Мебендазол - антипаразитно вещество с противотуморна активност

През последните две десетилетия учените започнаха да разглеждат лекарствата за бъгове като потенциални противоракови терапии, тъй като те взаимодействат с микротубулите, които са важни за клетъчното делене. Едно от тези лекарства, мебендазол (MBZ), е показало потенциал за спиране на растежа на раковите клетки. Проучванията върху различни ракови клетки, животински модели и клинични изпитвания показват, че MBZ има потенциала да спре растежа и размножаването на раковите клетки, като влияе върху вътрешните им структури (образуване на микротубули) и снабдяването с енергия (усвояване на глюкоза) [1].

MBZ е показал потенциал срещу различни видове рак, включително рак на щитовидната жлеза, стомашно-чревния тракт, гърдата, простатата, панкреаса, яйчниците, колоректалния рак, меланома, рака на главата и шията, левкемията и жлъчните пътища [1]. Той действа чрез въздействие върху различни свързани с рака пътища, като MAPK14, MEK-ERK, C-MYC и няколко други, в зависимост от конкретния рак.

Мебендазол, заедно с други подобни съединения като албендазол и fenbendazol, се използва безопасно от десетилетия за лечение на широк спектър от паразитни инфекции. Обикновено се предлага в дози, вариращи от 100 до 500 mg, в зависимост от вида на инфекцията. При тежки случаи, като например ехинококоза, се препоръчват по-високи дози за дълъг период от време, понякога с продължителност до две години. Тези терапии са доказали своята безопасност в многобройни клинични проучвания и по време на широкото им използване в реални условия. Безопасността на MBZ е добре документирана, като повечето странични ефекти са леки по характер, като например коремна болка и диария. При високи дози са докладвани някои редки странични ефекти, като временни промени в броя на кръвните клетки и чернодробни проблеми, но те обикновено са обратими. Ето защо добре известната безопасност и потенциалните нови приложения на мебендазол го правят обещаващ кандидат за възобновяване на употребата му при лечение на рак. По принцип той е безопасен за нормалните клетки, но е особено ефективен срещу раковите клетки, което го прави обещаващ кандидат за противоракова терапия.

Мебендазол при лечение на метастатичен карцином на надбъбречната кора

През 2011 г. Добросоцкая и сътр. съобщават за първия клиничен случай на използване на мебендазол (MBZ) при лечение на рак. Пациентката е 35-годишна жена с метастатичен карцином на надбъбречната жлеза, който се е разпространил от дясната надбъбречна жлеза към черния дроб. Въпреки че е претърпяла множество операции, лъчетерапия и химиотерапия, туморите са продължили да растат. Тогава тя започва да приема MBZ по 100 mg перорално два пъти дневно. След 19-месечно лечение туморите на черния дроб първоначално се свиват, а след това остават стабилни през целия период на лечение. За разлика от предишните терапии, MBZ се понася добре и значително подобрява качеството ѝ на живот. Въпреки че пациентката е имала прогресия на заболяването след 24 месеца монотерапия, този случай показва, че мебендазол може да осигури дългосрочен контрол на тумора при метастатичен надбъбречнокортикален карцином с минимални странични ефекти [2].

Мебендазол при лечение на метастатичен колоректален рак

Освен това Nyger и Larsson документират още един успешен случай с MBZ, този път при 74-годишен пациент с напреднал рак на дебелото черво. Ракът се е разпространил на множество места, включително белите дробове, коремните лимфни възли и черния дроб, и не е реагирал на стандартното лечение с химиотерапия. Тъй като няма други възможности, пациентът започва да приема MBZ в доза от 100 mg два пъти дневно. След шест седмици сканирането показва почти пълна ремисия на метастазите в белите дробове и лимфните възли и значително намаляване на туморите в черния дроб. Въпреки че пациентът е развил повишени нива на чернодробните ензими, което е довело до временно прекъсване на лечението с MBZ, ензимите са се нормализирали и пациентът не е имал други странични ефекти. Въпреки това, след прекратяване на приема на MBZ за три месеца, пациентът развива мозъчни метастази, които са лекувани с лъчетерапия, а по-късно се появяват признаци на заболяване в лимфните възли.
Тези случаи показват, че MBZ може да бъде ефективно и добре поносимо противораково лекарство, което осигурява значително подобрение при пациенти, които не са отговорили на конвенционалните терапии.

Метастатичен колоректален рак (mCRC)

Метастатичният колоректален рак (mCRC) често води до смъртни случаи, свързани с рака, поради разпространението му в отдалечени органи. Това проучване изследва антитуморния ефект и безопасността на мебендазол при пациенти с mCRC. Четиридесет пациенти са разпределени на случаен принцип в две групи: едната получава стандартна химиотерапия (бевацизумаб и FOLFOX4) с плацебо, а другата - същата химиотерапия с 500 mg мебендазол два пъти дневно в продължение на 12 седмици. Резултатите показват, че добавянето на мебендазол значително подобрява туморния отговор (65% спрямо 10% в групата с плацебо) и удължава преживяемостта без прогресия (9,25 месеца спрямо 3 месеца). Освен това мебендазол намалява нивата на VEGF, което показва намалено кръвоснабдяване на тумора, и се понася добре без значителни странични ефекти. Тези резултати показват, че
мебендазол може да бъде безопасно и ефективно допълнение към стандартната химиотерапия при mCRC, което го прави обещаващ кандидат за повторно използване при лечение на рак.

