Mebendazol - antiparazitární látka s protinádorovou aktivitou

V posledních dvou desetiletích začali vědci zkoumat léky proti broukům jako potenciální protinádorové terapie, protože interagují s mikrotubuly, které jsou důležité pro dělení buněk. Jeden z těchto léků, mebendazol (MBZ), prokázal potenciál při zastavování růstu rakovinných buněk. Studie na různých nádorových buňkách, zvířecích modelech a klinické studie ukázaly, že MBZ má potenciál zastavit růst a množení nádorových buněk tím, že ovlivňuje jejich vnitřní struktury (tvorbu mikrotubulů) a zásobování energií (příjem glukózy) [1].

MBZ prokázal potenciál proti různým druhům rakoviny, včetně rakoviny štítné žlázy, gastrointestinálního traktu, prsu, prostaty, slinivky břišní, vaječníků, tlustého střeva a konečníku, melanomu, rakoviny hlavy a krku, leukémie a žlučových cest [1]. Působí ovlivněním různých drah souvisejících s rakovinou, jako jsou MAPK14, MEK-ERK, C-MYC a několik dalších, v závislosti na konkrétním nádorovém onemocnění.

Mebendazol se spolu s dalšími podobnými sloučeninami, jako je albendazol a fenbendazol, již desítky let bezpečně používá k léčbě celé řady parazitárních infekcí. Běžně je k dispozici v dávkách od 100 do 500 mg v závislosti na typu infekce. V závažných případech, jako je echinokokóza, se doporučují vyšší dávky po dlouhou dobu, někdy trvající až dva roky. Tyto terapie se ukázaly jako bezpečné v četných klinických studiích a během širokého používání v reálném prostředí. Bezpečnost MBZ byla dobře zdokumentována, většina nežádoucích účinků je mírného charakteru, např. bolesti břicha a průjem. Při vysokých dávkách byly hlášeny některé vzácné nežádoucí účinky, jako jsou dočasné změny počtu krevních buněk a jaterní problémy, které jsou však obvykle reverzibilní. Dobře známá bezpečnost a potenciální nová použití mebendazolu z něj proto činí slibného kandidáta na obnovené použití v léčbě rakoviny. Obecně je bezpečný pro normální buňky, ale je obzvláště účinný proti rakovinným buňkám, což z něj činí slibného kandidáta na protinádorovou léčbu.

Mebendazol v léčbě metastazujícího adrenokortikálního karcinomu

V roce 2011. Dobrosotskaya a kol. popsali první klinický případ použití mebendazolu (MBZ) při léčbě rakoviny. Pacientkou byla 35letá žena s metastazujícím karcinomem kůry nadledvin, který se šířil z pravé nadledviny do jater. Přestože podstoupila několik operací, radioterapii a chemoterapii, její nádory stále rostly. Poté začala užívat MBZ v dávce 100 mg perorálně dvakrát denně. Po 19 měsících léčby se její jaterní nádory nejprve zmenšily a poté zůstaly stabilní po celou dobu léčby. Na rozdíl od předchozí léčby byl MBZ dobře snášen a výrazně zlepšil kvalitu jejího života. Přestože u pacientky došlo po 24 měsících monoterapie k progresi onemocnění, tento případ ukazuje, že mebendazol může zajistit dlouhodobou kontrolu nádoru u metastazujícího adrenokortikálního karcinomu s minimálními vedlejšími účinky [2].

Mebendazol v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Nyger a Larsson navíc zdokumentovali další úspěšný případ s MBZ, tentokrát u 74letého pacienta s pokročilým karcinomem tlustého střeva. Rakovina se rozšířila na více míst, včetně plic, břišních lymfatických uzlin a jater, a nereagovala na standardní chemoterapii. Protože pacient neměl jiné možnosti, začal užívat MBZ v dávce 100 mg dvakrát denně. Po šesti týdnech snímky ukázaly téměř úplnou remisi metastáz v plicích a lymfatických uzlinách a výrazné zmenšení nádorů v játrech. Přestože se u pacienta objevily zvýšené hladiny jaterních enzymů, což vedlo k dočasnému přerušení léčby přípravkem MBZ, enzymy se vrátily do normálu a pacient nepociťoval žádné další nežádoucí účinky. Po přerušení léčby přípravkem MBZ na tři měsíce se však u pacienta objevily mozkové metastázy, které byly léčeny radioterapií a později se u něj objevily známky onemocnění v lymfatických uzlinách.
Tyto případy naznačují, že MBZ může být účinným a dobře snášeným protinádorovým lékem, který přináší významné zlepšení u pacientů, kteří nereagovali na konvenční léčbu.

