Mebendazol - antiparasitært stof med antitumor-aktivitet

I løbet af de sidste to årtier er forskere begyndt at se på lægemidler mod insekter som potentielle behandlinger mod kræft, fordi de interagerer med mikrotubuli, som er vigtige for celledeling. Et af disse stoffer, Mebendazol (MBZ), har vist sig at have potentiale til at stoppe væksten af kræftceller. Undersøgelser af forskellige kræftceller, dyremodeller og kliniske forsøg har vist, at MBZ har potentiale til at stoppe væksten og spredningen af kræftceller ved at påvirke deres indre strukturer (mikrotubulusdannelse) og energiforsyning (glukoseoptagelse) [1].

MBZ har vist potentiale mod en række forskellige kræftformer, herunder skjoldbruskkirtel-, mave-tarm-, bryst-, prostata-, bugspytkirtel-, æggestok-, kolorektal-, melanom-, hoved- og hals-, leukæmi- og galdevejskræft [1]. Det virker ved at påvirke forskellige kræftrelaterede veje, såsom MAPK14, MEK-ERK, C-MYC og flere andre, afhængigt af den specifikke kræftform.

Mebendazol har sammen med andre lignende forbindelser som albendazol og fenbendazol været anvendt sikkert i årtier til behandling af en lang række parasitære infektioner. Det er almindeligt tilgængeligt i doser fra 100 til 500 mg, afhængigt af infektionstypen. I alvorlige tilfælde, som f.eks. ekinokokkose, anbefales højere doser i lange perioder, nogle gange i op til to år. Disse behandlinger har vist sig at være sikre i adskillige kliniske forsøg og under udbredt brug i den virkelige verden. Sikkerheden ved MBZ er veldokumenteret, og de fleste bivirkninger er af mild karakter, såsom mavesmerter og diarré. Ved høje doser er der rapporteret om nogle sjældne bivirkninger som midlertidige ændringer i antallet af blodlegemer og leverproblemer, men disse er normalt reversible. Derfor gør den velkendte sikkerhed og de potentielle nye anvendelser af mebendazol det til en lovende kandidat til fornyet brug i kræftbehandling. Det er generelt sikkert for normale celler, men er særligt effektivt mod kræftceller, hvilket gør det til en lovende kandidat til anti-kræftbehandling.

Mebendazol til behandling af metastatisk binyrebark-karcinom

I 2011 rapporterede Dobrosotskaya et al. Dobrosotskaya et al. det første kliniske tilfælde af brug af mebendazol (MBZ) i kræftbehandling. Patienten var en 35-årig kvinde med metastatisk binyrebarkkræft, som havde spredt sig fra højre binyre til leveren. På trods af flere operationer, strålebehandling og kemoterapi fortsatte hendes tumorer med at vokse. Hun begyndte derefter at tage MBZ, 100 mg oralt to gange om dagen. Efter 19 måneders behandling skrumpede hendes levertumorer i første omgang og forblev derefter stabile i hele behandlingsperioden. I modsætning til tidligere behandlinger var MBZ veltolereret og forbedrede hendes livskvalitet betydeligt. Selv om patienten oplevede sygdomsprogression efter 24 måneders monoterapi, viser dette tilfælde, at mebendazol kan give langvarig tumorkontrol ved metastatisk binyrebarkkræft med minimale bivirkninger [2].

Mebendazol til behandling af metastatisk kolorektal cancer

Derudover dokumenterede Nyger og Larsson endnu et vellykket tilfælde med MBZ, denne gang hos en 74-årig patient med fremskreden tyktarmskræft. Kræften havde spredt sig til flere steder, herunder lungerne, lymfeknuderne i maven og leveren, og havde ikke reageret på standard kemoterapibehandling. Da der ikke var andre muligheder, begyndte patienten at tage MBZ i en dosis på 100 mg to gange om dagen. Efter seks uger viste scanninger næsten fuldstændig remission af lunge- og lymfeknudemetastaser og en betydelig reduktion af levertumorer. Selvom patienten udviklede forhøjede leverenzymniveauer, hvilket førte til midlertidig afbrydelse af MBZ-behandlingen, blev enzymerne normale igen, og patienten oplevede ingen andre bivirkninger. Men efter at have afbrudt MBZ i tre måneder udviklede patienten hjernemetastaser, som blev behandlet med strålebehandling, og senere viste tegn på sygdom i lymfeknuderne.
Disse tilfælde tyder på, at MBZ kan være et effektivt og veltolereret lægemiddel mod kræft, som giver betydelig bedring hos patienter, der ikke har reageret på konventionel behandling.

