Мелдоний - образователен материал

Мелдоният, известен и с търговското наименование милдронат, е синтетично съединение, което е разработено за първи път в Латвия по време на съветската ера [1]. Първоначално е създадено в Института по органичен синтез в Рига (Латвийска ССР) от професор Иварс Калвийнш и е въведено като фармацевтичен продукт през 80-те години на миналия век от латвийската фармацевтична компания Grindex. Първоначално е използван във ветеринарната медицина за увеличаване на растежа на животните, а по-късно е пренасочен за употреба при хора за лечение на редица сърдечносъдови и метаболитни заболявания.

Разработването на мелдоний е продиктувано от изследователските усилия в Съветския съюз за подобряване на използването на енергия и издръжливостта, както при животните, така и при хората. През късния съветски период и след разпадането на СССР мелдоният придобива популярност като кардиопротективно лекарство в различни източноевропейски страни. Използван е за лечение на състояния като ангина пекторис, сърдечна недостатъчност и при рехабилитация след сърдечна операция. Въпреки че е добре познат в Източна Европа и бившите съветски републики, мелдоният не получава значително международно внимание до около 2016 г., когато Световната антидопингова агенция (WADA) забранява употребата му в професионалния спорт поради доказателства, че може да подобри спортните резултати. Това доведе до повишена глобална осведоменост за съединението и неговите свойства.

Химичен състав и свойства: Химичното наименование на мелдоний е 3-(2,2,2-триметилхидразин) пропионат дихидрат. Структурно това е малка органична молекула, съдържаща хидразинова група. Тази уникална структура позволява на мелдоний да влияе върху метаболизма на карнитина - хранително вещество, участващо в преноса на мастни киселини до митохондриите за производство на енергия.

Налични формулировки: Мелдоний обикновено се продава под формата на капсули, инжекционни разтвори и други перорални форми. В медицинските заведения, където е одобрен, обикновено се изисква лекарско предписание.

Мелдоний като кардиопротектор

Мелдоният, който първоначално е разработен, за да помага на организма в условия на ниско съдържание на кислород, е широко проучван като лекарство за защита на сърцето. То помага на сърцето да работи по-добре след тежки инфаркти, намалява нивата на вредни вещества, свързани със сърдечни заболявания, и подобрява качеството на живот при изключително горещи или студени климатични условия. Например, Mikhin et al (2014 г.) изследват 140 пациенти (средна възраст около 55 години) с тежък вид сърдечен удар, известен като Q-вълна на миокарден инфаркт [2]. Пациентите са получавали мелдоний в доза 1 g/ден интравенозно в продължение на 2 седмици, последван от перорален мелдоний за период до 1,5 месеца. В сравнение с тези, които са получавали само стандартна терапия, пациентите, получаващи мелдоний, са възстановили по-бързо капацитета си на сърдечно пълнене. Това е видно от по-ниските нива на NT-proBNP, маркер за сърдечен стрес в кръвта. Групата, приемаща мелдоний, е имала и по-малко опасни проблеми със сърдечния ритъм скоро след лечението с артериални деконгестанти. Освен това при тях са наблюдавани по-малко признаци на оксидативен стрес, който може да увреди сърцето. Тези резултати предполагат, че започването на лечение с мелдоний в началото на инфаркта може да намали риска от фатални проблеми със сърдечния ритъм и да подобри цялостния изход на пациента.

В друго проучване Дамброва и съавтори (2013 г.) се фокусират върху ефекта на мелдония върху триметиламин N-оксида (ТМАО) - вещество, свързано със запушването на артериите или атеросклерозата [3]. Осем здрави доброволци са приемали мелдоний (500 mg два пъти дневно) след прием на храна, богата на ТМАО. При употребата на мелдоний нивата на ТМАО в кръвта им бяха значително по-ниски и повече ТМАО напускаше организма с урината. Чрез намаляване на нивата на ТМАО мелдоният може да предотврати артериалното увреждане и да намали риска от сърдечни заболявания.

Мелдоният е показал полза и при тежки метеорологични условия. В горещи летни условия Smirnova et al (2014) прилагат мелдоний (500 mg/ден) на хора със сърдечни проблеми [4]. В сравнение с тези, които не са приемали мелдоний, тези пациенти са имали по-стабилно кръвно налягане и сърдечна честота, както и по-високи нива на натрий. Те също така са се чувствали по-добре като цяло, за което свидетелстват по-добрите оценки за качеството на живот. Важно е да се отбележи, че мелдоният е помогнал да се контролира вредният оксидативен стрес, свързан с топлината. По подобен начин, по време на студената зима, Smirnova et al (2014) изследват пациенти със ССЗ, приемащи мелдоний (1000 mg/ден) заедно с редовното си лечение [5]. Тези пациенти са поддържали стабилни нива на кръвната захар и холестерола, докато тези нива са се влошили при тези, които не са приемали мелдоний. Потребителите на мелдоний също така съобщават, че се чувстват по-добре през най-студените месеци, което предполага, че мелдоният помага на организма да се адаптира към суровите метеорологични условия и да остане здрав.

Мелдоният може да подобри сърдечната функция, да намали болката в гърдите, да стабилизира сърдечния ритъм и да подобри реакцията на организма към стреса по време на възстановяване след инфаркт на миокарда. В проучването на Стаценко и съавтори (2014 г.) са изследвани 60 пациенти на възраст 45-75 години, които са се възстановявали след инфаркт на миокарда [6]. Около три-четири седмици след миокардния инфаркт тези пациенти са имали симптоми на хронична сърдечна недостатъчност. Половината от тях са получавали мелдоний 1000 mg/ден интравенозно в продължение на 10-14 дни заедно с обичайната си терапия, докато другата половина са получавали само стандартно лечение. В сравнение със стандартната група, тези, които са получавали мелдоний, са съобщили за по-малко стенокардни пристъпи (болки в гърдите), по-рядко са разчитали на нитроглицерин и са имали по-малко аритмии. Те също така са показали подобрение на вариабилността на сърдечния ритъм (HRV), което е показател, че тяхната система за контрол на сърдечната дейност е по-стабилна. Качеството им на живот се е подобрило повече, отколкото в групата без мелдоний. По този начин краткосрочната употреба на мелдоний е помогнала на тези пациенти да се възстановят по-бързо и да се чувстват по-добре след инфаркта.

