Meldonium - undervisningsmateriale

Meldonium, også kendt under handelsnavnet Mildronate, er en syntetisk forbindelse, der først blev udviklet i Letland i sovjettiden [1]. Det blev oprindeligt skabt på Institut for Organisk Syntese i Riga (Lettiske SSR) af professor Ivars Kalviņš og introduceret som et farmaceutisk produkt i 1980'erne af det lettiske medicinalfirma Grindex. Det blev oprindeligt brugt i veterinærmedicin til at øge dyrs vækst og blev senere omdannet til brug hos mennesker til behandling af en række kardiovaskulære og metaboliske sygdomme.

Udviklingen af meldonium blev drevet af forskningsindsatsen i Sovjetunionen for at forbedre energiforbruget og udholdenheden, både hos dyr og mennesker. I den sene sovjetiske periode og efter Sovjetunionens sammenbrud blev meldonium populært som et hjertebeskyttende lægemiddel i forskellige østeuropæiske lande. Det blev brugt til at behandle tilstande som angina pectoris, hjertesvigt og til rehabilitering efter hjertekirurgi. Selv om meldonium var velkendt i Østeuropa og de tidligere sovjetiske lande, fik det ikke stor international opmærksomhed før omkring 2016, da Det Internationale Antidopingagentur (WADA) forbød brugen af det i professionel sport på grund af beviser for, at det kan forbedre atletiske præstationer. Det førte til øget global opmærksomhed på stoffet og dets egenskaber.

Kemisk sammensætning og egenskaber: Det kemiske navn meldonium er 3-(2,2,2-trimethylhydrazin) propionatdihydrat. Strukturelt set er det et lille organisk molekyle, der indeholder en hydrazingruppe. Denne unikke struktur gør det muligt for meldonium at påvirke metabolismen af carnitin, et næringsstof, der er involveret i transporten af fedtsyrer til mitokondrierne til energiproduktion.

Tilgængelige formuleringer: Meldonium sælges normalt som kapsler, injektionsvæsker og andre orale former. I medicinske faciliteter, hvor det er godkendt, kræves der generelt en læges recept.

Meldonium som hjertebeskyttende middel

Meldonium, som oprindeligt blev udviklet til at hjælpe kroppen under iltfattige forhold, bliver i høj grad undersøgt som et hjertebeskyttende stof. Det hjælper hjertet med at fungere bedre efter alvorlige hjerteanfald, reducerer niveauet af skadelige stoffer, der er forbundet med hjertesygdomme, og forbedrer livskvaliteten under ekstremt varme eller kolde vejrforhold. Mikhin et al (2014) undersøgte f.eks. 140 patienter (gennemsnitsalder ca. 55 år) med en alvorlig form for hjerteanfald, kendt som Q-bølge myokardieinfarkt [2]. Patienterne fik meldonium i en dosis på 1 g/dag intravenøst i 2 uger, efterfulgt af oral meldonium i op til 1,5 måneder. Sammenlignet med dem, der fik standardbehandling alene, genvandt patienter, der fik meldonium, hurtigere deres hjertefyldningskapacitet. Det fremgik af lavere niveauer af NT-proBNP, en markør for hjertestress i blodet. Gruppen, der fik meldonium, havde også færre farlige hjerterytmeproblemer kort tid efter behandlingen med arteriel decongestant. Desuden viste de færre tegn på oxidativ stress, som kan skade hjertet. Disse resultater tyder på, at hvis man starter meldoniumbehandling tidligt i et hjerteanfald, kan det reducere risikoen for fatale hjerterytmeproblemer og forbedre patientens samlede resultat.

I en anden undersøgelse fokuserede Dambrova et al (2013) på meldoniums effekt på trimethylamin N-oxid (TMAO), et stof, der er forbundet med arteriel tilstopning eller åreforkalkning [3]. Otte raske frivillige tog meldonium (500 mg to gange dagligt) efter at have spist en kost rig på TMA. Med meldonium blev deres TMAO-niveauer i blodet markant lavere, og mere TMAO forlod kroppen med urinen. Ved at reducere TMAO-niveauerne kan meldonium forebygge arterieskader og mindske risikoen for hjertesygdomme.

Meldonium har også vist sig at være gavnligt under barske vejrforhold. Under varme sommerforhold gav Smirnova et al (2014) meldonium (500 mg/dag) til mennesker med hjerteproblemer [4]. Sammenlignet med dem, der ikke tog meldonium, havde disse patienter et mere stabilt blodtryk og hjertefrekvens samt højere natriumniveauer. De havde det også generelt bedre, hvilket fremgik af bedre livskvalitetsresultater. Det er vigtigt at bemærke, at meldonium hjalp med at kontrollere skadelig oxidativ stress i forbindelse med varme. På samme måde undersøgte Smirnova et al (2014) CVD-patienter, der i løbet af den kolde vinter tog meldonium (1000 mg/dag) sammen med deres almindelige behandling [5]. Disse patienter opretholdt stabile blodsukker- og kolesterolniveauer, mens disse niveauer blev forværret hos dem, der ikke tog meldonium. Meldonium-brugere rapporterede også, at de havde det bedre i de koldeste måneder, hvilket tyder på, at meldonium hjælper kroppen med at tilpasse sig barske vejrforhold og holde sig sund.

