظ على وظيفة الخلايا العصبية في النماذج التي توجد فيها سموم الميتوكوندريا.

إن قدرة بروميد الميثيلين على زيادة كفاءة الميتوكوندريا وتقليل الإجهاد التأكسدي وتحسين إنتاج الطاقة الخلوية يجعله خياراً واعداً لعلاج اضطرابات الدماغ المختلفة المرتبطة بمشاكل الميتوكوندريا. وتزيد قدرته على عبور الحاجز الدموي الدماغي واستهداف الميتوكوندريا العصبية من إمكاناته العلاجية.

الميثيلين الأزرق في مرض الزهايمر (دراسات على الإنسان والحيوان)

يكافح الميثيلين الأزرق بفعالية تراكم تاو، ويحمي الميتوكوندريا ويحسن الوظيفة الإدراكية، مما يجعله مرشحًا محتملاً لعلاج مرض الزهايمر.

أظهرت الدراسات ما قبل السريرية والسريرية قدرته على إبطاء تطور المرض، خاصة عندما يقترن بطرق توصيل متقدمة أو جرعات محسنة. في دراسة أجراها ليو وآخرون (2024)، طوروا نهجًا محسنًا باستخدام الميثيلين الأزرق (MB) مع الفسفور الأسود (BP) لمكافحة مرض الزهايمر (AD) [29]. تم توصيل ميثيلين الميثيلين الأزرق، وهو مثبط لتراكم تاو، عن طريق الأنف باستخدام تركيبة هيدروجيل قائمة على BP. وتجاوزت هذه الطريقة الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، مما يضمن إطلاقًا مستدامًا وتوصيلًا مباشرًا إلى الدماغ. في نماذج الفئران، أدت هذه الاستراتيجية إلى تثبيط تراكم تاو، واستعادة وظيفة الميتوكوندريا، وتقليل التهاب الجهاز العصبي وتحسين الإدراك. تشير هذه النتائج إلى إمكانية استخدام بروميد الميثيل في مكافحة مرض الزهايمر، خاصةً عند دمجه مع أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة.

وعلاوة على ذلك، قام زكريا وآخرون (2016) بتقييم قدرة بروميد الميثيلين على حماية الميتوكوندريا من سمية بيتا أميلويد (Aβ)، وهو عامل رئيسي في تطور مرض الزهايمر [30]. وعلى وجه التحديد، قلل بروميد الميثيل بروبيلين من مستويات بيتا بيتا وارتباطه بنزع هيدروجين الكحول المرتبط بالأميلويد (ABAD)، مما يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا. وبالإضافة إلى ذلك، حسّن بروميد الميثيل بروبيلين من بقاء الخلايا على قيد الحياة، وقلل من الإجهاد التأكسدي واستعاد مستويات هرمون الأستروديول، وهو هرمون ضروري لصحة الدماغ. وتسلط هذه التأثيرات الضوء على دور بروميد الميثيل في حماية الخلايا العصبية وإبطاء تطور مرض الزهايمر.

خلال إحدى التجارب السريرية، قام ويلكوك وآخرون (2018) بالتحقيق في ليوكو ميثيل ثيونين (LMTM)، وهو أحد أشكال ميثيل ميثيل ميثيل ميثيل ميثيونين، كعلاج مستقل لمرض الزهايمر الخفيف في دراسة المرحلة الثالثة [31]. أظهر المرضى الذين يتلقون LMTM (100 ملغ أو 4 ملغ مرتين يوميًا) تحسنًا كبيرًا في النتائج المعرفية والوظيفية، وانخفاض ضمور الدماغ وزيادة امتصاص الجلوكوز. ومن المثير للاهتمام، أن الجرعات المنخفضة (4 ملغ) كانت فعالة مثل الجرعات الأعلى، مما يجعل LMTM خيارًا علاجيًا واعدًا وأكثر أمانًا لمرض الزهايمر.

بالإضافة إلى ذلك، أجرى ويشيك وآخرون (2015) دراسة على 321 مريضًا يعانون من مرض الزهايمر الخفيف إلى المعتدل لتقييم الجرعة المثلى من ميثيل ثيونين (MT، العنصر النشط في ميثيل ثيونين) [32]. وقد حددوا جرعة يومية مثلى تبلغ 138 ملغ من ميثيل ثيونين، حيث أدت هذه الجرعة إلى تحسين الأداء المعرفي وتدفق الدم في المخ بشكل ملحوظ، مع الحفاظ على الفوائد لمدة 50 أسبوعًا. في المقابل، كانت الجرعات الأعلى (228 ملغم/يوميًا) أقل فعالية بسبب مشاكل الامتصاص، مما يسلط الضوء على أهمية تحسين الجرعة في العلاجات القائمة على بروميد الميثيل. وقد ثبت أن بروتين ميتاميدازينول متعدد البروتينات يثبط تراكم بروتين تاو ويقلل من أمراض تاو في النماذج قبل السريرية. من خلال استهداف هذه السمة المميزة لمرض الزهايمر، لا يبطئ MT من التدهور المعرفي فحسب، بل يحمي أيضًا من التنكس العصبي. تدعم الدراسات السريرية دوره كمثبط لتراكم بروتين تاو، مما يسلط الضوء على قدرته على تعديل تطور مرض الزهايمر.

وعلاوة على ذلك، يتحول ميثيل ميثيل ميثيل ثيونين بين شكله المختزل، ليوكوميثيل ثيونين (LMT)، وشكله المؤكسد، ويستقر في صورة كلوريد ميثيل ثيونين (MTC). في التجارب السريرية، وخاصةً في المرحلة الثانية من الدراسة، وُجد أن كلوريد الميثيل ثيونين كلوريد الميثيل فعال بجرعة 138 ملغم/يوم. وقد أدى إلى تحسين الوظيفة الإدراكية ونتائج تصوير الدماغ لدى المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط. ومع ذلك، لم تُظهر الجرعة الأعلى التي تبلغ 228 ملغم/يوميًا نفس الفعالية، وهو ما يُعزى إلى مشاكل في انحلال الدواء وامتصاصه. ولتحسين توصيل الدواء، طوّر الباحثون تركيبة جديدة هي LMTX، والتي توفر توصيلًا مستقرًا لدواء LMT وأظهر نتائج أكثر اتساقًا في كل من الدراسات قبل السريرية والسريرية. وقد لوحظ ذلك في دراسة أجراها بادلي وآخرون (2015)، الذين أشاروا إلى الدور المهم لإطلاق عقار LMTX في الوقت المناسب في المعدة من أجل فعاليته [33].