В клинично изпитване Стаценко и съавтори (2014 г.) отново тестват мелдоний в доза 1000 mg/ден интравенозно в продължение на 10-14 дни при пациенти със сърдечна недостатъчност, които са в ранен стадий след инфаркт на миокарда [7]. В сравнение с тези на стандартно лечение, пациентите, лекувани с мелдоний, са имали по-малко епизоди на гръдна болка, по-малко нередовни сърдечни удари и по-малко признаци на сърдечно натоварване. Сърдечната им структура и функция са изглеждали по-добре на тестовете, а стойностите на HRV са се подобрили. Тези резултати потвърждават потенциала на мелдония да помогне на пациентите да се възстановят през първите седмици след сърдечен удар.

Мелдоният помага и на пациенти с диабет. Беликова и съавтори (2019 г.) разглеждат пациенти с постмиокардна атеросклероза (белези от инфаркт на миокарда) и диабет тип 2 [8]. Тези пациенти са приемали мелдоний и таурин заедно в продължение на 12 седмици. В сравнение с групата, която не е приемала мелдоний, те са имали по-добри резултати по отношение на HRV. Подобрената HRV означава, че сърцето се адаптира по-добре и остава по-стабилно при стрес. Чрез намаляване на вредния оксидативен стрес и подобряване на контрола на сърдечния ритъм, мелдоний в комбинация с таурин може да допринесе за по-добро здраве на сърцето при пациенти с диабет.

По подобен начин Nechaeva и Zheltikova (2015) изследват 67 пациенти скоро след инфаркт на миокарда [9]. В продължение на 12 седмици едната група е получавала стандартно лечение за исхемична болест на сърцето, а другата група е получавала мелдоний заедно със стандартните грижи. Групата, приемаща мелдоний, е имала по-малко епизоди на стенокардия, по-малко нарушения на сърдечния ритъм и по-ниско кръвно налягане. Те също така се чувствали по-добре и съобщавали за по-малко тревожност. Тези подобрения предполагат, че мелдоният помага за възстановяване на енергийния баланс на сърцето и намалява вредните странични продукти, които могат да се образуват след сърдечен удар.

Милдрониум има сходна ефикасност със стандартните лекарства за лечение на инсулт и може също така да помогне за подобряване на сърдечната функция, намаляване на сърдечното натоварване и насърчаване на здрави кръвоносни съдове и кръвообращение. В проучване на Zhu и съавтори (2013 г.) милдронатът е сравнен с цинепазид при изследване на 227 пациенти с остър исхемичен инсулт [10]. И двете групи са получавали и аспирин. След две седмици и отново след три месеца не са установени значителни разлики между двете терапии. Пациентите, получаващи милдронат, са се възстановили в сходна степен и не са имали по-сериозни странични ефекти от пациентите, получаващи цинепазид. Това предполага, че милдронатът е също толкова безопасен и ефективен, колкото и стандартното лечение на инсулт.

Liepinsh et al (2011 г.) изследват здрави доброволци, които приемат милдронат (500 mg два пъти дневно) в продължение на четири седмици [11]. Те установяват, че милдронатът намалява нивата в кръвта на вещество, наречено л-карнитин, като същевременно увеличава нивата на друго вещество - γ-бутиробетаин. Той също така води до по-голямо отделяне на тези вещества с урината. Промяната на тези нива може да помогне на хора с някои метаболитни заболявания и сърдечни заболявания. Въпреки че са необходими допълнителни изследвания, въздействието на милдроната върху тези вещества може потенциално да подпомогне по-доброто здраве на сърцето и използването на енергията в организма.

Мелдоният може да помогне и на пациенти след инфаркт на миокарда, особено на тези с диабет. Стаценко и съавтори (2007 г.) изследват пациенти, които са били 3-4 седмици след инфаркт на миокарда и са имали едновременно хронична сърдечна недостатъчност (ХСН) и диабет тип 2 [12]. Тези, които са приемали милдронат (1 g/дневно) заедно със стандартната терапия, са показали по-добър капацитет на сърдечната помпа, по-добър толеранс към физическо натоварване и по-добра бъбречна функция от тези, които са получавали само стандартно лечение. Те също така са имали по-здравословни нива на холестерола и контрол на кръвната захар. Като цяло тези пациенти са се чувствали по-добре и по-стабилно по време на възстановяването си.

Освен това изглежда, че милдронатът помага на по-възрастни пациенти с коронарна болест на сърцето (КБС). Шабалин и съавтори (2006 г.) изследват ефекта му при възрастни пациенти с ИБС и сърдечна недостатъчност [13]. При тези, които са приемали милдронат (500 mg/ден) в продължение на 12 седмици, е установено по-малко вредно окисление на LDL ("лошия" холестерол) и увеличение на азотния оксид - вещество, което помага за отпускане на кръвоносните съдове. Тези промени могат да подпомогнат по-доброто кръвообращение и да защитят сърцето в дългосрочен план. Освен това Невзоров и Маркевич (2013 г.) изследват пациенти с внезапни (остри) и дългосрочни (хронични) проблеми с кръвообращението в мозъка. На пациентите е била приложена еднократна доза от 1000 mg мелдоний интравенозно [14]. Те са показали значително подобрение след лечението. Тези резултати предполагат, че мелдоний може да помогне на пациентите да се справят с мозъчната исхемия както при спешни, така и при редовни грижи, което го прави потенциално ефективна терапевтична възможност.