Metastatisk kolorektal cancer (mCRC)

Metastatisk kolorektal cancer (mCRC) fører ofte til kræftrelaterede dødsfald på grund af spredning til fjerntliggende organer. Dette studie undersøgte den antitumorale effekt og sikkerheden ved mebendazol hos patienter med mCRC. Fyrre patienter blev randomiseret til to grupper: Den ene fik standardkemoterapi (bevacizumab og FOLFOX4) med placebo, og den anden fik den samme kemoterapi med 500 mg mebendazol to gange dagligt i 12 uger. Resultaterne viste, at tilføjelsen af mebendazol forbedrede tumorresponsen markant (65% versus 10% i placebogruppen) og forlængede den progressionsfri overlevelse (9,25 måneder versus 3 måneder). Derudover reducerede mebendazol VEGF-niveauerne, hvilket indikerer reduceret blodforsyning til tumoren, og det blev tolereret godt uden væsentlige bivirkninger. Disse resultater tyder på, at
mebendazol kan være et sikkert og effektivt supplement til standardkemoterapi for mCRC, hvilket gør det til en lovende kandidat til genanvendelse i kræftbehandling.

Mebendazols potentiale i behandlingen af hjernekræft: Beviser fra dyremodeller og in vivo

Nylige undersøgelser har vist, at mebendazol (MBZ) er et lovende lægemiddel til behandling af hjernekræft, især glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] viste, at MBZ har et betydeligt potentiale mod glioblastoma multiforme (GBM). In vitro- og in vivo-tests identificerede MBZ som et potent middel, der inducerer apoptose (programmeret celledød) i GBM-cellelinjer med en IC50 på 0,24 μM i musegliomlinjen GL261 og 0,1 μM i den humane GBM-linje 060919. Derudover hæmmede MBZ tubulinpolymerisering, en proces, der er afgørende for celledeling, ved en koncentration på 0,1 μM. I musemodeller forlængede MBZ signifikant overlevelsen til 65 dage sammenlignet med 48 dage i kontrolgrupper og øgede effekten af temozolomid (TMZ), et almindeligt kemoterapeutisk lægemiddel, i GL261-musemodellen.

Desuden foreslog Ren LW et al [6], at benzimidazolforbindelser, herunder MBZ, kan hæmme GBM-celleproliferation og metastase ved at regulere cellemigration, cellecyklus og programmeret celledød. MBZ viste sig at reducere GBM-cellers migration og invasion, regulere nøglemarkører for epitelial-mesenkymal transition (EMT) og standse cellecyklussen i G2/M-fasen, et kritisk punkt i celledelingen, gennem P53/P21/cyclin B1-vejen. Disse resultater indikerer, at MBZ ikke kun standser GBM-væksten, men også forhindrer dens spredning, hvilket gør det til en potentiel kandidat til omfattende GBM-behandling.

Desuden viste Ren-Yuan Bai et al [7], at af de polymorfe former af mebendazol (A, B og C) havde MBZ-C den højeste hjernepenetration og terapeutiske effekt. Især kombinationen af MBZ-C med elacridar, en P-glykoproteinhæmmer, øgede overlevelsen i musemodeller af GL261-gliom og D425-medulloblastom. Desuden viste De Witt M et al [8], at både MBZ og vincristin havde lignende virkninger på GL261-gliomceller ved at hæmme cellernes levedygtighed og mikrotubulipolymerisation. MBZ var mere effektiv end vincristin til at forlænge overlevelsen i ortotopiske GL261-C57BL/6 syngene musemodeller. Desuden identificerede Dakshanamurthy et al [9] MBZ som en potentiel hæmmer af vaskulær endotelial vækstfaktorreceptor 2 (VEGFR2), et protein, der fremmer blodkarvæksten i tumorer. MBZ hæmmede autofosforylering af VEGFR2 og undertrykte tumorangiogenese uden at påvirke normale hjernekar, hvilket fremgik af dets virkning på medulloblastommodeller.

Larsen et al [10] fandt desuden, at Mebendazol (MBZ) kan blokere Hedgehog (Hh)-signalvejen, som er vigtig for cellevækst og -udvikling, i humane medulloblastom-cellelinjer. Hæmning af denne signalvej med MBZ øgede overlevelsen af medulloblastom-mus betydeligt. Bodhinayake et al [11] rapporterede, at MBZ-behandling forlængede overlevelsen i medulloblastom-modeller, hvilket viser, at det er effektivt mod tumorer, der er forbundet med Hedgehog-signalvejen.

Undersøgelser har også vist, at mebendazol (MBZ) kan gøre kræftceller mere følsomme over for stråling og kemoterapi. Denne effekt førte til længere overlevelse i eksperimentelle modeller af malignt meningiom (en type hjernesvulst) og gliom. Undersøgelser har vist, at kombinationen af MBZ og stråling øgede overlevelsen og bremsede tumorvæksten i meningiom-modeller. En undersøgelse observerede, at MBZ øgede effekten af strålebehandling i gliomceller, hvilket tyder på, at det kan bruges parallelt med andre behandlinger [12]. Desuden har undersøgelser bekræftet, at MBZ reducerer gliomcellernes levedygtighed ved at hæmme et specifikt enzym og dermed forbedrer effekten af kemoterapi mod denne aggressive hjernetumor [13].