وقد أكدت الأبحاث الإضافية إمكانات بروميد الميثيلين في علاج ليس فقط الحالات النفسية، ولكن أيضًا الأمراض العصبية التنكسية الأوسع نطاقًا مثل مرض الزهايمر. يمكن لبروميد الميثيل بروميد الميثيل تحسين صحة الدماغ من خلال تقوية الحاجز الدموي الدماغي وتقليل الالتهاب ودعم وظيفة الميتوكوندريا. وقد أظهرت التجارب السريرية، مثل تلك التي أشار إليها ألدا (2019)، نتائج متباينة؛ ومع ذلك، استمرت جرعات محددة، مثل 138 ملغ، التي أثبتت فائدتها في إحدى الدراسات، في إظهار آثار إيجابية على الوظيفة الإدراكية حتى 50 أسبوعًا بعد ذلك [34].

علاوة على ذلك، قيّمت مراجعة قام بها أتامنا وكومار (2010) الآليات المحتملة لعمل بروميد الميثيل في مرض الزهايمر [35]. مثل قدرته على تحسين صحة الميتوكوندريا والحماية من سمية الأميلويد-β - وهي قضايا مركزية في مرض الزهايمر. ويسهّل بروميد الميثيل ميثامفيتامين ميثامفيتامين وظيفة الميتوكوندريا ويقلل من الإجهاد التأكسدي. وبالإضافة إلى ذلك، قد يوفر الجمع بين بروميد الميثيل بروبيلين مع الأسموزوليتات مثل الكارنوزين نهجًا مزدوجًا لمكافحة مرض الزهايمر من خلال تثبيت البروتينات ومنع تراكم الأميلويد-β الضار.

وفي اكتشاف مهم آخر، أجرى ميدينا وآخرون (2011) دراسة على فئران 3xTg-AD [36]. وقد وجدوا أن بروميد الميثيل لم يقلل فقط من مستويات الأميلويد-β، بل حسّن أيضًا من الذاكرة والقدرة على التعلم. ويُعزى ذلك إلى قدرة بروميد الميثيل على تحفيز نشاط البروتيازوم، مما يساعد على إزالة البروتينات الضارة وتقديم مسار علاجي محتمل لعلاج مرض الزهايمر.

كما قام أوشتر وآخرون (2014) بتقييم إمكانات بروميد الميثيل في تحسين الوظيفة الإدراكية التي ضعفت بسبب انخفاض تدفق الدم إلى الدماغ، وهو عامل خطر للإصابة بمرض الزهايمر [37]. في دراستهم، تم إعطاء الفئران التي تعرضت لانسداد الشريان السباتي لمحاكاة انخفاض تدفق الدم في الدماغ جرعة يومية منخفضة من 4 ملغم/كغم من بروميد الميثيل. وقد أدى العلاج إلى تحسن ملحوظ في الذاكرة والتعلم لدى هذه الفئران. تُظهر هذه النتائج قدرة بروميد الميثيل على تحسين استخدام طاقة الدماغ ودعم الوظيفة الإدراكية في ظل الظروف الصعبة. وبالإضافة إلى ذلك، أجرى بابان وآخرون (2014) دراسة على نموذج فأر معدّل وراثيًا لمرض الزهايمر [38]. وبحثوا في ما إذا كان بإمكان بروميد الميثيلين أن يمنع أو يعالج الضعف الإدراكي من خلال التأثير على ترسب بيتا أميلويد. أظهرت النتائج التي توصلوا إليها أن بروميد الميثيل سواءً تم إعطاؤه في ماء الشرب أو عن طريق الحقن، أدى إلى تحسين الوظيفة الإدراكية بشكل كبير وتقليل ترسبات الأميلويد في الدماغ. وتشير هذه النتائج إلى الفائدة المزدوجة لبروميد الميثيل في السياقين الوقائي والعلاجي لمرض الزهايمر.

علاوة على ذلك، قام ستيلماشوك وآخرون (2023) بتقييم تأثير بروميد الميثيل في نموذج تجريبي لمرض الزهايمر المتقطع الناجم عن تناول الستربتوزوتوسين [39]. وقد أظهرت نتائجهم أن علاج بروميد الميثيل خفف من ضعف الذاكرة، وقلل من التهاب الجهاز العصبي وخفف من علامات الالتهام الذاتي في الفئران. وتدعم هذه النتائج الخصائص الواقية للأعصاب والمضادة للالتهابات لبروميد الميثيل ضد مرض الزهايمر. في دراسة أخرى على الحيوانات، قام تشو وآخرون (2019) بالتحقيق في تأثيرات بروميد الميثيل على التدهور المعرفي المرتبط بكاسباز 6 في نموذج فأر لمرض الزهايمر [40]. وقد أظهرت دراستهم أن بروميد الميثيل ميثيليدين قد أدى إلى تثبيط نشاط كاسباز 6 في الخلايا العصبية بشكل فعال وحسّن بشكل كبير من الذاكرة والوظيفة التشابكية. تشير النتائج إلى قدرة بروميد الميثيل على عكس العجز المعرفي المرتبط بمرض الزهايمر.

