KPV е естествен пептид, получен от алфа-меланоцит-стимулиращ хормон (alpha-MSH). Той се състои от три аминокиселини: лизин, пролин и валин. Получен от алфа-меланоцит-стимулиращия хормон (alpha-MSH), KPV има мощни противовъзпалителни свойства, които могат значително да намалят възпалението чрез модулиране на имунния отговор.

В статията са разгледани предисторията, механизмът на действие, дозировката, страничните ефекти, цитати от изследвания, казуси и препоръки за потенциални приложения.

Пептидите, като окситоцин, ендорфини, KPV, енкефалини и други, са къси вериги от аминокиселини, съдържащи по-малко от 50 аминокиселини. Те се срещат естествено в природата и играят различни роли в биологичните системи, напр. като хормони, невротрансмитери и сигнални молекули. Откриването на пептидите датира от началото на XX век, когато учените започват да идентифицират и изолират малки протеинови фрагменти от различни източници.

Един от първите открити пептиди е окситоцинът - хормон, изолиран от задната част на хипофизата през 1906 г. През следващите години учените продължават да идентифицират и изучават нови пептиди, включително ендорфините, които са открити през 70-те години на ХХ в. Други важни пептиди, открити по това време, са енкефалините и субстанция Р. Напредъкът в съвременните техники за синтез и секвениране на пептиди доведе до значителен напредък в тази област на изследванията. В резултат на това изследователите са идентифицирали няколко трипептида, свързани с алфа-меланоцит-стимулиращия хормон (α-MSH). Тези пептиди включват KPV (лизин, пролин, валин) и AGRP (протеин, свързан с Agouti), както и синтетични трипептиди като MT-II (Melanotan II) и PT-141 (Bremelanotide). Те са показали потенциални терапевтични приложения в различни области, включително противовъзпалителни средства, антимикробни агенти, терапии за рак и лечение на неврологични разстройства.

Потенциални ползи за здравето от трипептида KPV

Трипептидът KPV трябва да бъде проучен по-обстойно при хора. Въпреки това, въз основа на лабораторни изследвания върху животни, той има следните потенциални ползи за здравето:

• Установено е, че трипептидът KPV има мощни противовъзпалителни и антипиретични свойства, които могат да помогнат за намаляване на болката, подуването и треската, свързани с различни хронични заболявания. KPV трипептид действа, като потиска производството на възпалителни цитокини и сигнални пътища, отговорни за възпалението и треската;
• В допълнение към противовъзпалителното си действие трипептидът KPV има и важни ползи за здравето на стомашно-чревния тракт. Той може да спомогне за подобряване на чревната хомеостаза, модулиране на чревната флора и облекчаване на симптомите, свързани с възпалителни заболявания на червата (IBD), улцерозен колит (UC) и синдром на раздразнените черва (IBS);
• Доказано е, че трипептидът KPV има положителен ефект върху заздравяването на рани поради силните си противовъзпалителни свойства. Той може да ускори процеса на заздравяване на раните и за разлика от други лечения не предизвиква пигментация на кожата. Освен това имуностимулиращият ефект на KPV трипептида може да намали риска от инфекция по време на процеса на възстановяване на раната;
• Антимикробните свойства на трипептида KPV го превръщат и в потенциално средство за профилактика и лечение на различни инфекциозни заболявания, причинени от микроби като Staphylococcus aureus (златист стафилокок) и Candida albicans. Тези микроби са отговорни за много инфекции и антибактериалните свойства на трипептида KPV могат да помогнат за тяхното предотвратяване и лечение;
• Установено е също, че трипептидът KPV има благоприятно въздействие върху здравето на кожата. Противовъзпалителното му действие може да подобри кожни състояния като възпаление, дразнене и алергичен контактен дерматит. Освен това антибактериалните му свойства могат да помогнат за предотвратяване и лечение на кожни инфекции;
• Освен това е установено, че трипептидът KPV има потенциални ползи за здравето на мозъка. Той може да защити целостта на невроните от възпалителни медиатори, като по този начин предотвратява невровъзпалението и други невродегенеративни състояния. Трипептидът KPV има много потенциални ползи за здравето, което го прави обещаващо съединение за бъдещи изследвания и разработки.