В друго проучване Стаценко и съавтори (2008 г.) разглеждат пациенти с диабет тип 2 и увреждане на нервите (сензомоторна невропатия) [15]. Половината от тях са получили стандартно лечение плюс алфа-липоева киселина и мелдоний (1 g/дневно) в продължение на три месеца, а останалите не са получили мелдоний. Тези, които са приемали мелдоний, са се справили по-добре като цяло. Те имаха по-добри нервни тестове, по-добра оксигенация на тъканите и по-малък оксидативен стрес. Това означава, че мелдоният може да защити нервите и да намали уврежданията, причинени от нестабилни молекули, наречени свободни радикали. Освен това Tanashyan и съавтори (2020 г.) тестват мелдоний (1000 mg/ден) при пациенти с хронични проблеми с мозъчния кръвоток, причинени от високо кръвно налягане и артериални заболявания [16]. В сравнение с пациентите на стандартно лечение, пациентите, приемащи мелдоний, са мислили по-ясно и бързо. Освен това се чувстваха по-спокойни, имаха по-малко симптоми на тревожност и качеството им на живот се подобри. Мелдоният също така помогнал на кръвоносните съдове да работят по-добре, като понижил някои вредни маркери. Това предполага, че мелдоният може да помогне за подобряване на умствените функции, настроението и състоянието на кръвоносните съдове при хора с постоянни проблеми с мозъчното кръвообращение.

Антиоксидантните свойства на мелдония са отбелязани и от Suslin et al (2003) [17]. Те са изследвали пациенти с леки инсулти и проблеми с кръвообращението, които са приемали милдронат (500 mg/ден) или L-карнитин. И двата препарата намалили вредното окисление на мазнините в кръвта, а L-карнитинът също така помогнал за контролиране на нивата на кръвната захар и подобрил мисленето и паметта. Тези открития подкрепят ролята на милдония в защитата на мозъка и кръвоносните съдове от увреждане. Ol'binskaia и Golokolenova (1990 г.) също така установяват, че мелдоний помага за намаляване на някои видове необичайни сърдечни удари при хора със сърдечни заболявания [18]. Когато се прилага интравенозно, той също така увеличава сърдечната сила и пациентите го понасят добре, без да се съобщава за странични ефекти.

Изглежда, че мелдоният подпомага сърдечното оздравяване след инфаркт, подобрява притока на кръв, намалява болката в гърдите и намалява риска от усложнения. Той може да бъде полезен самостоятелно или в комбинация с други лекарства. Проучванията показват, че мелдоний, самостоятелно или в комбинация с други лекарства, може да ускори възстановяването след сърдечен удар и да помогне за справяне с болката в гърдите и симптомите на сърдечна недостатъчност. В клинично проучване Тепляков и съавтори (2003 г.) изследват 47 пациенти с увредено сърце след сърдечен удар [19]. Едната група е била с лека сърдечна недостатъчност и е приемала само мелдоний (0,75-1 g/ден). Друга група е била с по-тежка сърдечна недостатъчност и е приемала мелдоний заедно с атенолол (25-50 mg/ден) в продължение на три седмици. И при двете групи мелдоният е помогнал да се намали потребността на сърцето от кислород и е облекчил болката в гърдите. При групата с тежка сърдечна недостатъчност комбинацията от мелдоний с атенолол осигурява още по-голяма защита, без да уврежда кръвообращението. Само няколко пациенти (4,2%) са имали незначителни странични ефекти. Това показва, че мелдоний, самостоятелно или с атенолол, може безопасно да поддържа здравето на сърцето при хора, претърпели сърдечен удар.

Друго проучване на Savchuk et al. (1991 г.) разглежда ефекта на мелдония върху притока на кръв към сърцето [20]. При животните мелдоният отваря кръвоносните съдове на сърцето, подобрявайки притока на кръв и защитавайки сърцето в условия на ниско съдържание на кислород. Подобни резултати са наблюдавани и при хора с болки в гърдите (стенокардия), при които мелдоният е насърчавал по-добрия кръвоток през коронарните артерии, спомагайки за намаляване на сърдечния стрес. Освен това Сванидзе и съавтори (2006 г.) комбинират мелдоний с две други терапии (разтвор на високи дози глюкоза-инсулин-калий и предуктална МР) при 20 пациенти, които току-що са претърпели инфаркт на миокарда [21]. В сравнение с 20-те пациенти, които са получили стандартна терапия, пациентите на тази "метаболитна триада" са имали по-малко нарушения на сърдечния ритъм и са се излекували по-бързо, за което свидетелства по-бързото нормализиране на ЕКГ промените. Това предполага, че добавянето на мелдоний към плана за лечение може да помогне на сърцето да се излекува по-ефективно след инфаркт.

Проучванията показват също, че мелдоният може да облекчи болката в гърдите, да увеличи физическата издръжливост и да подпомогне хората с по-напреднала сърдечна недостатъчност, когато се използва заедно със стандартните терапии. Дудко и съавтори (1989 г.) изследват 50 пациенти с предизвикана от активност стенокардия [22]. Те сравняват милдронат самостоятелно с плацебо и използват тестове за физически упражнения на стационарни велосипеди, за да измерват напредъка на пациентите. Тези, които са приемали милдронат, са имали по-малко пристъпи на стенокардия и са били в състояние да се упражняват по-дълго време преди появата на симптомите. Това означава, че милдронатът може да помогне за намаляване на болката в гърдите и за повишаване на физическата работоспособност при хора, чиято стенокардия се изостря от физически упражнения.

Друго проучване на Chumburidze и съавтори (2005 г.) разглежда пациенти с тежка хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), класифицирана като клас III-IV по NYHA [23]. Тези пациенти вече са приемали стандартно лечение като диуретици, АСЕ-инхибитори, бета-блокери и дигоксин. След добавянето на милдронат пациентите са показали значително подобрение. Те са били в състояние да изминат по-голямо разстояние по време на 6-минутния тест, сърдечната им функция се е подобрила при ултразвуково изследване и са преминали в по-добър клас на сърдечна недостатъчност, което означава, че са се чувствали по-малко ограничени от симптомите си. Това предполага, че добавянето на милдронат може да помогне на сърцето да работи по-ефективно, като осигури на пациентите с тежка сърдечна недостатъчност по-добро качество на живот.

