Meldonium - výukový materiál

Meldonium, známé také pod obchodním názvem mildronát, je syntetická sloučenina, která byla poprvé vyvinuta v Lotyšsku během sovětské éry [1]. Původně ji vytvořil profesor Ivars Kalviņš v Ústavu organické syntézy v Rize (Lotyšská SSR) a v 80. letech 20. století ji lotyšská farmaceutická společnost Grindex uvedla na trh jako farmaceutický přípravek. Původně se používal ve veterinární medicíně ke zvýšení růstu zvířat a později byl znovu použit u lidí k léčbě řady kardiovaskulárních a metabolických onemocnění.

K vývoji meldonia vedly výzkumné snahy v Sovětském svazu o zlepšení využití energie a vytrvalosti u zvířat i lidí. Během pozdního sovětského období a po rozpadu SSSR získalo meldonium popularitu jako kardioprotektivum v různých zemích východní Evropy. Používalo se k léčbě stavů, jako je angina pectoris, srdeční selhání a při rehabilitaci po operaci srdce. Ačkoli je meldonium ve východní Evropě a postsovětských zemích dobře známé, významnou mezinárodní pozornost si získalo až kolem roku 2016, kdy Světová antidopingová agentura (WADA) zakázala jeho užívání v profesionálním sportu kvůli důkazům, že může zvyšovat sportovní výkon. To vedlo ke zvýšení celosvětového povědomí o této sloučenině a jejích vlastnostech.

Chemické složení a vlastnosti: Chemický název meldonia je 3-(2,2,2-trimethylhydrazin) propionát dihydrát. Strukturně se jedná o malou organickou molekulu obsahující hydrazinovou skupinu. Tato jedinečná struktura umožňuje meldoniu ovlivňovat metabolismus karnitinu, živiny, která se podílí na transportu mastných kyselin do mitochondrií za účelem produkce energie.

Dostupné formulace: Meldonium se obvykle prodává ve formě kapslí, injekčních roztoků a dalších perorálních forem. Ve zdravotnických zařízeních, kde je schváleno, je obvykle vyžadován lékařský předpis.

Meldonium jako kardioprotektivum

Meldonium, které bylo původně vyvinuto na pomoc organismu v podmínkách s nízkým obsahem kyslíku, je široce zkoumáno jako lék na ochranu srdce. Pomáhá srdci lépe pracovat po těžkých infarktech, snižuje hladinu škodlivých látek spojených s onemocněním srdce a zlepšuje kvalitu života v extrémně horkých nebo chladných klimatických podmínkách. Například Mikhin et al (2014) studovali 140 pacientů (průměrný věk kolem 55 let) s těžkým typem srdečního infarktu známým jako infarkt myokardu s Q vlnou [2]. Pacienti dostávali meldonium v dávce 1 g/den intravenózně po dobu 2 týdnů a následně perorální meldonium po dobu až 1,5 měsíce. Ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze standardní léčbu, se u pacientů, kteří dostávali meldonium, rychleji obnovila plnící kapacita srdce. To se projevilo nižšími hladinami NT-proBNP, markeru srdeční zátěže v krvi. Skupina užívající meldonium měla také méně nebezpečných problémů se srdečním rytmem brzy po ukončení léčby arteriálními dekongestivy. Kromě toho vykazovali méně známek oxidačního stresu, který může poškozovat srdce. Tyto výsledky naznačují, že zahájení léčby meldoniem v časné fázi srdečního infarktu může snížit riziko fatálních problémů se srdečním rytmem a zlepšit celkový výsledek pacienta.

V jiné studii se Dambrova et al (2013) zaměřili na vliv meldonia na trimetylamin N-oxid (TMAO), látku spojovanou s ucpáváním tepen nebo aterosklerózou [3]. Osm zdravých dobrovolníků užívalo meldonium (500 mg dvakrát denně) po konzumaci stravy bohaté na TMAO. Při užívání meldonia byla jejich hladina TMAO v krvi výrazně nižší a více TMAO odcházelo z těla močí. Snížením hladiny TMAO může meldonium zabránit poškození tepen a snížit riziko srdečních onemocnění.

Meldonium se osvědčilo i v nepříznivých povětrnostních podmínkách. V horkých letních podmínkách podávali Smirnova et al (2014) meldonium (500 mg/den) lidem se srdečními problémy [4]. Ve srovnání s těmi, kteří meldonium neužívali, měli tito pacienti stabilnější krevní tlak a srdeční frekvenci a také vyšší hladinu sodíku. Cítili se také celkově lépe, což dokládá lepší skóre kvality života. Důležité je, že meldonium pomáhalo kontrolovat škodlivý oxidační stres spojený s horkem. Podobně během chladné zimy studovali Smirnova et al (2014) pacienty s CVD užívající meldonium (1000 mg/den) spolu s běžnou léčbou [5]. Tito pacienti si udržovali stabilní hladinu cukru a cholesterolu v krvi, zatímco u těch, kteří meldonium neužívali, se tyto hladiny zhoršily. Uživatelé meldonia také uváděli, že se během nejchladnějších měsíců cítí lépe, což naznačuje, že meldonium pomáhá tělu přizpůsobit se drsným povětrnostním podmínkám a zůstat zdravý.

Meldonium může zlepšit srdeční funkci, snížit bolest na hrudi, stabilizovat srdeční rytmus a zlepšit reakci organismu na stres při zotavování po infarktu myokardu. Ve studii Statsenka et al (2014) zkoumali 60 pacientů ve věku 45-75 let, kteří se zotavovali po infarktu myokardu [6]. Asi tři až čtyři týdny po infarktu myokardu měli tito pacienti příznaky chronického srdečního selhání. Polovina z nich dostávala meldonium v dávce 1000 mg/den intravenózně po dobu 10-14 dnů spolu s obvyklou léčbou, zatímco druhá polovina dostávala pouze standardní léčbu. Ve srovnání se skupinou, která dostávala standardní léčbu, hlásili pacienti, kteří dostávali meldonium, méně záchvatů anginy pectoris (bolesti na hrudi), méně často byli odkázáni na nitroglycerin a méně často se u nich vyskytovaly arytmie. Vykazovali také zlepšení variability srdeční frekvence (HRV), což svědčí o tom, že jejich srdeční řídicí systém byl stabilnější. Kvalita jejich života se zlepšila více než u skupiny bez meldonia. Krátkodobé užívání meldonia tedy těmto pacientům pomohlo rychleji se zotavit a cítit se lépe po srdečním infarktu.