Metastatický kolorektální karcinom (mCRC)

Metastazující kolorektální karcinom (mCRC) často vede k úmrtí v důsledku šíření do vzdálených orgánů. Tato studie zkoumala protinádorový účinek a bezpečnost mebendazolu u pacientů s mCRC. Čtyřicet pacientů bylo randomizováno do dvou skupin: jedna dostávala standardní chemoterapii (bevacizumab a FOLFOX4) s placebem a druhá stejnou chemoterapii s 500 mg mebendazolu dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Výsledky ukázaly, že přidání mebendazolu významně zlepšilo odpověď nádoru (65% oproti 10% ve skupině s placebem) a prodloužilo přežití bez progrese (9,25 měsíce oproti 3 měsícům). Mebendazol navíc snížil hladiny VEGF, což svědčí o sníženém prokrvení nádoru, a byl dobře snášen bez významných vedlejších účinků. Tyto výsledky naznačují, že
mebendazol může být bezpečným a účinným doplňkem standardní chemoterapie mCRC, což z něj činí slibného kandidáta pro opětovné použití v léčbě rakoviny.

Potenciál mebendazolu v léčbě rakoviny mozku: Důkazy ze zvířecích modelů a in vivo

Nedávné studie ukázaly, že mebendazol (MBZ) je slibným lékem pro léčbu rakoviny mozku, zejména multiformního glioblastomu (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] prokázali, že MBZ vykazuje významný potenciál proti multiformnímu glioblastomu (GBM). Testy in vitro a in vivo identifikovaly MBZ jako účinnou látku, která vyvolává apoptózu (programovanou buněčnou smrt) u buněčných linií GBM s IC50 0,24 μM u myší gliomové linie GL261 a 0,1 μM u lidské GBM linie 060919. MBZ navíc inhiboval polymerizaci tubulinu, což je proces klíčový pro buněčné dělení, při koncentraci 0,1 μM. Na myších modelech MBZ významně prodloužil přežití na 65 dní ve srovnání se 48 dny u kontrol a zvýšil účinnost temozolomidu (TMZ), běžného chemoterapeutika, na myším modelu GL261.

Ren LW et al [6] dále naznačili, že benzimidazolové sloučeniny, včetně MBZ, mohou inhibovat proliferaci a metastazování GBM buněk regulací buněčné migrace, buněčného cyklu a programované buněčné smrti. Bylo zjištěno, že MBZ snižuje migraci a invazi GBM buněk, reguluje klíčové markery epiteliálně-mezenchymálního přechodu (EMT) a zastavuje buněčný cyklus ve fázi G2/M, což je kritický bod buněčného dělení, prostřednictvím dráhy P53/P21/cyklin B1. Tato zjištění naznačují, že MBZ nejen zastavuje růst GBM, ale také zabraňuje jeho proliferaci, což z něj činí potenciálního kandidáta na komplexní terapii GBM.

Ren-Yuan Bai et al [7] dále prokázali, že z polymorfních forem mebendazolu (A, B a C) má MBZ-C nejvyšší penetraci do mozku a terapeutickou účinnost. Zejména kombinace MBZ-C s elakridarem, inhibitorem P-glykoproteinu, zvýšila přežití u myších modelů gliomu GL261 a meduloblastomu D425. De Witt M et al [8] dále prokázali, že MBZ i vinkristin mají podobné účinky na buňky gliomu GL261 tím, že inhibují životaschopnost buněk a polymerizaci mikrotubulů. MBZ byl účinnější než vinkristin při prodlužování přežití u ortotopických syngenních myších modelů GL261-C57BL/6. Dakshanamurthy et al [9] navíc identifikovali MBZ jako potenciální inhibitor receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor 2 (VEGFR2), proteinu, který podporuje růst cév v nádorech. MBZ inhiboval autofosforylaci VEGFR2, čímž potlačil nádorovou angiogenezi, aniž by ovlivnil normální mozkové cévy, což se projevilo jeho účinkem na modelech meduloblastomu.

Larsen et al [10] navíc zjistili, že mebendazol (MBZ) může u buněčných linií lidského meduloblastomu blokovat signální dráhu Hedgehog (Hh), která je důležitá pro růst a vývoj buněk. Inhibice této dráhy pomocí MBZ významně zvýšila přežití myší s meduloblastomem. Bodhinayake et al [11] uvedli, že léčba MBZ prodloužila přežití u modelů meduloblastomu, což dokazuje jeho účinnost proti nádorům spojeným se signální dráhou Hedgehog.

Studie také prokázaly, že mebendazol (MBZ) může zvýšit citlivost rakovinných buněk na ozařování a chemoterapii. Tento účinek vedl k delšímu přežití u experimentálních modelů maligního meningeomu (druh mozkového nádoru) a gliomu. Studie ukázaly, že kombinace MBZ s ozařováním prodloužila přežití a zpomalila růst nádoru v modelech meningiomu. V jedné studii bylo pozorováno, že MBZ zvyšuje účinnost radioterapie u gliomových buněk, což naznačuje, že by mohl být používán souběžně s jinými léčebnými postupy [12]. Studie navíc potvrdily, že MBZ snižuje životaschopnost gliomových buněk inhibicí specifického enzymu, čímž zvyšuje účinnost chemoterapie proti tomuto agresivnímu mozkovému nádoru [13].

