Метиленово синьо - Образователен материал

Метиленовото синьо (MB) е химично съединение (3,7-бис(диметиламино)-фенотиазин-5-натриев хлорид) с широк спектър от медицински приложения [1]. За първи път е произведено от Хайнрих Каро като текстилно багрило, но скоро учените откриват, че може да бъде полезно в медицината.

Ранните проучвания показват, че MB може да се използва като медицинска боя за осветяване на клетки под микроскоп, а по-късно учени като Ерлих и Гутман откриват, че е ефективен при лечението на малария. Това откритие превръща MB във важно лекарство в много военни кампании, въпреки че има странния страничен ефект да оцветява урината в синьо. Въпреки че този страничен ефект не е бил популярен сред войниците, той е имал изненадващо приложение в психиатрията. Лекарите добавяли MB към лекарствата, за да проверяват дали пациентите приемат предписанията си, тъй като синият цвят на урината потвърждавал спазването на предписанията [2, 3].

В крайна сметка учените откриват, че самият MB има седативен ефект, което води до използването му в психиатричното лечение и допринася за разработването на първите антипсихотични лекарства.

Понастоящем MB е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата за лечение на метхемоглобинемия - кръвно заболяване, при което е нарушено доставянето на кислород, и се използва също за лечение на ифосфамид-индуцирана енцефалопатия - страничен ефект от някои противоракови терапии.

Други приложения на MB включват лечение на инфекции на пикочните пътища при пациенти в напреднала възраст, малария при деца и случаи на вазоплегичен шок, при които лечението с адреналин е неуспешно. В допълнение към терапевтичните употреби MB често се използва като проследяващо багрило в хирургията, за да помогне за визуализирането на тъканите [1-3].

През последните години метиленовото синьо е широко проучвано за потенциала му в неврологичното лечение, като показва ползи при лечението на психоза и подобряване на паметта и когнитивните функции при състояния като болестта на Алцхаймер.

Метиленово синьо за здравето на мозъка (проучвания при хора и животни)

Последните проучвания показват, че метиленовото синьо (MB) може да помогне при състояния, свързани с мозъка, като предпазва невроните, повишава антиоксидантната активност и подобрява митохондриалната функция. Първоначално използван в други медицински терапии, MB подобрява паметта, защитава мозъчните клетки и намалява възпалението при заболявания като Алцхаймер, мозъчно увреждане и инсулт. Той поддържа мозъчната енергия и се бори с оксидативния стрес, което го прави полезен вариант за здравето и защитата на мозъка.

MB достига ефективно до мозъка, особено след интравенозно (IV) приложение, което осигурява по-високи концентрации от пероралните дози. MB се натрупва в различни тъкани, включително в мозъка, където нивата му могат да бъдат до десет пъти по-високи от тези в кръвта само в рамките на един час след инжектирането. В организма той се разпространява бързо в белите дробове, черния дроб, бъбреците и сърцето. Учените са разработили и модифицирана форма на MB, която прониква още по-добре в мозъка и в момента се тества в клинични изпитвания.

Проучванията върху хора и животни показват, че метиленовото синьо подпомага здравето на мозъка по различни начини. Сред тях са повишаване на митохондриалната функция, подобряване на кислородния метаболизъм и защита от свързания с възрастта когнитивен упадък. В клинично изпитване Rodriguez et al (2016) провеждат рандомизирано, двойно сляпо клинично изпитване, за да оценят ефектите на MB върху вниманието и паметта при здрави лица. След прием на ниски дози MB функционалната магнитно-резонансна томография разкрива повишена активност в мозъчни области, свързани с обработката на вниманието и паметта, като островната кора и префронталната кора. Интересно е, че участниците са показали и 7% подобрения в точността на извличане на паметта [4]. Тези резултати потвърждават потенциала на МВ за подобряване на мозъчната функция и паметта при здрави популации.

Освен това в друго проучване Rodriguez et al (2017) установяват, че MB намалява притока на кръв в определени области на мозъка, свързани със задачите. По-важното е, че MB засилва връзките в областите, свързани с възприятието и паметта по време на почивка [5]. Това предполага, че MB може да модулира мозъчните мрежи, като потенциално подобрява когнитивната функция. Освен това Telch et al (2014) провеждат клинично изпитване при хора за изследване на въздействието на MB върху изчезването на страха и паметта. Възрастни с клаустрофобия са разпределени на случаен принцип да получават 260 mg MB или плацебо веднага след сеанси на експозиционна терапия [6]. Един месец по-късно участниците, които първоначално са имали ниски нива на страх, са показали значително по-малко страх, ако са получавали MB в сравнение с плацебо. MB също така подобрява случайната контекстуална памет, което предполага по-добро запаметяване. Въпреки това при участниците с по-високи нива на страх след обучението ползата е била по-малка или дори се е влошила, което показва, че MB може да е най-ефективен, когато се прилага след успешна експозиционна терапия.

Освен това Alda и съавтори (2017 г.) провеждат шестмесечно двойно сляпо кръстосано проучване, за да изследват метиленовото синьо (MB) като допълнително лечение на остатъчни симптоми при биполярно разстройство [7]. Тридесет и седем участници, лекувани с ламотрижин, са получили или ниска доза (15 mg), или активна доза (195 mg) MB. Проучването показва, че активната доза (195 mg) МВ значително намалява депресивните симптоми както по скалите на Монтгомъри-Есберг, така и по скалата на Хамилтън (P = 0,02 и P = 0,05). Симптомите на тревожност също се подобряват значително (P = 0,02), докато симптомите на мания остават стабилни през цялото време. Въпреки че MB няма значителен ефект върху когнитивните симптоми, той се понася добре с леки странични ефекти. Тези констатации предполагат потенциала на MB за облекчаване на депресията и тревожността при биполярно разстройство, когато се използва заедно със стандартното лечение

Domínguez-Rojas и съавтори (2022 г.) съобщават за използването на MB като животоспасяваща терапия при педиатричен пациент с рефрактерен септичен шок, причинен от менингит с листерия [8]. MB бързо подобрява хемодинамиката, позволявайки ефективно спиране на вазопресорите и нормализиране на нивата на лактата. Въпреки че пациентът е имал неврологични последици, свързани с менингита, не са докладвани нежелани ефекти от MB. Този случай подчертава потенциала на МВ при лечението на тежка вазоплегия, когато други терапии не дават резултат, въпреки че са необходими допълнителни изследвания.

В друго проучване на случай Gharaibeh и съавтори (2019 г.) изследват режим за предотвратяване на ифосфамид-индуцирана енцефалопатия (ИИЕ) при пациент с рак [9]. Режимът е комбинирал метиленово синьо (50 mg на всеки 6 часа), тиамин и хидратация преди химиотерапия. MB ефективно намалява неврологичните усложнения, като позволява на пациента да завърши химиотерапията без значителна енцефалопатия. Този случай демонстрира потенциалната роля на MB за предотвратяване на ИИЕ и улесняване на продължаващото лечение на рака.