Et klinisk forsøg er i øjeblikket i gang for at undersøge effekten af mebendazol (MBZ) i kombination med standardbehandlinger. Forsøget omfatter børn i alderen et til 21 år med medulloblastom eller højgradsgliom (herunder glioblastom multiforme, anaplastisk stafylom og diffust intramedullært gliom), hvis tumorer fortsætter med at vokse på trods af standardbehandling (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Et andet klinisk forsøg på Cohen Children's Medical Centre i New York tester MBZ sammen med vincristin, carboplatin og temozolomid til behandling af lavgradsgliomer (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Mebendazols potentiale i behandlingen af triple-negativ brystkræft

Triple-negativ brystkræft (TNBC) er vanskelig at behandle på grund af manglen på specifikke molekylære mål. Selvom strålebehandling (RT) er almindeligt anvendt, kan det nogle gange få overlevende kræftceller til at blive mere modstandsdygtige. Forskellige undersøgelser har analyseret mebendazols (MBZ) potentiale til at forbedre effekten af RT i behandlingen af TNBC. Undersøgelsen evaluerede MBZ's evne til at forbedre effekten af RT under både laboratorieforhold og i dyremodeller. Resultaterne viste, at MBZ effektivt reducerede antallet af brystkræftinitierende celler (BCIC) og forhindrede strålingsinduceret resistens hos disse celler. Det fik også kræftcellerne til at holde op med at dele sig og
inducerede celledød gennem apoptose. MBZ øgede TNBC-cellernes følsomhed over for stråling, hvilket forbedrede tumorkontrollen i laboratorie- og dyremodeller. I kombination med stråling bremsede MBZ tumorvæksten mere effektivt end stråling alene uden yderligere toksicitet. Der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte disse resultater og for at undersøge den langsigtede sikkerhed og effekt af MBZ i kombination med strålebehandling [14].

I en anden undersøgelse brugte forskere musemodeller til at simulere spredningen af triple-negativ brystkræft (TNBC) til hjernen [15]. Musene fik indsprøjtet tumorceller, og tumorvæksten blev overvåget ved hjælp af bioluminescens-billeddannelse. Musene blev behandlet med orale doser af MBZ på 50 og 100 mg/kg. Derefter blev MBZ's effekt på tumorvækst og overlevelse vurderet. Undersøgelsen viste, at MBZ effektivt bremsede migrationen af TNBC-celler i laboratorieforsøg. I dyreforsøg reducerede MBZ signifikant tumorvæksten og forlængede overlevelsen hos mus med TNBC-hjernemetastaser. Specifikt reducerede MBZ spredningen af tumorceller i hjernen og forhindrede dannelsen af nye små metastaser. Denne effekt blev observeret ved doser på både 50 mg/kg og 100 mg/kg, og der var ingen signifikant forskel mellem de to doser. Det er vigtigt at bemærke, at MBZ ikke viste samme effekt i en mindre aggressiv type brystkræft (MCF7-BR). Disse resultater tyder på, at MBZ kan udforskes yderligere som en alternativ behandlingsmulighed for patienter med denne udfordrende tilstand [15, 16].

Mebendazol til forebyggelse af tyktarmskræft

Forskere har udviklet en strategi til at forebygge kolorektal cancer ved hjælp af en kombination af det ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel (NSAID) sulindac og mebendazol [17]. Denne kombination blev testet i ApcMin/+ musemodellen for familiær adenomatøs polypose (FAP), en sygdom, der fører til kræft på grund af genmutationer. Resultaterne viste, at mebendazol, der blev givet oralt i en dosis på 35 mg/kg om dagen, reducerede antallet af tarmadenomer (en type godartet tumor) med 56%. Sulindac i en dosis på 160 ppm reducerede antallet af adenomer med 74%. Interessant nok reducerede kombinationen af begge lægemidler antallet af adenomer med 90%. Denne kombinationsbehandling reducerede også antallet og størrelsen af polypper i både tyndtarmen og tyktarmen betydeligt sammenlignet med kontrolgruppen eller sulindac alene. Det er værd at bemærke, at mebendazol alene var effektivt til at reducere COX2-ekspression, blodkar-dannelse og VEGFR2-phosphorylering, som alle er involveret i tumorvækst. Derudover virkede det synergistisk med sulindac til at reducere overudtrykket af kræftrelaterede proteiner som MYC og BCL2 og forskellige pro-inflammatoriske cytokiner.

I betragtning af mebendazols lave toksicitet støtter disse resultater ideen om at bruge det alene eller i kombination med sulindac i kliniske forsøg hos mennesker med høj risiko for kræft. En sådan kombinationsbehandling har potentiale til at reducere risikoen for kræft hos mennesker med moderat eller større genetisk disposition.