الميثيلين الأزرق (MB) في علاج إصابات الدماغ الرضحية (TBI)

يُظهر الميثيلين الأزرق إمكانات كبيرة كعامل وقائي عصبي في إصابات الدماغ الرضحية. فهو يقلل من الالتهاب، ويعزز وظيفة الميتوكوندريا، ويحمي الحاجز الدموي الدماغي ويحسن التجدد. غالباً ما تؤدي إصابات الدماغ الرضحية (TBI) إلى تعطيل وظيفة الأطراف، وتزيد من علامات الالتهاب وتضر بالحاجز الدموي الدماغي (BBB). أظهرت دراسة بحثت في تأثير بروميد الميثيل الذي يُعطى عن طريق الوريد (1 ملغم/كغم) بعد 30 دقيقة من الإصابة الدماغية الرضحية أنه يحسن بشكل كبير من وظيفة الأطراف، ويقلل من الالتهاب (كما يتضح من انخفاض مستويات بروتين S100) ويعيد سلامة الحاجز الدموي الدماغي [41].

بالإضافة إلى ذلك، أكدت التجارب المختبرية قدرة بروميد الميثيل على حماية الخلايا العصبية من السموم الالتهابية مثل عديدات السكاريد الدهنية. وتشير هذه النتائج إلى أن بروميد الميثيل MB يقلل من الالتهاب ويحمي الحاجز العصبي البكتيري المثبت، مما يجعله علاجًا واعدًا للإصابة بالصدمة الدماغية. وعلاوة على ذلك، في نموذج الفئران، أدى تناول بروميد الميثيل بروبيلين بعد 15-30 دقيقة من الإصابة إلى تقليل تورم الدماغ وعلامات الالتهاب، بما في ذلك إنترلوكين-1β (IL-1β) وعامل نخر الورم-α (TNF-α)، مع زيادة العلامات المضادة للالتهابات مثل IL-10 [42]. ومن الناحية السلوكية، حسّن بروتين ميثيل بروميد الميثيل من التعافي وقلل من أعراض الاكتئاب في غضون أسبوع من الإصابة. وعلى الرغم من أن بروميد الميثيلين لم يمنع فقدان الوزن أو الوظيفة الحركية، إلا أن تأثيراته المضادة للالتهابات والمثبتة للمزاج تظهر إمكانات علاجية في علاج الإصابة بالصدمة الدماغية.

وفي دراسة أخرى باستخدام نموذج الفئران المصابة بإصابة خفيفة في الدماغ، أظهرت الفئران التي عولجت ببروميد الميثيل أحجام آفات أصغر في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي مقارنةً بالمجموعة الضابطة [43]. وأظهرت الاختبارات السلوكية تعافيًا أفضل للوظائف الحركية، مع تحسن في وظيفة الطرف الأمامي والتنسيق في غضون أسبوعين. وبالإضافة إلى ذلك، أكدت النتائج النسيجية وجود عدد أقل من الخلايا العصبية المتدهورة في الحيوانات المعالجة ببروتين ميثيل بروميد الميثيل. وتسلط هذه النتائج الضوء على فعالية بروميد الميثيل في الحد من تلف الدماغ وتحسين التعافي من الإصابة بإصابات الدماغ الخفيفة. كما أظهرت دراسة أجراها شين وآخرون أن بروميد الميثيل بروبيلين استعاد إمكانات غشاء الميتوكوندريا وزاد من إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات وقلل من موت الخلايا العصبية المبرمج [44]. كما عزز بروميد الميثيل بروميد الميثيل من قدرة غشاء الميتوكوندريا وحسّن التعافي الإدراكي والحركي بعد الإصابة بإصابة الدماغ الخفيفة. تدعم هذه النتائج استخدام بروميد الميثيل كعلاج محتمل لخلل الميتوكوندريا وموت الخلايا الناجم عن إصابة الدماغ.

وعلاوة على ذلك، أكد تشاو وآخرون في دراسة أجريت على الحيوانات أن بروميد الميثيل يقلل من تورم الدماغ ويعزز الالتهام الذاتي، وهي عملية تزيل الخلايا التالفة [45]. كما أنه يقلل من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة التي يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الالتهاب. وقد انخفض العجز العصبي وحجم الآفات بشكل ملحوظ في الحيوانات التي عولجت ببروتين ميثيل بروميد الميثيل في كلتا المرحلتين الحادة والمزمنة من الإصابة، مما يشير إلى تأثيره الوقائي طويل الأمد. وعلاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي الإصابة بالصدمة الدماغية المؤقتة إلى تلف الدماغ على المدى الطويل والتنكس العصبي، على غرار مرض الزهايمر [46]. وتشمل الآليات الشائعة الإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن والخلل الوظيفي في الميتوكوندريا. وعلى وجه الخصوص، يعالج بروميد الميثيلين هذه المشكلات عن طريق الحد من الضرر التأكسدي والتحكم في الالتهام الذاتي وتحسين وظيفة الميتوكوندريا. كما أن آثاره الوقائية تجعله علاجًا واعدًا ليس فقط للإصابة بالإصابة بالصدمة الدماغية المؤقتة، ولكن أيضًا للأمراض العصبية التنكسية الأخرى.

الفوائد العصبية والنفسية للميثيلين الأزرق (MB)

للميثيلين الأزرق (MB) تاريخ طويل في الطب النفسي، حيث تمت دراسته لأول مرة في أوائل القرن العشرين لعلاج اضطرابات المزاج، ثم أعيد النظر فيه لاحقًا في السبعينيات كبديل لليثيوم في الاضطراب ثنائي القطب. وقد أكدت الدراسات الحديثة آثاره المضادة للاكتئاب والقلق في الدراسات التي أجريت على الحيوانات وفي المرضى الذين يعانون من اضطرابات المزاج، وخاصة الاضطراب ثنائي القطب [23].