В проучване от 2016 г., проведено от Gureev и сътр., изследователите установяват, че третирането на мишки с метиленово синьо в продължение на 60 дни намалява свързания с възрастта спад във физическата активност, изследването и тревожното поведение [10]. Третирането също така е увеличило реактивните кислородни видове (ROS) в мозъчните митохондрии, което е активирало сигналния път Nrf2/ARE. Това активиране подобри биогенезата и функцията на митохондриите и възстанови важни митохондриални гени като NRF1, MTCOX1, TFAM и SOD2, като увеличи общата устойчивост на митохондриите. Тези резултати подчертават потенциала на метиленовото синьо като защитно средство срещу свързания с възрастта мозъчен упадък. В друго проучване върху животни Riha и съавтори (2005 г.) оценяват въздействието на различни дози MB върху паметта и консумацията на кислород в мозъка при плъхове [11]. Оптимална е била доза от 4 mg/kg, която е подобрила разпознаването на обекти и привикването без поведенчески странични ефекти, докато по-високите дози са предизвикали неспецифични ефекти. МВ също така увеличава мозъчната консумация на кислород по дозозависим начин, което корелира с повишеното запаметяване. Резултатите потвърждават, че MB подобрява паметта чрез въздействие върху кислородния метаболизъм в мозъка.

Освен това Callaway и съавтори (2004 г.) изследват въздействието на метиленовото синьо върху митохондриалната активност и паметта при плъхове [12]. Ниска доза от 1 mg/kg значително повишава активността на цитохром c-оксидазата 24 часа след инжектирането и подобрява запаметяването на пространствената памет. Плъховете, третирани с МБ, показват 66% правилни отговори в лабиринта в сравнение с 31% в контролната група. Тези констатации показват способността на MB да подобрява когнитивната функция чрез повишаване на митохондриалната ефективност.

Освен това Lin et al (2012 г.) изследват ефектите на MB върху митохондриалната функция и мозъчния метаболизъм in vitro и при животински модели [13]. Резултатите показват, че MB увеличава митохондриалната консумация на кислород, усвояването на глюкоза и мозъчния кръвоток (CBF), особено в хипокампуса и моторната кора. Установено е, че в условия на ниско съдържание на кислород MB увеличава кислородната екстракция (OEF) с 49% и намалява оксидативното увреждане, свързано с исхемичния инсулт. Тези констатации подкрепят MB като мозъчен метаболитен усилвател с потенциално приложение при невродегенеративни заболявания и възстановяване след инсулт. В друго проучване, Tucker et al (2018) разглежда ролята на метиленовото синьо за поддържане на митохондриалната функция и невропротекция. MB действа като "окислително-редукционен циклор" в митохондриите, като помага на клетките да произвеждат енергия по-ефективно, дори когато някои митохондриални пътища са нарушени. Той намалява оксидативния стрес и засилва антиоксидантната защита [14]. Клинично MB се използва за лечение на метхемоглобинемия чрез възстановяване на нормалната функция на хемоглобина, както се наблюдава в случаи като семейство "Blue Fugates".

В друго проучване Wrubel et al (2007 г.) демонстрира потенциала на MB за подобряване на ученето и паметта чрез ползите за метаболизма [15]. При доза от 1 mg/kg плъховете, третирани с MB, се научават да различават дупки с примамка и без примамка в рамките на три дни, за разлика от контролите, третирани с физиологичен разтвор. Проучването също така свързва когнитивните ефекти на MB с повишената активност на цитохром с оксидазата, ключов митохондриален ензим, която е 70% по-висока при третираните с MB плъхове. Тези резултати предполагат, че MB подобрява запаметяването чрез увеличаване на мозъчния енергиен метаболизъм, което го прави обещаваща интервенция при предизвикателства, свързани с ученето.

Освен това Haouzi et al (2020) оценява MB като средство за лечение на отравяне със сероводород (H2S), което причинява тежки мозъчни и сърдечни увреждания [16]. Редокс свойствата на MB спомагат за възстановяване на производството на митохондриална енергия, противодействайки на ефектите на H2S, който блокира нормалните клетъчни процеси. При проучвания върху животни MB намалява неврологичните увреждания, подобрява двигателните умения и намалява смъртността. Способността на MB да възстановява използването на кислород и да намалява реактивните кислородни видове (ROS) го поставя като потенциален универсален антидот на митохондриални токсини като H2S и цианид. Освен това Zhang и съавтори (2006 г.) изследват невропротективните ефекти на MB в модел на невропатия на зрителния нерв, предизвикана от ротенон, който симулира митохондриалната дисфункция, наблюдавана при заболявания като невропатия на зрителния нерв на Лебер [17]. Ротенонът причинява значителна загуба на клетки на ретината, но едновременното третиране с MB в различни дози предотвратява тази дегенерация по дозозависим начин. Установено е, че MB обръща оксидативния стрес и възстановява кислородната консумация, нарушена от ротенона. Тези резултати показват потенциала на MB като терапевтично средство при невропатия на зрителния нерв и други невродегенеративни състояния, свързани с митохондриална дисфункция.

В едно проучване Singh и съавтори (2023 г.) изследват ефектите на метиленовото синьо (MB) върху мозъчния метаболизъм при хора и плъхове, като използват образна диагностика за измерване на кръвния поток и метаболитните промени [18]. MB е приложен интравенозно в дози от 0,5 и 1 mg/kg при хора и 2 и 4 mg/kg при плъхове. Изненадващо, MB намалява глобалния мозъчен кръвоток и кислородния метаболизъм при хората, както и глюкозния метаболизъм при плъховете, с дозозависим ефект. Тези констатации подчертават потенциален хормонален ефект, при който MB в по-високи дози може да инхибира, а не да стимулира метаболизма. Проучването предполага, че метаболитните ефекти на МВ могат да бъдат по-изразени в условия на нарушен мозъчен метаболизъм, отколкото при здрави хора.

Освен това Rojas et al (2009 г.) изследва ефекта на MB върху невротоксин-индуцираните увреждания при плъхове [19]. При съвместно приложение с ротенон (Rot), невротоксин, който причинява "метаболитни удари" в стриатума, MB значително намалява размера на лезиите и оксидативния стрес. MB също така запазва активността на цитохром оксидазата в свързаните с двигателната активност мозъчни области и поддържа свързаността в базалните ганглийно-таламокортикални вериги. В поведенчески план MB подобрява двигателната асиметрия, причинена от Rot. Тези резултати потвърждават невропротективната роля на МБ чрез намаляване на оксидативния стрес, запазване на енергийния метаболизъм и защита на невронните мрежи.

Освен това Gonzalez-Lima и Bruchey (2004 г.) откриват значителна роля на MB за подобряване на паметта за изчезване на страха при плъхове [20]. MB (4 mg/kg, интраперитонеално) е прилаган ежедневно в продължение на пет дни след обучението по екстинкция, което води до значително по-ниски реакции на замръзване към условни звуци в сравнение с контролната група. MB също така увеличава мозъчната метаболитна активност в ключови префронтални области, като например инфралимбичната кора, което корелира с по-доброто запазване на паметта. Това предполага, че MB подобрява паметта при угасване чрез увеличаване на мозъчния енергиен метаболизъм и активността на цитохром оксидазата.