Meldonium kan forbedre hjertefunktionen, reducere brystsmerter, stabilisere hjerterytmen og forbedre kroppens stressrespons under genoptræning efter et myokardieinfarkt. I en undersøgelse af Statsenko et al (2014) undersøgte de 60 patienter i alderen 45-75 år, som var ved at komme sig efter et myokardieinfarkt [6]. Omkring tre til fire uger efter myokardieinfarktet havde disse patienter symptomer på kronisk hjertesvigt. Halvdelen af dem fik meldonium 1000 mg/dag intravenøst i 10-14 dage sammen med deres sædvanlige behandling, mens den anden halvdel kun fik standardbehandling. Sammenlignet med standardgruppen rapporterede dem, der fik meldonium, færre anginaanfald (brystsmerter), var mindre afhængige af nitroglycerin og oplevede færre arytmier. De viste også en forbedring i hjertefrekvensvariabilitet (HRV), en indikation på, at deres hjertekontrolsystem var mere stabilt. Deres livskvalitet blev forbedret mere end i gruppen uden meldonium. Den kortvarige brug af meldonium hjalp altså disse patienter med at komme sig hurtigere og få det bedre efter deres hjerteanfald.

I et klinisk forsøg testede Statsenko et al (2014) meldonium i en dosis på 1000 mg/dag intravenøst i 10-14 dage hos patienter med hjertesvigt, der befandt sig i de tidlige stadier efter et myokardieinfarkt [7]. Sammenlignet med dem, der fik standardbehandling, havde meldoniumbehandlede patienter færre episoder med brystsmerter, færre uregelmæssige hjerteslag og færre tegn på hjertebelastning. Deres hjertestruktur og -funktion så bedre ud ved test, og deres HRV-værdier blev forbedret. Disse resultater understøtter meldoniums potentiale til at hjælpe patienter med at komme sig i de første uger efter et hjerteanfald.

Meldonium hjælper også patienter med diabetes. Belikova et al (2019) undersøgte patienter med post-myokardial aterosklerose (ardannelse efter hjerteanfald) og type 2-diabetes [8]. Disse patienter tog meldonium og taurin sammen i 12 uger. Sammenlignet med den gruppe, der ikke tog meldonium, havde de bedre HRV-resultater. Forbedret HRV betyder, at hjertet tilpasser sig bedre og forbliver mere stabilt under stress. Ved at reducere skadelig oxidativ stress og forbedre hjerterytmekontrollen kan meldonium kombineret med taurin fremme en bedre hjertesundhed hos patienter med diabetes.

På samme måde undersøgte Nechaeva og Zheltikova (2015) 67 patienter kort efter et myokardieinfarkt [9]. I 12 uger fik den ene gruppe standardbehandling for iskæmisk hjertesygdom, mens den anden gruppe fik meldonium sammen med standardbehandlingen. Gruppen, der fik meldonium, havde færre episoder med angina, færre unormale hjerterytmer og lavere blodtryk. De havde det også bedre og rapporterede mindre angst. Disse forbedringer tyder på, at meldonium hjælper med at genoprette hjertets energibalance og reducerer de skadelige biprodukter, der kan dannes efter et hjerteanfald.

Mildronium har samme effekt som standardmedicin i behandlingen af slagtilfælde og kan også hjælpe med at forbedre hjertefunktionen, reducere hjertets arbejdsbyrde og fremme sunde blodkar og cirkulation. I en undersøgelse af Zhu et al (2013) blev mildronat sammenlignet med cinepazid i en undersøgelse af 227 patienter med akut iskæmisk slagtilfælde [10]. Begge grupper fik også aspirin. Efter to uger og igen efter tre måneder var der ingen signifikante forskelle mellem de to behandlinger. Patienter, der fik mildronat, kom sig lige så hurtigt og havde ikke flere alvorlige bivirkninger end patienter, der fik cinepazid. Det tyder på, at mildronat er lige så sikkert og effektivt som standardbehandling af slagtilfælde.

Liepinsh et al (2011) undersøgte raske frivillige, som tog mildronat (500 mg to gange dagligt) i fire uger [11]. De fandt, at mildronat reducerede blodets indhold af et stof kaldet l-carnitin, mens det øgede indholdet af et andet stof, γ-butyrobetain. Det førte også til større udskillelse af disse stoffer i urinen. En ændring af disse niveauer kan hjælpe mennesker med visse stofskiftesygdomme og hjertesygdomme. Selv om der er behov for yderligere forskning, kan mildronats virkning på disse stoffer potentielt understøtte en bedre hjertesundhed og energiudnyttelse i kroppen.