Потенциалът на мебендазол при лечението на рак на мозъка: Доказателства от животински модели и in vivo

Скорошни проучвания показаха, че мебендазолът (MBZ) е обещаващо лекарство за лечение на рак на мозъка, по-специално на мултиформен глиобластом (GBM). Ren-Yuan Bai и съавтори [5] демонстрират, че MBZ показва значителен потенциал срещу мултиформен глиобластом (GBM). Тестовете in vitro и in vivo идентифицираха MBZ като мощно средство, предизвикващо апоптоза (програмирана клетъчна смърт) в клетъчни линии на GBM, с IC50 от 0,24 μM в миша глиомна линия GL261 и 0,1 μM в човешка GBM линия 060919. Освен това MBZ инхибира полимеризацията на тубулина, процес от решаващо значение за клетъчното делене, при концентрация от 0,1 μM. При модели на мишки MBZ значително удължава преживяемостта до 65 дни в сравнение с 48 дни при контролите и повишава ефикасността на темозоломид (TMZ), обичайно химиотерапевтично лекарство, при модела на мишка GL261.

Освен това Ren LW и съавтори [6] предполагат, че бензимидазоловите съединения, включително MBZ, могат да инхибират пролиферацията и метастазирането на GBM клетките чрез регулиране на клетъчната миграция, клетъчния цикъл и програмираната клетъчна смърт. Установено е, че MBZ намалява миграцията и инвазията на GBM клетките, регулира ключовите маркери на епително-мезенхимния преход (EMT) и спира клетъчния цикъл във фаза G2/M, критична точка на клетъчното делене, чрез пътя P53/P21/циклин B1. Тези констатации показват, че MBZ не само спира растежа на GBM, но и предотвратява неговата пролиферация, което го прави потенциален кандидат за цялостна терапия на GBM.

Освен това Ren-Yuan Bai и съавтори [7] показват, че от полиморфните форми на мебендазол (A, B и C) MBZ-C има най-висока мозъчна пенетрация и терапевтична ефикасност. По-специално, комбинацията на MBZ-C с elacridar, инхибитор на P-гликопротеина, увеличава преживяемостта при миши модели на GL261 глиом и D425 медулобластом. Освен това De Witt M и съавтори [8] показват, че както MBZ, така и винкристин имат сходни ефекти върху GL261 глиомни клетки, като инхибират клетъчната жизнеспособност и микротубулната полимеризация. MBZ е бил по-ефективен от винкристин за удължаване на преживяемостта при ортотопични модели на сингенни мишки GL261-C57BL/6. Освен това Dakshanamurthy et al [9] идентифицира MBZ като потенциален инхибитор на рецептора за съдов ендотелен растежен фактор 2 (VEGFR2), протеин, който подпомага растежа на кръвоносните съдове в туморите. MBZ инхибира автофосфорилирането на VEGFR2, потискайки туморната ангиогенеза, без да засяга нормалните мозъчни съдове, както се вижда от ефекта му върху модели на медулобластом.

Освен това Larsen и съавтори [10] установяват, че мебендазол (MBZ) може да блокира сигналния път Hedgehog (Hh), който е важен за клетъчния растеж и развитие, в клетъчни линии на човешки медулобластом. Инхибирането на този път чрез MBZ значително увеличава преживяемостта на мишки с медулобластом. Bodhinayake и съавтори [11] съобщават, че лечението с MBZ удължава преживяемостта при модели на медулобластом, демонстрирайки ефикасността му срещу тумори, свързани със сигналния път Hedgehog.

Проучванията показват също, че мебендазол (MBZ) може да направи раковите клетки по-чувствителни към радиация и химиотерапия. Този ефект е довел до по-дълга преживяемост при експериментални модели на злокачествен менингиом (вид мозъчен тумор) и глиом. Проучванията показват, че комбинирането на MBZ с радиация увеличава преживяемостта и забавя растежа на тумора при модели на менингиом. В едно проучване се наблюдава, че MBZ повишава ефикасността на лъчетерапията при глиомни клетки, което предполага, че може да се използва паралелно с други лечения [12]. Освен това проучванията потвърждават, че MBZ намалява жизнеспособността на глиомните клетки чрез инхибиране на специфичен ензим, като по този начин подобрява ефикасността на химиотерапията срещу този агресивен мозъчен тумор [13].