V současné době probíhá klinická studie, která zkoumá účinky mebendazolu (MBZ) v kombinaci se standardní léčbou. Do této studie jsou zařazeny děti ve věku od jednoho roku do 21 let s meduloblastomem nebo gliomem vysokého stupně (včetně multiformního glioblastomu, anaplastického stafylomu a difuzního intramedulárního gliomu), jejichž nádory i přes standardní léčbu nadále rostou (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Další klinická studie v Cohen Children's Medical Centre v New Yorku testuje MBZ s vinkristinem, karboplatinou a temozolomidem pro léčbu gliomů nízkého stupně (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potenciál mebendazolu v léčbě triple negativního karcinomu prsu

Triple-negativní karcinom prsu (TNBC) se obtížně léčí, protože chybí specifické molekulární cíle. Ačkoli se radioterapie (RT) běžně používá, může někdy způsobit, že přežívající nádorové buňky budou odolnější. Různé studie analyzovaly potenciál mebendazolu (MBZ) ke zvýšení účinku RT při léčbě TNBC. Studie hodnotila schopnost MBZ zlepšit účinnost RT v laboratorních podmínkách i na zvířecích modelech. Výsledky ukázaly, že MBZ účinně snižuje populaci buněk iniciujících rakovinu prsu (BCIC) a zabraňuje rezistenci těchto buněk vyvolané zářením. Rovněž způsobil, že se rakovinné buňky přestaly dělit a
indukoval buněčnou smrt prostřednictvím apoptózy. MBZ zvýšil citlivost buněk TNBC na ozařování a zlepšil kontrolu nádoru v laboratorních a zvířecích modelech. V kombinaci s ozařováním zpomaloval MBZ růst nádoru účinněji než samotné ozařování bez další toxicity. K potvrzení těchto zjištění a prozkoumání dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti MBZ v kombinaci s radioterapií jsou zapotřebí další studie [14].

V jiné studii vědci použili myší modely k simulaci šíření trojitě negativního karcinomu prsu (TNBC) do mozku [15]. Myším byly aplikovány nádorové buňky a růst nádoru byl sledován pomocí bioluminiscenčního zobrazování. Myším byly podávány perorální dávky MBZ 50 a 100 mg/kg. Poté byl hodnocen účinek MBZ na růst nádoru a přežití. Studie ukázala, že MBZ v laboratorních testech účinně zpomaluje migraci buněk TNBC. Ve studiích na zvířatech MBZ významně snížil růst nádoru a prodloužil přežití u myší s mozkovými metastázami TNBC. Konkrétně MBZ omezil šíření nádorových buněk v mozku a zabránil vzniku nových malých metastáz. Tento účinek byl pozorován při dávkách 50 mg/kg i 100 mg/kg, přičemž mezi oběma dávkami nebyl významný rozdíl. Důležité je, že MBZ nevykazoval stejnou účinnost u méně agresivního typu karcinomu prsu (MCF7-BR). Tyto výsledky naznačují, že MBZ může být dále zkoumán jako alternativní terapeutická možnost pro pacientky s tímto náročným onemocněním [15, 16].

Mebendazol v prevenci rakoviny tlustého střeva

Vědci vyvinuli strategii prevence kolorektálního karcinomu pomocí kombinace nesteroidního protizánětlivého léku (NSAID) sulindaku a mebendazolu [17]. Tato kombinace byla testována na myším modelu ApcMin/+ familiární adenomatózní polypózy (FAP), což je onemocnění, které vede k rakovině v důsledku genových mutací. Výsledky ukázaly, že mebendazol podávaný perorálně v dávce 35 mg/kg denně snížil počet střevních adenomů (typ benigního nádoru) o 56%. Sulindac v dávce 160 ppm snížil počet adenomů o 74%. Zajímavé je, že kombinace obou léků snížila počet adenomů o 90%. Tato kombinovaná léčba také významně snížila počet a velikost polypů v tenkém i tlustém střevě ve srovnání s kontrolní skupinou nebo samotným sulindakem. Za zmínku stojí, že samotný mebendazol byl účinný při snižování exprese COX2, tvorby cév a fosforylace VEGFR2, které se podílejí na růstu nádorů. Kromě toho působil synergicky se sulindakem na snížení nadměrné exprese proteinů souvisejících s rakovinou, jako jsou MYC a BCL2, a různých prozánětlivých cytokinů.

Vzhledem k nízké toxicitě mebendazolu tyto výsledky podporují myšlenku jeho použití samostatně nebo v kombinaci se sulindakem v klinických studiích u osob s vysokým rizikem rakoviny. Taková kombinovaná léčba má potenciál snížit riziko vzniku rakoviny u osob se střední nebo větší genetickou predispozicí.

Mebendazol v léčbě karcinomu vaječníků

Nedávné studie prokázaly potenciál mebendazolu v léčbě rakoviny vaječníků. Výzkumníci testovali mebendazol na různých modelech rakoviny vaječníků, včetně buněčných kultur a myších xenograftů odvozených od pacientů (PDX) se serózním karcinomem vaječníků vysokého stupně [18]. Tyto modely zahrnovaly různá genetická pozadí, zejména se zaměřením na mutace p53, které jsou u karcinomu vaječníků běžné. V buněčných kulturách mebendazol účinně inhiboval růst buněk karcinomu vaječníků již při velmi nízkých koncentracích, a to bez ohledu na stav jejich mutace p53. Léčivo rovněž zabránilo tvorbě nádorů na ortotopickém modelu myši, při kterém jsou nádory implantovány do tkáně, ze které vznikly. Kromě toho bylo zjištěno, že mebendazol vyvolává zástavu buněčného cyklu a apoptózu (programovanou buněčnou smrt), což jsou žádoucí účinky při léčbě rakoviny.