Meldonium kan også hjælpe patienter efter myokardieinfarkt, især dem med diabetes. Statsenko et al (2007) undersøgte patienter, som var 3-4 uger efter et myokardieinfarkt, og som havde både kronisk hjertesvigt og type 2-diabetes [12]. De, der tog mildronat (1 g/dag) sammen med standardbehandling, viste bedre hjertepumpekapacitet, bedre træningstolerance og bedre nyrefunktion end dem, der fik standardbehandling alene. De havde også sundere kolesterolniveauer og blodsukkerkontrol. Alt i alt følte disse patienter sig bedre tilpas og mere stabile under deres helbredelse.

Desuden ser mildronat ud til at hjælpe ældre patienter med koronar hjertesygdom (CHD). Shabalin et al (2006) undersøgte virkningerne hos ældre patienter med CHD og hjertesvigt [13]. De, der tog mildronat (500 mg/dag) i 12 uger, viste mindre skadelig oxidation af LDL ("dårligt" kolesterol) og en stigning i nitrogenoxid, et stof, der hjælper med at få blodkarrene til at slappe af. Disse ændringer kan understøtte et bedre kredsløb og beskytte hjertet på lang sigt. Nevzorov og Markevich (2013) undersøgte desuden patienter med både pludselige (akutte) og langvarige (kroniske) problemer med blodgennemstrømningen i hjernen. Patienterne fik en enkelt dosis meldonium på 1000 mg intravenøst [14]. De viste signifikant forbedring efter behandlingen. Disse resultater tyder på, at meldonium kan hjælpe patienter med at håndtere cerebral iskæmi i både akut og almindelig behandling, hvilket gør det til en potentielt effektiv terapeutisk mulighed.

I en anden undersøgelse så Statsenko et al (2008) på patienter med type 2-diabetes og nerveskader (sensorimotorisk neuropati) [15]. Halvdelen fik standardbehandling plus alfa-liponsyre og meldonium (1 g/dag) i tre måneder, mens de andre ikke fik meldonium. De, der fik meldonium, klarede sig generelt bedre. De havde bedre nervetest, bedre iltning af vævet og mindre oxidativt stress. Det betyder, at meldonium kan beskytte nerverne og reducere de skader, der forårsages af ustabile molekyler kaldet frie radikaler. Desuden testede Tanashyan et al (2020) meldonium (1000 mg/dag) hos patienter med kroniske cerebrale blodgennemstrømningsproblemer forårsaget af højt blodtryk og arteriesygdom [16]. Sammenlignet med dem, der fik standardbehandling, tænkte patienter, der fik meldonium, klarere og hurtigere. De følte sig også roligere, havde færre angstsymptomer, og deres livskvalitet blev forbedret. Meldonium hjalp også blodkarrene med at fungere bedre og sænkede nogle skadelige markører. Det tyder på, at meldonium kan hjælpe med at forbedre den mentale funktion, humøret og blodkarrenes sundhed hos mennesker med vedvarende problemer med hjernecirkulationen.

De antioxidative fordele ved meldonium blev også bemærket af Suslin et al (2003) [17]. De undersøgte patienter med mindre slagtilfælde og problemer med blodgennemstrømningen, som tog mildronat (500 mg/dag) eller L-carnitin. Begge reducerede den skadelige oxidering af fedtstoffer i blodet, og L-carnitin hjalp også med at kontrollere blodsukkerniveauet og forbedrede tænkning og hukommelse. Disse resultater understøtter meldoniums rolle i beskyttelsen af hjernen og blodkarrene mod skader. Ol'binskaia og Golokolenova (1990) fandt også, at meldonium bidrog til at reducere visse typer af unormale hjerteslag hos mennesker med hjertesygdomme [18]. Når det blev administreret intravenøst, øgede det også hjertestyrken, og patienterne tolererede det godt uden rapporterede bivirkninger.

Meldonium ser ud til at fremme hjertets heling efter et hjerteanfald, forbedre blodgennemstrømningen, reducere brystsmerter og mindske risikoen for komplikationer. Det kan være nyttigt alene eller i kombination med andre lægemidler. Undersøgelser tyder på, at meldonium, alene eller i kombination med andre lægemidler, kan fremskynde helingen efter et hjerteanfald og hjælpe med at håndtere brystsmerter og symptomer på hjertesvigt. I et klinisk forsøg undersøgte Teplyakov et al (2003) 47 patienter med hjerteskade efter et hjerteanfald [19]. En gruppe havde mildt hjertesvigt og tog meldonium alene (0,75-1 g/dag). En anden gruppe havde sværere hjertesvigt og tog meldonium sammen med atenolol (25-50 mg/dag) i tre uger. I begge grupper hjalp meldonium med at reducere hjertets iltbehov og lindrede brystsmerter. I gruppen med svær hjertesvigt gav kombinationen af meldonium og atenolol endnu større beskyttelse uden at skade blodgennemstrømningen. Kun få patienter (4,2%) oplevede mindre bivirkninger. Dette viser, at meldonium, alene eller sammen med atenolol, sikkert kan støtte hjertesundheden hos mennesker, der har været udsat for et hjerteanfald.