Mebendazol til behandling af kræft i æggestokkene

Nylige undersøgelser har vist mebendazols potentiale i behandlingen af kræft i æggestokkene. Forskere testede mebendazol i en række forskellige modeller for æggestokkræft, herunder cellekulturer og patientafledte xenograft-mus (PDX) med højgradig serøs æggestokkræft [18]. Disse modeller omfattede forskellige genetiske baggrunde, især med fokus på p53-mutationer, som er almindelige ved kræft i æggestokkene. I cellekulturer hæmmede mebendazol effektivt væksten af æggestokkræftceller ved meget lave koncentrationer, uanset deres p53-mutationsstatus. Lægemidlet forhindrede også tumordannelse i en ortotopisk musemodel, hvor tumorer implanteres i det væv, de stammer fra. Desuden viste det sig, at mebendazol fremkalder cellecyklusstop og apoptose (programmeret celledød), hvilket er ønskelige effekter i kræftbehandling.

I dyremodeller af PDX bremsede mebendazol signifikant tumorvæksten ved doser på op til 50 mg/kg [18]. Lægemidlets effekt blev observeret i både p53-positive og p53-null-tumorer, hvilket indikerer dets brede potentiale. Desuden viste kombinationen af mebendazol med PRIMA-1MET, et lægemiddel, der reaktiverer muteret p53, en synergistisk effekt, der reducerede tumorvæksten yderligere. Samlet set viste mebendazol betydelig antitumoraktivitet i både cellekulturer og dyremodeller af ovariecancer, hvilket tyder på, at det kan være et lovende lægemiddel til behandling af denne aggressive sygdom.

Mebendazol mod kræft i skjoldbruskkirtlen

Papillært skjoldbruskkirtelkarcinom er den mest almindelige form for ondartet skjoldbruskkirtelkræft og reagerer generelt godt på behandling. Nogle tilfælde fortsætter dog og kan udvikle sig til anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, som er en meget aggressiv og dødelig form. For disse patienter undersøgte forskerne potentialet i at ændre brugen af mebendazol for at behandle skjoldbruskkirtelkræft, før den metastaserer.

I laboratorieundersøgelser hæmmede mebendazol effektivt væksten af både papillære og anaplastiske skjoldbruskkirtelkræftceller [19]. Det forårsagede tumorcellestop i G2/M-fasen af cellecyklussen og inducerede apoptose ved at
aktivering af caspase-3. I aggressive anaplastiske skjoldbruskkirtelkræftceller reducerede mebendazol signifikant deres evne til at migrere og invadere, hvilket tyder på, at det kan forhindre spredning af kræft. Dette blev ledsaget af et fald i vigtige signalproteiner, der er involveret i kræftprogression, såsom phosphoryleret Akt og Stat3, og et fald i Gli1-ekspression.

I dyremodeller førte behandling med Mebendazolm til signifikant tumorregression i papillær thyroideacancer og vækststop i anaplastisk thyroideacancer [19]. Behandlede tumorer viste lavere niveauer af KI67, en markør for celleproliferation, og havde reduceret dannelse af blodkar. Vigtigst af alt forhindrede daglige orale doser af mebendazol skjoldbruskkirteltumorer i at metastasere til lungerne. Disse resultater fremhæver mebendazols potentiale som en sikker og effektiv behandling af kræft i skjoldbruskkirtlen, især hos patienter med behandlingsresistente former.

Mebendazol til behandling af maligne meningiomer

Meningiomer er almindelige tumorer i centralnervesystemet, for det meste godartede, men omkring 5% af dem er atypiske eller ondartede. Behandlinger som kirurgi og strålebehandling kan hjælpe, men omkring 33% patienter oplever tilbagefald, ofte med mere aggressive tumorer. Nylige undersøgelser tyder på, at mebendazol også kan have anti-tumor-egenskaber, især for hjernetumorer som gliom og medulloblastom.

.
I en undersøgelse testede forskere effekten af mebendazol på maligne meningiomer [20]. Laboratorieforsøg viste, at mebendazol hæmmede væksten af meningiomceller, forårsagede betydelig celledød og forhindrede kolonidannelse. Lægemidlet virkede endnu bedre, når det blev kombineret med strålebehandling, idet det øgede niveauet af apoptose (programmeret celledød), hvilket fremgik af aktivering af caspase-3, et enzym, der er involveret i apoptose.

I dyremodeller blev mus med humane meningiom-tumorer desuden behandlet med Mebendazolm alene eller i kombination med stråling [20]. Begge behandlinger forlængede musenes overlevelse, mindskede spredningen af tumorceller og reducerede tætheden af blodkar i tumorerne. Det tyder på, at mebendazol ikke kun dræber tumorceller direkte, men også hæmmer væksten af nye blodkar, som tumorer har brug for til at vokse. Disse resultater fremhæver mebendazols potentiale i behandlingen af maligne meningiomer, enten alene eller i kombination med strålebehandling.

Mebendazol til behandling af glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) er den mest almindelige og aggressive form for hjernekræft med en dårlig prognose på trods af fremskridt i behandlingen. Under en rutinemæssig undersøgelse observerede forskerne, at fenbendazol hæmmer væksten af hjernetumorer. Yderligere eksperimenter har vist, at mebendazol er endnu mere lovende i GBM-behandling [21]. I laboratorieforsøg viste mebendazol cytotoksiske virkninger på GBM-cellelinjer og dræbte effektivt tumorceller ved lave koncentrationer (0,1 til 0,3 μM). Lægemidlet forstyrrede dannelsen af mikrotubuli, der er vigtige komponenter for celledeling, hvilket førte til reduceret tubulinpolymerisation i kræftceller. Denne forstyrrelse er nøglen til dets anticancer-egenskaber.