Освен това Bhurtel и съавтори (2018 г.) изследват ефектите на MB при модели на болестта на Паркинсон (БП), като използват невротоксини MPTP и MPP+ [21]. Предварителното третиране с MB значително намалява загубата на допаминергични неврони, глиалната активация и недостига на допамин. То също така повишава нивата на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF) и активира сигналния път Erk, които са важни за оцеляването на невроните и производството на допамин. Блокирането на тези пътища обръща защитните ефекти на MB, което подчертава значението им за невропротекцията, медиирана от MB.

Освен това Abdel-Salam и съавтори (2014 г.) оценяват невропротективния ефект на метиленовото синьо (MB) срещу увреждания, предизвикани от ротенон, при плъхове [22] - модел на болестта на Паркинсон. Ротенонът (1,5 mg/kg, три пъти седмично) предизвиква значителен оксидативен стрес, възпаление, апоптоза и загуба на допаминергични неврони. Едновременното прилагане на MB (5, 10 или 20 mg/kg дневно) намалява маркерите на оксидативния стрес като малондиалдехид (MDA) и азотен оксид (NO), възстановява нивата на антиоксидантите като глутатион и увеличава защитните ензими (AChE и PON1). MB също така намалява маркерите на възпалението (TNF-α) и апоптозата (каспаза-3), като същевременно запазва допаминергичните неврони. Тези резултати показват, че MB предпазва от оксидативно увреждане, възпаление и загуба на неврони в модели на болестта на Паркинсон.

В друго проучване на Abdel-Salam и съавтори (2016 г.) плъхове, изложени на малатион - пестицид, който причинява значителен оксидативен стрес и увреждане на мозъка, са третирани с MB (5 или 10 mg/kg) [23]. Малатионът увеличава липидната пероксидация (MDA с 32,8%), нивата на азотния оксид (с 51,4%) и невронната дегенерация. Установено е, че едновременното прилагане на MB значително намалява оксидативния стрес, възстановява нивата на антиоксидантите (GSH се увеличава с до 67,7%) и подобрява ензимната активност (PON1 с 30,9%). Хистопатологията показа, че MB намалява до минимум увреждането на невроните и активирането на глиалните клетки. Тези резултати показват потенциала на MB да противодейства на невротоксичността, причинена от излагането на пестициди

През 2016 г. Абдел-Салам и др. също изследват ефектите на MB върху оксидативния стрес и мозъчните увреждания, причинени от толуен - невротоксичен разтворител [24]. Излагането на толуен увеличава маркерите за оксидативно увреждане, намалява нивата на глутатион (GSH) и предизвиква възпаление (повишена NF-κB). Третирането с MB намалява маркерите на оксидативния стрес (MDA, нитрити), намалява възпалението и възстановява нивата на невротрофичния фактор (BDNF). То също така инхибира апоптотичните пътища чрез намаляване на активността на каспаза-3 и подобрява функцията на глиалните клетки (нормализира нивата на GFAP). Тези резултати показват, че MB предпазва от невротоксичност, предизвикана от химикали, като намалява оксидативния стрес, възпалението и клетъчната смърт.

В друго проучване върху животни Wu et al (2024) показват, че метиленовото синьо (MB) е ефективно за подобряване на когнитивните и невронните увреждания, причинени от многократна неонатална експозиция на изофлуран (ISO) при плъхове [25]. Приложен в доза от 1 mg/kg интраперитонеално три пъти преди всяко излагане на ISO, MB подобрява обучението и паметта при поведенчески тестове, като лабиринт на Барнс. Той също така намалява увреждането на невроните, апоптозата, митохондриалната фрагментация и невровъзпалението, като същевременно запазва целостта на кръвно-мозъчната бариера. Тези констатации подкрепят MB като обещаваща интервенция за защита на развиващите се мозъци от увреждания, предизвикани от анестезия. Освен това Goma и съавтори (2021 г.) изследват защитната роля на MB срещу невротоксичност, предизвикана от наночастици от меден оксид (CuO-NP), при плъхове [26]. MB (1 mg/kg) запазва невроповеденческата функция, намалява оксидативното увреждане и предотвратява митохондриалната дисфункция и невроналната апоптоза. Той значително противодейства на токсичните ефекти на CuO-NPs, включително на повишените маркери на оксидативен стрес и мозъчно увреждане. Тези резултати предполагат антиоксидантен и митохондриален защитен потенциал на MB срещу невротоксини от околната среда.

Метиленово синьо за разстройства на настроението

Изследванията показват, че метиленовото синьо (MB) може да помогне за лечение на разстройства на настроението, като депресия и тревожност. Narsapur и Naylor (1983 г.) са едни от първите, които изследват MB при пациенти с маниакално-депресивна психоза, които не отговарят на стандартното лечение [27]. Те установяват, че при 14 от 22 пациенти настъпва подобрение след приемане на перорален MB (100 mg два или три пъти дневно), а при двама пациенти се наблюдава краткосрочна полза от интравенозния MB. По-късно Naylor и съавтори (1986 г.) провеждат двугодишно проучване, в което сравняват ниска доза MB (15 mg/ден) с по-висока доза (300 mg/ден) [27]. По-високата доза значително намалява депресивните симптоми, но дори ниската доза намалява хоспитализациите, което показва полза дори при по-ниски дози.

Друго проучване на Naylor и съавтори (1987 г.) потвърждава, че MB в доза 15 mg/ден е помогнал за облекчаване на тежка депресия при 35 пациенти [27]. Проучванията върху животни допълнително потвърждават антидепресивния и антитревожния ефект на MB. Eroglu и Caglayan (1997) установяват, че MB подобрява симптомите при плъхове в дози от 7,5-30 mg/kg, но по-високите дози (60 mg/kg) са по-малко ефективни, като показват U-образна крива на отговора [27].

По подобен начин Kurt et al (2004) установяват, че MB обръща предизвиканата от силденафил тревожност при плъхове. Guimarães et al (1994 г.) и de-Oliveira and Guimarães (1999 г.) показват, че инжектирането на MB в специфични мозъчни области намалява тревожността по дозозависим начин [27]. Изследванията върху аналозите на MB също са обещаващи. Harvey et al (2010) показват, че метиленовото зелено, подобно съединение, има антидепресивно действие, подобно на MB, при животни [27]. Delport и съавтори (2014 г.) установяват, че лазур В (метаболит на MB) и етилтионин хлорид (ETC) намаляват депресивно-подобното поведение при плъхове без значително инхибиране на МАО-А, което предполага по-малко странични ефекти [27]. Тези проучвания също така показват, че MB изглежда действа чрез множество механизми, включително инхибиране на МАО-А, засилване на митохондриите и модулиране на пътя на NO.