V klinické studii Statsenko et al (2014) znovu testovali meldonium v dávce 1000 mg/den intravenózně po dobu 10-14 dnů u pacientů se srdečním selháním, kteří byli v časném stadiu po infarktu myokardu [7]. Ve srovnání s pacienty na standardní léčbě měli pacienti léčení meldoniem méně epizod bolesti na hrudi, méně nepravidelných srdečních tepů a méně známek srdeční zátěže. Jejich srdeční struktura a funkce vypadaly při testech lépe a zlepšily se i hodnoty HRV. Tyto výsledky podporují potenciál meldonia pomoci pacientům zotavit se v prvních týdnech po infarktu.

Meldonium pomáhá také pacientům s cukrovkou. Belikova et al (2019) se zabývali pacienty s aterosklerózou po infarktu myokardu (jizvení po infarktu myokardu) a diabetem 2. typu [8]. Tito pacienti užívali meldonium a taurin společně po dobu 12 týdnů. Ve srovnání se skupinou, která meldonium neužívala, měli lepší výsledky HRV. Zlepšení HRV znamená, že se srdce lépe přizpůsobuje a zůstává stabilnější při zátěži. Snížením škodlivého oxidačního stresu a zlepšením kontroly srdečního rytmu může meldonium v kombinaci s taurinem podpořit lepší zdraví srdce u pacientů s diabetem.

Podobně Nechaeva a Zheltikova (2015) studovali 67 pacientů krátce po infarktu myokardu [9]. Jedna skupina dostávala po dobu 12 týdnů standardní léčbu ischemické choroby srdeční, zatímco druhá skupina dostávala meldonium spolu se standardní péčí. Skupina užívající meldonium měla méně epizod anginy pectoris, méně abnormálních srdečních rytmů a nižší krevní tlak. Rovněž se cítili lépe a uváděli méně úzkosti. Tato zlepšení naznačují, že meldonium pomáhá obnovit energetickou rovnováhu srdce a snižuje množství škodlivých vedlejších produktů, které mohou vznikat po infarktu.

Mildronium má podobnou účinnost jako standardní léky při léčbě mrtvice a může také pomoci zlepšit srdeční funkci, snížit srdeční zátěž a podpořit zdravé cévy a krevní oběh. Ve studii Zhu et al (2013) byl mildronát porovnáván s cinepazidem ve studii 227 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou [10]. Obě skupiny rovněž dostávaly aspirin. Po dvou týdnech a znovu po třech měsících nebyly mezi oběma terapiemi zjištěny žádné významné rozdíly. Pacienti, kteří dostávali mildronát, se zotavovali podobnou rychlostí a neměli závažnější nežádoucí účinky než pacienti, kteří dostávali cinepazid. To naznačuje, že mildronát je stejně bezpečný a účinný jako standardní léčba mrtvice.

Liepinsh et al (2011) zkoumali zdravé dobrovolníky, kteří užívali mildronát (500 mg dvakrát denně) po dobu čtyř týdnů [11]. Zjistili, že mildronát snižuje hladinu látky zvané l-karnitin v krvi a zároveň zvyšuje hladinu jiné látky, γ-butyrobetainu. Vedl také k většímu vylučování těchto látek močí. Změna těchto hladin může pomoci lidem s některými metabolickými onemocněními a srdečními chorobami. Ačkoli je zapotřebí dalšího výzkumu, účinky mildronátu na tyto látky by mohly potenciálně podpořit lepší zdraví srdce a využití energie v těle.

Meldonium může také pomoci pacientům po infarktu myokardu, zejména těm s cukrovkou. Statsenko et al (2007) studovali pacienty, kteří byli 3-4 týdny po infarktu a měli chronické srdeční selhání (CHF) a diabetes 2. typu [12]. Ti, kteří užívali mildronát (1 g/den) společně se standardní léčbou, vykazovali lepší čerpací kapacitu srdce, lepší toleranci zátěže a lepší funkci ledvin než ti, kteří dostávali pouze standardní léčbu. Měli také zdravější hladinu cholesterolu a kontrolu hladiny cukru v krvi. Celkově se tito pacienti během rekonvalescence cítili lépe a stabilněji.

Kromě toho se zdá, že mildronát pomáhá starším pacientům s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Shabalin et al (2006) studovali jeho účinky u starších pacientů s CHD a srdečním selháním [13]. U těch, kteří užívali mildronát (500 mg/den) po dobu 12 týdnů, byla zjištěna menší škodlivá oxidace LDL ("špatného" cholesterolu) a zvýšení oxidu dusnatého, látky, která pomáhá uvolňovat cévy. Tyto změny mohou podporovat lepší krevní oběh a dlouhodobě chránit srdce. Dále Nevzorov a Markevich (2013) zkoumali pacienty s náhlými (akutními) i dlouhodobými (chronickými) problémy s průtokem krve v mozku. Pacientům byla intravenózně podána jednorázová dávka 1000 mg meldonia [14]. Po léčbě u nich došlo k významnému zlepšení. Tyto výsledky naznačují, že meldonium může pacientům pomoci zvládnout mozkovou ischemii jak v urgentní, tak v běžné péči, což z něj činí potenciálně účinnou terapeutickou možnost.