وتجدر الإشارة إلى أن التجارب السريرية المبكرة أظهرت أنه حتى الجرعات المنخفضة من بروميد الميثيل يمكن أن تؤدي إلى استقرار الحالة المزاجية دون إحداث هوس، وهو أحد الآثار الجانبية الشائعة لمضادات الاكتئاب التقليدية. على سبيل المثال، أدت دراسة استمرت لمدة عامين باستخدام جرعة 15 ملغ يوميًا إلى تقليل أعراض الاكتئاب وحالات دخول المستشفى للاضطراب ثنائي القطب [23].

بالإضافة إلى استقرار الحالة المزاجية، فإن لبروميد الميثيل فوائد محتملة في حالات نفسية أخرى. ففي حالة الفصام، قد يعمل بروميد الميثيل بروميد الميثيل عن طريق الحد من أكسيد النيتريك (NO)، الذي يرتبط بالأعراض الذهانية [23]. على الرغم من أن الدراسات التي أجريت على الإنسان محدودة، إلا أن الدراسات التي أجريت على الحيوانات أظهرت أن بروميد الميثيل يمكن أن يقاوم آثار الأدوية التي تسبب أعراضًا شبيهة بالذهان. كما تم اختبار بروميد الميثيل بروميد الميثيل كمعزز معرفي في علاجات الاضطرابات القائمة على الخوف مثل الخوف من الأماكن المغلقة واضطراب ما بعد الصدمة، حيث أظهر انخفاضًا مستدامًا في الخوف [23].

ويتجاوز الدور الوقائي العصبي لبروميد الميثيل دور الطب النفسي. فقد أظهرت دراسة أجريت على الفئران التي تعرضت لمبيد الملاثيون، وهو مبيد حشري يسبب الإجهاد التأكسدي وتلف الدماغ، أن بروميد الميثيل ميثيليدين قلل بشكل كبير من الضرر التأكسدي والتهاب الدماغ [23]. وشهدت الفئران التي عولجت ببروميد الميثيل مستويات أقل من بيروكسيد الدهون وأكسيد النيتريك، وكان لديها نشاط أفضل للإنزيمات الواقية مثل PON1 و AChE. كما أن الجرعات العالية من بروميد الميثيل قللت من تلف الخلايا العصبية في مناطق الدماغ المرتبطة بالذاكرة مثل القشرة الدماغية والحصين [23]. تشير هذه النتائج إلى أن بروميد الميثيل هو عامل وقائي وعلاجي عصبي في العديد من الحالات النفسية والعصبية. ومن خلال الحد من الإجهاد التأكسدي والالتهاب والأعراض المرتبطة بالذهان، يوفر بروميد الميثيل فوائد للصحة العقلية والوظيفة الإدراكية.

كيف يدعم الميثيلين الأزرق (MB) صحة الدماغ؟

يلعب الميثيلين الأزرق (MB) العديد من الأدوار في دعم صحة الدماغ. فهو يعمل على مسارات مختلفة تساعد في علاج اضطرابات الدماغ والمزاج [47-49]. وتشمل هذه المسارات ما يلي;

• تعزيز الطاقة لخلايا الدماغ: يعمل بروميد الميثيل ميثيل بروميد الميثيل كعامل أكسدة واختزال، حيث يقوم بالتبديل بين الأكسدة والأشكال المختزلة لتجاوز الانسدادات في سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا، خاصةً في المركب الأول والمركب الثالث. ومن خلال استعادة تدفق الإلكترونات، يزيد بروميد الميثيل بروميد الميثيل من إنتاج الأدينوسين الثلاثي الفوسفات، وهو المصدر الرئيسي للطاقة لخلايا الدماغ. وهذا الأمر مفيد بشكل خاص في حالات انخفاض مستويات الأكسجين (نقص الأكسجين)، مثل السكتة الدماغية أو الأمراض العصبية التنكسية، حيث تواجه خلايا الدماغ صعوبة في إنتاج الطاقة الكافية.
• التركيز على خلايا الدماغ: ويتمتع ميثيل بروميد الميثيل بقدرة فريدة على عبور الحاجز الدموي الدماغي والتراكم في أنسجة المخ. ويضمن هذا الاستهداف الانتقائي تركيز مفعوله في الجهاز العصبي. وهذه الخاصية تجعل بروميد البروبيلين فعالاً في علاج الحالات المرتبطة بشكل خاص بخلل وظائف خلايا الدماغ، مثل مرض الزهايمر وإصابات الدماغ.
• يحسّن المزاج: يثبط بروميد الميثيل ميثيليدين أوكسيديز أحادي الأمين (MAO)، وهو إنزيم يعمل على تكسير الناقلات العصبية مثل السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين. ومن خلال منع تكسير هذه المواد الكيميائية المنظمة للمزاج، يزيد ميثيل أميدوبروبيلين ميثيلين من مستوياتها، مما يساعد على استقرار الحالة المزاجية وتقليل أعراض الاكتئاب والقلق.
• يحمي من الإجهاد التأكسدي: يقلل ميثيل بروميد الميثيلين من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) من خلال العمل كحامل للإلكترون في الميتوكوندريا. وتُعدّ أنواع الأكسجين التفاعلية جزيئات ضارة تسبب الضرر التأكسدي للخلايا. كما يقلل بروميد الميثيل بروميد الميثيل أيضاً من مستويات أكسيد النيتريك (NO) الذي يساهم في الإجهاد التأكسدي والالتهاب بكميات كبيرة. ومن خلال تنظيم مستويات أكسيد النيتروجين (NO)، يحمي بروميد الميثيل ميثيليدين الخلايا العصبية من التلف ويحافظ على صحة وظائف المخ.
• ينظّم إشارات خلايا الدماغ: يثبط بروميد الميثيل ميثيل ميثيل بروميد الميثيل إنزيم غانيليل سيكلاز، وهو إنزيم يشارك في توليد إنزيم GMP الدوري (cGMP)، وهو جزيء إشارات في خلايا المخ. يمكن أن يؤدي فرط نشاط إشارات cGMP إلى فرط نشاط الخلايا العصبية الضار. يساعد MB على تعديل هذا النشاط، مما يمنع الضرر ويعزز التواصل الطبيعي في الدماغ.
• يمنع تكوين تكتلات بروتين تاو: في مرض الزهايمر، تنطوي بروتينات تاو وتتجمع، مما يعطل الوظيفة الخلوية. يثبط بروميد الميثيل بروميد الميثيل مباشرةً تراكم بروتينات تاو، مما يبطئ من تطور التنكس العصبي. تساعد هذه الآلية على حماية خلايا الدماغ من التلف الهيكلي والوظيفي المرتبط بداء الزهايمر.
• يدعم الناقلات العصبية: يزيد بروميد الميثيل MB من إفراز الناقلات العصبية مثل السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين، وهي مواد ضرورية لتنظيم المزاج والتركيز والوظيفة الإدراكية العامة. ومن خلال الحفاظ على هذه المواد الكيميائية، يعزز بروتين ميثيل أميدول بروميد الميثيل من الصحة النفسية والصفاء الذهني.
• يقلل من مستويات بيتا أميلويد: أميلويد بيتا هو بروتين سام يتراكم في مرض الزهايمر، مما يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية وفقدان الذاكرة. يقلل بروتين ميثيل أميلويد-بيتا من إنتاج أميلويد-بيتا ويمنع تفاعله مع إنزيمات الميتوكوندريا مثل نازعة هيدروجين الكحول المرتبطة بالأميلويد (ABAD). وهذا يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا ويمنع موت الخلايا.
• يحسن الذاكرة والتعلم: يزيد الميثيل ميثيليدين من نشاط الأسيتيل كولين، وهو ناقل عصبي ضروري للتعلم والذاكرة. يدعم هذا التحسين العمليات الإدراكية ويمكن أن يساعد في تخفيف العجز في الذاكرة في حالات مثل مرض الزهايمر وإصابات الدماغ الرضحية.