Метиленовото синьо подпомага митохондриалната функция при мозъчни/неврологични заболявания

Митохондриалната дисфункция е ключов фактор при много мозъчни заболявания, водещи до възпаление, оксидативен стрес и недостиг на клетъчна енергия [28]. Метиленовото синьо (MB), одобрено от FDA лекарство, което традиционно се използва при състояния като метхемоглобинемия и отравяне с цианид, наскоро показа потенциал за справяне с тези митохондриални проблеми при неврологични състояния.

MB действа като помощник на митохондриалните части на клетките, произвеждащи енергия. Действието му се състои в прехвърляне на електрони в митохондриалната електронно-транспортна верига, особено в случай на блокиране на комплекс I и комплекс III [28]. Това действие спомага за възстановяване на нормалния електронен поток, което позволява на митохондриите да произвеждат енергия по-ефективно. По този начин MB намалява производството на вредни молекули, наречени реактивни кислородни видове (ROS), които често са отговорни за увреждането на клетките и възпалението.

При заболявания като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, инсулт и травматично увреждане на мозъка (ТБИ) митохондриалната дисфункция и енергийният дефицит са често срещани.

Ето как MB може да помогне в такива случаи:

• Болест на Алцхаймер (БА): Доказано е, че MB намалява нивата на бета-амилоидните протеини, които се свързват с БА [28]. Това предотвратява интерференцията на тези протеини с митохондриалните ензими и спомага за запазване на митохондриалната функция. MB също така потиска струпването на тау протеини, друг отличителен белег на БА, и е наблюдавано подобряване на паметта и когнитивните функции както при проучвания върху животни, така и при клинични изпитвания върху хора.
• Травматично увреждане на мозъка (ТМО): След ТБИ MB може да намали мозъчния оток, да защити кръвно-мозъчната бариера и да намали клетъчната смърт в мозъка [28]. Проучванията показват, че ниски дози MB, приложени скоро след травмата, могат значително да подобрят оцеляването на невроните и да насърчат регенерацията чрез подобряване на митохондриалната функция и производството на енергия.
• Инсулт: При модели на исхемичен инсулт MB подобрява активността на ключови митохондриални комплекси, увеличава усвояването на глюкоза и повишава консумацията на кислород [28]. Тези ефекти спомагат за възстановяване на енергийния баланс в мозъчните клетки и за намаляване на площта на увреждане при инсулт.
• Болест на Паркинсон: MB е показал защитен ефект върху невроните, произвеждащи допамин, засегнати от болестта на Паркинсон [28]. Чрез намаляване на оксидативния стрес и насърчаване на здравето на митохондриите MB спомага за запазване на невронната функция в модели, при които са налице митохондриални токсини.

Потенциалът на MB да повишава ефективността на митохондриите, да намалява оксидативния стрес и да подобрява производството на клетъчна енергия го прави обещаващ вариант за лечение на различни мозъчни нарушения, свързани с митохондриални проблеми. Способността му да преминава през кръвно-мозъчната бариера и да се насочва към невронните митохондрии увеличава терапевтичния му потенциал.

Метиленово синьо при болестта на Алцхаймер (изследвания върху хора и животни)

Метиленовото синьо активно се бори с агрегацията на тау, защитава митохондриите и подобрява когнитивните функции, което го прави потенциален кандидат за лечение на болестта на Алцхаймер.

Предклиничните и клиничните проучвания показват способността му да забавя прогресията на заболяването, особено когато се комбинира с усъвършенствани методи за доставка или оптимизирано дозиране. В проучване на Liu и съавтори (2024 г.) те разработват оптимизиран подход, използващ метиленово синьо (MB) в комбинация с черен фосфор (BP) за борба с болестта на Алцхаймер (AD) [29]. MB, инхибитор на тау-агрегацията, е доставен интраназално с помощта на хидрогелна формулировка на основата на BP. Този метод заобикаля кръвно-мозъчната бариера (КМБ), като осигурява продължително освобождаване и директна доставка до мозъка. При модели на мишки тази стратегия инхибира агрегацията на тау, възстановява митохондриалната функция, намалява възпалението на нервната система и подобрява познавателните способности. Тези открития показват потенциала на МВ в борбата с болестта на Алцхаймер, особено когато се комбинира с усъвършенствани системи за доставка на лекарства.

Освен това Zakaria и съавтори (2016 г.) оценяват способността на MB да защитава митохондриите от токсичността на бета-амилоида (Aβ), ключов фактор за прогресията на БА [30]. По-конкретно, MB намалява нивата на Aβ и свързването му с амилоид-свързващата алкохолдехидрогеназа (ABAD), запазвайки митохондриалната функция. Освен това MB подобрява оцеляването на клетките, намалява оксидативния стрес и възстановява нивата на естрадиол - хормон от съществено значение за здравето на мозъка. Тези ефекти подчертават ролята на MB за защита на невроните и забавяне на прогресията на БА.

По време на клинично изпитване Wilcock и съавтори (2018 г.) изследват левкометилтионин (LMTM), форма на MB, като самостоятелна терапия за лека форма на БА във фаза III [31]. Пациентите, получаващи LMTM (100 mg или 4 mg два пъти дневно), показват значително подобрение на когнитивните и функционалните резултати, намаляване на мозъчната атрофия и увеличаване на усвояването на глюкоза. Интересно е, че ниските дози (4 mg) са също толкова ефективни, колкото и по-високите, което прави LMTM обещаващ и по-безопасен терапевтичен вариант за AD.

Освен това Wischik и съавтори (2015 г.) провеждат проучване върху 321 пациенти с лека до умерена степен на БА, за да оценят оптималната доза метилтионин (МТ, активната съставка на MB) [32]. Те установяват оптимална дневна доза от 138 mg MB, тъй като тази доза значително подобрява когнитивното представяне и мозъчния кръвоток, като запазва ползите в продължение на 50 седмици. За разлика от тях, по-високите дози (228 mg/ден) са били по-малко ефективни поради проблеми с абсорбцията, което подчертава значението на оптимизирането на дозата при терапиите, базирани на MB. Доказано е, че МТ инхибира агрегацията на тау-протеина и намалява тау-патологията в предклинични модели. Като се насочва към този отличителен белег на БА, МТ не само забавя когнитивния упадък, но и предпазва от невродегенерация. Клиничните проучвания потвърждават ролята му на инхибитор на агрегацията на тау, като подчертават потенциала му за модифициране на прогресията на БА.

Освен това MB преминава между редуцираната си форма - левкометилтионеин (LMT) - и окислената си форма, която се стабилизира като метилтионеин хлорид (MTC). В клиничните изпитвания, особено в проучването от фаза 2, е установено, че MTC е ефективен при доза от 138 mg/ден. Той подобрява когнитивните функции и резултатите от мозъчните образи при пациенти с лека до умерена степен на БА. По-високата доза от 228 mg/ден обаче не показва същата ефикасност, което се дължи на проблеми с разтварянето и усвояването на лекарството. За да подобрят доставянето на лекарството, изследователите са разработили нова формула, LMTX, която осигурява стабилно доставяне на LMT и е показала по-постоянни резултати както в предклиничните, така и в клиничните проучвания. Това е отбелязано в проучване на Baddeley et al (2015), които отбелязват важната роля на своевременното освобождаване на МТ в стомаха за неговата ефикасност [33].