V jiné studii se Statsenko et al (2008) zabývali pacienty s diabetem 2. typu a poškozením nervů (senzomotorická neuropatie) [15]. Polovina z nich dostávala standardní léčbu plus kyselinu alfa-lipoovou a meldonium (1 g/den) po dobu tří měsíců, zatímco ostatní meldonium nedostávali. Ti, kteří užívali meldonium, si celkově vedli lépe. Měli lepší nervové testy, lepší okysličení tkání a menší oxidační stres. To znamená, že meldonium může chránit nervy a snižovat poškození způsobené nestabilními molekulami zvanými volné radikály. Tanashyan et al (2020) dále testovali meldonium (1000 mg/den) u pacientů s chronickými problémy s mozkovým prokrvením způsobenými vysokým krevním tlakem a arteriálním onemocněním [16]. Ve srovnání s pacienty užívajícími standardní léčbu mysleli pacienti užívající meldonium jasněji a rychleji. Cítili se také klidnější, měli méně příznaků úzkosti a zlepšila se jim kvalita života. Meldonium také pomáhalo cévám lépe pracovat a snižovalo některé škodlivé markery. To naznačuje, že meldonium může pomoci zlepšit duševní funkce, náladu a stav cév u lidí s přetrvávajícími problémy s mozkovým oběhem.

Antioxidační účinky meldonia zaznamenali také Suslin et al (2003) [17]. Studovali pacienty s drobnými cévními mozkovými příhodami a poruchami prokrvení, kteří užívali mildronát (500 mg/den) nebo L-karnitin. Obojí snižovalo škodlivou oxidaci tuků v krvi a L-karnitin také pomáhal kontrolovat hladinu cukru v krvi a zlepšoval myšlení a paměť. Tato zjištění podporují úlohu mildarinu při ochraně mozku a cév před poškozením. Ol'binskaia a Golokolenova (1990) také zjistily, že meldonium pomáhá snižovat některé typy abnormálního srdečního rytmu u lidí se srdečním onemocněním [18]. Při intravenózním podávání také zvyšovalo sílu srdce a pacienti ho dobře snášeli bez hlášených vedlejších účinků.

Zdá se, že meldonium podporuje srdeční hojení po infarktu, zlepšuje průtok krve, snižuje bolest na hrudi a snižuje riziko komplikací. Může být užitečné samostatně nebo v kombinaci s jinými léky. Studie naznačují, že meldonium může samostatně nebo v kombinaci s jinými léky urychlit zotavení po srdečním infarktu a pomoci zvládnout bolest na hrudi a příznaky srdečního selhání. V klinické studii Teplyakov et al (2003) zkoumali 47 pacientů s poškozením srdce po srdečním infarktu [19]. Jedna skupina měla mírné srdeční selhání a užívala samotné meldonium (0,75-1 g/den). Další skupina měla těžší srdeční selhání a užívala meldonium společně s atenololem (25-50 mg/den) po dobu tří týdnů. U obou skupin meldonium pomohlo snížit nároky srdce na kyslík a zmírnilo bolest na hrudi. Ve skupině s těžkým srdečním selháním poskytovala kombinace meldonia s atenololem ještě větší ochranu, aniž by poškodila průtok krve. Pouze u několika pacientů (4,2%) se vyskytly menší nežádoucí účinky. To ukazuje, že meldonium samotné nebo s atenololem může bezpečně podpořit zdraví srdce u osob, které prodělaly srdeční infarkt.

Další studie Savchuka a spol. (1991) se zabývala vlivem meldonia na průtok krve srdcem [20]. U zvířat meldonium otevřelo cévy srdce, zlepšilo průtok krve a chránilo srdce za podmínek s nízkým obsahem kyslíku. Podobné výsledky byly pozorovány u lidí s bolestí na hrudi (angínou pectoris), kde meldonium podporovalo lepší průtok krve věnčitými tepnami, což pomáhalo snižovat srdeční zátěž. Kromě toho Svanidze et al (2006) kombinovali meldonium se dvěma dalšími léčebnými postupy (vysokodávkovaným roztokem glukózy, inzulinu a draslíku a preduktální MR) u 20 pacientů, kteří právě prodělali infarkt myokardu [21]. Ve srovnání s 20 pacienty, kteří dostávali standardní terapii, měli pacienti na této "metabolické triádě" méně abnormálních srdečních rytmů a rychleji se uzdravovali, což se projevilo rychlejší normalizací EKG změn. To naznačuje, že přidání meldonia do léčebného plánu může napomoci účinnějšímu hojení srdce po infarktu.

Studie také naznačují, že meldonium může zmírnit bolest na hrudi, zvýšit fyzickou vytrvalost a podpořit lidi s pokročilejším srdečním selháním, pokud se používá vedle standardní léčby. Dudko et al (1989) studovali 50 pacientů s anginou pectoris vyvolanou aktivitou [22]. Porovnávali samotný mildronát s placebem a k měření pokroku pacientů používali cvičební testy na stacionárních kolech. Ti, kteří užívali mildronát, zaznamenali méně záchvatů anginy pectoris a byli schopni cvičit déle před nástupem příznaků. To znamená, že mildronát může pomoci snížit bolest na hrudi a zvýšit fyzickou výkonnost u lidí, u nichž se angina pectoris zhoršuje cvičením.

Jiná studie Chumburidzeho et al (2005) se zabývala pacienty s těžkým chronickým srdečním selháním (CHF), klasifikovaným jako NYHA třídy III-IV [23]. Tito pacienti již užívali standardní léčbu, jako jsou diuretika, inhibitory ACE, beta-blokátory a digoxin. Po přidání mildronátu došlo u pacientů k výraznému zlepšení. Byli schopni ujít delší vzdálenost při 6minutovém testu, jejich srdeční funkce se zlepšila při ultrazvukovém vyšetření a postoupili do lepší třídy srdečního selhání, což znamená, že se cítili méně omezováni svými symptomy. To naznačuje, že přidání mildronátu může pomoci srdci pracovat efektivněji, což pacientům s těžkým srdečním selháním zajistí lepší kvalitu života.