En anden undersøgelse af Savchuk et al. (1991) så på meldoniums effekt på blodgennemstrømningen til hjertet [20]. Hos dyr åbnede meldonium blodkarrene i hjertet, hvilket forbedrede blodgennemstrømningen og beskyttede hjertet under iltfattige forhold. Lignende resultater blev observeret hos mennesker med brystsmerter (angina), hvor meldonium fremmede en bedre blodgennemstrømning gennem kranspulsårerne og bidrog til at reducere hjertestress. Derudover kombinerede Svanidze et al (2006) meldonium med to andre behandlinger (højdosis glukose-insulin-kalium-opløsning og præduktal MR) hos 20 patienter, der lige havde gennemgået et myokardieinfarkt [21]. Sammenlignet med de 20 patienter, der fik standardbehandling, havde patienterne på denne "metaboliske triade" færre unormale hjerterytmer og helede hurtigere, hvilket fremgik af en hurtigere normalisering af EKG-forandringer. Det tyder på, at tilføjelse af meldonium til behandlingsplanen kan hjælpe hjertet med at hele mere effektivt efter et hjerteanfald.

Forskning tyder også på, at meldonium kan lindre brystsmerter, øge den fysiske udholdenhed og støtte mennesker med mere fremskreden hjertesvigt, når det bruges sammen med standardbehandlinger. Dudko et al (1989) undersøgte 50 patienter med aktivitetsinduceret angina [22]. De sammenlignede mildronat alene med placebo og brugte træningstests på stationære cykler til at måle patienternes fremskridt. De, der tog mildronat, oplevede færre anginaanfald og var i stand til at træne i længere tid, før symptomerne begyndte. Det betyder, at mildronat kan hjælpe med at reducere brystsmerter og øge den fysiske ydeevne hos mennesker, hvis angina forværres af motion.

En anden undersøgelse af Chumburidze et al (2005) så på patienter med svær kronisk hjertesvigt (CHF), klassificeret som NYHA klasse III-IV [23]. Disse patienter tog allerede standardbehandling som diuretika, ACE-hæmmere, betablokkere og digoxin. Efter tilføjelse af mildronat viste patienterne en markant forbedring. De var i stand til at gå længere under 6-minutters testen, deres hjertefunktion blev forbedret ved ultralyd, og de kom i en bedre hjertesvigtklasse, hvilket betyder, at de følte sig mindre begrænsede af deres symptomer. Det tyder på, at tilføjelse af mildronat kan hjælpe hjertet med at arbejde mere effektivt og give patienter med svær hjertesvigt en bedre livskvalitet.

Undersøgelser af meldonium på mennesker tyder på, at det kan spille en vigtig rolle som et hjertebeskyttende middel. Undersøgelser har vist, at meldonium hjælper med at forbedre hjertefunktionen efter alvorlige hjerteanfald, øger træningskapaciteten, stabiliserer hjerterytmen og reducerer brystsmerter. Det hjælper med at komme sig ved at fremme en bedre udnyttelse af hjertets energi, reducere skadelige metaboliske biprodukter og beskytte hjertet under barske forhold som ekstreme temperaturer og miljøer med lavt iltindhold. Meldonium viser også potentielle fordele hos patienter med diabetes, hjertesvigt og andre kardiovaskulære risikofaktorer. Selvom der er behov for yderligere forskning for fuldt ud at forstå mekanismerne og etablere standardbehandlingsprotokoller, tyder den eksisterende evidens på, at meldonium kan være en sikker og effektiv tilføjelse til behandlingen for at forbedre hjertesundheden og patientresultaterne.

Meldonium til udholdenhed og træningspræstation

Meldonium (mildronat) har vist sig at have et stort potentiale til at forbedre udholdenhed, træningskapacitet og generel kondition hos mennesker med en række forskellige hjertesygdomme. Når det tilføjes til standardbehandlinger, ser det ud til at hjælpe patienterne med at træne længere, opleve færre symptomer og forbedre deres livskvalitet. I et klinisk forsøg undersøgte Liamina et al (2014) 35 patienter med hjertesygdomme, som gennemgik en procedure kaldet perkutan koronar intervention (PCI) [24]. Alle patienterne deltog i 10 sessioner med kontrolleret fysisk træning med en intensitet på ca. 80% i fjorten dage. En gruppe fik også meldonium (1000 mg/dag). Sammenlignet med dem, der trænede uden meldonium, trænede meldoniumgruppen betydeligt længere og viste forbedringer i iltforbrug og hjertetestresultater. De havde også sundere blodmarkører relateret til hjertestress. Kort sagt hjalp meldonium disse patienter med at få mere ud af deres træningssessioner ved at øge varigheden af deres træning og den styrke, de kunne presse sig selv med.