وهذه التأثيرات مجتمعة تجعل من بروميد الميثيلين علاجاً محتملاً لمجموعة من الحالات المرضية في الدماغ، بما في ذلك اضطرابات المزاج ومشاكل الذاكرة وحتى الأمراض العصبية التنكسية مثل مرض الزهايمر. ولأنه كان من أوائل الأدوية المستخدمة في علاج الدماغ، فإن بروميد الميثيل له تاريخ طويل، ولكن الأبحاث الجديدة تكتشف المزيد من الاستخدامات له.

الميثيلين الأزرق في إعادة ضخ الدم الإقفاري

وقد أظهرت الدراسات أن الميثيلين الأزرق يساعد ويخفف من الأعراض أو المضاعفات المرتبطة بنقص تروية الدم. وفي دراسة أجراها لو وآخرون (2016)، أظهروا أن الميثيلين الأزرق يقلل من موت خلايا الحصين ويحسن من عجز الذاكرة بعد الإصابة بنقص التروية الدماغية الشاملة في الفئران [50]. أدى تناول ميثيلين الميثيلين الأزرق بجرعة 0.5 مجم/كجم/يوميًا عن طريق مضخة صغيرة تحت الجلد لمدة سبعة أيام، إلى زيادة كبيرة في بقاء الخلايا العصبية في منطقة CA1 من الحصين والحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا، بما في ذلك نشاط أوكسيديز السيتوكروم سي وإنتاج ATP. كما لوحظت تحسينات سلوكية في اختبارات التعلم المكاني والذاكرة، مما يشير إلى قدرة بروميد الميثيلين على الحد من موت الخلايا وتعزيز التعافي المعرفي من نقص التروية.

بالإضافة إلى ذلك، بحث شي وآخرون (2021) في كيفية تقليل بروميد الميثيل ميثيل بروميد الميثيل من الوذمة الدماغية الناجمة عن السكتة الدماغية [51]. وقد قلل بروميد الميثيلين الذي تم إعطاؤه عن طريق الوريد من الوذمة السامة للخلايا والوذمة الوعائية في الفئران، كما يتضح من فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي. ومن الناحية الميكانيكية، أعاق بروميد الميثيل بروميد الميثيل التعبير عن الأكوابورين 4 (AQP4) وقلل من تنشيط مسار ERK1/2 في الخلايا النجمية، وهو أمر ضروري لتوازن الماء في الدماغ. تشير هذه النتائج، التي تم تأكيدها في نماذج زراعة الخلايا، إلى أن بروميد الميثيل ميثيليدين يقلل من الوذمة الدماغية عن طريق تعديل AQP4 و ERK1/2 ويساعد في علاج الوذمة الدماغية بعد السكتة الدماغية.

في دراسة أخرى، قام هوانج وآخرون (2018) بتقييم آثار العلاج المزمن عن طريق الفم ببروميد الميثيل (بجرعة منخفضة) في نموذج الفئران من نقص التروية البؤري. وأظهرت النتائج تحسنًا سلوكيًا وهيكليًا كبيرًا، بما في ذلك انخفاض حجم الآفة وتلف المادة البيضاء [52].

كما درس ميكلسكو وآخرون (2010) دور بروميد الميثيل في حماية الحاجز الدموي الدماغي (BBB) أثناء توقف القلب الناجم عن نقص التروية/إعادة التروية في نموذج الخنازير [53]. وقد قلل تسريب بروميد الميثيل أثناء الإنعاش من تسرب الزلال ومحتوى الماء في الدماغ وتلف الخلايا العصبية. كما أنه قلل من التلف الناجم عن أكسيد النيتريك وزاد من تنشيط إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك البطاني. تشير هذه النتائج إلى قدرة بروميد الميثيل على الحفاظ على سلامة الحاجز الحاجز المثقوب ومنع تلف الدماغ في سيناريوهات نقص التروية/إعادة ضخ الدم.