Na zvířecích modelech PDX mebendazol významně zpomalil růst nádoru v dávkách až 50 mg/kg [18]. Účinnost léku byla pozorována jak u p53-pozitivních, tak u p53-nulových nádorů, což ukazuje na jeho široký potenciál. Navíc kombinace mebendazolu s PRIMA-1MET, lékem, který reaktivuje mutantní p53, vykazovala synergický účinek a dále snižovala růst nádoru. Celkově mebendazol prokázal významnou protinádorovou aktivitu jak v buněčných kulturách, tak ve zvířecích modelech rakoviny vaječníků, což naznačuje, že by mohl být slibným lékem pro léčbu tohoto agresivního onemocnění.

Mebendazol při rakovině štítné žlázy

Papilární karcinom štítné žlázy je nejčastějším typem zhoubného nádoru štítné žlázy, který obvykle dobře reaguje na léčbu. Některé případy však přetrvávají a mohou přejít v anaplastický karcinom štítné žlázy, což je vysoce agresivní a smrtelná forma. U těchto pacientů vědci zkoumali možnost změny užívání mebendazolu k léčbě rakoviny štítné žlázy dříve, než dojde k metastázám.

V laboratorních studiích mebendazol účinně inhiboval růst buněk papilárního i anaplastického karcinomu štítné žlázy [19]. Způsobil zástavu nádorových buněk ve fázi G2/M buněčného cyklu a indukoval apoptózu tím, že
aktivace kaspázové dráhy-3. U agresivních buněk anaplastického karcinomu štítné žlázy mebendazol významně snižoval jejich schopnost migrace a invaze, což naznačuje, že může zabránit šíření rakoviny. To bylo doprovázeno poklesem důležitých signálních proteinů podílejících se na progresi rakoviny, jako jsou fosforylovaný Akt a Stat3, a snížením exprese Gli1.

Na zvířecích modelech vedla léčba Mebendazolmem k významné regresi nádoru u papilárního karcinomu štítné žlázy a k zástavě růstu u anaplastického karcinomu štítné žlázy [19]. Léčené nádory vykazovaly nižší hladiny KI67, markeru buněčné proliferace, a měly sníženou tvorbu cév. A co je nejdůležitější, denní perorální dávky mebendazolu zabránily metastazování nádorů štítné žlázy do plic. Tato zjištění zdůrazňují potenciál mebendazolu jako bezpečné a účinné léčby rakoviny štítné žlázy, zejména u pacientů s formami rezistentními na léčbu.

Mebendazol v léčbě maligních meningeomů

Meningiomy jsou časté nádory centrálního nervového systému, většinou benigní, ale přibližně 5% z nich je atypických nebo maligních. Léčba, jako je chirurgický zákrok a radioterapie, může pomoci, ale přibližně u 33% pacientů dochází k recidivě, často u agresivnějších nádorů. Nedávné studie naznačují, že mebendazol může mít také protinádorové účinky, zejména u nádorů mozku, jako je gliom a meduloblastom.

.
V jedné studii vědci testovali účinek mebendazolu na maligní meningeomy [20]. Laboratorní testy ukázaly, že mebendazol inhibuje růst buněk meningiomu, způsobuje významnou buněčnou smrt a zabraňuje tvorbě kolonií. Lék fungoval ještě lépe v kombinaci s radioterapií, kdy zvyšoval úroveň apoptózy (programované buněčné smrti), což bylo indikováno aktivací kaspázy-3, enzymu podílejícího se na apoptóze.

Na zvířecích modelech byly myši s lidskými nádory meningeomu léčeny Mebendazolmem samostatně nebo v kombinaci s ozařováním [20]. Obě terapie prodloužily přežití myší, snížily proliferaci nádorových buněk a snížily hustotu cév v nádorech. To naznačuje, že mebendazol nejen přímo zabíjí nádorové buňky, ale také brání růstu nových cév, které nádory potřebují ke svému růstu. Tato zjištění zdůrazňují potenciál mebendazolu v léčbě maligních meningeomů, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s radioterapií.

Mebendazol v léčbě multiformního glioblastomu

Multiformní glioblastom (GBM) je nejčastější a nejagresivnější forma rakoviny mozku, která má navzdory pokrokům v léčbě špatnou prognózu. Během rutinního testování vědci zjistili, že fenbendazol inhibuje růst mozkových nádorů. Další experimenty ukázaly, že mebendazol je v terapii GBM ještě slibnější [21]. Při laboratorních testech mebendazol vykazoval cytotoxické účinky na buněčné linie GBM a účinně zabíjel nádorové buňky již při nízkých koncentracích (0,1 až 0,3 μM). Léčivo zasahovalo do tvorby mikrotubulů, které jsou nezbytnou součástí buněčného dělení, což vedlo ke snížení polymerace tubulinu v nádorových buňkách. Toto narušení je klíčové pro jeho protinádorové vlastnosti.