I en anden undersøgelse så Gureev et al (2021) på mus, der udførte intense svømmesessioner [25]. Denne anstrengende træning forårsagede oxidativ stress, som skadede de energiproducerende dele af hjertet. Når musene fik meldonium, var deres hjerter bedre beskyttet, selv under kraftig fysisk stress. Ved at fremme energibalancen og reducere de skadelige virkninger hjalp meldonium med at opretholde deres træningskapacitet og beskyttede deres hjerter mod stressrelaterede skader. Derudover testede Dzerve et al (2011) forskellige doser meldonium hos mere end 500 patienter med stabil angina, en type brystsmerter, der opstår under træning [26]. Efter 12 uger havde de, der tog i alt 1000 mg meldonium om dagen (fordelt på to doser på 500 mg), den største forbedring i varigheden af træningen, før de oplevede brystsmerter. Lavere doser hjalp ikke så meget, og højere doser var heller ikke så effektive. Den rette dosis meldonium gjorde det muligt for disse patienter at træne længere og hårdere med mindre ubehag.

Derudover undersøgte Grigoryan et al (2019) 147 patienter med iskæmisk hjertesygdom (IHD) og farlig hjerterytme [27]. Halvdelen af dem tog meldonium sammen med deres sædvanlige medicin i to måneder. Disse patienter oplevede ikke kun færre episoder med brystsmerter og unormale hjerteslag, men forbedrede også deres evne til at træne. Meldonium hjalp hjertet med at arbejde mere effektivt, så patienterne kunne være mere aktive og udholde træning med mindre ubehag. I en anden undersøgelse så Nechaeva et al (2014) på patienter med bindevævsdysplasi [28]. Efter at have taget mildronat intravenøst i 10 dage og derefter oralt i fire måneder fik disse patienter en bedre hjertefunktion og havde lettere ved at klare fysisk aktivitet. De rapporterede, at de følte sig stærkere, mindre trætte og havde et bedre generelt velbefindende. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger, hvilket tyder på, at mildronat sikkert kan understøtte en forbedret træningspræstation hos denne gruppe.

Kalvinsh et al (2006) fokuserede desuden på ældre patienter med kronisk hjertesvigt, en tilstand, der ofte begrænser aktivitet på grund af træthed og åndenød [29]. De, der tilføjede mildronat (750 mg/dag) til deres almindelige behandling i en måned, havde færre anginaanfald, følte sig bedre tilpas med daglige opgaver og klarede sig bedre i gangtests. Det viser, at selv hos ældre mennesker med alvorlig hjertesygdom kan mildronat øge deres evne til at være aktive og forbedre deres daglige udholdenhed. Lyamina et al (2016) undersøgte også patienter, der kom sig efter en delvis revaskulariseringsprocedure, kendt som PCI. Alle deltagere deltog i et struktureret træningsrehabiliteringsprogram, der omfattede sessioner på et løbebånd med stigende intensitet [30]. Den ene gruppe fik også meldonium (1000 mg/dag intravenøst), mens den anden ikke gjorde, og den tredje gruppe fulgte ikke træningsprogrammet. Efter 2,5 måneder havde de, der kombinerede meldonium med motionstræning, opnået den største forbedring. De øgede deres træningsvarighed med næsten 44% og øgede deres MET-niveau (metabolisk ækvivalent) med mere end 42%. Til sammenligning forbedrede patienter, der trænede uden meldonium, sig mindre, og de, der ikke trænede, forbedrede sig meget lidt. Dette viser meldoniums potentiale til at øge fordelene ved træningsrehabilitering, hvilket gør det til en omkostningseffektiv tilføjelse til post-PCI-behandling.

I en anden undersøgelse testede Baulin et al (2015) forskellige lægemiddelkombinationer på rotter, der udførte en tvungen svømmetest [31]. Denne test måler, hvor længe dyrene kan svømme, før de bliver trætte, hvilket afspejler deres fysiske udholdenhed. Forskerne fandt ud af, at en kombination af asparcam, mildronat (meldonium) og metaprote gav de bedste resultater, så rotterne kunne svømme længere uden nogen skadelige bivirkninger. Det tyder på, at meldonium kan være en del af en sikker og effektiv formel til at øge den fysiske præstation.

Disse undersøgelser viser konsekvent, at meldonium forbedrer træningstolerancen, udholdenheden og den generelle fysiske ydeevne - både hos patienter med hjertesygdomme efter hjertekirurgi og i dyremodeller, der udsættes for anstrengende træning. Når meldonium kombineres med standardbehandlinger og træningsprogrammer, ser det ud til at hjælpe personer med at træne længere, opleve færre symptomer og forbedre livskvaliteten, ofte uden væsentlige bivirkninger. Optimal dosering, især omkring 1.000 mg/dag, ser ud til at være nøglen til at opnå de bedste resultater. Selvom der er behov for yderligere forskning for fuldt ud at forstå dets mekanismer og bekræfte dets fordele i bredere befolkningsgrupper, er meldonium en lovende tilføjelse til strategier, der har til formål at øge træningskapaciteten og støtte rehabilitering efter hjerteindgreb.