I dyremodeller forlængede mebendazol desuden overlevelsen med op til 63% hos mus, der havde fået indopereret gliomtumorer [21]. I betragtning af dets effektivitet i dyremodeller og dets etablerede sikkerhedsprofil repræsenterer mebendazol en lovende ny behandlingsmulighed for hjernetumorer som GBM. Disse resultater bekræfter, at mebendazol har potentiale til at blive testet i kliniske forsøg som en ny behandlingsmulighed for hjernekræftpatienter.

Mebendazol til behandling af prostatakræft

Kemoterapi med docetaxel til behandling af prostatakræft har en begrænset chance for at forbedre overlevelsen. For at forbedre effekten undersøgte forskerne muligheden for at kombinere det med andre lægemidler. De testede 857 lægemidler fra repurposing-biblioteker på cellelinjer med prostatakræft for at finde en passende kombination. Mebendazol, der er kendt for at hæmme foldning af mikrotubuli, viste sig at være den mest lovende kandidat. I kombination med docetaxel øgede mebendazol celledøden betydeligt både under laboratorieforhold og i dyremodeller [22]. Denne kombinationsbehandling var rettet mod mikrotubuli-strukturen på to forskellige måder, hvilket førte til en større G2/M mitotisk blokering og øget apoptose. Den dobbelte behandling fik tumorcellerne til at danne unormale multipolære spindler under delingen, hvilket resulterede i aneuploide progenitorceller, som bidrog til celledød.

I dyreforsøg har liposomer, der indeholder både docetaxel og mebendazol, effektivt hæmmet væksten af prostatatumorer og forlænget tiden til tumorprogression [22]. Disse resultater tyder på, at kombinationen af docetaxel og mebendazol kan være en effektiv ny behandlingsstrategi for kemoresistent prostatakræft.

Mebendazol vs. vincristin til behandling af hjernetumorer

Vincristin, en mikrotubulihæmmer, bruges i øjeblikket til at behandle hjernesvulster som lavgradig gliom, men det trænger ikke godt ind i hjernen og forårsager alvorlige bivirkninger, herunder nerveskader. Mebendazol, et FDA-godkendt lægemiddel mod parasitære infektioner, viser lovende resultater mod hjernetumorer i dyreforsøg og trænger mere effektivt ind i hjernen.

Forskere testede mebendazol på gliomcellelinjer og fandt ud af, at det hæmmer mikrotubulusdannelsen på samme måde som vincristin, hvilket fører til celledød [23]. Effekten af mebendazol og vincristin blev sammenlignet i mus med hjernetumorer. Mebendazol forlængede overlevelsestiden betydeligt, mens vincristin ikke gjorde det. For eksempel havde mus, der blev behandlet med mebendazol i doser på 50 mg/kg og 100 mg/kg, en gennemsnitlig overlevelsestid på henholdsvis 17 og 19 dage sammenlignet med 10,1 dage i kontrolgruppen.

Undersøgelsen vurderede også lægemidlets toksicitet. Vincristin forårsagede betydelige nervesmerter og vægttab hos musene, mens mebendazol havde mindre alvorlige bivirkninger. Kombinationen af begge stoffer øgede toksiciteten og nerveskaderne. Disse resultater tyder på, at mebendazol kan være et sikrere og mere effektivt alternativ til vincristin i behandlingen af hjernetumorer.

Mebendazol til behandling af kræft i bugspytkirtlen

Overlevelsesraten for kræft i bugspytkirtlen er alarmerende lav, især i metastatiske tilfælde. Derfor har forskningsstudier set på potentialet i at genbruge mebendazol til at bekæmpe forskellige stadier af kræft i bugspytkirtlen. I en undersøgelse testede forskerne, om mebendazol kunne forhindre udbrud af forstadier til kræft, påvirke tumorslimhinden eller hæmme tumorvækst og metastaser [24].

Ved hjælp af to musemodeller, den ene for tidlig pancreatitis (KC-modellen) og den anden for fremskreden pancreascancer (KPC-modellen), viste det sig, at mebendazol reducerede pancreasvægten, dysplasien og dannelsen af intraepitelial neoplasi betydeligt sammenlignet med kontrolgruppen [24]. Det reducerede også bindevævsfibrose og aktivering af stellatceller i bugspytkirtlen, som er markører for fibrogenese. I en aggressiv KPC-model var mebendazol effektivt til at hæmme tumorvækst som både en tidlig og sen intervention [24]. Det reducerede den samlede forekomst af kræft i bugspytkirtlen og sværhedsgraden af levermetastaser. Mebendazolbehandlede mus viste mindre inflammation, mindre dysplasi og en lavere tumorbyrde med færre fremskredne tumorer og metastaser.