В момента се провежда клинично проучване за изследване на ефекта на мебендазол (MBZ) в комбинация със стандартните лечения. Това изпитване включва деца на възраст от една до 21 години с медулобластом или високостепенна глиома (включително мултиформен глиобластом, анапластичен стафилом и дифузен интрамедуларен глиом), чиито тумори продължават да растат въпреки стандартното лечение (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Друго клинично изпитване в Детския медицински център "Коен" в Ню Йорк тества MBZ с винкристин, карбоплатин и темозоломид за лечение на нискостепенни глиоми (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Потенциал на мебендазол при лечение на тройно негативен рак на гърдата

Тройно негативният рак на гърдата (TNBC) е труден за лечение поради липсата на специфични молекулярни цели. Въпреки че радиотерапията (RT) се използва често, понякога тя може да доведе до повишаване на устойчивостта на оцелелите ракови клетки. В различни проучвания е анализиран потенциалът на мебендазол (MBZ) за засилване на ефекта на RT при лечението на TNBC. Проучването оценява способността на MBZ да подобрява ефикасността на RT както в лабораторни условия, така и на животински модели. Резултатите показаха, че MBZ ефективно намалява популацията на клетките, иницииращи рак на гърдата (BCIC), и предотвратява радиационно-индуцираната резистентност на тези клетки. Той също така кара раковите клетки да спрат да се делят и
индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. MBZ повишава чувствителността на клетките на TNBC към радиация, като подобрява контрола на тумора в лабораторни и животински модели. В комбинация с радиация MBZ забавя растежа на тумора по-ефективно от самата радиация без допълнителна токсичност. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърдят тези резултати и да се изследва дългосрочната безопасност и ефикасност на MBZ в комбинация с лъчетерапия [14].

В друго проучване изследователите използват модели на мишки, за да симулират разпространението на тройно негативен рак на гърдата (TNBC) в мозъка [15]. На мишките са инжектирани туморни клетки и растежът на тумора е наблюдаван с помощта на биолуминесцентно изображение. Мишките бяха третирани с перорални дози MBZ от 50 и 100 mg/kg. След това е оценен ефектът на MBZ върху растежа на тумора и преживяемостта. Проучването показва, че MBZ ефективно забавя миграцията на клетките на TNBC при лабораторни тестове. При проучвания върху животни MBZ значително намалява растежа на тумора и удължава преживяемостта при мишки с мозъчни метастази на TNBC. По-специално MBZ намалява разпространението на туморните клетки в мозъка и предотвратява образуването на нови малки метастази. Този ефект е наблюдаван както при дози от 50 mg/kg, така и при 100 mg/kg, като няма значителна разлика между двете дози. Важно е да се отбележи, че MBZ не показва същата ефективност при по-малко агресивен вид рак на гърдата (MCF7-BR). Тези резултати предполагат, че MBZ може да бъде допълнително проучен като алтернативна терапевтична възможност за пациентите с това предизвикателно състояние [15, 16].

Мебендазол за профилактика на рака на дебелото черво

Изследователите са разработили стратегия за превенция на колоректалния рак, използвайки комбинация от нестероидното противовъзпалително средство (НСПВС) сулиндак и мебендазол [17]. Тази комбинация е тествана при мишия модел ApcMin/+ на фамилна аденоматозна полипоза (ФАП) - заболяване, което води до рак вследствие на генни мутации. Резултатите показват, че мебендазол, прилаган перорално в доза 35 mg/kg дневно, намалява броя на чревните аденоми (вид доброкачествен тумор) с 56%. Сулиндак в доза 160 ppm намалява броя на аденомите със 74%. Интересно е, че комбинацията от двете лекарства намалява броя на аденомите с 90%. Това комбинирано лечение също така значително намали броя и размера на полипите както в тънките черва, така и в дебелото черво в сравнение с контролната група или само със сулиндак. Заслужава да се отбележи, че само мебендазол е бил ефективен за намаляване на експресията на COX2, образуването на кръвоносни съдове и фосфорилирането на VEGFR2, които участват в растежа на туморите. Освен това той е действал синергично със сулиндак, за да намали свръхекспресията на свързани с рака протеини като MYC и BCL2 и различни провъзпалителни цитокини.

Като се има предвид ниската токсичност на мебендазол, тези резултати подкрепят идеята за използването му самостоятелно или в комбинация със сулиндак в клинични изпитвания при хора с висок риск от рак. Такава комбинирана терапия има потенциал да намали риска от рак при хора с умерено или по-голямо генетично предразположение.

Мебендазол при лечение на рак на яйчниците

Последните проучвания показват потенциала на мебендазол при лечението на рак на яйчниците. Изследователите са тествали мебендазол в различни модели на рак на яйчниците, включително клетъчни култури и мишки ксенографти, получени от пациенти (PDX) на високостепенния серозен рак на яйчниците [18]. Тези модели включваха различни генетични среди, като по-специално се фокусираха върху мутациите на р53, които са често срещани при рака на яйчниците. В клетъчни култури мебендазол ефективно инхибира растежа на клетките на рака на яйчниците при много ниски концентрации, независимо от статуса им на мутация на р53. Лекарството също така предотвратява образуването на тумори при ортотопичен модел на мишка, при който туморите се имплантират в тъканта, от която произхождат. Освен това е установено, че мебендазол предизвиква спиране на клетъчния цикъл и апоптоза (програмирана клетъчна смърт), които са желани ефекти при лечението на рак.