بالإضافة إلى ذلك، أظهر تشانغ وآخرون (2020) الإمكانات الوقائية العصبية لبروميد الميثيل في نموذج الفئران حديثي الولادة لإصابة الدماغ بنقص الأكسجين والإقفار [54]. وقد حافظ بروميد الميثيلين على وظيفة الميتوكوندريا، وقلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي وحسّن من سلامة الحاجز الدموي الدماغي. بالإضافة إلى ذلك، أكدت الاختبارات السلوكية تحسن التنسيق الحركي والذاكرة لدى الفئران المعالجة. وتشير هذه النتائج إلى أن بروميد الميثيلين هو علاج واعد للاعتلال الدماغي لحديثي الولادة.

خلال الدراسات المختبرية، كشف ريو وآخرون (2015) عن دور لبروميد الميثيل في تعزيز استقلاب الطاقة وتنشيط العامل المحفز لنقص الأكسجين -1α (HIF-1α) أثناء الحرمان من الأكسجين والجلوكوز (OGD) وإعادة الأكسجين في الخلايا العصبية [55]. وقد حسّن بروميد الميثيل ميثيليدين من امتصاص الجلوكوز وإنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ونشاط إنزيم الميتوكوندريا. كما زاد أيضًا من الانتقال النووي للعامل المحفز لنقص الأكسجة -1α (HIF-1α).

جرعة الميثيلين الأزرق وحركته الدوائية وموانع استخدامه

وغالبًا ما يؤخذ الميثيلين الأزرق (MB) عن طريق الفم بجرعات تتراوح بين 15 إلى 300 ملغ يوميًا، وعادة ما تصل ذروة تركيزاته في الدم بعد ساعة إلى ساعتين من تناوله [34]. يتم امتصاص ميثيلين بروميد الميثيلين عن طريق الوريد (IV) بشكل أكثر كفاءة، مما يجعله أفضل للتأثيرات المتعلقة بالدماغ، على الرغم من أن أفضل جرعة للاستخدام النفسي لا تزال غير مؤكدة. ومن المثير للاهتمام أن الجرعات الأعلى عن طريق الفم لا تؤدي دائمًا إلى ارتفاع مستويات الدم بشكل متوقع.

يتخلص الجسم من بروميد الميثيلين بشكل رئيسي عن طريق الكلى، وغالباً ما يكون في صورة ليوكوميثيلين أزرق، إلى جانب مركبين مرتبطين بهما، وهما أزور أ وأزور ب. وقد أظهر مركب أزور ب تأثيرات معززة للمزاج في الدراسات التي أجريت على الحيوانات. يتراوح نصف عمر بروميد الميثيلين بين 5 إلى 6.5 ساعات تقريباً [34].

تختلف تأثيرات ميثيل بروميد الميثيل حسب الجرعة. فالجرعات المنخفضة غالبًا ما تحسن المزاج ويكون لها تأثير مهدئ، في حين أن الجرعات العالية يمكن أن يكون لها تأثير معاكس، مما قد يزيد من الإجهاد التأكسدي في الدراسات التي أجريت على الحيوانات [34].

وعادةً ما يتحمل البشر بروميد الميثيل بشكل جيد، ولكن قد تحدث آثار جانبية خفيفة مثل الانزعاج المعدي أو مشاكل في المعدة أو مشاكل في البول أو لون البول المزرق الذي يجده بعض الأشخاص غير سار [34].

هناك اعتبارات سلامة مهمة فيما يتعلق باستخدام ميثيل ميثيل ميثيليدين. تحذر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية من أن الجمع بين بروميد الميثيل ميثيليد، خاصةً في شكل وريدي، مع بعض مضادات الاكتئاب التي تؤثر على السيروتونين يمكن أن يسبب متلازمة السيروتونين، وهو رد فعل خطير. ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن أي حالات من هذا القبيل مع الاستخدام الفموي لبروميد الميثيل [34].

بالإضافة إلى ذلك، يجب على الأشخاص الذين يعانون من نقص إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) تجنب تناول بروميد الميثيلين لأنه قد يسبب فقر الدم الانحلالي، وهي حالة تتحلل فيها خلايا الدم الحمراء قبل الأوان. وهذا النقص أكثر شيوعًا بين سكان منطقة البحر الأبيض المتوسط والسكان الأفارقة والآسيويين [34].

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة للتثقيف والتوعية بالمادة التي تمت مناقشتها. من المهم ملاحظة أن المادة التي تمت مناقشتها هي مادة وليست منتجاً محدداً. تستند المعلومات الواردة في النص إلى الدراسات العلمية المتاحة وليس المقصود منها تقديم المشورة الطبية أو الترويج للتداوي الذاتي. ويُنصح القارئ باستشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