Studie meldonia u lidí naznačují, že může hrát významnou roli jako kardioprotektivum. Studie ukázaly, že meldonium pomáhá zlepšit srdeční funkci po těžkých srdečních infarktech, zvyšuje výkonnost, stabilizuje srdeční rytmus a snižuje bolest na hrudi. Napomáhá zotavení tím, že podporuje lepší využití srdeční energie, snižuje množství škodlivých vedlejších metabolických produktů a chrání srdce v náročných podmínkách, jako jsou extrémní teploty a prostředí s nízkým obsahem kyslíku. Meldonium také vykazuje potenciální přínos u pacientů s cukrovkou, srdečním selháním a dalšími kardiovaskulárními rizikovými faktory. Ačkoli je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné plně porozumět jeho mechanismům a stanovit standardní léčebné protokoly, stávající důkazy naznačují, že meldonium může být bezpečným a účinným doplňkem léčby pro zlepšení zdraví srdce a výsledků pacientů.

Meldonium pro vytrvalost a výkonnost při cvičení

Meldonium (mildronát) prokázalo velký potenciál pro zlepšení vytrvalosti, výkonnosti a celkové kondice u lidí s různými srdečními onemocněními. Když se přidá ke standardní léčbě, zdá se, že pomáhá pacientům cvičit déle, pociťovat méně příznaků a zlepšuje kvalitu jejich života. V klinické studii Liamina et al (2014) studovali 35 pacientů se srdečním onemocněním, kteří podstoupili zákrok zvaný perkutánní koronární intervence (PCI) [24]. Všichni pacienti se zúčastnili 10 sezení řízeného fyzického tréninku o intenzitě přibližně 80% po dobu dvou týdnů. Jedna skupina rovněž dostávala meldonium (1000 mg/den). Ve srovnání s těmi, kteří trénovali bez meldonia, skupina s meldoniem cvičila významně déle a vykazovala zlepšení spotřeby kyslíku a výsledků srdečních testů. Měli také zdravější krevní markery související se srdeční zátěží. Stručně řečeno, meldonium pomohlo těmto pacientům vytěžit z cvičení více, protože prodloužilo dobu jejich tréninku a zvýšilo sílu, s jakou se mohli přemáhat.

V jiné studii se Gureev et al (2021) zabývali myšmi, které intenzivně plavaly [25]. Toto namáhavé cvičení způsobilo oxidační stres, který poškodil části srdce produkující energii. Když bylo myším podáváno meldonium, bylo jejich srdce lépe chráněno, a to i při velké fyzické zátěži. Tím, že meldonium podporovalo energetickou rovnováhu a snižovalo škodlivé účinky, pomáhalo udržovat jejich cvičební kapacitu a chránilo jejich srdce před poškozením souvisejícím se stresem. Kromě toho Dzerve et al (2011) testovali různé dávky meldonia u více než 500 pacientů se stabilní anginou pectoris, což je typ bolesti na hrudi, která se objevuje během cvičení [26]. Po 12 týdnech se u těch, kteří užívali celkem 1000 mg meldonia denně (rozděleného do dvou dávek po 500 mg), nejvíce zlepšila doba trvání cvičení před tím, než se objevila bolest na hrudi. Nižší dávky tolik nepomáhaly a vyšší dávky také nebyly tak účinné. Vhodná dávka meldonia umožnila těmto pacientům cvičit déle a intenzivněji s menšími potížemi.

Kromě toho Grigoryan et al (2019) studovali 147 pacientů s ischemickou chorobou srdeční (IHD) a nebezpečným srdečním rytmem [27]. Polovina z nich užívala meldonium společně s obvyklou medikací po dobu dvou měsíců. Tito pacienti nejenže zaznamenali méně epizod bolesti na hrudi a abnormálního srdečního rytmu, ale zlepšila se i jejich schopnost cvičit. Meldonium pomáhalo srdci pracovat efektivněji, což pacientům umožňovalo být aktivnější a snášet cvičení s menšími obtížemi. V jiné studii se Nechaeva et al (2014) zabývali pacienty s dysplazií pojivové tkáně [28]. Po užívání mildronátu intravenózně po dobu 10 dnů a poté perorálně po dobu čtyř měsíců vykazovali tito pacienti lepší srdeční funkci a snáze zvládali fyzickou aktivitu. Uváděli, že se cítili silnější, méně unavení a těšili se lepší celkové pohodě. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky, což naznačuje, že mildronát může u této skupiny bezpečně podpořit lepší výkonnost při cvičení.

Kalvinsh et al (2006) se navíc zaměřili na starší pacienty s chronickým srdečním selháním, což je stav, který často omezuje aktivitu kvůli únavě a dušnosti [29]. Ti, kteří přidali mildronát (750 mg/den) ke své pravidelné léčbě po dobu jednoho měsíce, měli méně záchvatů anginy pectoris, cítili se pohodlněji při každodenních úkonech a dosahovali lepších výsledků při testech chůze. To ukazuje, že i u starších lidí se závažným srdečním onemocněním může mildronát zvýšit jejich schopnost být aktivní a zlepšit jejich každodenní výdrž. Také Lyamina et al (2016) studovali pacienty, kteří se zotavovali po částečné revaskularizaci známé jako PCI. Všichni účastníci se zapojili do strukturovaného cvičebního rehabilitačního programu, který zahrnoval sezení na běžeckém pásu se zvyšující se intenzitou [30]. Jedna skupina rovněž dostávala meldonium (1000 mg/den intravenózně), zatímco druhá nikoli, a třetí skupina cvičební program nedodržovala. Po 2,5 měsících dosáhli největšího zlepšení ti, kteří kombinovali meldonium s cvičebním tréninkem. Prodloužili dobu cvičení o téměř 44% a zvýšili úroveň MET (metabolický ekvivalent) o více než 42%. Ve srovnání s tím se pacienti cvičící bez meldonia zlepšili méně a ti, kteří necvičili, se zlepšili jen velmi málo. To ukazuje na potenciál meldonia zvýšit přínos cvičební rehabilitace, což z něj činí nákladově efektivní doplněk péče po PCI.