KPV: Механизъм на действие

KPV действа, като потиска производството на провъзпалителни цитокини като TNF-alpha и IL-6, които са отговорни за възпалителния отговор в организма. Лабораторни изследвания и изследвания върху животни потвърждават, че KPV намалява производството на провъзпалителни цитокини като тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) и азотен оксид (NO) и потиска активирането на ядрения транскрипционен фактор NF kappa B (NF-κB) в човешки кератиноцити и моноцитоидни клетки. Освен това е установено, че той има подобен ефект върху потискането на активирането на NF-κB като меланотропина. Беше доказано, че стереоизомерът на KPV, KdPV, също потиска индуцираното от LPS активиране на NF-κB в алвеоларни клетки на плъхове. Други сродни пептиди и стереоизомери показват по-слаба противовъзпалителна активност от KPV.

Изследване на пептида KPV

KPV и възпалителни заболявания на червата (IBD)

По време на проучвания върху животни е доказано, че трипептидът KPV, получен от меланокортин, има значителен противовъзпалителен ефект при два модела на колит - DSS и CD45RB (hi). При модела DSS лечението с KPV води до по-ранно възстановяване, значително увеличаване на теглото и намаляване на възпалителната инфилтрация и активността на миелопероксидазата (MPO) в тъканта на дебелото черво. Третирането с KPV също води до възстановяване, възстановяване на теглото и намаляване на възпалителните промени при CD45RB колит (hi). Това проучване предполага, че KPV може да бъде обещаваща терапевтична възможност за лечение на възпалителни заболявания на червата (IBD), а ефектите на KPV изглежда са частично независими от MC1R сигнализацията [1].

Неотдавнашно проучване установи, че KPV има противовъзпалителни свойства, които могат да бъдат от полза за червата. Проучването установява, че белтъчният транспортер hPepT1 може да пренася KPV, което му позволява да навлезе в чревните епителни клетки и имунните клетки. След като попадне в тях, KPV потиска активирането на пътищата NF-κB и MAPK, които са важни сигнални пътища. KPV също така намалява секрецията на провъзпалителни цитокини. В проучването са проведени експерименти с мишки, при които е установено, че пероралното приложение на KPV намалява колита и възпалението. Проучването също така предполага, че hPepT1 играе важна роля в посредничеството на противовъзпалителните ефекти на KPV и че имунните клетки също могат да намалят възпалението чрез KPV. Като цяло тези проучвания подчертават потенциала на KPV като средство за лечение на възпалителни заболявания на червата (IBD) [2].

В последното проучване изследователите създават наночастици за пренасяне на противовъзпалителния трипептид KPV в дебелото черво, за да оценят терапевтичната му ефикасност при лечение на колит при мишки. Експериментите in vitro и in vivo показват, че NP-KPV намалява възпалителните реакции и предпазва мишките от възпалителни и хистологични параметри. Тези резултати предполагат, че NP могат да служат като система за доставка на лекарства, която може да преодолява физиологични бариери и да доставя противовъзпалителни агенти, като KPV, до възпалителни области. Това би могло да бъде иновативно ново лечение на IBD [3].

KPV и възпалителни, автоимунни и алергични заболявания

При модел на контактна свръхчувствителност при мишки алфа-MSH и KPV потискат сенсибилизацията и предизвикването на имунен отговор и индуцират хаптен-специфична толерантност. Тези резултати предполагат, че KPV и свързаните с него пептиди могат потенциално да представляват бъдещ терапевтичен подход за различни възпалителни, автоимунни и алергични заболявания [4].