При животински модели на PDX мебендазол значително забавя растежа на тумора в дози до 50 mg/kg [18]. Ефикасността на лекарството е наблюдавана както при p53-позитивни, така и при p53-нулеви тумори, което показва широкия му потенциал. Освен това комбинацията на мебендазол с PRIMA-1MET, лекарство, което реактивира мутиралия p53, показа синергичен ефект, като допълнително намали растежа на тумора. Като цяло мебендазол показа значителна антитуморна активност както в клетъчни култури, така и в животински модели на рак на яйчниците, което предполага, че той може да бъде обещаващо лекарство за лечение на това агресивно заболяване.

Мебендазол за рак на щитовидната жлеза

Папиларният карцином на щитовидната жлеза е най-често срещаният вид злокачествен рак на щитовидната жлеза, който обикновено реагира добре на лечение. Въпреки това някои случаи продължават да съществуват и могат да преминат в анапластичен рак на щитовидната жлеза - изключително агресивна и фатална форма. За тези пациенти изследователите проучват възможността за промяна на употребата на мебендазол за лечение на рака на щитовидната жлеза, преди той да започне да метастазира.

При лабораторни изследвания мебендазол ефективно потиска растежа на клетките на папиларен и анапластичен рак на щитовидната жлеза [19]. Той предизвиква спиране на туморните клетки в G2/M фаза на клетъчния цикъл и индуцира апоптоза чрез
При агресивни клетки на анапластичен рак на щитовидната жлеза мебендазолът значително намалява способността им да мигрират и нахлуват, което предполага, че той може да предотврати разпространението на рака. Това е съпроводено с намаляване на важни сигнални протеини, участващи в прогресията на рака, като фосфорилираните Akt и Stat3, и намаляване на експресията на Gli1.

При животински модели лечението с мебендазолм води до значителна регресия на тумора при папиларен рак на щитовидната жлеза и спиране на растежа при анапластичен рак на щитовидната жлеза [19]. Третираните тумори показват по-ниски нива на KI67, маркер за клетъчна пролиферация, и имат намалено образуване на кръвоносни съдове. Най-важното е, че ежедневните перорални дози мебендазол предотвратяват метастазирането на туморите на щитовидната жлеза в белите дробове. Тези резултати подчертават потенциала на мебендазол като безопасно и ефективно средство за лечение на рак на щитовидната жлеза, особено при пациенти с резистентни на лечение форми.

Мебендазол при лечение на малигнени менингиоми

Менингиомите са често срещани тумори на централната нервна система, предимно доброкачествени, но около 5% от тях са атипични или злокачествени. Лечението, като операция и лъчетерапия, може да помогне, но при около 33% пациенти се наблюдава рецидив, често с по-агресивни тумори. Последните проучвания показват, че мебендазол може да има и противотуморни свойства, особено при мозъчни тумори като глиома и медулобластома.

.
В едно от проучванията изследователите тестват ефекта на мебендазол върху малигнени менингиоми [20]. Лабораторните тестове показват, че мебендазол потиска растежа на менингиомните клетки, като причинява значителна клетъчна смърт и предотвратява образуването на колонии. Лекарството действа още по-добре, когато се комбинира с лъчетерапия, като повишава нивата на апоптоза (програмирана клетъчна смърт), както показва активирането на каспаза-3 - ензим, участващ в апоптозата.

Освен това при животински модели мишки с човешки менингиомни тумори са лекувани с Mebendazolm самостоятелно или в комбинация с радиация [20]. И двете терапии са удължили преживяемостта на мишките, намалили са пролиферацията на туморните клетки и са намалили плътността на кръвоносните съдове в туморите. Това предполага, че мебендазол не само директно убива туморните клетки, но и потиска растежа на нови кръвоносни съдове, от които туморите се нуждаят, за да растат. Тези резултати подчертават потенциала на мебендазол при лечението на злокачествени менингиоми, самостоятелно или в комбинация с лъчетерапия.

Мебендазол при лечение на мултиформен глиобластом

Глиобластом мултиформе (ГБМ) е най-разпространената и агресивна форма на рак на мозъка с лоша прогноза въпреки напредъка в лечението. По време на рутинно проучване изследователите забелязват, че fenbendazol потиска растежа на мозъчните тумори. По-нататъшни експерименти показват, че мебендазолът е още по-обещаващ в терапията на GBM [21]. При лабораторни тестове мебендазол показва цитотоксичен ефект върху клетъчни линии на GBM, като ефективно убива туморните клетки при ниски концентрации (0,1 до 0,3 μM). Лекарството пречи на формирането на микротубулите, основни компоненти за клетъчното делене, което води до намаляване на полимеризацията на тубулина в раковите клетки. Това нарушаване е от ключово значение за противораковите му свойства.