По-нататъшни изследвания потвърдиха потенциала на MB за лечение не само на психиатрични състояния, но и на по-широки невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер. MB може да подобри здравето на мозъка чрез укрепване на кръвно-мозъчната бариера, намаляване на възпалението и подпомагане на митохондриалната функция. Клиничните изпитвания, като това, отбелязано от Alda (2019), показват смесени резултати; въпреки това специфични дози, като 138 mg, които се оказват полезни в едно проучване, продължават да показват положителни ефекти върху когнитивната функция до 50 седмици по-късно [34].

Освен това в обзора на Atamna и Kumar (2010 г.) са оценени потенциалните механизми на действие на MB при AD [35]. Като например способността му да подобрява митохондриалното здраве и да предпазва от токсичността на амилоид-β - централни проблеми при БА. MB улеснява митохондриалната функция и намалява оксидативния стрес. Освен това комбинирането на MB с осмолити като карнозин може да осигури двоен подход в борбата с БА чрез стабилизиране на протеините и предотвратяване на вредната агрегация на амилоид-β.

Друго важно откритие е, че Medina и съавтори (2011 г.) провеждат проучване при мишки 3xTg-AD [36]. Те установяват, че MB не само намалява нивата на амилоид-β, но и подобрява паметта и способността за учене. Това се дължи на способността на MB да стимулира протеазомната активност, като спомага за премахването на вредните протеини и предлага потенциален терапевтичен път за лечение на БА.

Също така Auchter et al (2014 г.) оценяват потенциала на MB за подобряване на когнитивните функции, нарушени от намален приток на кръв към мозъка - рисков фактор за БА [37]. В тяхното проучване на плъхове, подложени на оклузия на каротидната артерия, за да се симулира намален мозъчен кръвоток, е приложена ниска дневна доза от 4 mg/kg MB. Лечението значително подобрява паметта и ученето при тези плъхове. Тези резултати демонстрират потенциала на MB за подобряване на използването на мозъчната енергия и подпомагане на когнитивните функции при трудни условия. Освен това Paban и съавтори (2014 г.) провеждат проучване върху трансгенен миши модел на БА [38]. Те изследват дали MB може да предотврати или да лекува когнитивните увреждания чрез повлияване на отлагането на бета-амилоид. Резултатите им показват, че MB, независимо дали е доставен във вода за пиене или чрез инжектиране, значително подобрява когнитивната функция и намалява амилоидните отлагания в мозъка. Тези констатации предполагат двойната полезност на MB както в превантивния, така и в терапевтичния контекст на БА.

Освен това Stelmashook и съавтори (2023 г.) оценяват ефекта на MB при експериментален модел на спорадична БА, предизвикана от прилагане на стрептозотоцин [39]. Резултатите им показват, че лечението с MB облекчава нарушенията на паметта, намалява възпалението на нервната система и модерира маркерите на автофагията при плъхове. Тези резултати потвърждават невропротективните и противовъзпалителните свойства на MB срещу болестта на Алцхаймер. В друго проучване върху животни Zhou et al (2019 г.) изследват ефектите на MB върху свързания с каспаза-6 когнитивен упадък при миши модел на БА [40]. Тяхното проучване показва, че MB ефективно инхибира активността на каспаза-6 в невроните и значително подобрява паметта и синаптичната функция. Резултатите показват потенциала на MB за обръщане на свързаните с БА когнитивни дефицити.

Метиленово синьо (MB) при лечение на травматично мозъчно увреждане (ТМО)

Метиленовото синьо показва голям потенциал като невропротективно средство при травматични мозъчни увреждания. Той намалява възпалението, подобрява митохондриалната функция, защитава кръвно-мозъчната бариера и подобрява регенерацията. Травматичното мозъчно увреждане (ТМО) често нарушава лимбичната функция, увеличава възпалителните маркери и уврежда кръвно-мозъчната бариера (КМБ). Проучване, изследващо ефекта на MB, приложен интравенозно (1 mg/kg) 30 минути след ТБИ, показва, че той значително подобрява лимбичната функция, намалява възпалението (както се вижда от по-ниските нива на протеина S100) и възстановява целостта на ВВВ [41].

Освен това лабораторните експерименти потвърждават способността на MB да предпазва невроните от възпалителни токсини, като например липополизахариди. Тези открития показват, че MB намалява възпалението и предпазва BBB, което го прави обещаващо средство за лечение на TBI. Освен това при модел на мишка MB, приложен 15-30 минути след травмата, намалява мозъчния оток и възпалителните маркери, включително интерлевкин-1β (IL-1β) и тумор некротизиращ фактор-α (TNF-α), като същевременно увеличава противовъзпалителните маркери като IL-10 [42]. В поведенчески план MB подобрява възстановяването и намалява депресивните симптоми в рамките на една седмица след травмата. Въпреки че MB не предотвратява загубата на тегло или двигателната функция, неговите противовъзпалителни и стабилизиращи настроението ефекти показват терапевтичен потенциал при лечението на ТБИ.

В друго проучване, използващо модел на леко ТБИ при плъхове, плъховете, лекувани с MB, показват по-малки обеми на лезиите при МРТ сканиране в сравнение с контролната група [43]. Поведенческите тестове показват по-добро възстановяване на двигателните функции, като в рамките на две седмици се подобрява функцията на предните крайници и координацията. Освен това хистологичните резултати потвърждават по-малък брой дегенерирали неврони при третираните с MB животни. Тези резултати подчертават ефикасността на MB за намаляване на мозъчните увреждания и подобряване на възстановяването след леко ТБИ. Проучване на Shen и сътр. показва, че MB възстановява митохондриалния мембранен потенциал, увеличава производството на АТФ и намалява невроналната апоптоза [44]. MB укрепва ВВВ и подобрява когнитивното и моторното възстановяване след ТБИ. Тези констатации подкрепят MB като потенциално лечение на митохондриалната дисфункция и клетъчната смърт, причинени от мозъчно увреждане.

Освен това Zhao и сътр. потвърждават в проучване с животни, че MB намалява подуването на мозъка и насърчава автофагията - процес, който премахва увредените клетки [45]. Той също така намалява активирането на микроглията, което може да изостри възпалението. Неврологичните дефицити и обемът на лезиите са значително намалени при животните, лекувани с MB, както в острата, така и в хроничната фаза на увреждането, което показва дългосрочния му защитен ефект. Освен това ТБИ може да доведе до дългосрочно увреждане на мозъка и невродегенерация, подобно на болестта на Алцхаймер [46]. Общите механизми включват оксидативен стрес, хронично възпаление и митохондриална дисфункция. По-специално, МБ решава тези проблеми чрез намаляване на оксидативното увреждане, контролиране на автофагията и подобряване на митохондриалната функция. Защитните му ефекти го правят обещаваща терапия не само за ТБИ, но и за други невродегенеративни заболявания.