KPV и улцерозен колит

Според проучванията върху животни хидрогел, известен като PMSP, получен от определен вид киселина, е ефективен носител на KPV при лечението на улцерозен колит (УК). PMSP е в състояние да прилепне към възпаленото дебело черво, запазвайки биоактивността на KPV. Освен това той осигурява и по-добра стабилност дори при високи температури. Плъховете с улцерозен колит, лекувани с PMSP-KPV, са имали по-малко симптоми и са показали възстановяване на епителната бариера на дебелото черво. Освен това PMSP-KPV е имал положителен ефект върху чревната флора, като е увеличил изобилието на полезните микроорганизми [5].

В друго проучване е установено, че хидрогелът KPV/SH-PGA е ефективен за облекчаване на симптомите на колит, стимулира регенерацията на дебелото черво и намалява експресията на провъзпалителни цитокини. Направено е заключението, че KPV/SH-PGA хидрогелът може да бъде обещаваща стратегия за лечение на улцерозен колит [6].

При изследване върху животни полимерни наночастици (НП), натоварени с KPV, показват ефект на ускоряване на заздравяването на лигавицата и облекчаване на възпалението без токсичност за чревните клетки. Когато е капсулирана в хидрогел и се прилага перорално на мишки, системата HA-KPV-NP/hydrogel показва по-добра терапевтична ефикасност при лечението на улцерозен колит, отколкото самата система KPV-NP/hydrogel, което показва потенциала на целенасочената доставка на KPV при лечението на УК [7].

KPV и рак

Проучване върху животни показва, че при мишки със свръхекспресия на гена за чревен протеинов транспортер 1 (hPepT1) се наблюдават по-големи тумори и засилено възпаление. За разлика от тях, при мишките с делеция на hPepT1 размерът на туморите и възпалението са намалели. Освен това повишена експресия на hPepT1 е наблюдавана в проби от човешка колоректална тъкан от пациенти с колоректален рак, което предполага, че hPepT1 може да бъде потенциално средство за лечение на колоректален рак. Изследването показва също, че противовъзпалителният трипептид, пренасян от hPepT1 KPV, предотвратява образуването на тумори при мишки от див тип, но няма ефект при мишки с делеция на hPepT1. Тези резултати предполагат, че KPV може да се използва за лечение на колоректален рак чрез транспортирането му от hPepT1 [8].

KPV и пневмония (астма)

Изследователите са проучили ефекта на KPV и γ-MSH, агонист на меланокортиновия рецептор, върху потискането на възпалението в бронхиалния епител на човешките дихателни пътища. Те установяват, че както KPV, така и γ-MSH могат да потиснат NFκB сигнализацията, активността на матричната металопротеиназа-9 и секрецията на IL8 и еотаксин по дозозависим начин. KPV потиска ядрения внос на p65RelA. Съобщава се, че меланокортиновите пептиди, като KPV, могат да бъдат насочени срещу възпалението на дихателните пътища при белодробни заболявания [9].

Синтетичен KPV и инфектирани с ХИВ клетки

Едно проучване изследва ефекта на алфа-MSH и неговия трипептид KPV върху експресията на ХИВ в инфектирани клетки. Проучването установява, че инфектираните с ХИВ клетки U1 произвеждат алфа-MSH, който потиска експресията на ХИВ чрез алфа-MSH рецептор 1 (MC1R). Синтетичните алфа-MSH и KPV също така намаляват репликацията на ХИВ чрез инхибиране на активирането на ядрения фактор kappa B на транскрипционно ниво. Тези резултати предполагат, че по-високите концентрации на синтетичния KPV могат да бъдат по-ефективни за намаляване на експресията на ХИВ в инфектираните клетки [10].

KPV и невровъзпаление

Алфа-MSH е невроимуномодулиращ пептид, който модулира производството и действието на провъзпалителните цитокини във възпалителните клетки в периферната и централната нервна система. Изследванията съобщават, че алфа-MSH [11-13] KPV, фрагмент на алфа-MSH, също модулира възпалението чрез пряко действие върху периферните клетки, действие върху възпалителните клетки в мозъка и низходящи невронални противовъзпалителни пътища, които контролират възпалението в периферните тъкани [11].