Освен това при животински модели мебендазол значително удължава преживяемостта с до 63% при мишки, на които са имплантирани глиомни тумори [21]. Като се има предвид ефикасността му в животински модели и установения му профил на безопасност, мебендазол представлява обещаваща нова възможност за лечение на мозъчни тумори като GBM. Тези констатации потвърждават потенциала на мебендазол да бъде тестван в клинични изпитвания като нова терапевтична възможност за пациенти с рак на мозъка.

Мебендазол при лечение на рак на простатата

Химиотерапията с доцетаксел за лечение на рак на простатата има ограничен шанс да подобри преживяемостта. За да подобрят ефикасността ѝ, изследователите проучват възможността да я комбинират с други лекарства. Те са тествали 857 лекарства от библиотеки за повторно използване върху клетъчни линии на рак на простатата, за да намерят подходяща комбинация. Мебендазол, за който е известно, че потиска сгъването на микротубулите, се очертава като най-обещаващ кандидат. В комбинация с доцетаксел мебендазол значително увеличава клетъчната смърт както в лабораторни условия, така и в животински модели [22]. Тази комбинирана терапия е насочена към структурата на микротубулите по два различни начина, което води до по-голям G2/M митотичен блок и повишена апоптоза. Двойното лечение накара туморните клетки да образуват необичайни многополюсни вретена по време на деленето, което доведе до появата на анеуплоидни прогениторни клетки, които допринесоха за клетъчната смърт.

При проучвания с животни липозомите, съдържащи доцетаксел и мебендазол, ефективно потискат растежа на тумора на простатата и удължават времето до прогресирането на тумора [22]. Тези констатации предполагат, че комбинацията от доцетаксел с мебендазол може да бъде ефективна нова стратегия за лечение на химиорезистентен рак на простатата.

Мебендазол срещу винкристин при лечение на мозъчни тумори

Понастоящем за лечение на мозъчни тумори, като например нискостепенни глиоми, се използва винкристин - инхибитор на микротубулите, но той не прониква добре в мозъка и причинява сериозни странични ефекти, включително увреждане на нервите. Мебендазол, одобрен от FDA медикамент за лечение на паразитни инфекции, показва обещаващи резултати срещу мозъчни тумори при проучвания с животни и прониква по-ефективно в мозъка.

Изследователите са тествали мебендазол върху клетъчни линии на глиом и са установили, че той потиска образуването на микротубули, подобно на винкристина, което води до клетъчна смърт [23]. Ефикасността на мебендазол и винкристин е сравнена при мишки с мозъчни тумори. Мебендазол значително удължава времето на преживяемост, докато винкристинът не го прави. Например при мишки, лекувани с мебендазол в дози от 50 mg/kg и 100 mg/kg, средната продължителност на преживяемост е съответно 17 и 19 дни в сравнение с 10,1 дни в контролната група.

В проучването е оценена и токсичността на лекарството. Винкристинът е причинил значителна нервна болка и загуба на тегло при мишките, докато мебендазолът е имал по-малко тежки странични ефекти. Комбинацията от двете лекарства е увеличила токсичността и увреждането на нервите. Тези резултати показват, че мебендазол може да бъде по-безопасна и по-ефективна алтернатива на винкристин при лечението на мозъчни тумори.

Мебендазол при лечение на рак на панкреаса

Процентът на преживяемост при рак на панкреаса е тревожно нисък, особено при метастатичните случаи. Поради това научните изследвания разглеждат възможностите за промяна на предназначението на мебендазол за борба с различни стадии на рак на панкреаса. В едно от проучванията изследователите проверяват дали мебендазол може да предотврати започването на прекурсорни лезии, да повлияе на туморната обвивка или да потисне растежа на тумора и метастазите [24].

При използването на два модела на мишки, единият от които е за ранен панкреатит (KC модел), а другият - за напреднал рак на панкреаса (KPC модел), е установено, че мебендазол значително намалява теглото на панкреаса, дисплазията и образуването на интраепителна неоплазия в сравнение с контролната група [24]. Той също така намалява фиброзата на съединителната тъкан и активирането на панкреасните звездовидни клетки, които са маркери на фиброгенезата. При агресивен модел на КПК мебендазол е ефективен за инхибиране на туморния растеж както като ранна, така и като късна интервенция [24]. Той намалява общата честота на панкреатичния рак и тежестта на чернодробните метастази. При третираните с мебендазол мишки се наблюдава по-слабо възпаление, по-малка дисплазия и по-ниска туморна тежест, с по-малко напреднали тумори и метастази.

Допълнителен анализ показва, че мишките, третирани с мебендазол, имат значително по-малко PanIN лезии и десмоплазия на стромата [24]. При моделите за ранна интервенция мебендазолът води до значително намаляване на маркерите за туморна прогресия и до по-малко напреднало туморно образуване. Третираните мишки са имали значително по-ниска честота на панкреатичен дуктален аденокарцином (PDAC), което предполага, че мебендазол забавя прогресията на тумора. Тези резултати показват, че мебендазол значително намалява растежа на туморите, намалява фиброзата и намалява прогресията на рака в модели на рак на панкреаса. Като се има предвид ниската му токсичност и обещаващите резултати, мебендазол заслужава по-нататъшно проучване като потенциална адювантна терапия за забавяне на прогресията на рака и предотвратяване на метастазите.