V jiné studii Baulin et al (2015) testovali různé kombinace léčiv na potkanech provádějících test nuceného plavání [31]. Tento test měří, jak dlouho zvířata dokáží plavat, než se unaví, což odráží jejich fyzickou vytrvalost. Výzkumníci zjistili, že nejlepší výsledky přinesla kombinace asparcamu, mildronátu (meldonia) a metaproteinu, která potkanům umožnila plavat déle bez škodlivých vedlejších účinků. To naznačuje, že meldonium může být součástí bezpečného a účinného přípravku na zvýšení fyzické výkonnosti.

Tyto studie opakovaně ukazují, že meldonium zlepšuje toleranci cvičení, vytrvalost a celkovou fyzickou výkonnost - jak u pacientů s onemocněním srdce po kardiochirurgickém zákroku, tak u zvířecích modelů vystavených náročnému cvičení. Zdá se, že v kombinaci se standardní terapií a cvičebními programy pomáhá meldonium jedincům cvičit déle, pociťovat méně příznaků a zlepšovat kvalitu života, často bez významných vedlejších účinků. Klíčem k dosažení nejlepších výsledků se zdá být optimální dávkování, zejména kolem 1 000 mg/den. Ačkoli je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné plně pochopit mechanismy jeho působení a potvrdit jeho přínos u širší populace, je meldonium slibným doplňkem strategií zaměřených na zvýšení cvičební kapacity a podporu rehabilitace po kardiologických zákrocích.

Další možné účinky meldonia

Meldonium je také zkoumáno v různých výzkumných modelech pro další zdravotní a výkonnostní přínosy nad rámec jeho tradičního použití pro podporu srdeční funkce [32]. Studie zahrnující různé modely - od vysokohorských podmínek a scénářů mrtvice až po neurodegenerativní onemocnění a kognitivní poruchy - naznačují, že meldonium může pomoci chránit buňky, zlepšit metabolismus a celkově zlepšit funkci mozku, plic a reprodukčního systému. Podporuje lepší produkci energie v podmínkách s nízkým obsahem kyslíku, chrání neurony před poškozením, zlepšuje paměť a učení nebo zvyšuje kvalitu spermatu a hladinu testosteronu u hospodářských zvířat.

Ochrana před poškozením plic způsobeným hypoxií

Ve studii simulující poškození plic ve vysoké nadmořské výšce byly švýcarské myši a plicní buňky umístěny do podmínek s nízkým obsahem kyslíku [33]. Meldonium pomohlo udržet plíce zdravé tím, že kontrolovalo, jak buňky využívají energii, a snižovalo škodlivý oxidační stres. Toho dosáhlo ovlivněním klíčového enzymu zvaného PFKP a aktivací Nrf2, proteinu, který posiluje přirozené obranné mechanismy organismu. Ve výsledku tak chránil energetické továrny buněk (mitochondrie) a navrhl nový způsob, jak zabránit poškození plic způsobenému prostředím s nízkým obsahem kyslíku nebo je snížit.

Neuroprotekce při mozkové ischemii a reperfuzi

V modelové studii mrtvice byly potkany podrobeny zákroku, při kterém byla zablokována hlavní mozková tepna, a nervové buňky byly v laboratoři zbaveny kyslíku a živin [34]. Léčba meldoniem vedla ke zmenšení oblastí poškození mozku, lepšímu pohybu a zlepšení celkového stavu mozku. Udržovalo nervové buňky při životě tím, že zachovávalo tvar a funkci jejich energetických továren (mitochondrií), posilovalo přirozenou antioxidační obranu a zajišťovalo nepřetržitou produkci energie (ATP). Kromě toho meldonium pomáhalo opravovat poškozené mitochondriální procesy a spouštělo signály (prostřednictvím dráhy Akt/GSK-3β), které chránily nervové buňky před smrtí.

Meldonium u Huntingtonovy choroby

Vědci studovali účinky meldonia na využití buněčné energie v laboratorních a zvířecích modelech Huntingtonovy choroby (HD) [35]. Tím, že meldonium zlepšilo způsob, jakým buňky využívají energii, snížilo škodlivé shlukování proteinů, zvýšilo aktivitu PGC-1α (klíčový regulátor energie) a zvýšilo produkci zdravých mitochondrií. Na modelu mouchy s příznaky podobnými HD meldonium zlepšilo pohyb a pomohlo mouchám žít déle. Tyto výsledky naznačují, že meldonium může chránit mozkové buňky u HD tím, že podporuje optimální využití energie.

Meldonium při akutním poškození mozku způsobeném hypobarickou hypoxií

Ve studii simulující podmínky s nízkým obsahem kyslíku ve vysoké nadmořské výšce ochránilo předběžné ošetření meldoniem mozek a nervové buňky myší před poškozením [36]. Učinilo tak podporou produkce energie, snížením oxidačního stresu a udržením průtoku krve mozkem. Meldonium působilo interakcí s proteinem souvisejícím s energií (PGK1), který následně pomohl zlepšit funkci mitochondrií, buněčných elektráren. Díky těmto ochranným účinkům je meldonium slibným způsobem, jak pomoci mozku vyrovnat se s náhlým, silným poklesem hladiny kyslíku.

Mildronát zlepšuje kognitivní funkce a snižuje patologii amyloidu

Na myším modelu Alzheimerovy choroby zlepšily denní injekce mildronátu paměť a schopnost učení [37]. Myši léčené mildronátem měly v mozku méně škodlivých amyloidových ložisek a vykazovaly známky toho, že jejich mozkové imunitní buňky jsou aktivnější. Mildronát také snižoval aktivitu acetylcholinesterázy, enzymu, který ovlivňuje komunikaci mezi nervovými buňkami. Přestože se některé ukazatele zdraví synapsií nezměnily, celkové zlepšení naznačuje, že mildronát může pomoci zpomalit nebo snížit škodlivé účinky Alzheimerovy choroby.