Невропсихиатрични ползи от метиленовото синьо (MB)

Метиленовото синьо (MB) има дълга история в психиатрията, като за първи път е изследвано в началото на 20-ти век за разстройства на настроението, а по-късно, през 70-те години на миналия век, е преразгледано като алтернатива на лития при биполярно разстройство. Съвременните проучвания потвърждават антидепресивния и антитревожния му ефект както при изследвания върху животни, така и при пациенти с разстройства на настроението, особено биполярно разстройство [23].

Струва си да се отбележи, че ранните клинични проучвания показват, че дори ниски дози MB могат да стабилизират настроението, без да предизвикват мания - често срещан страничен ефект на традиционните антидепресанти. Например, двугодишно проучване, при което е използвана дневна доза от 15 mg, значително намалява депресивните симптоми и хоспитализациите при биполярно разстройство [23].

В допълнение към стабилизирането на настроението, MB има потенциални ползи и при други психиатрични състояния. При шизофренията MB може да действа чрез намаляване на азотния оксид (NO), който е свързан с психотични симптоми [23]. Въпреки че проучванията върху хора са ограничени, проучванията върху животни показват, че MB може да противодейства на ефектите на лекарства, които предизвикват подобни на психоза симптоми. MB също така е тестван като когнитивен подобрител при лечението на разстройства, основани на страха, като клаустрофобия и посттравматично стресово разстройство (ПТСР), като показва трайно намаляване на страха [23].

Невропротективната роля на MB надхвърля рамките на психиатрията. Проучване при плъхове, изложени на малатион - пестицид, който причинява оксидативен стрес и увреждане на мозъка, показва, че MB значително намалява оксидативното увреждане и мозъчното възпаление [23]. При плъховете, третирани с МВ, се наблюдават по-ниски нива на липидно пероксидиране и азотен оксид и по-добра активност на защитните ензими като PON1 и AChE. По-високите дози MB допълнително сведоха до минимум невронните увреждания в свързаните с паметта мозъчни области като мозъчната кора и хипокампуса [23]. Тези констатации предполагат, че MB е невропротективно и терапевтично средство при много психиатрични и неврологични състояния. Чрез намаляване на оксидативния стрес, възпалението и симптомите, свързани с психозата, MB предлага ползи за психичното здраве и когнитивната функция.

Как метиленовото синьо (MB) подпомага здравето на мозъка?

Метиленовото синьо (MB) играе много роли в поддържането на здравето на мозъка. Той действа по различни пътища, които помагат за лечението на мозъка и разстройствата на настроението [47-49]. Те включват;

• Енергиен тласък за мозъчните клетки: MB действа като окислително-редукционен агент, като превключва между окислена и редуцирана форма, за да заобиколи блокажите в митохондриалната електронно-транспортна верига, особено в комплекс I и комплекс III. Като възстановява електронния поток, MB увеличава производството на АТФ - основния източник на енергия за мозъчните клетки. Това е особено полезно в условия на ниски нива на кислород (хипоксия), като инсулт или невродегенеративни заболявания, при които мозъчните клетки трудно произвеждат достатъчно енергия.
• Съсредоточаване върху мозъчните клетки: MB има уникалната способност да преминава през кръвно-мозъчната бариера и да се натрупва в мозъчните тъкани. Това селективно насочване гарантира, че действието му е концентрирано в нервната система. Това свойство прави MB ефективен при лечение на състояния, особено свързани с дисфункция на мозъчните клетки, като болестта на Алцхаймер и мозъчните увреждания.
• Подобрява настроението: MB инхибира моноаминооксидазата (МАО) - ензим, който разгражда невротрансмитери като серотонин, норепинефрин и допамин. Като предотвратява разграждането на тези регулиращи настроението химични вещества, MB повишава техните нива, като спомага за стабилизиране на настроението и намаляване на симптомите на депресия и тревожност.
• Предпазва от оксидативен стрес: MB намалява производството на реактивни кислородни видове (ROS), като действа като митохондриален електронен преносител. ROS са вредни молекули, които причиняват окислително увреждане на клетките. MB също така намалява нивата на азотния оксид (NO), който в големи количества допринася за оксидативния стрес и възпалението. Като регулира нивата на NO, MB предпазва невроните от увреждане и поддържа здрава мозъчна функция.
• Регулира сигналите на мозъчните клетки: MB инхибира гуанилилциклазата - ензим, участващ в генерирането на цикличен GMP (cGMP), сигнална молекула в мозъчните клетки. Свръхактивната сигнализация с цГМФ може да доведе до вредна свръхактивност на невроните. MB помага за модулирането на тази активност, като предотвратява увреждането и насърчава нормалната комуникация в мозъка.
• Предотвратява образуването на струпвания на протеина Тау: При болестта на Алцхаймер протеините тау се нагъват и агрегират, което нарушава клетъчната функция. MB директно инхибира агрегацията на тау, като забавя прогресията на невродегенерацията. Този механизъм спомага за защитата на мозъчните клетки от структурните и функционалните увреждания, свързани с болестта на Алцхаймер.
• Подпомага невротрансмитерите: MB повишава отделянето на невротрансмитери като серотонин, норепинефрин и допамин, които са от съществено значение за регулиране на настроението, фокуса и общата когнитивна функция. Като поддържа тези химикали, MB насърчава емоционалното благополучие и яснотата на ума.
• Намалява нивата на бета амилоид: Амилоид-бета е токсичен протеин, който се натрупва при болестта на Алцхаймер, което води до увреждане на невроните и загуба на паметта. MB намалява производството на амилоид-бета и предотвратява взаимодействието му с митохондриални ензими като амилоид-свързващата алкохол дехидрогеназа (ABAD). По този начин се запазва митохондриалната функция и се предотвратява клетъчната смърт.
• Подобрява паметта и ученето: MB повишава активността на ацетилхолина - невротрансмитер, който е от съществено значение за ученето и паметта. Това подобрение подпомага когнитивните процеси и може да спомогне за облекчаване на дефицита на паметта при състояния като болестта на Алцхаймер и травматични мозъчни увреждания.

Тези комбинирани ефекти превръщат MB в потенциално средство за лечение на редица мозъчни заболявания, включително разстройства на настроението, проблеми с паметта и дори невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер. Тъй като е един от първите медикаменти, използвани за лечение на мозъка, MB има дълга история, но новите изследвания откриват още повече приложения за него.

Метиленово синьо при исхемична реперфузия

Проучванията показват, че метиленовото синьо помага и облекчава симптомите или усложненията, свързани с исхемията. В проучване на Lu и съавтори (2016 г.) те показват, че метиленовото синьо намалява смъртта на хипокампалните клетки и подобрява дефицита на паметта след глобална мозъчна исхемия (ГЦИ) при плъхове [50]. MB, приложен в доза 0,5 mg/kg/ден чрез подкожна минипомпа в продължение на седем дни, значително увеличава преживяемостта на невроните в CA1 областта на хипокампа и запазва митохондриалната функция, включително активността на цитохром c-оксидазата и производството на АТФ. Отбелязани са и поведенчески подобрения в тестовете за пространствено обучение и памет, което показва способността на MB да намалява клетъчната смърт и да подпомага когнитивното възстановяване след исхемия.