Мебендазол при лечение на рак на жлъчните пътища

Въз основа на противораковия потенциал на мебендазол (MBZ), неговите ефекти върху клетките на цилиарния карцином (CCA) са изследвани както в лабораторни условия, така и в животински модели [25]. Експериментите in vitro с клетъчната линия KKU-M213 показват, че MBZ значително намалява клетъчната пролиферация. Това намаление е свързано със значително повишаване на експресията и активността на каспаза-3 - ензим с решаващо значение за апоптозата.

In vivo пероралното приложение на MBZ на голи мишки с подкожно присадени тумори KKU-M213 води до леко намаляване на туморния растеж [25]. Тестът TUNEL, който открива апоптотични клетки, показва увеличен брой апоптотични клетки в туморните тъкани на третираните с MBZ мишки. Тези резултати предполагат, че MBZ може ефективно да инхибира пролиферацията на CCA клетките чрез апоптоза, активирана от каспаза-3. Необходими са допълнителни проучвания, за да се установи потенциалът на MBZ като алтернативно лечение на рак на жлъчните пътища.

Цитотоксични и имуномодулиращи ефекти

Мебендазол (Mbz) показва потенциал като противораково лекарство. Първоначално се смяташе, че той се бори с рака чрез потискане на образуването на микротубули, но скорошни проучвания показаха, че той също така помага за превключване на макрофагите от тип, който насърчава туморите (М2), към такъв, който ги потиска (М1). Научното изследване има за цел да проучи въздействието на Mbz върху раковите клетки, самостоятелно и в комбинация с други средства за лечение на рак, като цитотоксични лекарства и PD-1 антитела [26]. Изследователите са тествали туморни проби от пациенти със солидни тумори и рак на кръвта и са забелязали, че макар Mbz самостоятелно да има скромно въздействие, той работи добре с други терапии. По-специално, комбинирането на Mbz с PD-1 антитяло значително засилва имунния отговор срещу рака при модел на мишка, като увеличава броя на макрофагите М1 и намалява броя на макрофагите М2 в туморите. Тези резултати показват, че Mbz, особено когато се комбинира с терапии като PD-1 антитела, може да бъде обещаващ нов подход за лечение на рак.

Мебендазол при остра миелоидна левкемия

Острата миелоидна левкемия (ОМЛ) е често срещана и агресивна форма на левкемия при възрастни с ниска преживяемост. Основният проблем е резистентността към настоящите химиотерапевтични лечения. Изследователите анализираха повече от 1000 одобрени от FDA лекарства и установиха, че мебендазол (MBZ) ефективно потиска растежа на клетките на АМЛ в лабораторни условия [27-29]. Установено е, че MBZ потиска растежа на различни клетъчни линии на AML и клетки от костен мозък на пациенти с AML в концентрации, постижими в човешкия организъм. Важно е да се отбележи, че MBZ има минимален ефект върху растежа на нормални кръвни клетки и ендотелни клетки, което показва потенциала му за селективно насочване към раковите клетки. MBZ предизвиква митотичен арест и митотична катастрофа в клетките на AML, което води до смъртта на тези туморни клетки.

Лекарството също така инхибира ключови сигнални пътища (Akt и Erk), участващи в оцеляването и пролиферацията на клетките на AML. При животински модели лечението с MBZ забавя прогресията на левкемията и значително удължава преживяемостта [27-29]. Тези констатации предполагат, че MBZ може да се използва като нов терапевтичен агент за AML, предлагайки потенциална нова възможност за лечение с минимални странични ефекти.

Мебендазол при лечение на рак на главата и шията

Плоскоклетъчният карцином на главата и шията (HNSCC) е често срещан и агресивен рак с висок процент на рецидиви и резистентност към химиотерапия. Предвид нуждата от нови лечения, изследователите проучват потенциала за промяна на предназначението на мебендазол (MBZ) като противораково средство за HNSCC.

В проучвания, в които са използвани две човешки клетъчни линии на HNSCC, CAL27 и SCC15, MBZ показва по-мощен антипролиферативен ефект от цисплатина, стандартното химиотерапевтично лекарство [30]. MBZ ефективно инхибира клетъчния растеж, спира прогресията на клетъчния цикъл, намалява клетъчната миграция и индуцира апоптоза (програмирана
клетъчна смърт) в клетките на HNSCC. Той също така модулира свързаните с рака пътища, като ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 и MYC/MAX, по контекстно-зависим начин.

Установено е, че MBZ действа синергично с цисплатин, като повишава способността му да инхибира клетъчната пролиферация и да индуцира апоптоза [30]. Освен това MBZ насърчава диференциацията на терминалните клетки CAL27 и кератинизацията (форма на клетъчно съзряване) на тумори, получени от CAL27, в животински модели. Тези констатации предполагат, че MBZ може да се използва като безопасен и ефективен вариант за лечение на HNSCC, особено в комбинация със съществуващи химиотерапевтични лекарства като цисплатин.