KPV и антимикробна активност

Няколко проучвания показват, че KPV, К-крайният трипептид, е от съществено значение за пряката му антимикробна ефикасност и има антимикробен потенциал. Освен това е доказано, че (CKPV) 2, димер на пептида, има противогъбична активност срещу Candida vaginitis както in vitro, така и in vivo. Освен това е установено, че С-крайният трипептид на α-MSH, който включва KPV, има антимикробна активност срещу E. coli, а α-MSH има антимикробна активност както срещу планктонни, така и срещу биофилмови фенотипове на щамове S. aureus, независимо от тяхната чувствителност към метицилин [12].

При in vitro проучвания е доказано, че (CKPV) 2 проявява антимикробна активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, както и срещу няколко гъбични щама, включително Candida albicans. Смята се, че антимикробната активност на (CKPV) 2 се дължи на способността му да разрушава клетъчната мембрана на микроорганизмите, което води до клетъчна смърт [12, 13]. Алфа-MSH и неговият фрагмент KPV са показали инхибираща активност срещу Staphylococcus aureus, грам-положителна бактерия, и Candida albicans, дрожди, при тестове за тяхната антимикробна активност [12, 13].

KPV и заздравяване на рани

Установено е, че KPV стимулира заздравяването на епителните рани на роговицата при зайци и може да се свързва с азотния оксид (NO) в роговичната тъкан. След локално приложение на KPV са отбелязани значително повече малки дефекти на роговичния епител и пълна реепителизация в сравнение с контролната група. Потенциалният терапевтичен ефект на KPV е блокиран чрез използването на L-NAME, инхибитор на азотния оксид синтаза. Това конкретно in vitro проучване показва, че KPV повишава жизнеспособността на клетките в епителните клетки на роговицата на заек [14].

KPV и треска

Определено е значението на аминокиселинната последователност 11-13 в α-MSH за антипиретичния му ефект. Лизин, пролин, валин (KPV) е прилаган на фебрилни зайци централно и периферно. Резултатите показват, че KPV намалява температурата както след централно, така и след периферно приложение. Това показва, че последователността 11-13 е част от комуникационната последователност на α-MSH за неговата антипиретична активност. Въпреки това KPV е бил по-слабо ефективен от изходната молекула, което предполага, че за пълния антипиретичен ефект са необходими и други части на молекулата [15].

Маршрут на приложение

Налице са ограничени данни от проучвания при хора, които показват подходящата доза и начин на приложение на KPV, тъй като повечето проучвания на този трипептид са проведени при гризачи.

Въз основа на наличните данни KPV може да се прилага ефективно чрез локален крем, инжекция, трансдермално или перорално чрез капсули или спрей. Най-подходящият метод на приложение зависи от конкретната област, която трябва да бъде засегната. В перорална форма KPV може да помогне за облекчаване на чревни проблеми. Инжекционната форма на КПВ обикновено се прилага за системен противовъзпалителен ефект.

Странични ефекти на трипептида KPV

Според различни проучвания върху животни KPV като цяло се понася добре. Въпреки това, както при всяка добавка или лекарство, съществуват потенциални странични ефекти под формата на стомашно-чревни разстройства и свръхчувствителност към KPV.

Трябва да се отбележи, че са необходими допълнителни изследвания за ефектите и вредите от KPV при хора и трябва да се внимава при употребата на този пептид.

Препоръчително е да се започне с ниска доза и постепенно да се увеличава дозата според поносимостта, като се следи за потенциални странични ефекти. Не се препоръчва приемането на KPV, ако получателката кърми, е бременна или планира да забременее.

Въпреки че KPV е показал обещаващи потенциални ползи за здравето при проучвания върху животни, са необходими допълнителни изследвания, за да се определи ефикасността и безопасността му при хора.

Дозировка на трипептида KPV

Дозировката на KPV като хранителна добавка не е уточнена, тъй като липсват проучвания върху хора. За изследователски цели по-долу е представен примерен протокол за изследователи, които желаят да прилагат KPV, за да наблюдават ефекта му върху намаляването на възпалението и ускоряването на заздравяването на рани и кожни раздразнения [15].