Kromě toho mebendazol na zvířecích modelech významně prodloužil přežití až o 63% u myší s implantovaným gliomovým nádorem [21]. Vzhledem ke své účinnosti na zvířecích modelech a zavedenému bezpečnostnímu profilu představuje mebendazol novou slibnou možnost léčby mozkových nádorů, jako je GBM. Tato zjištění potvrzují potenciál mebendazolu pro testování v klinických studiích jako nové terapeutické možnosti pro pacienty s rakovinou mozku.

Mebendazol v léčbě karcinomu prostaty

Chemoterapie docetaxelem při léčbě karcinomu prostaty má omezenou šanci na zlepšení přežití. Aby se zlepšila její účinnost, zkoumali vědci možnost kombinovat ji s dalšími léky. Testovali 857 léků z repurposingových knihoven na buněčných liniích rakoviny prostaty, aby našli vhodnou kombinaci. Jako nejslibnější kandidát se ukázal mebendazol, o němž je známo, že inhibuje skládání mikrotubulů. V kombinaci s docetaxelem mebendazol významně zvyšoval buněčnou smrt jak v laboratorních podmínkách, tak na zvířecích modelech [22]. Tato kombinovaná terapie cílila na strukturu mikrotubulů dvěma různými způsoby, což vedlo k většímu G2/M mitotickému bloku a zvýšení apoptózy. Dvojí léčba způsobila, že nádorové buňky během dělení vytvářely abnormální multipolární vřeténka, což vedlo ke vzniku aneuploidních progenitorových buněk, které přispěly k buněčné smrti.

Ve studiích na zvířatech liposomy obsahující docetaxel i mebendazol účinně inhibovaly růst nádoru prostaty a prodloužily dobu do progrese nádoru [22]. Tato zjištění naznačují, že kombinace docetaxelu s mebendazolm může být účinnou novou strategií léčby chemorezistentního karcinomu prostaty.

Mebendazol vs. vinkristin v léčbě mozkových nádorů

Vinkristin, inhibitor mikrotubulů, se v současné době používá k léčbě mozkových nádorů, jako je gliom nízkého stupně, ale do mozku neproniká dobře a způsobuje závažné vedlejší účinky, včetně poškození nervů. Mebendazol, lék schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) na parazitární infekce, se ve studiích na zvířatech ukazuje jako slibný proti mozkovým nádorům a do mozku proniká účinněji.

Vědci testovali mebendazol na gliomových buněčných liniích a zjistili, že podobně jako vinkristin inhibuje tvorbu mikrotubulů, což vede k buněčné smrti [23]. Účinnost mebendazolu a vinkristinu byla porovnávána u myší s mozkovými nádory. Mebendazol významně prodloužil dobu přežití, zatímco vinkristin nikoli. Například u myší léčených mebendazolm v dávkách 50 mg/kg a 100 mg/kg byla průměrná doba přežití 17, resp. 19 dní ve srovnání s 10,1 dne u kontrolní skupiny.

Studie rovněž hodnotila toxicitu léku. Vinkristin způsobil u myší výraznou bolest nervů a úbytek hmotnosti, zatímco mebendazol měl méně závažné vedlejší účinky. Kombinace obou léčiv zvyšovala toxicitu a poškození nervů. Tyto výsledky naznačují, že mebendazol může být bezpečnější a účinnější alternativou vinkristinu při léčbě mozkových nádorů.

Mebendazol v léčbě karcinomu pankreatu

Míra přežití u rakoviny slinivky břišní je znepokojivě nízká, zejména v případě metastáz. Výzkumné studie se proto zabývaly možnostmi využití mebendazolu v boji proti různým stadiím rakoviny slinivky břišní. V jedné studii vědci testovali, zda by mebendazol mohl zabránit iniciaci prekurzorových lézí, zasáhnout do nádorové výstelky nebo inhibovat růst nádoru a metastazování [24].

Na dvou myších modelech, jednom pro časnou pankreatitidu (KC model) a druhém pro pokročilý karcinom pankreatu (KPC model), bylo zjištěno, že mebendazol významně snižuje hmotnost pankreatu, tvorbu dysplazie a intraepiteliální neoplazie ve srovnání s kontrolní skupinou [24]. Rovněž snížil fibrózu pojivové tkáně a aktivaci pankreatických hvězdicových buněk, což jsou markery fibrogeneze. Na agresivním modelu KPC mebendazol účinně inhiboval růst nádoru jako časná i pozdní intervence [24]. Snížil celkovou incidenci karcinomu pankreatu a závažnost jaterních metastáz. Myši léčené mebendazolm vykazovaly méně zánětu, méně dysplazie a nižší nádorovou zátěž s menším počtem pokročilých nádorů a metastáz.