Мебендазол като лечение на химиорезистентен хепатоцелуларен карцином

Пациентите с хепатобластом, вид рак на черния дроб, често имат лоши резултати, когато туморите не реагират на предоперативна химиотерапия, което води до непълно хирургично отстраняване. Изследователите са идентифицирали мебендазол като потенциално средство за лечение на химиорезистентен рак на черния дроб. В модели на клетъчни култури с хепатобластом мебендазол значително потиска както краткосрочния, така и дългосрочния растеж на туморните клетки [31]. Установено е, че лекарството спира клетъчното делене и предизвиква програмирана клетъчна смърт чрез намеса в гените, участващи в комплекса на уиндозомите.

За да се провери ефикасността на мебендазол в предклинични условия, на мишки с тумори е прилаган перорално мебендазол в доза 40 mg/kg телесно тегло пет дни седмично в продължение на 16 дни. Резултатите показват значително намаляване на растежа на туморите при мишките, лекувани с мебендазол, в сравнение с мишките, лекувани с веществото. Важно е да се отбележи, че мишките са запазили стабилно телесно тегло и не са показали промени във външния вид или поведението си.

Допълнителният анализ на третираните тумори показва намаляване на броя на пролифериращите клетки и увеличаване на зоните на клетъчна смърт, характеризиращи се с наличието на апоптотични клетки и маркер за апоптоза - разцепена каспаза-3. Тези резултати показват, че мебендазол е ефективен и безопасен за използване при лечение на химиорезистентен и агресивен рак на черния дроб.

Мебендазол: Потенциални противоракови и противотуморни механизми

Въз основа на различни проучвания някои от потенциалните антитуморни и противотуморни механизми на мебендазол са описани по-долу [32].

Деполимеризация на тубулина:

Мебендазол (MBZ) е тестван за първи път срещу рак през 2002 г., когато е доказано, че разрушава тубулина в човешки клетки на рак на белия дроб,
което води до спиране на клетъчното делене и до клетъчна смърт. Проучванията при мишки с тумори от рак на белия дроб показват значително намаляване на растежа на туморите в рамките на 14 дни след лечение с MBZ. Друго проучване показва, че MBZ ефективно потиска растежа на тумора при глиома (вид рак на мозъка) както при клетъчни култури, така и при мишки, като значително подобрява преживяемостта.

Инхибиране на ангиогенезата:

Ангиогенезата, образуването на нови кръвоносни съдове, е важна за растежа на тумора. Установено е, че MBZ потиска този процес при различни модели на рак. Той значително намалява образуването на кръвоносни съдове и туморния растеж при рак на белия дроб, гърдата, яйчниците, дебелото черво и меланома, без да проявява токсичност при третираните животни. Лекарството също така потиска белодробните метастази (разпространението на рака в белите дробове) при миши модели на рак на белия дроб.

Инхибиране на раковите пътища:

MBZ влияе на няколко ключови сигнални пътя, свързани с прогресията на рака. Например той потиска сигналния път на Hedgehog при медулобластома, често срещан мозъчен тумор в детска възраст, което води до увеличаване на преживяемостта при мишки. Той също така въздейства върху пътища, свързани с протеинови кинази, които участват в различни видове рак, включително на дебелото черво и меланома, като потиска растежа на раковите клетки и насърчава клетъчната смърт.

Сенсибилизация към химиотерапия и лъчетерапия:

MBZ повишава ефективността на химиотерапията и лъчетерапията, като повишава чувствителността на раковите клетки към тези методи на лечение. Проучванията показват, че MBZ в комбинация с лъчетерапия повишава ефикасността на лечението на тройно негативен рак на гърдата и глиом, като прави туморните клетки по-податливи на увреждане и смърт.

Индуциране на апоптоза:

Доказано е, че MBZ предизвиква апоптоза (програмирана клетъчна смърт) в различни ракови клетки, включително меланом и карцином на надбъбречната кора. Той активира пътища, водещи до клетъчна смърт, като митохондриалния път, което допринася за неговата ефикасност срещу рака.

Киназно инхибиране:

Киназите са ензими, които играят важна роля в растежа и оцеляването на раковите клетки. MBZ инхибира няколко ключови кинази, включително тези, които участват в колоректалния рак и меланома, като намалява пролиферацията и оцеляването на раковите клетки.

Модулиране на имунния отговор:

MBZ също така модулира имунния отговор срещу туморите. Той стимулира активността на имунните клетки, които атакуват раковите клетки, и намалява факторите, които насърчават растежа на туморите. Проучванията показват, че MBZ може да стимулира противотуморния имунен отговор, което го прави обещаващ кандидат за имунотерапия.