Проучванията на мелдоний при хора показват, че той може да играе важна роля като кардиопротектор. Проучванията показват, че мелдоний спомага за подобряване на сърдечната функция след тежки сърдечни пристъпи, повишава капацитета на упражненията, стабилизира сърдечния ритъм и намалява болката в гърдите. Той подпомага възстановяването, като насърчава по-доброто използване на сърдечната енергия, намалява вредните метаболитни странични продукти и защитава сърцето при тежки условия, като екстремни температури и среда с ниско съдържание на кислород. Мелдоний показва и потенциални ползи при пациенти с диабет, сърдечна недостатъчност и други сърдечносъдови рискови фактори. Въпреки че са необходими допълнителни изследвания за пълното разбиране на механизмите му и за установяване на стандартни протоколи за лечение, съществуващите данни показват, че мелдоният може да бъде безопасно и ефективно допълнение към терапията за подобряване на здравето на сърцето и резултатите за пациентите.

Мелдоний за издръжливост и физическо натоварване

Мелдоний (милдронат) е показал голям потенциал за подобряване на издръжливостта, капацитета на упражненията и цялостната физическа форма при хора с различни сърдечни заболявания. Когато се добави към стандартното лечение, той изглежда помага на пациентите да спортуват по-дълго, да изпитват по-малко симптоми и да подобрят качеството си на живот. В клинично изпитване Liamina и съавтори (2014 г.) изследват 35 пациенти със сърдечни заболявания, които са претърпели процедура, наречена перкутанна коронарна интервенция (PCI) [24]. Всички пациенти са участвали в 10 сесии на контролирана физическа тренировка с интензивност приблизително 80% в продължение на две седмици. Едната група е получавала и мелдоний (1000 mg/ден). В сравнение с тези, които са тренирали без мелдоний, групата с мелдоний е тренирала значително по-дълго и е показала подобрения в кислородната консумация и резултатите от сърдечните тестове. Те имали и по-здрави кръвни маркери, свързани със сърдечния стрес. Накратко, мелдоният помогнал на тези пациенти да извлекат повече от тренировките си, като увеличил продължителността на тренировките и силата, с която можели да се натоварват.

В друго проучване Gureev et al (2021 г.) разглеждат мишки, които извършват интензивни плувни сесии [25]. Това натоварващо упражнение е предизвикало оксидативен стрес, увреждайки произвеждащите енергия части на сърцето. Когато на мишките е бил даван мелдоний, сърцата им са били по-добре защитени, дори при тежък физически стрес. Като подпомага енергийния баланс и намалява вредните ефекти, мелдоният спомага за поддържане на тренировъчния им капацитет и предпазва сърцата им от свързаните със стреса увреждания. Освен това Dzerve и съавтори (2011 г.) тестват различни дози мелдоний при повече от 500 пациенти със стабилна стенокардия - вид болка в гърдите, която се появява по време на физическо натоварване [26]. След 12 седмици тези, които са приемали общо 1000 mg мелдоний дневно (разделени на две дози от 500 mg), са имали най-голямо подобрение в продължителността на упражненията, преди да изпитат болка в гърдите. По-ниските дози не са помогнали толкова много, а по-високите дози също не са били толкова ефективни. Подходящата доза мелдоний е позволила на тези пациенти да се упражняват по-дълго и по-усилено с по-малко дискомфорт.

Освен това Grigoryan и съавтори (2019 г.) изследват 147 пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) и опасен сърдечен ритъм [27]. Половината от тях са приемали мелдоний заедно с обичайните си лекарства в продължение на два месеца. Тези пациенти не само са имали по-малко епизоди на болка в гърдите и необичайни сърдечни удари, но и са подобрили способността си за физически упражнения. Мелдоният е помогнал на сърцето да работи по-ефективно, което е позволило на пациентите да бъдат по-активни и да понасят физически упражнения с по-малко дискомфорт. В друго проучване Нечаева и съавтори (2014 г.) разглеждат пациенти с дисплазия на съединителната тъкан [28]. След като са приемали милдронат интравенозно в продължение на 10 дни и след това перорално в продължение на четири месеца, тези пациенти са показали по-добра сърдечна функция и са били в състояние да се справят по-лесно с физическата активност. Те съобщават, че се чувстват по-силни, по-малко уморени и се радват на по-добро общо благосъстояние. Не са докладвани сериозни странични ефекти, което предполага, че милдронатът може безопасно да подпомогне подобряването на физическите упражнения в тази група.

Освен това Kalvinsh et al (2006 г.) се фокусира върху възрастни пациенти с хронична сърдечна недостатъчност - състояние, което често ограничава активността поради умора и задух [29]. Лицата, които са добавили милдронат (750 mg/ден) към редовното си лечение в продължение на един месец, са имали по-малко пристъпи на стенокардия, чувствали са се по-комфортно при изпълнение на ежедневните задачи и са се представили по-добре при тестовете за ходене. Това показва, че дори при по-възрастни хора със сериозни сърдечни заболявания милдронатът може да увеличи способността им да бъдат активни и да подобри ежедневната им издръжливост. Също така, Lyamina et al (2016) изследват пациенти, възстановяващи се след процедура за частична реваскуларизация, известна като PCI. Всички участници са участвали в структурирана програма за рехабилитация с физически упражнения, която е включвала сесии на бягаща пътека с нарастваща интензивност [30]. Едната група е получавала и мелдоний (1000 mg/ден интравенозно), докато другата не е получавала, а третата група не се е придържала към програмата за упражнения. След 2,5 месеца тези, които са комбинирали мелдоний с тренировки с физически упражнения, са постигнали най-голямо подобрение. Те увеличили продължителността на упражненията си с почти 44% и повишили нивото на MET (метаболитен еквивалент) с повече от 42%. За сравнение, пациентите, които са тренирали без мелдоний, са се подобрили по-малко, а тези, които не са тренирали, са се подобрили много малко. Това показва потенциала на мелдония да увеличи ползите от рехабилитацията с физически упражнения, което го прави икономически ефективно допълнение към грижите след ПКИ.