Освен това Shi et al (2021 г.) изследват как MB намалява мозъчния оток, причинен от исхемичен инсулт [51]. Интравенозно прилаганият MB намалява както цитонамазката, така и вазогенния оток при плъхове, както се вижда от МРТ сканирането. Механистично MB инхибира експресията на аквапорин 4 (AQP4) и намалява активирането на пътя ERK1/2 в астроцитите, които са от съществено значение за водния баланс на мозъка. Тези констатации, потвърдени в модели на клетъчни култури, предполагат, че MB намалява мозъчния оток чрез модулиране на AQP4 и ERK1/2 и помага за лечението на мозъчния оток след инсулт.

В друго проучване Huang и съавтори (2018 г.) оценяват ефектите от хронично перорално лечение с MB (в ниска доза) при модел на фокална исхемия при плъхове. Резултатите показват значителни поведенчески и структурни подобрения, включително намален обем на лезиите и увреждане на бялото вещество [52].

Също така Miclescu et al (2010 г.) изследват ролята на MB за защита на кръвно-мозъчната бариера (BBB) по време на сърдечен арест, предизвикан от исхемия/реперфузия, при модел на свиня [53]. Инфузията на MB по време на реанимацията намалява изтичането на албумин, съдържанието на вода в мозъка и невронните увреждания. Тя също така намалява уврежданията, предизвикани от азотен оксид, и увеличава активирането на ендотелната азотнооксидна синтаза. Тези резултати показват потенциала на MB за запазване на целостта на ВВВ и предотвратяване на мозъчни увреждания при сценарии на исхемия/реперфузия.

Освен това Zhang et al (2020 г.) демонстрира невропротективния потенциал на MB при модел на хипоксично-исхемично увреждане на мозъка при новородени плъхове [54]. MB запазва митохондриалната функция, намалява оксидативния стрес и невровъзпалението и подобрява целостта на кръвно-мозъчната бариера. Освен това поведенческите тестове потвърждават подобрена двигателна координация и памет при третираните плъхове. Тези констатации предполагат, че MB е обещаваща терапия за неонатална енцефалопатия при HI.

По време на лабораторни изследвания Ryou и съавтори (2015 г.) разкриват ролята на MB за подобряване на енергийния метаболизъм и активирането на хипоксия-индуцируемия фактор-1α (HIF-1α) по време на кислородно-глюкозна депривация (OGD) и реоксигенация в невронни клетки [55]. MB подобрява поглъщането на глюкоза, производството на АТФ и активността на митохондриалните ензими. Той също така увеличава ядрената транслокация на хипоксия-индуцируемия фактор-1α (HIF-1α).

Дозировка, фармакокинетика и противопоказания на метиленовото синьо

Метиленовото синьо (MB) често се приема перорално в дози от 15 до 300 mg дневно, като пиковите концентрации в кръвта обикновено се достигат 1 до 2 часа след приема [34]. Интравенозният (IV) MB се абсорбира по-ефективно, което го прави потенциално по-добър за ефекти, свързани с мозъка, въпреки че най-добрата доза за психиатрична употреба все още не е сигурна. Интересно е, че по-високите перорални дози невинаги водят до предвидимо по-високи нива в кръвта.

Организмът отстранява MB главно чрез бъбреците, често като левкометиленово синьо, заедно с две сродни съединения - лазур А и лазур В. Лазур В дори е показал подобряващ настроението ефект при проучвания върху животни. Полуживотът на MB е приблизително 5 до 6,5 часа [34].

Ефектите на MB варират в зависимост от дозата. Ниските дози често подобряват настроението и имат успокояващ ефект, докато по-високите дози могат да имат обратен ефект, като потенциално увеличават оксидативния стрес при проучвания върху животни [34].

Обикновено MB се понася добре при хора, но могат да се появят леки странични ефекти, като стомашен дискомфорт, проблеми с уринирането или синкаво оцветяване на урината, което някои хора намират за неприятно [34].

Съществуват важни съображения за безопасност при употребата на MB. FDA предупреждава, че комбинирането на MB, особено в интравенозна форма, с някои антидепресанти, които влияят на серотонина, може да предизвика серотонинов синдром - сериозна реакция. Не са докладвани обаче такива случаи при перорална употреба на MB [34].

Освен това хората с дефицит на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) трябва да избягват MB, тъй като той може да причини хемолитична анемия - състояние, при което червените кръвни клетки се разрушават преждевременно. Този дефицит е по-често срещан при средиземноморското, африканското и азиатското население [34].