Andre potentielle virkninger af meldonium

Meldonium undersøges også i en række forskellige forskningsmodeller for andre sundheds- og præstationsfordele ud over den traditionelle brug til at understøtte hjertefunktionen [32]. Undersøgelser med forskellige modeller - fra høj højde og slagtilfælde til neurodegenerative sygdomme og kognitiv svækkelse - tyder på, at meldonium kan hjælpe med at beskytte celler, forbedre stofskiftet og forbedre den overordnede funktion af hjernen, lungerne og det reproduktive system. Det understøtter bedre energiproduktion under iltfattige forhold, beskytter neuroner mod skader, forbedrer hukommelse og indlæring eller øger sædkvaliteten og testosteronniveauet hos husdyr.

Beskyttelse mod hypoxi-induceret lungeskade

I en undersøgelse, der simulerede en lungeskade i stor højde, blev schweiziske mus og lungeceller placeret under iltfattige forhold [33]. Meldonium hjalp med at holde lungerne sunde ved at kontrollere, hvordan cellerne bruger energi, og reducere skadeligt oxidativt stress. Det gjorde det ved at påvirke et vigtigt enzym kaldet PFKP og aktivere Nrf2, et protein, der forbedrer kroppens naturlige forsvarsmekanismer. I praksis beskyttede det cellernes energifabrikker (mitokondrier) og foreslog en ny måde at forebygge eller reducere lungeskader forårsaget af et iltfattigt miljø.

Neurobeskyttelse ved cerebral iskæmi og reperfusion

I en undersøgelse af en slagtilfælde-model blev rotter udsat for en procedure, der blokerede hovedpulsåren til hjernen, og nerveceller blev frataget ilt og næringsstoffer i laboratoriet [34]. Meldonium-behandling førte til færre hjerneskadeområder, bedre bevægelser og forbedret generel hjernesundhed. Det holdt nervecellerne i live ved at bevare formen og funktionen af deres energifabrikker (mitokondrier), styrke det naturlige antioxidantforsvar og sikre en kontinuerlig produktion af energi (ATP). Derudover hjalp meldonium med at reparere beskadigede mitokondrieprocesser og udløste signaler (via Akt/GSK-3β-vejen), der beskyttede nervecellerne mod død.

Meldonium i Huntingtons sygdom

Forskere undersøgte meldoniums effekt på cellernes energiforbrug i laboratorie- og dyremodeller af Huntingtons sygdom (HS) [35]. Ved at forbedre cellernes energiforbrug reducerede meldonium skadelige proteinklumper, øgede PGC-1α-aktiviteten (en vigtig energiregulator) og øgede produktionen af sunde mitokondrier. I en fluemodel med HSlignende symptomer forbedrede meldonium bevægelserne og hjalp fluerne med at leve længere. Disse resultater tyder på, at meldonium kan beskytte hjerneceller ved HS ved at fremme optimal energiudnyttelse.

Meldonium til akut hjerneskade forårsaget af hypobarisk hypoxi

I en undersøgelse, der simulerede iltfattige forhold i stor højde, beskyttede forbehandling med meldonium musehjerner og nerveceller mod skader [36]. Det skete ved at fremme energiproduktionen, reducere oxidativt stress og opretholde blodgennemstrømningen i hjernen. Meldonium virkede ved at interagere med et energirelateret protein (PGK1), som igen bidrog til at forbedre funktionen af mitokondrier, cellens kraftværker. Disse beskyttende virkninger gør meldonium til en lovende måde at hjælpe hjernen med at klare pludselige, alvorlige fald i iltniveauet.

Mildronat forbedrer kognitiv funktion og reducerer amyloidpatologi

I en musemodel for Alzheimers sygdom forbedrede daglige indsprøjtninger med mildronat hukommelsen og indlæringsevnen [37]. Mus, der blev behandlet med mildronat, havde færre skadelige amyloidaflejringer i hjernen og viste tegn på, at deres hjernes immunceller var mere aktive. Mildronat reducerede også aktiviteten af acetylcholinesterase, et enzym, der påvirker kommunikationen mellem nerveceller. Selv om det ikke ændrede nogle markører for synaptisk sundhed, tyder den generelle forbedring på, at mildronat kan hjælpe med at bremse eller reducere de skadelige virkninger af Alzheimers sygdom.