Další analýza ukázala, že myši léčené mebendazolm měly významně méně PanIN lézí a desmoplazie stromatu [24]. V modelech s časnou intervencí vedl mebendazol k významnému snížení markerů progrese nádoru a k méně pokročilé tvorbě nádoru. Léčené myši měly významně nižší výskyt duktálního adenokarcinomu pankreatu (PDAC), což naznačuje, že mebendazol zpomalil progresi nádoru. Tyto výsledky naznačují, že mebendazol významně omezuje růst nádoru, snižuje fibrózu a snižuje progresi nádoru na modelech karcinomu pankreatu. Vzhledem k nízké toxicitě a slibným výsledkům si mebendazol zaslouží další zkoumání jako potenciální adjuvantní terapie, která zpomaluje progresi rakoviny a zabraňuje metastazování.

Mebendazol v léčbě karcinomu žlučových cest

Na základě protinádorového potenciálu mebendazolu (MBZ) byly studovány jeho účinky na buňky ciliárního karcinomu (CCA) v laboratorních podmínkách i na zvířecích modelech [25]. Pokusy in vitro s buněčnou linií KKU-M213 ukázaly, že MBZ významně snižuje proliferaci buněk. Toto snížení bylo spojeno s významným zvýšením exprese a aktivity kaspázy-3, enzymu klíčového pro apoptózu.

In vivo vedlo perorální podávání MBZ nahým myším se subkutánně xenograftovanými nádory KKU-M213 k mírnému snížení růstu nádoru [25]. Test TUNEL, který detekuje apoptotické buňky, ukázal zvýšený počet apoptotických buněk v nádorových tkáních myší léčených MBZ. Tyto výsledky naznačují, že MBZ může účinně inhibovat proliferaci buněk CCA prostřednictvím apoptózy aktivované kaspázou 3. K ověření potenciálu MBZ jako alternativní léčby karcinomu žlučových cest jsou zapotřebí další studie.

Cytotoxické a imunomodulační účinky

Mebendazol (Mbz) vykazuje potenciál jako protinádorové léčivo. Původně se předpokládalo, že proti rakovině bojuje inhibicí tvorby mikrotubulů, ale nedávné studie ukázaly, že také pomáhá přepnout makrofágy z typu, který podporuje vznik nádorů (M2), na typ, který je potlačuje (M1). Cílem vědecké studie bylo prozkoumat účinky Mbz na nádorové buňky, a to jak samostatně, tak v kombinaci s dalšími způsoby léčby rakoviny, jako jsou cytotoxické léky a protilátky PD-1 [26]. Vědci testovali vzorky nádorů od pacientů se solidními nádory a rakovinou krve a pozorovali, že zatímco samotný Mbz měl mírné účinky, dobře fungoval s dalšími léčebnými postupy. Zejména kombinace Mbz s protilátkou PD-1 významně posílila imunitní odpověď proti rakovině na myším modelu, zvýšila počet makrofágů M1 a snížila počet makrofágů M2 v nádorech. Tyto výsledky naznačují, že Mbz, zejména v kombinaci s terapiemi, jako jsou protilátky PD-1, může být novým slibným přístupem k léčbě rakoviny.

Mebendazol u akutní myeloidní leukémie

Akutní myeloidní leukémie (AML) je častá a agresivní forma leukémie u dospělých s nízkou mírou přežití. Hlavním problémem je rezistence na současnou chemoterapeutickou léčbu. Vědci analyzovali více než 1 000 léků schválených FDA a zjistili, že mebendazol (MBZ) v laboratoři účinně inhibuje růst buněk AML [27-29]. Bylo zjištěno, že MBZ inhibuje růst různých buněčných linií AML a buněk kostní dřeně pacientů s AML v koncentracích dosažitelných v lidském těle. Důležité je, že MBZ měl minimální účinek na růst normálních krevních buněk a endoteliálních buněk, což naznačuje jeho potenciál selektivně působit na nádorové buňky. MBZ vyvolal u buněk AML zástavu mitózy a mitotickou katastrofu, což vedlo k zániku těchto nádorových buněk.

Lék také inhiboval klíčové signální dráhy (Akt a Erk), které se podílejí na přežívání a proliferaci buněk AML. Na zvířecích modelech léčba MBZ zpomalovala progresi leukemie a významně prodlužovala přežití [27-29]. Tato zjištění naznačují, že MBZ by mohl být použit jako nová léčebná látka pro AML, která nabízí potenciální novou možnost léčby s minimálními vedlejšími účinky.

Mebendazol v léčbě karcinomu hlavy a krku

Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) je častý a agresivní karcinom s vysokou mírou recidivy a rezistencí na chemoterapii. Vzhledem k potřebě nové léčby vědci zkoumali potenciál repurposingu mebendazolu (MBZ) jako protinádorové látky pro HNSCC.

Ve studiích s použitím dvou lidských buněčných linií HNSCC, CAL27 a SCC15, vykazoval MBZ silnější antiproliferační účinek než cisplatina, standardní chemoterapeutikum [30]. MBZ účinně inhiboval buněčný růst, zastavoval progresi buněčného cyklu, snižoval buněčnou migraci a indukoval apoptózu (programovanou buněčnou reakci).
buněčné smrti) v buňkách HNSCC. Moduloval také dráhy související s rakovinou, jako jsou ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 a MYC/MAX, v závislosti na kontextu.