Дневна доза: Въз основа на проучвания върху животни, прилагайте 200-400mcg KPV чрез подкожна инжекция/парентерално.

Честота на дозиране: Прилагайте ежедневно.

Продължителност: Сервирайте до постигане на желания резултат.

При поява или влошаване на кожното дразнене употребата на KPV трипептид трябва да се преустанови. Един флакон KPV, съдържащ 5 mg, е достатъчен за 25-дневен период на лечение съгласно този протокол.

Моля, обърнете внимание, че това е само примерен протокол. Подходящата доза и времето на прилагане на KPV могат да варират в зависимост от конкретните цели на изследването и участниците. Също така е важно да се консултирате с вашия доставчик на здравни услуги и да спазвате всички приложими насоки и етични разпоредби за провеждане на изследвания с участието на хора.

Резюме

Въз основа на данните от различни проучвания пептидът KPV има потенциални приложения при лечението на възпалителни заболявания на червата (IBD), улцерозен колит (UC) и други възпалителни, автоимунни и алергични заболявания. KPV проявява противовъзпалителни свойства, които могат да бъдат от полза за червата, нервите и белите дробове. Той може да инхибира активирането на възпалителните сигнални пътища и да намали секрецията на провъзпалителни цитокини. KPV може да бъде транспортиран до местата на възпаление с помощта на системи за доставка на лекарства, като наночастици и хидрогелове. Установено е също, че KPV има уникален противовъзпалителен ефект, който може да се прояви чрез инхибиране на функцията на IL-1beta. Освен това KPV има потенциал при лечението на рак, тъй като действието му се свързва с протеина hPepT1, който е свръхекспресиран при пациенти с колоректален рак.

Освен това KPV може да поддържа здравето на невроните, да проявява антимикробна активност и да подпомага заздравяването на рани. Някои проучвания показват, че KPV може да има антипиретични свойства, което може да помогне за намаляване на температурата. Важно е обаче да се отбележи, че наличните изследвания на KPV са все още ограничени и са необходими още, за да се разберат напълно потенциалните ползи и свързаните с тях рискове.

Отказ от отговорност

Настоящата статия е написана с цел обучение и повишаване на осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че обсъжданото вещество е вещество, а не конкретен продукт. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Препоръчва се читателят да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Източници:

1. Kannengiesser, K., Maaser, C., Heidemann, J., Luegering, A., Ross, M., Brzoska, T., Bohm, M., Luger, T. A., Domschke, W., & Kucharzik, T. (2008). Меланокортин-производният трипептид KPV има противовъзпалителен потенциал при миши модели на възпалителни заболявания на червата. Възпалителни заболявания на червата, 14(3), 324-331. https://doi.org/10.1002/ibd.20334
2. Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D. PepT1-медиираното усвояване на трипептида KPV намалява чревното възпаление. Gastroenterology. 2008 Jan;134(1):166-78. doi: 10.1053/j.gastro.2007.10.026. Epub 2007 Oct 17. PMID: 18061177; PMCID: PMC2431115.
3. Laroui, H., Dalmasso, G., Nguyen, H. T., Yan, Y., Sitaraman, S. V., & Merlin, D. (2010). Заредени с лекарства наночастици, насочени към дебелото черво с полизахариден хидрогел, намаляват колита при модел на мишка. Gastroenterology, 138(3), 843-53.e532. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.11.003
4. Luger, T. A., Scholzen, T. E., Brzoska, T., & Böhm, M. (2003). Нов поглед върху функциите на алфа-MSH и свързаните с него пептиди в имунната система. Annals of the New York Academy of Sciences, 994, 133-140. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2003.tb03172.x
5. Zhao, Y., Xue, P., Lin, G., Tong, M., Yang, J., Zhang, Y., Ran, K., Zhuge, D., Yao, Q., & Xu, H. (2022). Свързващ KPV хидрогел с двойна мрежа възстановява бариерата на чревната лигавица при възпалено дебело черво. Acta biomaterialia, 143, 233-252. https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.02.039
6. Sun, J., Xue, P., Liu, J., Huang, L., Lin, G., Ran, K., Yang, J., Lu, C., Zhao, Y. Z., & Xu, H. L. (2021). Self-Cross-Linked Hydrogel of Cysteamine-Grafted γ-Polyglutamic Acid Stabilized Tripeptide KPV for Alleviating TNBS-Induced Ulcerative Colitis in Rats (Самостоятелно кръстосано свързан хидрогел от γ-полиглутаминова киселина, стабилизирана с трипептид KPV, за облекчаване на TNBS-индуциран улцерозен колит при плъхове). ACS biomaterials science & engineering, 7(10), 4859-4869. https://doi.org/10.1021/acsbiomaterials.1c00792
7. Xiao, B., Xu, Z., Viennois, E., Zhang, Y., Zhang, Z., Zhang, M., Han, M. K., Kang, Y., & Merlin, D. (2017). Орално насочено доставяне на трипептид KPV чрез функционализирани с хиалуронова киселина наночастици ефективно облекчава улцерозния колит. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy (Молекулярна терапия: списание на Американското дружество за генна терапия), 25(7), 1628-1640. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2016.11.020
8. Viennois, E., Ingersoll, S. A., Ayyadurai, S., Zhao, Y., Wang, L., Zhang, M., Han, M. K., Garg, P., Xiao, B., & Merlin, D. (2016). Критична роля на PepT1 в насърчаването на рака, свързан с колит, и терапевтични ползи от противовъзпалителния трипептид KPV, свързан с PepT1, при миши модел. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 2(3), 340-357. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2016.01.006
9. Land S. C. (2012 г.). Инхибиране на сигналите за клетъчно и системно възпаление в човешки бронхиални епителни клетки от меланокортин-свързани пептиди: механизъм на действие на KPV и роля на MC3R агонистите. Международно списание за физиология, патофизиология и фармакология, 4(2), 59-73.
10. Barcellini, W., Colombo, G., La Maestra, L., Clerici, G., Garofalo, L., Brini, A. T., Lipton, J. M., & Catania, A. (2000). Пептидите на алфа-меланоцит-стимулиращия хормон инхибират експресията на HIV-1 в хронично инфектирани промоноцитни U1 клетки и в остро инфектирани моноцити. Journal of leukocyte biology, 68(5), 693-699.
11. Ichiyama, T., Sato, S., Okada, K., Catania, A., & Lipton, J. M. (2000). Невроимуномодулиращият пептид алфа-MSH. Annals of the New York Academy of Sciences, 917, 221-226. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05386.x
12. Singh M, Mukhopadhyay K. Alpha-melanocyte stimulating hormone: an emerging anti-inflammatory antimicrobial peptide. Biomed Res Int. 2014;2014:874610. doi: 10.1155/2014/874610. epub 2014 Jul 23. PMID: 25140322; PMCID: PMC4130143.
13. Catania, A., Cutuli, M., Garofalo, L., Carlin, A., Airaghi, L., Barcellini, W., & Lipton, J. M. (2000). Невропептидът alpha-MSH в защитата на гостоприемника. Annals of the New York Academy of Sciences, 917, 227-231. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb05387.x
14. Bonfiglio, V., Camillieri, G., Avitabile, T., Leggio, G. M., & Drago, F. (2006). Ефекти на COOH-крайния трипептид алфа-MSH(11-13) върху заздравяването на рани на роговичния епител: роля на азотния оксид. Експериментални изследвания на очите, 83(6), 1366-1372. https://doi.org/10.1016/j.exer.2006.07.014
15. Brzoska, Thomas; Luger, Thomas A.; Maaser, Christian; Abels, Christoph; Böhm, Markus (2008). α-Меланоцит-стимулиращ хормон и свързани с него трипептиди: биохимия, противовъзпалителни и защитни ефекти in Vitro и in Vivo , и бъдещи перспективи за лечение на имуномедиирани възпалителни заболявания. Endocrine Reviews, 29(5), 581-602. doi:10.1210/er.2007-0027