Mildronat forbedrer funktionel restitution

I en rottemodel for slagtilfælde testede forskerne mildronat, der blev givet efter midlertidig blokering af hovedhjernearterien [38]. Selv om mildronat ikke reducerede området med hjerneskade, viste rotter, der fik daglige doser (100 eller 200 mg/kg) i 14 dage, bedre motorisk funktion og balance end ubehandlede rotter. Effekten var at ændre den måde, hjernen brugte visse næringsstoffer på, ved at sænke niveauet af l-carnitin og hæve niveauet af GBB. Det tyder på, at mildronat kan hjælpe med at forbedre den fysiske formåen efter et slagtilfælde, selv om det ikke direkte reducerer det beskadigede område i hjernen.

Sammenligning af de neurobeskyttende effekter af mildronat og L-carnitin

Forskere undersøgte, hvordan mildronat og l-carnitin kan beskytte hjernen hos mus med aldersrelaterede hukommelsesproblemer eller mental tilbagegang forårsaget af inflammation [39]. L-carnitin hjalp med at forbedre hukommelsen hos mus med inflammation og beskyttede deres hjerneceller ved at aktivere det naturlige forsvarssystem (Nrf2). Men mildronat virkede bedst hos ældre mus, hvor hukommelsestabet var sværere at vende. Det reducerede skadelig stress i hjernen og forbedrede energibalancen uden at være afhængig af Nrf2. Tilsammen viser disse resultater, at l-carnitin kan være bedre til kortvarige inflammationsrelaterede problemer, mens mildronat kan hjælpe med mere vedvarende, aldersrelateret kognitiv tilbagegang.

Mildronat forbedrer indlæring, hukommelse og neuronal plasticitet

I undersøgelser med rotter, der blev trænet i opgaver, der testede indlæring og hukommelse, forbedrede mildronat deres præstationer, hvilket gjorde det lettere for dem at huske og lære nye oplysninger [40]. Da forskerne kiggede nærmere på det, fandt de ud af, at mildronat stimulerer væksten af nye nerveceller i hjernens hukommelsescenter (hippocampus) og regulerer vigtige proteiner, der er forbundet med indlæring og kommunikation mellem hjerneceller. Ved at øge markører som GAP-43 (forbundet med nervevækst) og regulere vigtige neurotransmittersystemer bidrog mildronat til at understøtte hjernens evne til at tilpasse sig og skabe nye erindringer. Disse resultater tyder på, at mildronat kan være nyttigt til behandling af hukommelsesproblemer, herunder dem, der ses ved tilstande som demens.

Mildronat beskytter mod hukommelsessvigt og neuronal dysregulering

Rotter, der blev udsat for stressende forhold eller behandlet med haloperidol, fik hukommelsesproblemer og ændringer i hjerneproteiner, der er relateret til indlæring og nervecellernes normale funktion [41]. Behandling med mildronat forebyggede disse problemer. Under stress hjalp det med at opretholde normale niveauer af kritiske proteiner som BDNF, der understøtter nervevækst og -overlevelse, og genoprettede hukommelsen. Ved haloperidol-inducerede hukommelsesproblemer genoprettede mildronat normale niveauer af BDNF og AChE, hvilket beskytter hjernens kommunikationssystemer. Ved at normalisere disse hjernesignaler hjalp mildronat rotterne med at tænke og huske bedre, hvilket tyder på, at det kan hjælpe med at beskytte hjernen mod visse lægemidler eller stressende situationer, der skader hukommelsen.

Meldonium for seksuel sundhed

I en undersøgelse, der evaluerede meldoniums effekt på mandlig forplantningsevne, gav forskerne 2,0 g meldonium om dagen til orner i 90 dage [42]. Sammenlignet med ubehandlede orner udviste dem, der fik meldonium, bedre seksuel adfærd, hvilket fremgik af en kortere reaktionstid før ejakulation. Desuden viste deres sædceller bedre progressiv bevægelighed, hvilket tyder på bedre sædkvalitet. Yderligere undersøgelser viste positive ændringer i testiklerne. Behandlede orner havde et tykkere spermatogent epitel - hvilket indikerer sundere sædproducerende væv - og en stigning i antallet af Leydig-celler, som producerer testosteron. Tilsvarende bekræftede blodprøver højere testosteronniveauer hos orner, der blev behandlet med meldonium. Det er vigtigt at bemærke, at meldonium ikke havde nogen negativ effekt på generelle blodkemiske markører som kreatinin, bilirubin, kolesterol, glukose, AST og ALT, hvilket tyder på, at det blev tolereret godt på lang sigt. Disse resultater tyder på, at langvarig brug af meldonium kan forbedre den seksuelle præstation, sædkvaliteten og testosteronniveauet hos orner uden at gå på kompromis med deres generelle biokemiske sundhed. Yderligere forskning kan hjælpe med at afgøre, om meldonium kan fungere som et nyttigt middel til at forbedre sædkvaliteten hos husdyr.