В друго проучване Baulin et al (2015 г.) тества различни лекарствени комбинации върху плъхове, които извършват тест за принудително плуване [31]. С този тест се измерва колко дълго животните могат да плуват, преди да се уморят, което отразява тяхната физическа издръжливост. Изследователите установяват, че комбинацията от аспаркам, милдронат (мелдоний) и метапрот дава най-добри резултати, като позволява на плъховете да плуват по-дълго без вредни странични ефекти. Това предполага, че мелдоният може да бъде част от безопасна и ефективна формула за повишаване на физическата работоспособност.

Тези проучвания показват, че мелдоний подобрява толерантността към физически упражнения, издръжливостта и цялостната физическа работоспособност - както при пациенти със сърдечни заболявания след сърдечна операция, така и при животински модели, подложени на тежки физически упражнения. Когато се комбинира със стандартни терапии и програми за упражнения, мелдоният изглежда помага на хората да спортуват по-дълго, да изпитват по-малко симптоми и да подобрят качеството си на живот, често без значителни странични ефекти. Оптималното дозиране, особено около 1000 mg/ден, изглежда е ключът към постигането на най-добри резултати. Въпреки че са необходими допълнителни изследвания, за да се разберат напълно механизмите му и да се потвърдят ползите от него при по-широки групи от населението, мелдоният е обещаващо допълнение към стратегиите, насочени към повишаване на тренировъчния капацитет и подпомагане на рехабилитацията след сърдечни интервенции.

Други потенциални ефекти на мелдоний

Мелдоний се изследва в различни изследователски модели и за други ползи за здравето и работоспособността, освен традиционното му използване за подпомагане на сърдечната функция [32]. Проучванията, включващи различни модели - от високопланински условия и сценарии за инсулт до невродегенеративни заболявания и когнитивни увреждания - показват, че мелдоният може да помогне за защита на клетките, да подобри метаболизма и да подобри цялостната функция на мозъка, белите дробове и репродуктивната система. Той подпомага по-доброто производство на енергия в условия на ниско съдържание на кислород, предпазва невроните от увреждане, подобрява паметта и ученето или повишава качеството на спермата и нивата на тестостерон при добитъка.

Защита срещу индуцирано от хипоксия увреждане на белия дроб

В проучване, симулиращо белодробно увреждане на голяма надморска височина, швейцарски мишки и белодробни клетки са поставени в условия на ниско съдържание на кислород [33]. Мелдоний е помогнал да се поддържат белите дробове здрави, като е контролирал начина, по който клетките използват енергия, и е намалил вредния оксидативен стрес. Той направи това, като повлия на ключов ензим, наречен PFKP, и активира Nrf2 - протеин, който засилва естествените защитни механизми на организма. В резултат на това се защитават енергийните фабрики на клетките (митохондриите) и се предлага нов начин за предотвратяване или намаляване на увреждането на белите дробове, причинено от среда с ниско съдържание на кислород.

Невропротекция при мозъчна исхемия и реперфузия

При изследване на модел на инсулт плъховете са подложени на процедура за блокиране на главната артерия към мозъка, а нервните клетки са лишени от кислород и хранителни вещества в лабораторията [34]. Лечението с мелдоний е довело до намаляване на зоните на мозъчно увреждане, по-добро движение и подобряване на цялостното състояние на мозъка. Той поддържа нервните клетки живи, като запазва формата и функцията на техните енергийни фабрики (митохондрии), засилва естествената антиоксидантна защита и осигурява непрекъснато производство на енергия (АТФ). Освен това мелдоний спомага за възстановяването на увредените митохондриални процеси и задейства сигнали (чрез пътя Akt/GSK-3β), които предпазват нервните клетки от смърт.

Мелдоний при болестта на Хънтингтън

Изследователите са проучили ефектите на мелдония върху използването на клетъчна енергия в лабораторни и животински модели на болестта на Хънтингтън (HD) [35]. Подобрявайки начина, по който клетките използват енергията, мелдоният намалява вредното струпване на протеини, повишава активността на PGC-1α (ключов енергиен регулатор) и увеличава производството на здрави митохондрии. При модел на муха с подобни на HD симптоми, мелдоният подобрява движението и помага на мухите да живеят по-дълго. Тези резултати предполагат, че мелдоният може да защити мозъчните клетки при HD чрез насърчаване на оптималното използване на енергията.

Мелдоний при остри мозъчни увреждания, причинени от хипобарна хипоксия

В проучване, симулиращо условия на ниска концентрация на кислород на голяма надморска височина, предварителното третиране с мелдоний предпазва мозъка и нервните клетки на мишки от увреждане [36]. Това е станало чрез насърчаване на производството на енергия, намаляване на оксидативния стрес и поддържане на мозъчния кръвоток. Мелдоният е действал чрез взаимодействие с протеин, свързан с енергията (PGK1), който на свой ред е спомогнал за подобряване на функцията на митохондриите - клетъчните електроцентрали. Тези защитни ефекти превръщат мелдония в обещаващ начин да се помогне на мозъка да се справи с внезапните, сериозни спадове в нивата на кислород.

Милдронатът подобрява когнитивната функция и намалява амилоидната патология

При модел на болестта на Алцхаймер при мишки ежедневното инжектиране на милдронат подобрява паметта и способността за учене [37]. Мишките, лекувани с милдронат, са имали по-малко вредни амилоидни отлагания в мозъка и са показали признаци, че имунните клетки на мозъка им са били по-активни. Милдронатът също така намалява активността на ацетилхолинестеразата - ензим, който влияе върху комуникацията между нервните клетки. Въпреки че не е променил някои маркери на синаптичното здраве, цялостното подобрение предполага, че милдронатът може да помогне за забавяне или намаляване на вредните ефекти на болестта на Алцхаймер.