Bylo zjištěno, že MBZ působí synergicky s cisplatinou a zvyšuje její schopnost inhibovat buněčnou proliferaci a indukovat apoptózu [30]. MBZ navíc na zvířecích modelech podporoval terminální diferenciaci buněk CAL27 a keratinizaci (formu zrání buněk) nádorů odvozených od CAL27. Tato zjištění naznačují, že MBZ lze použít jako bezpečnou a účinnou možnost léčby HNSCC, zejména v kombinaci se stávajícími chemoterapeutiky, jako je cisplatina.

Mebendazol jako léčba chemorezistentního hepatocelulárního karcinomu

Pacienti s hepatoblastomem, typem rakoviny jater, mají často špatné výsledky, pokud nádory nereagují na předoperační chemoterapii, což vede k neúplnému chirurgickému odstranění. Výzkumníci identifikovali mebendazol jako potenciální léčbu chemorezistentního karcinomu jater. Na modelech buněčných kultur hepatoblastomu mebendazol významně inhiboval krátkodobý i dlouhodobý růst nádorových buněk [31]. Bylo zjištěno, že lék zastavuje buněčné dělení a vyvolává programovanou buněčnou smrt zásahem do genů zapojených do komplexu unwindosomu.

K testování účinnosti mebendazolu v preklinických podmínkách byl myším s nádory podáván perorálně mebendazol v dávce 40 mg/kg tělesné hmotnosti pět dní v týdnu po dobu 16 dní. Výsledky ukázaly významné snížení růstu nádorů u myší, kterým byl podáván mebendazolm, ve srovnání s myšmi, kterým byl podáván vehikulum. Důležité je, že si myši udržely stabilní tělesnou hmotnost a nevykazovaly žádné změny fyzického vzhledu ani chování.

Další analýza léčených nádorů ukázala snížení počtu proliferujících buněk a zvýšení počtu oblastí buněčné smrti charakterizované přítomností apoptotických buněk a markeru apoptózy štěpené kaspázy-3. Tyto výsledky naznačují, že mebendazol je účinný a bezpečný pro použití v léčbě chemorezistentního a agresivního karcinomu jater.

Mebendazol: potenciální protinádorové a protinádorové mechanismy

Na základě různých studií jsou níže uvedeny některé potenciální protinádorové a protinádorové mechanismy mebendazolu [32].

Depolymerizace tubulinu:

Mebendazol (MBZ) byl poprvé testován proti rakovině v roce 2002, kdy se ukázalo, že narušuje tubulin v buňkách lidské rakoviny plic,
způsobí zastavení buněčného dělení a vede k buněčné smrti. Studie na myších s nádory rakoviny plic ukázaly významné snížení růstu nádorů během 14 dnů léčby MBZ. Jiná studie ukázala, že MBZ účinně potlačuje růst nádorů u gliomu (druh rakoviny mozku) jak v buněčných kulturách, tak u myší, čímž výrazně zlepšuje míru přežití.

Inhibice angiogeneze:

Pro růst nádoru je důležitá angiogeneze, tedy tvorba nových cév. Bylo zjištěno, že MBZ tento proces na různých modelech rakoviny inhibuje. Významně snížil tvorbu krevních cév a růst nádorů u rakoviny plic, prsu, vaječníků, tlustého střeva a melanomu, aniž by se u léčených zvířat projevila toxicita. Léčivo také inhibovalo plicní metastázy (šíření rakoviny do plic) u myších modelů rakoviny plic.

Inhibice nádorových drah:

MBZ ovlivňuje několik klíčových signálních drah, které se podílejí na progresi rakoviny. Například inhiboval signální dráhu Hedgehog u meduloblastomu, běžného dětského mozkového nádoru, což vedlo k prodloužení přežití u myší. Ovlivňoval také dráhy související s proteinkinázami, které se podílejí na různých druzích rakoviny, včetně rakoviny tlustého střeva a melanomu, a inhiboval růst nádorových buněk a podporoval jejich smrt.

Senzibilizace na chemoterapii a radioterapii:

MBZ zvyšuje účinnost chemoterapie a radioterapie tím, že senzibilizuje nádorové buňky na tyto léčebné postupy. Studie prokázaly, že MBZ v kombinaci s radioterapií zvyšuje účinnost léčby trojitě negativního karcinomu prsu a glioblastomu tím, že činí nádorové buňky náchylnější k poškození a smrti.

Indukce apoptózy:

Bylo prokázáno, že MBZ vyvolává apoptózu (programovanou buněčnou smrt) u různých nádorových buněk, včetně melanomu a karcinomu kůry nadledvin. Aktivuje dráhy vedoucí k buněčné smrti, jako je mitochondriální dráha, což přispívá k jeho účinnosti proti rakovině.

Inhibice kináz:

Kinázy jsou enzymy, které se podílejí na růstu a přežívání nádorových buněk. MBZ inhibuje několik klíčových kináz, včetně těch, které se podílejí na vzniku kolorektálního karcinomu a melanomu, čímž snižuje proliferaci a přežívání nádorových buněk.