Отказ от отговорност

Настоящата статия е написана с цел обучение и повишаване на осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че обсъжданото вещество е вещество, а не конкретен продукт. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Препоръчва се читателят да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Tucker, D., Lu, Y. и Zhang, Q., 2018 г. От митохондриална функция до невропротекция - нова роля на метиленовото синьо. Молекулярна невробиология, 55, стр.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Метиленово синьо: спорна диагностична киселина и лекарство? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. и Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Негови свойства, приложения, токсичност и фоторазграждане. Вода, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Мултимодално рандомизирано функционално магнитно-резонансно изобразяване на ефектите на метиленовото синьо в човешкия мозък. Радиология, 281(2), стр.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. и др. Метиленовото синьо модулира функционалната свързаност в човешкия мозък. Мозъчни изображения и поведение 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Ефекти от прилагането на метиленово синьо след сеанс върху изчезването на страха и контекстуалната памет при възрастни с клаустрофобия. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R и др. Лечение с метиленово синьо на остатъчни симптоми на биполярно разстройство: рандомизирано кръстосано проучване. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Метиленово синьо при лечението на рефрактерен септичен шок, причинен от листериоза, при педиатричен пациент. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Публикувано 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Хидратация, метиленово синьо и тиамин като режим за предотвратяване на енцефалопатия, предизвикана от ифосфамид. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Метиленовото синьо подобрява сензомоторния фенотип и намалява тревожността успоредно с активирането на мозъчната митохондриална биогенеза при мишки на средна възраст. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Улесняване на паметта от метиленово синьо: дозозависими ефекти върху поведението и мозъчната консумация на кислород. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Метиленовото синьо подобрява мозъчния оксидативен метаболизъм и запазването на паметта при плъхове. Pharmacol Biochem Behavior. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. и Duong, T.Q., 2012. метиленово синьо като церебрален метаболитен и хемодинамичен усилвател). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). От митохондриална функция до невропротекция - новата роля на метиленовото синьо. Молекулярна невробиология, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. и Gonzalez-Lima, F., 2007 г. Усилвателят на мозъчния метаболизъм метиленово синьо подобрява обучението по дискриминация при плъхове. Фармакология Биохимия и поведение, 86(4), стр.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. and Judenherc-Haouzi, A., 2020. мозъчни увреждания, предизвикани от отравяне със сероводород и метиленово синьо. Невробиология на заболяването, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. и Gonzalez-Lima, F., 2006 г. Метиленовото синьо предотвратява предизвиканата от ротенон невродегенерация в ретината. Изследване на невротоксичността, 9, стр.47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. и Cash, D., 2023 г. Ефекти от острото приложение на метиленово синьо върху мозъчния кръвоток и метаболизма при хора и плъхове. Списание за мозъчен кръвоток и метаболизъм, 43(2_suppl), pp.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. и Gonzalez-Lima, F., 2009. невропротекция на стриатума от метиленово синьо. Неврология, 163(3), стр.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. и Bruchey, A.K., 2004 г. Подобряване на паметта за изчезване чрез метаболитния усилвател метиленово синьо. Учене и памет, 11(5), стр.633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. и Choi, D.Y., 2018. метиленовото синьо предпазва допаминергичните неврони от MPTP-индуцирана невротоксичност чрез регулиране на мозъчния невротрофичен фактор. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1431(1), стр.58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. и Sleem, A.A., 2014. ротенон-индуцираната нигростриатална токсичност се намалява от метиленово синьо. Journal of Neurorestoratology, 2, стр. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. и Abdulaziz, A.M., 2016. метиленово синьо като нов невропротектор при остро отравяне с малатион. Реактивни кислородни видове, 1(2), стр.165-177. Връзка към проучването
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. и Sleem, A.A., 2016 г. Метиленовото синьо предпазва от мозъчно увреждане, предизвикано от толуен: участие на азотния оксид, NF-κB и каспаза-3. Реактивни кислородни видове, 2(5), стр.371-87. Връзка към проучването
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Предварителното третиране с метиленово синьо предпазва от повтарящи се неонатални мозъчни увреждания и загуба на памет, предизвикани от излагане на изофлуран. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Защитен ефект на метиленовото синьо върху невроповеденческата токсичност, предизвикана от наночастици от меден оксид. Behavior Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Метиленово синьо и неговите аналози като антидепресанти. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. и Zhang, Q., 2020 г. Митохондриите като цел за невропротекция: ролята на метиленовото синьо и фотобиомодулацията. Транслационна невродегенерация, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G и др. Персонализиран интраназален хидрогел, доставящ метиленово синьо, подобрява когнитивното увреждане при болестта на Алцхаймер. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Закария, А., Хамди, Н. и Абдел-Кадер, Р.М., 2016 г. Метиленовото синьо подобрява митохондриалната функция на мозъка ABAD и намалява Aβ при миши модел на невроинфламаторна болест на Алцхаймер. Молекулярна невробиология, 53, стр.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Потенциал на монотерапията с ниски дози Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) за лечение на лека форма на болестта на Алцхаймер: кохортен анализ като модифициран първичен резултат в клинично изпитване фаза III. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ и др. Терапия с инхибитори на агрегацията на тау: проучване фаза 2 при лека до умерена болест на Алцхаймер. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Сложната диспозиция на метилониновите редокс форми определя ефикасността на терапията с инхибитори на тау агрегацията при болестта на Алцхаймер. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Алда, Мартин. (2019). Метиленово синьо при лечението на невропсихиатрични разстройства. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. и Kumar, R., 2010 г. Защитна роля на метиленовото синьо при болестта на Алцхаймер чрез митохондриите и цитохром с оксидазата. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. и Oddo, S., 2011. метиленовото синьо намалява нивата на Aβ и спасява ранните когнитивни дефицити чрез повишаване на протеазомната активност. Мозъчна патология, 21(2), стр.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. и Gonzalez-Lima, F., 2014 г. Терапевтични ползи от метиленовото синьо върху когнитивните увреждания по време на хронична мозъчна хипоперфузия. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. и Alescio-Lautier, B., 2014 г. Терапевтични и превантивни ефекти на метиленовото синьо върху патологията на болестта на Алцхаймер в трансгенен модел на мишка. Неврофармакология, 76, стр. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotective effects of methylene blue in a streptozotocin-induced model of Alzheimer's disease. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Метиленовото синьо инхибира активността на каспаза-6 и обръща индуцираното от каспаза-6 когнитивно увреждане и невровъзпаление при стареещи мишки. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. публикувано 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Еднократното интравенозно приложение на метиленово синьо след травматично мозъчно увреждане намалява неврологичния дефицит, нарушаването на кръвно-мозъчната бариера и намалената експресия на протеин S100 при плъхове. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN и др. Метиленово синьо намалява невровъзпалението, свързано с травматично мозъчно увреждане и остро депресивно поведение при мишки. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Метиленовото синьо има невропротективни ефекти срещу леки травматични мозъчни увреждания. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. и Zhang, J., 2019 г. Метиленовото синьо намалява невронната апоптоза и подобрява целостта на кръвно-мозъчната бариера след травматично мозъчно увреждане. Граници на неврологията, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. и Zhang, J., 2016 г. Метиленовото синьо оказва невропротективно действие срещу травматично мозъчно увреждане чрез насърчаване на автофагията и инхибиране на активирането на микроглията. Доклади за молекулярна медицина, 13(1), стр.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., and Stelmashook, E.V., 2024. Метиленово синьо и неговият потенциал при лечението на травматични мозъчни увреждания, мозъчна исхемия и болестта на Алцхаймер. Отзиви в областта на невронауките, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016 г. Метиленово синьо: дългият и криволичещ път от петното до мозъка: Част 2. Списание за психосоциални медицински сестри и услуги за психично здраве, 54(10), стр.21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Гуреев, А.П., Садовникова, И.С. и Попов, В.Н., 2022 г. Молекулярни механизми на невропротективния ефект на метиленовото синьо. Биохимия (Москва), 87(9), стр.940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. и Gonzalez-Lima, F., 2012 г. Неврометаболитни механизми за подобряване на паметта и невропротекция на метиленовото синьо. Напредък в невробиологията, 96(1), стр.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. и Zhang, Q., 2016 г. Невропротективни и функционални ефекти на метиленовото синьо при глобална мозъчна исхемия. Молекулярна невробиология, 53, стр.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. и Dong, L.P., 2021 г. Метиленовото синьо облекчава подуването на мозъка при плъхове с експериментален исхемичен инсулт чрез инхибиране на експресията на аквапорин 4. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), стр.382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Хронично перорално лечение с метиленово синьо при модел на фокална мозъчна исхемия/реперфузия при плъхове. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Метиленовото синьо предпазва кортикалната кръвно-мозъчна бариера от нарушения, предизвикани от исхемия/реперфузия. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L и др. Метиленово синьото след лечението подобрява възстановяването при хипоксия и исхемия при модел на новородени плъхове. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Метиленово синьо-индуциран защитен механизъм на невроните срещу хипоксия-реоксигенационен стрес. Неврология. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064