Милдронатът подобрява функционалното възстановяване

При модел на инсулт при плъхове изследователите тестват милдронат, приложен след временно запушване на главната мозъчна артерия [38]. Въпреки че милдронатът не намалява площта на мозъчното увреждане, плъховете, получаващи дневни дози (100 или 200 mg/kg) в продължение на 14 дни, показват по-добри двигателни функции и равновесие от нетретираните плъхове. Ефектът от него е промяна в начина, по който мозъкът използва определени хранителни вещества, като понижава нивата на л-карнитин и повишава нивата на GBB. Това предполага, че милдронатът може да помогне за подобряване на физическите способности след инсулт, дори и да не намалява директно увредената област в мозъка.

Сравнение на невропротективните ефекти на милдронат и L-карнитин

Изследователите проучват как милдронатът и л-карнитинът могат да защитят мозъка при мишки с възрастови проблеми с паметта или умствен упадък, причинен от възпаление [39]. Л-карнитинът помогнал за подобряване на паметта при мишки с възпаления и защитил мозъчните им клетки чрез активиране на естествената защитна система (Nrf2). Милдронатът обаче действа най-добре при по-възрастните мишки, при които загубата на паметта е по-трудно да се обърне. Той намалява вредния стрес в мозъка и подобрява енергийния баланс, без да разчита на Nrf2. Заедно с това тези резултати показват, че л-карнитинът може да е по-добър при краткосрочни проблеми, свързани с възпаления, докато милдронатът може да помогне при по-трайно, свързано с възрастта когнитивно влошаване.

Милдронатът подобрява ученето, паметта и невронната пластичност

При проучвания с плъхове, обучени на задачи, които проверяват ученето и паметта, милдронатът подобрява представянето им, като ги улеснява в запомнянето и усвояването на нова информация [40]. Когато изследователите се вгледали по-внимателно, те установили, че милдронатът стимулира растежа на нови нервни клетки в центъра на паметта в мозъка (хипокампуса) и регулира важни протеини, свързани с ученето и комуникацията между мозъчните клетки. Чрез увеличаване на маркери като GAP-43 (свързан с растежа на нервите) и регулиране на ключови невротрансмитерни системи, милдронатът подпомага способността на мозъка да се адаптира и да създава нови спомени. Тези резултати показват, че милдронатът може да бъде полезен при лечение на проблеми с паметта, включително такива, които се наблюдават при състояния като деменция.

Милдронатът предпазва от увреждане на паметта и невронна дисрегулация

При плъхове, изложени на стресови условия или лекувани с халоперидол, се наблюдават проблеми с паметта и промени в мозъчните протеини, свързани с ученето и нормалното функциониране на нервните клетки [41]. Лечението с милдронат предотвратява тези проблеми. В условията на стрес то спомага за поддържане на нормални нива на критични протеини като BDNF, който подпомага растежа и оцеляването на нервите, и възстановява работата на паметта. При проблеми с паметта, предизвикани от халоперидол, милдронатът възстанови нормалните нива на BDNF и AChE, като защити комуникационните системи на мозъка. Като нормализира тези мозъчни сигнали, милдронатът помага на плъховете да мислят и запомнят по-добре, което предполага, че той може да помогне за защита на мозъка от някои лекарства или стресови ситуации, които увреждат паметта.

Мелдоний за сексуално здраве

В проучване, оценяващо ефектите на мелдоний върху мъжкото репродуктивно здраве, изследователите са прилагали 2,0 g мелдоний дневно на нерези в продължение на 90 дни [42]. В сравнение с нетретираните нерези, тези, които са получавали мелдоний, са показали по-добро сексуално поведение, за което свидетелства по-краткото време за реакция преди еякулация. Освен това сперматозоидите им са показали по-добра прогресивна подвижност, което предполага по-добро качество на спермата. По-нататъшни изследвания показват положителни промени в тестисите. Третираните нерези са имали по-дебел сперматогенен епител - което показва по-здрава тъкан, произвеждаща сперматозоиди - и увеличен брой на клетките на Лайдиг, които произвеждат тестостерон. Съответно кръвните тестове потвърждават по-високи нива на тестостерон при нерезите, третирани с мелдоний. Важно е да се отбележи, че мелдоният няма отрицателен ефект върху общите химични показатели на кръвта, като креатинин, билирубин, холестерол, глюкоза, AST и ALT, което предполага, че той се понася добре в дългосрочен план. Тези резултати предполагат, че продължителната употреба на мелдоний може да подобри сексуалното представяне, качеството на спермата и нивата на тестостерон при нерези, без да се нарушава общото им биохимично здраве. По-нататъшни изследвания могат да помогнат да се определи дали мелдоний може да служи като полезно средство за подобряване на качеството на спермата при селскостопанските животни.

Мелдоният показва широк потенциал - от подобряване на здравето на мозъка и паметта до подпомагане на белодробната функция при големи височини и дори подобряване на репродуктивните способности. Макар че са необходими допълнителни изследвания, за да се разберат напълно механизмите му и да се потвърди дългосрочната му безопасност и ефикасност, тези открития подчертават способността на мелдония да влияе върху ключови биологични процеси и предлагат нови възможности за подобряване на здравето и ефективността както при хората, така и при животните.

Фармакокинетични профили и профили на безопасност и поносимост на мелдоний

Мелдоний (милдронат) е показал като цяло благоприятни фармакокинетични профили, безопасност и поносимост както при здрави доброволци, така и при пациенти в множество проучвания [43, 44]. Фармакокинетичните (ФК) оценки при здрави хора дават представа за абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията му, докато клиничните проучвания при пациенти показват добрата му граница на безопасност, когато се използва като допълнителна терапия при различни сърдечносъдови и метаболитни състояния. Както пероралната, така и интравенозната форма показват добра поносимост при здрави хора, а проучванията с пациенти показват сходни профили на безопасност в реални терапевтични условия.