Mildronát zlepšuje funkční zotavení

Na krysím modelu cévní mozkové příhody vědci testovali mildronát podávaný po dočasném uzávěru hlavní mozkové tepny [38]. Ačkoli mildronát nezmenšil plochu poškození mozku, potkani, kteří dostávali denní dávky (100 nebo 200 mg/kg) po dobu 14 dnů, vykazovali lepší motorické funkce a rovnováhu než potkani, kteří nebyli léčeni. Jeho účinkem byla změna způsobu, jakým mozek využívá některé živiny, snížení hladiny l-karnitinu a zvýšení hladiny GBB. To naznačuje, že mildronát může pomoci zlepšit fyzické schopnosti po cévní mozkové příhodě, i když přímo nezmenšuje poškozenou oblast v mozku.

Srovnání neuroprotektivních účinků mildronátu a L-karnitinu

Vědci zkoumali, jak mildronát a l-karnitin mohou chránit mozek u myší s problémy s pamětí souvisejícími s věkem nebo s mentálním úpadkem způsobeným zánětem [39]. L-karnitin pomohl zlepšit paměť u myší se zánětem a chránil jejich mozkové buňky aktivací přirozeného obranného systému (Nrf2). Mildronát však nejlépe fungoval u starších myší, u nichž bylo obtížnější zvrátit ztrátu paměti. Snižoval škodlivý stres v mozku a zlepšoval energetickou rovnováhu, aniž by se spoléhal na Nrf2. Tyto výsledky společně ukazují, že l-karnitin může být lepší při krátkodobých problémech souvisejících se zánětem, zatímco mildronát může pomoci při trvalejším poklesu kognitivních funkcí souvisejícím s věkem.

Mildronát zlepšuje učení, paměť a neuronální plasticitu

Ve studiích na potkanech, kteří byli trénováni v úkolech testujících učení a paměť, zlepšil mildronát jejich výkonnost a usnadnil jim zapamatování a učení se nových informací [40]. Když se na to vědci podívali blíže, zjistili, že mildronát stimuluje růst nových nervových buněk v mozkovém paměťovém centru (hipokampu) a reguluje důležité proteiny spojené s učením a komunikací mezi mozkovými buňkami. Zvýšením markerů, jako je GAP-43 (spojený s růstem nervů), a regulací klíčových neurotransmiterových systémů pomohl mildronát podpořit schopnost mozku přizpůsobit se a vytvářet nové vzpomínky. Tato zjištění naznačují, že mildronát může být užitečný při léčbě problémů s pamětí, včetně těch, které se vyskytují u stavů, jako je demence.

Mildronát chrání před poruchami paměti a neuronální dysregulací

U potkanů vystavených stresovým podmínkám nebo léčených haloperidolem byly zjištěny problémy s pamětí a změny v mozkových proteinech souvisejících s učením a normálním fungováním nervových buněk [41]. Léčba mildronátem těmto problémům zabránila. Při stresu pomohl udržet normální hladinu kritických proteinů, jako je BDNF, který podporuje růst a přežití nervů, a obnovil výkonnost paměti. U problémů s pamětí vyvolaných haloperidolem mildronát obnovil normální hladiny BDNF a AChE, čímž chránil komunikační systémy mozku. Normalizací těchto mozkových signálů pomohl mildronát potkanům lépe myslet a pamatovat si, což naznačuje, že může pomoci chránit mozek před některými léky nebo stresovými situacemi, které poškozují paměť.

Meldonium pro sexuální zdraví

Ve studii hodnotící účinky meldonia na reprodukční zdraví samců podávali vědci kanci 2,0 g meldonia denně po dobu 90 dnů [42]. V porovnání s neléčenými kanečky vykazovali ti, kteří dostávali meldonium, lepší sexuální chování, což se projevilo kratší reakční dobou před ejakulací. Kromě toho jejich sperma vykazovalo lepší progresivní pohyblivost, což naznačuje lepší kvalitu spermatu. Další studie prokázaly pozitivní změny ve varlatech. Léčení kanci měli silnější spermatogenní epitel - což svědčí o zdravější tkáni produkující spermie - a zvýšil se počet Leydigových buněk, které produkují testosteron. Krevní testy potvrdily vyšší hladinu testosteronu u kanců léčených meldoniem. Důležité je, že meldonium nemělo žádný negativní vliv na celkové krevní chemické ukazatele, jako je kreatinin, bilirubin, cholesterol, glukóza, AST a ALT, což naznačuje, že bylo dlouhodobě dobře snášeno. Tyto výsledky naznačují, že dlouhodobé užívání meldonia může zlepšit sexuální výkonnost, kvalitu spermatu a hladinu testosteronu u kanců, aniž by se zhoršil jejich celkový biochemický stav. Další výzkum může pomoci určit, zda meldonium může sloužit jako užitečný prostředek pro zlepšení kvality spermatu u hospodářských zvířat.

Meldonium vykazuje široký potenciál - od zlepšení zdraví mozku a paměti přes podporu funkce plic ve vysokých nadmořských výškách až po zlepšení reprodukční výkonnosti. I když je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné plně pochopit jeho mechanismy a potvrdit jeho dlouhodobou bezpečnost a účinnost, tato zjištění zdůrazňují schopnost meldonia ovlivňovat klíčové biologické procesy a nabízejí nové možnosti zlepšení zdraví a výkonnosti u lidí i zvířat.