Yderligere analyser viste, at mus behandlet med mebendazol havde betydeligt færre PanIN-læsioner og desmoplasi i stroma [24]. I modeller med tidlig intervention førte mebendazol til en signifikant reduktion i markører for tumorprogression og mindre fremskreden tumordannelse. Behandlede mus havde en signifikant lavere forekomst af pancreas ductal adenocarcinoma (PDAC), hvilket tyder på, at mebendazol bremsede tumorprogressionen. Disse resultater tyder på, at mebendazol signifikant reducerer tumorvækst, mindsker fibrose og reducerer kræftprogression i modeller for kræft i bugspytkirtlen. På grund af den lave toksicitet og de lovende resultater bør mebendazol undersøges nærmere som en potentiel adjuverende behandling, der kan bremse kræftudviklingen og forhindre metastaser.

Mebendazol til behandling af kræft i galdevejene

På baggrund af mebendazols (MBZ) kræfthæmmende potentiale er dets virkning på ciliærcarcinomceller (CCA) blevet undersøgt både under laboratorieforhold og i dyremodeller [25]. In vitro-eksperimenter med cellelinjen KKU-M213 viste, at MBZ reducerede celleproliferationen betydeligt. Denne reduktion var forbundet med en betydelig stigning i ekspressionen og aktiviteten af caspase-3, et enzym, der er afgørende for apoptose.

In vivo resulterede oral administration af MBZ til nøgenmus med subkutant xenograferede KKU-M213-tumorer i en lille reduktion af tumorvæksten [25]. TUNEL-assayet, som registrerer apoptotiske celler, viste et øget antal apoptotiske celler i tumorvæv fra MBZ-behandlede mus. Disse resultater tyder på, at MBZ effektivt kan hæmme spredningen af CCA-celler via caspase-3-aktiveret apoptose. Der er behov for yderligere undersøgelser for at fastslå MBZ's potentiale som alternativ behandling af galdevejscancer.

Cytotoksiske og immunmodulerende effekter

Mebendazol (Mbz) har potentiale som et lægemiddel mod kræft. Oprindeligt troede man, at det bekæmpede kræft ved at hæmme dannelsen af mikrotubuli, men nyere undersøgelser har vist, at det også hjælper med at skifte makrofager fra en type, der fremmer tumorer (M2), til en, der undertrykker dem (M1). Det videnskabelige studie var designet til at undersøge virkningerne af Mbz på kræftceller, alene og i kombination med andre kræftbehandlinger som f.eks. cytotoksiske lægemidler og PD-1-antistoffer [26]. Forskerne testede tumorprøver fra patienter med solide tumorer og blodkræft og observerede, at Mbz alene havde en beskeden effekt, men at det fungerede godt sammen med andre behandlinger. Især forbedrede kombinationen af Mbz og et PD-1-antistof immunresponsen mod kræft betydeligt i en musemodel, idet antallet af M1-makrofager steg og antallet af M2-makrofager i tumorer faldt. Disse resultater tyder på, at Mbz, især når det kombineres med terapier som PD-1-antistoffer, kan være en lovende ny tilgang til kræftbehandling.

Mebendazol ved akut myeloid leukæmi

Akut myeloid leukæmi (AML) er en almindelig og aggressiv form for leukæmi hos voksne med en lav overlevelsesrate. Hovedproblemet er resistens over for de nuværende kemoterapibehandlinger. Forskere analyserede mere end 1.000 FDA-godkendte lægemidler og fandt ud af, at mebendazol (MBZ) effektivt hæmmede AML-cellers vækst i laboratoriet [27-29]. MBZ viste sig at hæmme væksten af forskellige AML-cellelinjer og knoglemarvsceller fra AML-patienter i koncentrationer, der kan opnås i menneskekroppen. Det er vigtigt at bemærke, at MBZ havde minimal effekt på væksten af normale blodceller og endotelceller, hvilket tyder på, at det har potentiale til selektivt at ramme kræftceller. MBZ fremkaldte mitotisk standsning og mitotisk katastrofe i AML-celler, hvilket førte til disse tumorcellers død.

Lægemidlet hæmmer også vigtige signalveje (Akt og Erk), der er involveret i AML-cellers overlevelse og spredning. I dyremodeller bremsede MBZ-behandling leukæmiudviklingen og forlængede overlevelsen betydeligt [27-29]. Disse resultater tyder på, at MBZ kan bruges som et nyt terapeutisk middel til AML og tilbyde en potentiel ny behandlingsmulighed med minimale bivirkninger.

Mebendazol til behandling af hoved- og halskræft

Pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC) er en almindelig og aggressiv kræftform med en høj grad af tilbagefald og resistens over for kemoterapi. På grund af behovet for nye behandlinger undersøgte forskerne potentialet i at genbruge mebendazol (MBZ) som et anti-kræftmiddel til HNSCC.