Фармакокинетика

Проучванията при здрави доброволци показват, че фармакокинетиката на мелдоний може да е дозозависима и да проявява нелинейни свойства при определени дози. Zhang et al (2013) изследват еднократни перорални дози от 250 до 1500 mg милдроний и съобщават за дозозависимо увеличение както на площта под кривата (AUC), така и на пиковата плазмена концентрация (Cmax) [43]. Въпреки това полуживотът (t1/2) и обемът на разпределение (Vd/f) изглежда варират в зависимост от дозата, което показва нелинейна кинетика при по-високи нива на дозата. Многократното дозиране (500 mg три пъти дневно в продължение на 13 дни) е довело до натрупване, което отразява необходимостта от внимателен подбор на дозата и наблюдение по време на дългосрочна терапия. По подобен начин проучване на интравенозен милдронат (Zhao et al., 2016) показва линейна фармакокинетика в дозовия диапазон 250-750 mg, минимално натрупване при многократно дозиране и първична бъбречна екскреция. Не са наблюдавани значителни разлики, свързани с пола [44].

Толерантност и безопасност

Във всички проучвания мелдоният последователно показва благоприятен профил на безопасност. При здрави китайски доброволци, получаващи перорални дози от 250 до 1500 mg, не са наблюдавани сериозни нежелани събития (Zhang et al., 2013 г.), а лекарството като цяло се понася добре [43]. Интравенозните дози от 250, 500 и 750 mg (Zhao и сътр., 2016 г.) по подобен начин показват добра поносимост, без значителни промени в жизнените показатели, лабораторните резултати или електрокардиограмата и без сериозни нежелани събития [44].

Проучванията върху популации пациенти [43, 44] - от такива с исхемична болест на сърцето до такива, подложени на сърдечна рехабилитация след PCI - също подчертават лекия профил на безопасност на мелдония. Макар че тези проучвания се фокусират главно върху ефикасността, поносимостта към физически упражнения и подобрената сърдечна функция, те последователно съобщават за ниска честота на нежелани събития, което засилва поносимостта на лекарството. Не са документирани сериозни опасения за безопасността на лекарството, сериозни нежелани ефекти или непоносимост, дори при пациенти в напреднала възраст или такива с хронични заболявания.

Дозировка на мелдоний

Дозировката на мелдоний (милдронат) варира в зависимост от лекуваното състояние, общото здравословно състояние на пациента и избрания начин на приложение. Въпреки че точните схеми на дозиране винаги трябва да се определят от квалифициран медицински специалист, няколко клинични проучвания и общи практики могат да дадат общи насоки:

• Сърдечно-съдови заболявания (напр. исхемична болест на сърцето, ангина пекторис): Обикновено дозите варират от 500 mg до 1000 mg дневно, често разделени на две дози, приемани през устата. В някои клинични проучвания е доказано, че доза от 1000 mg дневно е по-ефективна от по-ниските дози за подобряване на поносимостта към физически упражнения и намаляване на симптомите на стенокардия. Милдронат се използва и интравенозно при определени условия, обикновено в подобна обща дневна доза (приблизително 500-1000 mg/ден).
• Хронична сърдечна недостатъчност или възстановяване след инфаркт на миокарда:
  В проучванията е използвана доза от 500-1000 mg дневно, прилагана перорално или интравенозно, за подпомагане на сърдечната функция, подобряване на физическата активност и улесняване на възстановяването. Интравенозното приложение обикновено се прилага за кратък първоначален период (напр. 10-14 дни), последван от перорално дозиране.
• Диабетна невропатия и други метаболитни заболявания: Дневните дози от около 1000 mg се използват в комбинация с други терапии за подобряване на нервната функция, намаляване на оксидативния стрес и подобряване на метаболитния контрол.
• Подобряване на ефективността на рехабилитационните програми: При пациенти, подложени на сърдечна рехабилитация след процедури като перкутанна коронарна интервенция (PCI), дози мелдоний от 1000 mg/ден са комбинирани със структурирани програми за упражнения, за да се удължи продължителността на упражненията, да се увеличи усвояването на кислород и да се подпомогне цялостното възстановяване.
• Коригиране на дозата: Милдронатът показва известна фармакокинетика, зависеща от дозата. При по-високи дози той може да прояви нелинейно поведение и да се натрупва с течение на времето. Поради това може да се наложи коригиране на дозата в зависимост от отговора и поносимостта, а дози над 1000 mg/ден по-рядко се използват в рутинната клинична практика, тъй като в някои проучвания са показали намаляващи ползи.

Подходящата доза мелдоний трябва да бъде оптимизирана в зависимост от индивидуалното състояние на пациента, целите на лечението и преценката на лекаря. Пациентите трябва да следват препоръките и указанията, дадени от техните медицински специалисти.

Колко дълго действа мелдоният?

Времето, необходимо за проявяване на забележими ефекти от мелдоний (милдронат), може да варира в зависимост от лекуваното състояние и от конкретния пациент. Като цяло мелдоний не е лекарство, което осигурява незабавно облекчение; вместо това той постепенно подобрява клетъчния енергиен баланс и сърдечно-съдовата функция с течение на времето. Много клинични проучвания и доклади на пациенти показват, че ползите често стават видими в рамките на няколко седмици последователна употреба.

Например при сърдечна рехабилитация пациентите, получаващи мелдоний заедно с физическа терапия, могат да започнат да изпитват подобрена толерантност към упражненията, намалена умора или подобрена реакция на сърдечния ритъм след приблизително две до четири седмици. В случаите на стабилна стенокардия или хронична сърдечна недостатъчност забележими подобрения в капацитета на упражненията и качеството на живот също могат да станат видими в подобен срок. Важно е да се помни, че индивидуалните реакции могат да варират. Някои пациенти могат да усетят по-бързо едва доловими ползи, докато на други може да им е необходимо малко повече време, преди да видят значителни промени.