Farmakokinetické profily a profily bezpečnosti a snášenlivosti meldonia

Meldonium (mildronát) prokázalo v mnoha studiích obecně příznivý farmakokinetický profil, bezpečnost a snášenlivost jak u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů [43, 44]. Farmakokinetické hodnocení (PK) u zdravých osob poskytlo poznatky o jeho absorpci, distribuci, metabolismu a vylučování, zatímco klinické studie u pacientů prokázaly jeho dobré bezpečnostní rozpětí při použití jako doplňkové léčby různých kardiovaskulárních a metabolických stavů. Perorální i intravenózní formy vykazují dobrou snášenlivost u zdravých subjektů a studie s pacienty naznačují podobné bezpečnostní profily v reálných terapeutických podmínkách.

Farmakokinetika

Studie na zdravých dobrovolnících naznačují, že farmakokinetika meldonia může být závislá na dávce a při určitých dávkách vykazuje nelineární vlastnosti. Zhang et al (2013) studovali jednorázové perorální dávky 250 až 1 500 mg meldonia a zaznamenali na dávce závislé zvýšení plochy pod křivkou (AUC) i maximální plazmatické koncentrace (Cmax) [43]. Ukázalo se však, že poločas (t1/2) a distribuční objem (Vd/f) se s dávkou liší, což svědčí o nelineární kinetice při vyšších dávkách. Opakované dávkování (500 mg třikrát denně po dobu 13 dnů) vedlo ke kumulaci, což odráží potřebu pečlivého výběru dávky a monitorování během dlouhodobé léčby. Podobně studie intravenózního mildronátu (Zhao et al., 2016) ukázala lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek 250-750 mg, minimální kumulaci při opakovaném podávání a primární renální vylučování. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly související s pohlavím [44].

Tolerance a bezpečnost

Ve všech studiích vykazovalo meldonium příznivý bezpečnostní profil. U zdravých čínských dobrovolníků, kteří dostávali perorální dávky 250 až 1 500 mg, se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky (Zhang et al., 2013) a lék byl obecně dobře snášen [43]. Intravenózní dávky 250, 500 a 750 mg (Zhao et al., 2016) vykazovaly podobně dobrou snášenlivost, bez významných změn vitálních funkcí, laboratorních výsledků nebo elektrokardiogramu a bez závažných nežádoucích příhod [44].

Studie na populacích pacientů [43, 44] - od pacientů s ischemickou chorobou srdeční až po pacienty podstupující srdeční rehabilitaci po PCI - rovněž zdůraznily mírný bezpečnostní profil meldonia. Ačkoli se tyto studie zaměřovaly především na účinnost, toleranci cvičení a zlepšení srdeční funkce, shodně uváděly nízký výskyt nežádoucích účinků, což posilovalo toleranci léku. Nebyly zaznamenány žádné závažné obavy o bezpečnost léku, závažné nežádoucí účinky nebo nesnášenlivost, a to ani u starších pacientů nebo pacientů s chronickými onemocněními.

Dávkování meldonia

Dávkování přípravku Meldonium (mildronát) se liší v závislosti na léčeném onemocnění, celkovém zdravotním stavu pacienta a zvolené cestě podání. Přestože přesné dávkovací schéma by měl vždy určit kvalifikovaný zdravotnický pracovník, několik klinických studií a běžných postupů může poskytnout obecné vodítko:

• Kardiovaskulární onemocnění (např. ischemická choroba srdeční, angina pectoris): Dávky se obvykle pohybují od 500 mg do 1000 mg denně, často rozdělené do dvou perorálních dávek. V některých klinických studiích se ukázalo, že dávka 1000 mg denně je účinnější než nižší dávky při zlepšení tolerance cvičení a snížení příznaků anginy pectoris. Mildronát se za určitých podmínek používá také intravenózně, obvykle v podobné celkové denní dávce (přibližně 500-1000 mg/den).
• Chronické srdeční selhání nebo rekonvalescence po infarktu myokardu:
  Studie používaly dávku 500-1000 mg denně, podávanou perorálně nebo intravenózně, k podpoře srdeční funkce, zlepšení výkonnosti a usnadnění regenerace. Intravenózní podání se obvykle podává po krátkou počáteční dobu (např. 10-14 dní), poté následuje perorální dávkování.
• Diabetická neuropatie a další metabolická onemocnění: Denní dávky kolem 1 000 mg se používaly v kombinaci s dalšími terapiemi ke zlepšení nervové funkce, snížení oxidačního stresu a zlepšení metabolické kontroly.
• Zlepšení výkonnosti rehabilitačních programů: U pacientů podstupujících srdeční rehabilitaci po zákrocích, jako je perkutánní koronární intervence (PCI), byly dávky meldonia 1 000 mg/den kombinovány se strukturovanými cvičebními programy, aby se prodloužila doba cvičení, zvýšila spotřeba kyslíku a podpořila celková regenerace.
• Úprava dávky: Mildronát vykazuje určitou farmakokinetiku závislou na dávce. Při vyšších dávkách může vykazovat nelineární chování a v průběhu času se kumulovat. V závislosti na odpovědi a snášenlivosti proto může být nutná úprava dávky a dávky nad 1 000 mg/den se v běžné klinické praxi používají méně často, protože v některých studiích vykazovaly klesající přínos.

Vhodná dávka meldonia musí být optimalizována podle individuálního stavu pacienta, cílů léčby a posouzení lékaře. Pacienti by se měli řídit doporučeními a pokyny svých zdravotnických pracovníků.

Jak dlouho meldonium působí?

Doba, za kterou se u meldonia (mildronátu) projeví znatelné účinky, se může lišit v závislosti na léčeném onemocnění a na konkrétním pacientovi. Obecně platí, že meldonium není lék, který přináší okamžitou úlevu; místo toho v průběhu času postupně zlepšuje energetickou rovnováhu buněk a kardiovaskulární funkce. Mnohé klinické studie a zprávy pacientů naznačují, že přínosy se často projeví během několika týdnů soustavného užívání.