Modulace imunitní odpovědi:

MBZ také moduluje imunitní odpověď proti nádorům. Podporuje aktivitu imunitních buněk, které napadají nádorové buňky, a snižuje faktory, které podporují růst nádorů. Studie ukázaly, že MBZ může stimulovat protinádorovou imunitní odpověď, což z něj činí slibného kandidáta pro imunoterapii.

Celkově mebendazol vykazuje potenciál jako protinádorová látka prostřednictvím různých mechanismů, včetně zásahu do dělení nádorových buněk, inhibice tvorby krevních cév v nádorech, ovlivnění růstových cest nádoru, zvýšení účinnosti chemoterapie a radioterapie, vyvolání smrti nádorových buněk, inhibice klíčových enzymů a modulace imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám. Tato zjištění naznačují, že MBZ by mohl být znovu použit v léčbě rakoviny a nabídnout tak novou naději pacientům s různými typy rakoviny.

Odkazy

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. a Hong, S.J., 2021. Albendazol a mebendazol jako antiparazitární a protinádorové látky: aktualizace. The Korean Journal of Parasitology, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Monoterapie mebendazolm a dlouhodobá kontrola onemocnění u metastatického adrenokortikálního karcinomu.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Přesun léků od stolu k lůžku pacienta: remise nádoru pomocí antihelmintika mebendazolu u refrakterního metastazujícího karcinomu tlustého střeva. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; od antiparazitárního léčiva k nadějnému kandidátovi na repurposing léčiv u kolorektálního karcinomu. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazitikum mebendazol vykazuje přínos pro přežití u dvou preklinických modelů multiformního glioblastomu. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Oprava autorů: Benzimidazoly indukují současnou apoptózu a pyroptózu lidských glioblastomových buněk prostřednictvím zástavy buněčného cyklu. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Brain Penetration and Efficacy of Different Mebendazol Polymorphs in a Mouse Brain Tumor Model.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Repurposing mebendazol for the treatment of medulloblastoma. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Látky cílené na mikrotubuly mohou senzibilizovat nádorové buňky na ionizující záření mechanismem založeným na interfázi. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol potencuje radioterapii u trojitě negativního karcinomu prsu. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. a Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. a Jeong, B.K., 2021. Protinádorový účinek derivátů benzimidazolu, zejména mebendazolu, na triple negativní karcinom prsu (TNBC) a TNBC rezistentní na radioterapii in vivo a in vitro. Molekuly, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Kombinace mebendazolu a nesteroidních protizánětlivých látek ke snížení iniciace nádoru v preklinickém modelu rakoviny tlustého střeva. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potenciál a mechanismus použití mebendazolu v léčbě a udržovací léčbě karcinomu vaječníků. Gynekologická onkologie, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. a Riggins, G.J., 2020. mebendazol inhibuje růst nádoru a zabraňuje metastazování do plic na modelech pokročilého karcinomu štítné žlázy. Rakovina související s endokrinní činností, 27(3), s. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. a Riggins, G.J., 2018. Mebendazol a ozařování v kombinaci zvyšují přežití prostřednictvím protinádorových mechanismů v intrakraniálním modelu maligního meningeomu u hlodavců. Časopis pro neuroonkologii, 140, s. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. a Riggins, G.J., 2011. antiparazitikum Mebendazol vykazuje přínos pro přežití ve dvou preklinických modelech multiformního glioblastomu. Neuroonkologie, 13(9), s. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. a další.Repurposing screen identifikuje mebendazol jako klinického kandidáta pro synergii s docetaxelem při léčbě karcinomu prostaty. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. a další.Repurposing Mebendazol as a Replacement for Vincristine for the Treatment of Brain Tumors. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol narušuje stromální desmoplazii a tumorigenezi ve dvou modelech karcinomu pankreatu. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. ÚČINEK ANTIPARAZITICKÉHO LÉKU Mebendazolu NA RŮST CHOLANGIOKARCINOMU. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. a Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol zvyšuje protinádorový účinek irinotekanu a inhibitoru kontrolních bodů in vitro a in vivo. Annals of Oncology, 34, s.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. a Gu, H., 2018. Mebendazol vykazuje silnou protileukemickou aktivitu u akutní myeloidní leukémie. Experimental cell research, 369(1), s. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. a Wang, W., 2020 Mebendazol je silný inhibitor chemorezistentních buněk akutní lymfoblastické leukemie T. Toxikologie a aplikovaná farmakologie, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. a Aali, E., 2020. Antihelmintické léčivo mebendazol indukuje apoptózu u nádorových buněk T-buněčné leukémie/lymfomu dospělých: studie in vitro. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research (Mezinárodní časopis pro hematologii, onkologii a výzkum kmenových buněk), 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. a Zou, Y., 2017. Anthelmintikum mebendazol zvyšuje účinek cisplatiny na potlačení buněčné proliferace a podporuje diferenciaci dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (HNSCC). Oncotarget, 8(8), s.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. a Schmid, I., 2022. Cílení na unwindosom pomocí mebendazolu je zranitelností chemorezistentního hepatoblastomu. Rakovina, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. a Bresciani, R., 2019. Mebendazol jako kandidát na repurposing léčiv v onkologii: Rozsáhlý přehled současné literatury. Rakovina, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284