1. Tucker, D., Lu, Y. and Zhang, Q., 2018. من وظيفة الميتوكوندريا إلى الحماية العصبية - دور جديد للميثيلين الأزرق. البيولوجيا العصبية الجزيئية, 55، ص 5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: حمض تشخيصي ودواء مثير للجدل؟ Toxicol Res (كامب). 2022 أغسطس 30؛ 11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. pmid: 36337249؛ pmcid: pmc9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., A., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. and Shah, T., 2022, A review of methylene blue: خصائصه وتطبيقاته وسميته وتحلله الضوئي. المياه, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J.J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي العشوائي المتعدد الوسائط لتأثيرات الميثيلين الأزرق في الدماغ البشري. الأشعة, 281(2)، ص 516-526. .
5. Rodriguez, P., P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. وآخرون. يعدل الميثيلين الأزرق الاتصال الوظيفي في الدماغ البشري. تصوير الدماغ والسلوك 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. تأثيرات إعطاء الميثيلين الأزرق بعد الجلسة على انقراض الخوف والذاكرة السياقية لدى البالغين المصابين برهاب الأماكن المغلقة. أم جيه للطب النفسي. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. ألدا م، وماكينون م، وبلاجدون ر، وآخرون. علاج الميثيلين الأزرق للأعراض المتبقية للاضطراب ثنائي القطب: دراسة عشوائية متقاطعة. بر جيه للطب النفسي. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. الميثيلين الأزرق في علاج الصدمة الإنتانية الحرارية الثانوية لداء الليستريات لدى مريض أطفال. ممثل الحالة BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. نُشر في 28 فبراير 2022. doi:10.1136/b/bcr-2021-243772
9. Gharaibe EZ، Telfah M، Powers BC، Salacz ME. الترطيب والميثيلين الأزرق والثيامين كنظام للوقاية من اعتلال الدماغ الناجم عن الإيفوسفاميد. جيه أونكول فارم براكت. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. يعمل الميثيلين الأزرق على تحسين النمط الظاهري الحسي الحركي ويقلل من القلق بالتوازي مع تنشيط التولد الحيوي للميتوكوندريا في الدماغ لدى الفئران في منتصف العمر. أبحاث علم الأعصاب. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD، Bruchey AK، Echevarria DJ، Gonzalez-Lima F. تسهيل الذاكرة بواسطة الميثيلين الأزرق: التأثيرات المعتمدة على الجرعة على السلوك واستهلاك الأكسجين الدماغي. يور جيه فارماكول. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Methylene blue يحسن الأيض التأكسدي في الدماغ والاحتفاظ بالذاكرة لدى الفئران. فارماكول الكيمياء الحيوية والسلوك. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. and Duong, T.Q., 2012. methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer). https://journals.
14. تاكر، دونوفان؛ لو، يوجياو؛ تشانغ، كوانغوانغ . (2017). من وظيفة الميتوكوندريا إلى الحماية العصبية - الدور الناشئ للميثيلين الأزرق. Molecular Neurobiology, ()، -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D., and Gonzalez-Lima, F., 2007. محسن التمثيل الغذائي في الدماغ الميثيلين الأزرق يحسن التعلم التمييزي في الفئران. علم الأدوية الكيمياء الحيوية والسلوك, 86(4)، ص 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. and Judenherc-Haouzi, A., 2020. تلف الدماغ الناجم عن التسمم بكبريتيد الهيدروجين والميثيلين الأزرق. البيولوجيا العصبية للمرض, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., and Gonzalez-Lima, F., 2006. methylene blue يمنع التنكس العصبي الناجم عن الروتينون في شبكية العين. أبحاث السمية العصبية, 9، ص 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. and Cash, D., 2023. آثار الإدارة الحادة للميثيلين الأزرق على تدفق الدم الدماغي والتمثيل الغذائي في البشر والفئران. مجلة تدفق الدم الدماغي والأيض الدماغي, 43(2_سوبيل)، ص 95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. and Gonzalez-Lima, F., 2009. علم الأعصاب, 163(3)، ص 877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. and Bruchey, A.K., 2004. تحسين ذاكرة الانقراض بواسطة محسن الأيض الميثيلين الأزرق. التعلم والذاكرة, 11(5)، ص 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., S., S., S., S., Park, P.H. and Choi, D.Y., 2018. يحمي الميثيلين الأزرق الخلايا العصبية الدوبامينية من السمية العصبية الناجمة عن MPTP من خلال تنظيم عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1431(1)، ص 58-71. https://nyaspubs.
22. عبد السلام، O.M.، عمارة، E.A.، يونس، E.R.، خضراوي، Y.A.، محمد، N.A.، وسليم، A.A.، 2014. يتم تقليل سمية الميثيلين الأزرق الناجم عن الروتينون بواسطة الميثيلين الأزرق. مجلة علم تقويم الأعصاب, 2، ص 65-80. https://core.
23. عبد السلام، O.M.، يونس، E.R.، إسماعيل، R.S.E.، محمد، N.A.، خضراوي، Y.A.، سليم، A.A.، وعبد العزيز، A.M.، 2016. الميثيلين الأزرق كمضاد عصبي جديد في التسمم الحاد بالمالاثيون. أنواع الأكسجين التفاعلية, 1(2)، ص 165-177. رابط الدراسة
24. عبد السلام، O.M.، يونس، E.R.، مرسي، F.A.، ياسين، N.N.، محمد، N.A.، وسليم، A.A.، 2016. يحمي الميثيلين الأزرق من تلف الدماغ الناجم عن التولوين: مشاركة أكسيد النيتريك، NF-κB وكاسباس 3. أنواع الأكسجين التفاعلية, 2(5)، ص 371-87. رابط الدراسة
25. وو سي، ودنغ كيو، وزو ل، وليو تي سي، ودوان ر، ويانغ ل. المعالجة المسبقة بالميثيلين الأزرق تحمي من تلف الدماغ الوليدي المتكرر وفقدان الذاكرة الناجم عن التعرض للإيزوفلوران. مول نيوروبيول. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA، El Okle OS، Tohamy HG. التأثير الوقائي للميثيلين الأزرق على السمية العصبية السلوكية الناجمة عن جسيمات أكسيد النحاس النانوية. سلوكيات الدماغ. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). الميثيلين الأزرق ونظائره كمركبات مضادة للاكتئاب. أمراض الدماغ الأيضية، ()، -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. and Zhang, Q., 2020. الميتوكوندريا كهدف للحماية العصبية: دور الميثيلين الأزرق والتعديل الضوئي. التنكس العصبي الانتقالي, 9, s. 1-22. https://link.