Například při kardiologické rehabilitaci se u pacientů, kteří dostávají meldonium společně s cvičební terapií, může přibližně po dvou až čtyřech týdnech zlepšit tolerance cvičení, snížit únava nebo zlepšit reakce srdeční frekvence. V případě stabilní anginy pectoris nebo chronického srdečního selhání se v podobném časovém horizontu může projevit i znatelné zlepšení cvičební kapacity a kvality života. Je důležité mít na paměti, že individuální reakce se mohou lišit. Někteří pacienti mohou pocítit jemné výhody rychleji, zatímco jiní mohou potřebovat trochu více času, než se projeví významné změny.

Je legální koupit meldonium?

Legálnost nákupu meldonia do značné míry závisí na zemi a zamýšleném použití:

• Dostupnost podle země: V mnoha východoevropských zemích (např. v Lotyšsku, Litvě a Rusku) je meldonium (známé pod obchodním názvem mildronát) schváleno jako lék na předpis pro léčbu některých srdečních onemocnění. V těchto regionech jej lze legálně zakoupit v lékárnách na lékařský předpis.

Mimo tyto oblasti není meldonium schváleno hlavními regulačními orgány, jako je americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nebo Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). V důsledku toho není legálně dostupné k prodeji jako lék na předpis nebo volně prodejný lék v zemích, jako jsou USA, Kanada a většina západní Evropy.

• Použití ve sportu: V atletických soutěžích je meldonium zakázáno Světovou antidopingovou agenturou (WADA). Sportovci, kteří si meldonium koupí a užívají, riskují porušení antidopingových pravidel a mohou být suspendováni nebo jinak potrestáni.

Odmítnutí odpovědnosti

Tento článek je napsán za účelem osvěty a zvýšení povědomí o diskutované látce. Je důležité si uvědomit, že diskutovaná látka je látka, nikoli konkrétní výrobek. Informace obsažené v textu vycházejí z dostupných vědeckých studií a nejsou určeny jako lékařské doporučení nebo propagace samoléčby. Čtenáři se doporučuje, aby veškerá rozhodnutí týkající se zdraví a léčby konzultoval s kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.

Odkazy

1. Berlato, D.G. a Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: farmakologické, toxikologické a analytické aspekty. Toxikologický výzkum a aplikace, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiologie. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium snižuje hladinu trimetylamin N-oxidu, metabolitu spojeného s aterosklerózou, v plazmě zvýšenou stravou. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiologie. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiologie. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalizace variability srdeční frekvence taurinem a komplexem meldonia u pacientů po infarktu s diabetes mellitus 2. typu. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiologie. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Účinnost a bezpečnost mildronátu u akutní ischemické cévní mozkové příhody: randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná multicentrická studie fáze II. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Léčba mildronátem mění koncentrace γ-butyrobetainu a l-karnitinu u zdravých dobrovolníků. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Chronické cerebrovaskulární onemocnění a neuroprotekce: klinická účinnost meldonia (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioxidační aktivita mildronaty a L-karnitinu při léčbě pacientů s cerebrovaskulárními chorobami]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Použití mindronatu při srdečním selhání u pacientů s ischemickou chorobou srdeční]. Klin Med (Moskva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [Použití beta-mastných kyselin jako monoterapie nebo v kombinaci s atenololem u pacientů s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu]. Kardiologie. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Experimentální a klinické studie koronárního oběhu po podání mildronátu]. Kardiologie. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Použití mildronatu u pacientů se stenokardií]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiologie. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronát chrání srdeční mtDNA před toxicitou oxidačního stresu vyvolanou vyčerpávajícím cvičením. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; studijní skupina MILSS I. Zlepšení tolerance zátěže v závislosti na dávce u pacientů se stabilní anginou pectoris léčených mildronátem: klinická studie "MILSS I". Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiologie. 2019;59(7):26-30. publikováno 19. 7. 2019. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardiologie. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiologie. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmaceutická kompozice pro zlepšení fyzické pracovní schopnosti. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium zmírňuje hypoxií indukované poškození plic a oxidační stres regulací glykolýzy zprostředkované fosfofruktokinázou destičkového typu. Front Pharmacol. 2022;13:863451. publikováno 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F a další Meldonium jako potenciální neuroprotektivum podporuje přežití neuronů ochranou mitochondrií při mozkovém ischemicko-reperfuzním poškození. J Transl Med. 2024;22(1):771. publikováno 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium zlepšuje mitochondriální dysfunkci u Huntingtonovy choroby obnovením exprese koaktivátoru 1α peroxisome proliferator-activated receptor γ. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W a kol. Nový energetický optimalizátor, meldonium, rychle obnovuje akutní poškození mozku vyvolané hypobarickou hypoxií tím, že se zaměřuje na fosfoglycerát kinázu 1. Signál Cell Commun. 2024;22(1):383. publikováno 29. července 2024. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronát zlepšuje kognitivní funkce a snižuje patologii amyloidu-β u transgenních myší s Alzheimerovou chorobou. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Léčba mildronátem zlepšuje funkční zotavení po okluzi střední mozkové tepny u potkanů. Behavior Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Neuroprotektivní účinky mildronátu a L-karnitinu na kognitivní parametry stárnoucích myší a myší se zánětem vyvolaným LPS. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronát zlepšuje učení/paměť a mění expresi hipokampálních proteinů u trénovaných potkanů. Pharmacol Biochem Behavior. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Karnitinový kongener mildronát chrání před stresem a haloperidolem vyvolaným poškozením paměti a exprese mozkových proteinů u potkanů. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Účinky meldonia na sexuální výkonnost, pohyblivost spermií, morfologii varlat a biochemické markery v krvi kanců. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Nelineární farmakokinetické vlastnosti tobolek mildronátu: randomizovaná, otevřená, jednodávková a vícedávková studie u zdravých dobrovolníků. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W a další Farmakokinetická studie jednorázové a vícenásobné dávky, bezpečnosti a snášenlivosti injekce mildronátu u zdravých čínských subjektů Farmakokinetika injekce mildronátu. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/