Като цяло мебендазол показва потенциал като противораково средство чрез различни механизми, включително намеса в деленето на туморните клетки, инхибиране на образуването на кръвоносни съдове в туморите, въздействие върху пътищата на туморния растеж, повишаване на ефикасността на химиотерапията и лъчетерапията, предизвикване на смърт на туморните клетки, инхибиране на ключови ензими и модулиране на имунния отговор срещу туморните клетки. Тези констатации показват, че MBZ може да се използва отново при лечението на рак, давайки нова надежда на пациентите с различни видове рак.

Връзки

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. и Hong, S.J., 2021 г. Албендазол и мебендазол като противопаразитни и противоракови средства: актуализация. Корейското списание по паразитология, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Монотерапия с мебендазол и дългосрочен контрол на заболяването при метастатичен надбъбречнокортикален карцином.  Практика. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Пренасочване на лекарствата от лабораторията към леглото: ремисия на тумора чрез антихелминтното лекарство мебендазол при рефрактерен метастатичен рак на дебелото черво. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Мебендазол; от антипаразитно лекарство до обещаващ кандидат за промяна на предназначението на лекарствата при колоректален рак. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Антипаразитният мебендазол показва предимство при оцеляването в два предклинични модела на мултиформен глиобластом. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Корекция на автора: Бензимидазолите индуцират едновременно апоптоза и пироптоза на човешки глиобластомни клетки чрез спиране на клетъчния цикъл. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Проникване в мозъка и ефикасност на различни полиморфи на мебендазол в модел на мозъчен тумор при мишки.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Пренасочване на мебендазол за лечение на медулобластом. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Агентите, насочени към микротубулите, могат да сенсибилизират раковите клетки към йонизиращо лъчение чрез интерфазен механизъм. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Мебендазол потенцира лъчетерапията при тройно негативен рак на гърдата. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Родригес, А., Черникова, С.Б., Уанг, Й., Тринх, Т.Т., Солоу-Кордеро, Д.Е., Александрова, Л., Кейси, К.М., Али, Е., Агарвал, А., Куил, Т. и Коегел, А., 2024 г. Повторно използване на мебендазол срещу лептоменингеална болест при тройно негативен рак на гърдата. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. и Jeong, B.K., 2021 г. Противораков ефект на бензимидазолови производни, особено мебендазол, върху тройно негативен рак на гърдата (TNBC) и устойчив на лъчетерапия TNBC in vivo и in vitro. Молекули, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Комбинация от мебендазол и нестероидно противовъзпалително средство за намаляване на туморната инициация в предклиничен модел на рак на дебелото черво. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Потенциал и механизъм на мебендазол за лечение и поддържане на рак на яйчниците. Гинекологична онкология, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. и Riggins, G.J., 2020 г. Мебендазол инхибира туморния растеж и предотвратява белодробните метастази при модели на напреднал рак на щитовидната жлеза. Рак, свързан с ендокринната система, 27(3), стр.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. и Riggins, G.J., 2018 г. Мебендазол и радиация в комбинация увеличават преживяемостта чрез противоракови механизми в интракраниален модел на малигнен менингиом при гризачи. Journal of neuro-oncology, 140, стр.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. и Riggins, G.J., 2011 г. антипаразитният препарат мебендазол показва ползи за оцеляването при два предклинични модела на мултиформен глиобластом. Невроонкология, 13(9), стр.974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. и др.Екранът за повторно използване идентифицира мебендазол като клиничен кандидат за синергично взаимодействие с доцетаксел за лечение на рак на простатата. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. и др.Повторно използване на мебендазол като заместител на винкристин за лечение на мозъчни тумори. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol disrupts stromal desmoplasia and tumorigenesis in two models of pancreatic cancer (Мебендазол нарушава стромалната дезмоплазия и туморогенезата в два модела на рак на панкреаса). Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. ЕФЕКТ НА АНТИПАРАЗИТИЧНИЯ ЛЕКАРСТВА МЕБЕНДАЗОЛ ВЪРХУ РАСТЕЖА НА ХОЛАНГИОКАРЦИНОМА. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. and Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol enhces the anticancer effect of irinotecan and check-point inhibitor in vitro and in vivo. Годишник на онкологията, 34, стр.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. и Gu, H., 2018 г. Мебендазолът проявява мощна антилевкемична активност при остра миелоидна левкемия. Experimental cell research, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. и Wang, W., 2020 г. Мебендазол е мощен инхибитор на химиорезистентни клетки на остра лимфобластна левкемия от Т-клетки. Токсикология и приложна фармакология, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. и Aali, E., 2020 г. Антихелминтното лекарство мебендазол предизвиква апоптоза в ракови клетки на възрастна Т-клетъчна левкемия/лимфом: ин-витро изпитване. Международно списание за хематология и онкология и изследвания на стволовите клетки (International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research), 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. и Zou, Y., 2017 г. Антихелминтът мебендазол засилва ефекта на цисплатина върху потискането на клетъчната пролиферация и насърчава диференциацията на плоскоклетъчния карцином на главата и шията (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. и Schmid, I., 2022 г. Насочването към unwindosome чрез mebendazol е уязвимост на химиорезистентен хепатобластом. Ракови заболявания, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. и Bresciani, R., 2019 г. Mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Ракови заболявания, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284