29. ليو واي وتان واي وتشنغ جي وآخرون. هيدروجيل مخصص داخل الأنف يوصل الميثيلين الأزرق يحسن الضعف الإدراكي في مرض الزهايمر. أدف ماطر. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. زكريا، أ.، حمدي، ن.، وعبد القادر، ر.م.، 2016. الميثيلين الأزرق يحسن وظيفة الميتوكوندريا في الدماغ ويقلل من Aβ في نموذج فأر لمرض الزهايمر العصبي الالتهابي. البيولوجيا العصبية الجزيئية, 53، ص 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK، Gauthier S، Frisoni GB، وآخرون. إمكانات جرعة منخفضة من العلاج الأحادي ليوكو-ميثيل ثيونينيوم ثنائي (هيدروميثانيسولفونات) (LMTM) لعلاج مرض الزهايمر الخفيف: تحليل المجموعة كنتيجة أولية معدلة في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. ياء الزهايمر ديس. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. ويشيك سي إم، وستاف آر تي، وويشيك دي جي، وآخرون. علاج مثبطات تراكم تاو: دراسة المرحلة الثانية في مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط. ياء الزهايمر ديس. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. يحدد التصرف المعقد لأشكال الأكسدة والاختزال للميثيل ثيونين فعالية العلاج بمثبطات تراكم تاو في مرض الزهايمر. جيه فارماكول إكسب ثير. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. ألدا، مارتن. (2019). الميثيلين الأزرق في علاج الاضطرابات العصبية والنفسية. CNS Drugs, ()، -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. and Kumar, R., 2010. الدور الوقائي للميثيلين الأزرق في مرض الزهايمر من خلال الميتوكوندريا وأوكسيداز السيتوكروم سي. مجلة مرض الزهايمر, 20(ق2)، ص ص439-ص452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. and Oddo, S., 2011. يقلل الميثيلين الأزرق من مستويات Aβ وينقذ العجز المعرفي المبكر عن طريق زيادة نشاط البروتيازوم. أمراض الدماغ, 21(2)، ص 140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. and Gonzalez-Lima, F., 2014. الفوائد العلاجية للميثيلين الأزرق على الضعف الإدراكي أثناء نقص التروية الدماغية المزمن. مجلة مرض الزهايمر, 42(ق4)، ص525-ص535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., F., F. and Alescio-Lautier, B., 2014. التأثيرات العلاجية والوقائية للميثيلين الأزرق على أمراض مرض الزهايمر في نموذج الفأر المعدل وراثيًا. علم الأدوية العصبية, 76، ص 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV، Voronkov DN، Stavrovskaya AV، وآخرون. التأثيرات العصبية للميثيلين الأزرق في نموذج الستربتوزوتوسين الناجم عن مرض الزهايمر. دماغ ريس. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. يثبط الميثيلين الأزرق نشاط الكاسباز 6 ويعكس الضعف الإدراكي الناجم عن الكاسباز 6 والالتهاب العصبي لدى الفئران المتقدمة في السن. Acta Neuropathol Commun. 2019 ؛ 7 (1):7:210. نُشر في 2019 ديسمبر 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-0856-6
41. Genrikhs EE، وStelmashook EV، وVoronkov DN، وآخرون. يقلل إعطاء الميثيلين الأزرق في الوريد لمرة واحدة بعد إصابة الدماغ الرضحية من العجز العصبي وتعطل الحاجز الدموي الدماغي وانخفاض تعبير بروتين S100 في الفئران. دماغ ريس. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. يخفف الميثيلين الأزرق من الالتهاب العصبي المرتبط بإصابة الدماغ الرضحية والسلوك الحاد الشبيه بالاكتئاب لدى الفئران. ياء الصدمة العصبية. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L، Long JA، Chemello J، وآخرون. للميثيلين الأزرق تأثيرات وقائية عصبية ضد إصابات الدماغ الرضحية الخفيفة. ياء الصدمة العصبية. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Y., Yuan, L., and Zhang, J., 2019. methylene blue يقلل من موت الخلايا المبرمج العصبي ويحسن سلامة الحاجز الدموي الدماغي بعد إصابة الدماغ الرضحية. الحدود في علم الأعصاب, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. and Zhang, J., 2016. يمارس الميثيلين الأزرق تأثيرات عصبية ضد إصابات الدماغ الرضحية من خلال تعزيز الالتهام الذاتي وتثبيط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة. تقارير الطب الجزيئي, 13(1)، ص 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., and Stelmashook, E.V., 2024. الميثيلين الأزرق وإمكانياته في علاج إصابات الدماغ الرضحية ونقص التروية الدماغية ومرض الزهايمر. مراجعات في علوم الأعصاب, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. الميثيلين الأزرق: الطريق الطويل والمتعرج من البقعة إلى الدماغ: الجزء 2. مجلة التمريض النفسي الاجتماعي وخدمات الصحة النفسية والعقلية, 54(10)، ص 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. and Popov, V.N., 2022. الآليات الجزيئية للتأثير العصبي للميثيلين الأزرق. الكيمياء الحيوية (موسكو), 87(9)، ص 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. and Gonzalez-Lima, F., 2012. آليات الأيض العصبي لتعزيز الذاكرة والحماية العصبية للميثيلين الأزرق. التقدم في علم الأعصاب, 96(1)، ص 32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., D., D., Dong, Y., Zhao, N., and Zhang, Q., 2016. التأثيرات العصبية والوظيفية للميثيلين الأزرق في حالات نقص التروية الدماغية العالمية. البيولوجيا العصبية الجزيئية, 53، ص 5344-5355 https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X., Dong, L.P., 2021. يخفف الميثيلين الأزرق من تورم الدماغ في الفئران المصابة بالسكتة الدماغية الإقفارية التجريبية عن طريق تثبيط تعبير الأكوابورين 4. أكتا فارماكولوجيكا سينيكا, 42(3)، ص 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. علاج أزرق الميثيلين الفموي المزمن بالميثيلين الأزرق في نموذج الفئران لنقص التروية/إعادة التروية الدماغية البؤرية. دماغ ريس. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A، Sharma HS، Martijn C، Wiklund L. Methylene blue يحمي الحاجز الدموي الدماغي القشري من الاضطرابات الناجمة عن نقص التروية/إعادة التروية. طب الحالات الحرجة. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. زانغ ج، ولو ي، ويانغ ل، وآخرون. يحسن الميثيلين الأزرق بعد العلاج من نقص الأكسجة ونقص التروية في نموذج الفئران حديثي الولادة. نيوروكيم إنترنت. 2020 ؛ 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. آلية حماية الخلايا العصبية من إجهاد نقص الأكسجين الناجم عن الميثيلين الأزرق ضد نقص الأكسجين. علم الأعصاب. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064