I undersøgelser med to humane HNSCC-cellelinjer, CAL27 og SCC15, viste MBZ en mere potent antiproliferativ effekt end cisplatin, det standardiserede kemoterapeutiske lægemiddel [30]. MBZ hæmmede effektivt cellevæksten, standsede cellecyklusprogressionen, reducerede cellemigrationen og inducerede apoptose (programmeret celledød).
celledød) i HNSCC-celler. Det modulerede også kræftrelaterede veje som ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 og MYC/MAX på en kontekstafhængig måde.

MBZ viste sig at virke synergistisk med cisplatin og forstærkede dets evne til at hæmme celleproliferation og fremkalde apoptose [30]. Desuden fremmede MBZ terminal CAL27-celledifferentiering og keratinisering (en form for cellemodning) af CAL27-afledte tumorer i dyremodeller. Disse resultater tyder på, at MBZ kan bruges som en sikker og effektiv behandlingsmulighed for HNSCC, især i kombination med eksisterende kemoterapeutiske lægemidler som f.eks. cisplatin.

Mebendazol som behandling af kemoresistent hepatocellulært karcinom

Patienter med hepatoblastom, en type leverkræft, har ofte dårlige resultater, når tumorerne ikke reagerer på kemoterapi før operationen, hvilket fører til ufuldstændig kirurgisk fjernelse. Forskere har identificeret mebendazol som en potentiel behandling af kemoresistent leverkræft. I hepatoblastom-cellekulturmodeller hæmmede mebendazol signifikant både kort- og langsigtet vækst af tumorceller [31]. Lægemidlet viste sig at standse celledelingen og fremkalde programmeret celledød ved at gribe ind i gener, der er involveret i unwindosomkomplekset.

For at teste effekten af mebendazol under prækliniske forhold fik mus med tumorer oral indgift af mebendazol i en dosis på 40 mg/kg kropsvægt fem dage om ugen i 16 dage. Resultaterne viste et signifikant fald i tumorvæksten hos mebendazolbehandlede mus sammenlignet med mus behandlet med vehikel. Det er vigtigt at bemærke, at musene opretholdt en stabil kropsvægt og ikke viste nogen ændringer i fysisk udseende eller adfærd.

Yderligere analyser af behandlede tumorer viste en reduktion i antallet af prolifererende celler og en stigning i områder med celledød, karakteriseret ved tilstedeværelsen af apoptotiske celler og apoptosemarkøren spaltet caspase-3. Disse resultater indikerer, at mebendazol er både effektivt og sikkert til brug i behandlingen af kemoresistent og aggressiv leverkræft.

Mebendazol: Potentielle kræft- og antitumormekanismer

Baseret på forskellige undersøgelser er nogle af de potentielle antitumor- og antitumormekanismer for mebendazol skitseret nedenfor [32].

Depolymerisering af tubulin:

Mebendazol (MBZ) blev første gang testet mod kræft i 2002, hvor det viste sig at forstyrre tubulin i humane lungekræftceller,
hvilket får celledelingen til at stoppe og fører til celledød. Undersøgelser af mus med lungekræfttumorer viste en betydelig reduktion i tumorvæksten inden for 14 dage efter MBZ-behandling. En anden undersøgelse viste, at MBZ effektivt hæmmede tumorvækst i gliom (en type hjernekræft) i både cellekulturer og mus, hvilket forbedrede overlevelsesraten betydeligt.

Hæmning af angiogenese:

Angiogenese, dannelsen af nye blodkar, er vigtig for tumorvækst. MBZ viste sig at hæmme denne proces i forskellige kræftmodeller. Det reducerede signifikant dannelsen af blodkar og tumorvækst i lunge-, bryst-, æggestok-, tyktarms- og melanomkræft uden at udvise toksicitet hos de behandlede dyr. Stoffet hæmmede også lungemetastase (spredning af kræft til lungerne) i musemodeller for lungekræft.

Hæmning af kræftveje:

MBZ påvirker flere vigtige signalveje, der er involveret i kræftudvikling. For eksempel hæmmede det Hedgehog-signalvejen i medulloblastom, en almindelig hjernetumor hos børn, hvilket førte til øget overlevelse hos mus. Det påvirkede også proteinkinase-relaterede veje, der er involveret i forskellige kræftformer, herunder tyktarmskræft og melanom, og hæmmede kræftcellernes vækst og fremmede celledød.

Sensibilisering over for kemoterapi og strålebehandling:

MBZ øger effektiviteten af kemoterapi og strålebehandling ved at gøre kræftcellerne følsomme over for disse behandlinger. Undersøgelser har vist, at MBZ i kombination med strålebehandling øger effektiviteten af behandlingen af triple-negativ brystkræft og glioblastom ved at gøre tumorcellerne mere modtagelige for skade og død.

Fremkaldelse af apoptose:

MBZ har vist sig at fremkalde apoptose (programmeret celledød) i forskellige kræftceller, herunder melanom og binyrebarkkarcinom. Det aktiverer veje, der fører til celledød, f.eks. den mitokondrielle vej, hvilket bidrager til dets effektivitet mod kræft.