Законно ли е да се купува мелдоний?

Законността на покупката на мелдоний зависи до голяма степен от държавата и предназначението:

• Наличност по държави: В много източноевропейски страни (напр. Латвия, Литва и Русия) мелдоният (известен под търговското наименование милдронат) е одобрен като лекарство по лекарско предписание за лечение на някои сърдечни заболявания. В тези региони той може да бъде закупен законно в аптеките с лекарско предписание.

Извън тези области мелдоният не е одобрен от основните регулаторни органи като Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) или Европейската агенция по лекарствата (EMA). В резултат на това той не се продава законно като лекарство по лекарско предписание или без рецепта в страни като САЩ, Канада и по-голямата част от Западна Европа.

• Използване в спорта: В състезанията по лека атлетика мелдоният е забранен от Световната антидопингова агенция (WADA). Спортистите, които купуват и използват мелдоний, рискуват да нарушат антидопинговите правила и могат да бъдат отстранени или наказани по друг начин.

Отказ от отговорност

Настоящата статия е написана с цел обучение и повишаване на осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че обсъжданото вещество е вещество, а не конкретен продукт. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Препоръчва се читателят да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Berlato, D.G. и Bairros, A.V.D., 2020 г. Мелдоний: Фармакологични, токсикологични и аналитични аспекти. Изследване и приложение на токсикологията, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Кардиология. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Дамброва, Майя; Скапаре-Макарова, Елина; Конраде, Илзе; Пугович, Освалдс; Гринберга, Солвейга; Тирзите, Даце; Петровска, Рамона; Калвинс, Иварс; Лиепинс, Едгарс . (2013). Мелдоният намалява повишените от диетата плазмени нива на триметиламин N-оксид - метаболит, свързан с атеросклерозата. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Кардиология. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Кардиология. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Тер Аркх. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Стаценко М.Е., Шилина Н.Н., Турчина С.В. Тер Аркх. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Нормализиране на вариабилността на сърдечната честота чрез таурин и мелдониев комплекс при пациенти след инфаркт със захарен диабет тип 2. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Кардиология. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Ефективност и безопасност на милдроната при остър исхемичен инсулт: рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано многоцентрово проучване фаза II. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Лечението с милдронат променя концентрациите на γ-бутиробетаин и л-карнитин при здрави доброволци. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Москва). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Невзоров НМ, Маркевич ЙН. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Тер Аркх. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Хронична мозъчно-съдова болест и невропротекция: клинична ефикасност на мелдоний (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Антиоксидантна активност на милдроната и L-карнитина при лечението на пациенти с мозъчно-съдови заболявания]. Експ Клин Фармакол. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Употреба на mindronate при сърдечна недостатъчност при пациенти с исхемична болест на сърцето]. Klin Med (Москва). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [The use of fatty acid beta-as monotherapy or in combination with atenolol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction]. Кардиология. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Експериментални и клинични изследвания на коронарното кръвообращение след приложение на милдронат]. Кардиология. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Дудко В.А., Кошелска О.А., Соколов А.А. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Употреба на милдронат при пациенти със стенокардия]. Врач Дело. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Кардиология. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Гуреев А.П., Садовникова И.С., Шафоростова И.А., Старков А.А., Попов В.Н. Милдронатът предпазва сърдечната мтДНК от токсичността на оксидативния стрес, предизвикана от изтощителни физически упражнения. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; Група за проучване MILSS I. Дозозависимо подобрение на толерантността към физическо натоварване при пациенти със стабилна стенокардия, лекувани с милдронат: клинично проучване "MILSS I". Medicina (Каунас). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Кардиология. 2019;59(7):26-30. публикувано 2019 юли 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Кардиология. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Тер Аркх. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Кардиология. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Фармацевтичен състав за подобряване на физическата работоспособност. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Мелдоний подобрява предизвиканото от хипоксия увреждане на белия дроб и оксидативния стрес чрез регулиране на фосфофруктокиназата, медиирана от тромбоцитите, и гликолизата. Front Pharmacol. 2022;13:863451. публикувано 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F и др. Мелдоний, като потенциален невропротективен агент, насърчава оцеляването на невроните чрез защита на митохондриите при мозъчна исхемия-реперфузия. J Transl Med. 2024;22(1):771. публикувано 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Мелдоний подобрява митохондриалната дисфункция при болестта на Хънтингтън чрез възстановяване на експресията на коактиватор 1α на пероксизомния пролифератор, активиращ рецептор γ. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W и др. Нов енергиен оптимизатор, мелдоний, бързо възстановява острото мозъчно увреждане, предизвикано от хипобарична хипоксия, като се насочва към фосфоглицерат киназа 1. Сигнал на Cell Commun. 2024;22(1):383. публикувано 2024 юли 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Милдронатът подобрява когнитивната функция и намалява амилоид-β патологията при трансгенни мишки с болестта на Алцхаймер. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Лечението с милдронат подобрява функционалното възстановяване след оклузия на средна мозъчна артерия при плъхове. Behavior Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Невропротективни ефекти на милдронат и L-карнитин върху когнитивните параметри на стареещи мишки и мишки с LPS-индуцирано възпаление. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Милдронатът подобрява ученето/паметта и променя експресията на хипокампални протеини при обучени плъхове. Pharmacol Biochem Behavior. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Карнитиновият сродник милдронат предпазва от предизвикано от стрес и халоперидол увреждане на паметта и експресията на мозъчни протеини при плъхове. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Ефекти на мелдоний върху сексуалната активност, подвижността на сперматозоидите, морфологията на тестисите и биохимичните маркери в кръвта на нерези. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Нелинейни фармакокинетични свойства на милдронат капсули: рандомизирано, отворено, еднократно и многократно дозирано проучване при здрави доброволци. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Фармакокинетично проучване на еднократна и многократна доза, безопасност и поносимост на инжектирането на милдронат при здрави китайски субекти Фармакокинетично проучване на инжектирането на милдронат. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/