Kinase-hæmning:

Kinaser er enzymer, der spiller en rolle i kræftcellers vækst og overlevelse. MBZ hæmmer flere vigtige kinaser, herunder dem, der er involveret i kolorektal cancer og melanom, hvilket reducerer kræftcellernes spredning og overlevelse.

Modulering af immunforsvaret:

MBZ modulerer også immunresponsen mod tumorer. Det fremmer aktiviteten af immunceller, der angriber kræftceller, og reducerer faktorer, der fremmer tumorvækst. Undersøgelser har vist, at MBZ kan stimulere anti-tumor-immunresponsen, hvilket gør det til en lovende kandidat til immunterapi.

Samlet set viser mebendazol potentiale som kræftmiddel gennem en række forskellige mekanismer, herunder at forstyrre tumorcellernes deling, hæmme dannelsen af blodkar i tumorer, påvirke tumorernes vækstveje, øge effekten af kemoterapi og strålebehandling, fremkalde tumorcelledød, hæmme vigtige enzymer og modulere immunresponsen mod tumorceller. Disse resultater tyder på, at MBZ igen kan bruges i kræftbehandling og give nyt håb til patienter med forskellige typer kræft.

Links

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. og Hong, S.J., 2021. Albendazole and mebendazol as anti-parasitic and anti-cancer agents: an update. Det koreanske tidsskrift for parasitologi, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumor remission by the antihelminthic drug mebendazol in refractory metastatic colon cancer. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; fra et antiparasitisk lægemiddel til en lovende kandidat til genanvendelse af lægemidler i kolorektal cancer. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparasitære Mebendazol viser overlevelsesfordele i 2 prækliniske modeller af glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Brain Penetration and Efficacy of Different Mebendazol Polymorphs in a Mouse Brain Tumor Model.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Forudsigelse af nye indikationer for godkendte lægemidler ved hjælp af en proteokemometrisk metode.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Genanvendelse af mebendazol til behandling af medulloblastom. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Microtubule-targeting agents can sensitize cancer cells to ionizing radiation by an interphase-based mechanism. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molekylær målforudsigelse afslører mebendazol som en potent MAPK14-inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol forstærker strålebehandling af triple-negativ brystkræft. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. og Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. og Jeong, B.K., 2021. Anticancervirkning af benzimidazolderivater, især mebendazol, på triple-negativ brystkræft (TNBC) og strålebehandlingsresistent TNBC in vivo og in vitro. Molekyler, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol og en ikke-steroid antiinflammatorisk kombination til at reducere tumorinitiering i en præklinisk model for tyktarmskræft. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Mebendazols potentiale og mekanisme til behandling og vedligeholdelse af kræft i æggestokkene. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. og Riggins, G.J., 2020. mebendazol inhibits tumor growth and prevents lung metastasis in models of advanced thyroid cancer. Endokrin-relateret kræft, 27(3), s. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. og Riggins, G.J., 2018. Mebendazol og stråling i kombination øger overlevelsen gennem anticancermekanismer i en intrakraniel gnavermodel af malignt meningiom. Tidsskrift for neuro-onkologi, 140, s. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. og Riggins, G.J., 2011. antiparasitære mebendazol viser overlevelsesfordele i 2 prækliniske modeller af glioblastoma multiforme. Neuro-onkologi, 13(9), s. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Repurposing screen identificerer mebendazol som en klinisk kandidat, der synergiserer med docetaxel til behandling af prostatakræft. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Genanvendelse af Mebendazol som erstatning for Vincristine til behandling af hjernetumorer. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M. og Riggins, G. J. (2021). Mebendazol forstyrrer stromal desmoplasi og tumorigenese i to modeller af kræft i bugspytkirtlen. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. VIRKNINGEN AF DET ANTIPARASITISKE Mebendazol PÅ CHOLANGIOCARCINOMAS VÆKST. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. og Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol forstærker kræftvirkningen af irinotecan og check-point-hæmmer in vitro og in vivo. Annals of Oncology, 34, s. S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. og Gu, H., 2018. Mebendazol udviser potent anti-leukæmiaktivitet på akut myeloid leukæmi. Experimental cell research, 369(1), s. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. og Wang, W., 2020. Mebendazol er en potent hæmmer af kemoresistente T-celle akutte lymfoblastiske leukæmiceller. Toksikologi og anvendt farmakologi, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. og Aali, E., 2020. Det anti-helminthiske lægemiddel, mebendazol, inducerer apoptose i voksne T-celle leukæmi/lymfom kræftceller: et in vitro forsøg. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. og Zou, Y., 2017. Anthelmintic mebendazol forbedrer cisplatins effekt på at undertrykke celleproliferation og fremmer differentiering af pladecellecarcinom i hoved og hals (HNSCC). Oncotarget, 8(8), s. 12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. og Schmid, I., 2022. Targeting the unwindosome by mebendazol is a vulnerability of chemoresistant hepatoblastoma. Kræftformer, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. og Bresciani, R., 2019. Mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Kræftformer, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284