Meldonium har et bredt potentiale, lige fra at forbedre hjernens sundhed og hukommelse til at støtte lungefunktionen i store højder og endda forbedre forplantningsevnen. Selv om der er behov for yderligere forskning for fuldt ud at forstå dets mekanismer og bekræfte dets langsigtede sikkerhed og effektivitet, fremhæver disse resultater meldoniums evne til at påvirke vigtige biologiske processer og giver nye muligheder for at forbedre sundhed og præstationer hos både mennesker og dyr.

Farmakokinetiske, sikkerheds- og toleranceprofiler for meldonium

Meldonium (mildronat) har vist generelt gunstige farmakokinetiske, sikkerheds- og tolerabilitetsprofiler hos både raske frivillige og patientpopulationer i en række undersøgelser [43, 44]. Farmakokinetiske (PK) vurderinger hos raske forsøgspersoner gav indsigt i dets absorption, distribution, metabolisme og udskillelse, mens kliniske undersøgelser hos patienter viste dets gode sikkerhedsmargin, når det blev brugt som supplerende behandling af en række kardiovaskulære og metaboliske tilstande. Både orale og intravenøse former viser god tolerabilitet hos raske forsøgspersoner, og undersøgelser med patienter indikerer lignende sikkerhedsprofiler under virkelige behandlingsforhold.

Farmakokinetik

Undersøgelser af raske frivillige tyder på, at meldoniums farmakokinetik kan være dosisafhængig og udvise ikke-lineære egenskaber ved visse doser. Zhang et al (2013) undersøgte orale enkeltdoser på 250 til 1.500 mg meldonium og rapporterede en dosisafhængig stigning i både arealet under kurven (AUC) og den maksimale plasmakoncentration (Cmax) [43]. Halveringstiden (t1/2) og distributionsvolumenet (Vd/f) så dog ud til at variere med dosis, hvilket indikerer en ikke-lineær kinetik ved højere dosisniveauer. Gentagen dosering (500 mg tre gange dagligt i 13 dage) førte til akkumulering, hvilket afspejler behovet for omhyggelig dosisvalg og overvågning under langtidsbehandling. Tilsvarende viste en undersøgelse af intravenøs mildronat (Zhao et al., 2016) lineær farmakokinetik over et dosisinterval på 250-750 mg, minimal ophobning ved gentagen dosering og primær renal udskillelse. Der blev ikke observeret nogen signifikante kønsrelaterede forskelle [44].

Tolerance og sikkerhed

I alle undersøgelser viste meldonium konsekvent en gunstig sikkerhedsprofil. Der opstod ingen alvorlige bivirkninger hos raske kinesiske frivillige, der fik orale doser på 250 til 1.500 mg (Zhang et al., 2013), og lægemidlet blev generelt godt tolereret [43]. Intravenøse doser på 250, 500 og 750 mg (Zhao et al., 2016) viste ligeledes god tolerance uden væsentlige ændringer i vitale tegn, laboratorieresultater eller elektrokardiogram og uden alvorlige bivirkninger [44].

Undersøgelser af patientpopulationer [43, 44] - lige fra dem med iskæmisk hjertesygdom til dem, der gennemgår hjerterehabilitering efter PCI - har også fremhævet meldoniums milde sikkerhedsprofil. Mens disse undersøgelser primært fokuserede på effekt, træningstolerance og forbedret hjertefunktion, rapporterede de konsekvent en lav forekomst af bivirkninger, hvilket styrker stoffets tolerance. Der blev ikke dokumenteret nogen alvorlige problemer med lægemiddelsikkerheden, alvorlige bivirkninger eller intolerance, selv ikke hos ældre patienter eller patienter med kroniske sygdomme.

Dosering af meldonium

Doseringen af Meldonium (mildronat) varierer afhængigt af den tilstand, der behandles, patientens generelle helbredstilstand og den valgte administrationsvej. Selv om den nøjagtige dosering altid skal fastlægges af en kvalificeret sundhedsperson, kan flere kliniske undersøgelser og almindelig praksis give generel vejledning:

• Kardiovaskulære sygdomme (f.eks. iskæmisk hjertesygdom, angina pectoris): Dosis varierer typisk fra 500 mg til 1000 mg om dagen, ofte fordelt på to doser, der tages oralt. I nogle kliniske forsøg har en dosis på 1000 mg pr. dag vist sig at være mere effektiv end lavere doser til at forbedre træningstolerancen og reducere anginasymptomer. Mildronat bruges også intravenøst under visse betingelser, normalt med en lignende samlet daglig dosis (ca. 500-1000 mg/dag).
• Kronisk hjertesvigt eller rekonvalescens efter myokardieinfarkt:
  I undersøgelser har man brugt en dosis på 500-1000 mg dagligt, indtaget oralt eller intravenøst, til at understøtte hjertefunktionen, forbedre træningskapaciteten og lette restitutionen. Intravenøs administration gives normalt i en kort indledende periode (f.eks. 10-14 dage), efterfulgt af oral dosering.
• Diabetisk neuropati og andre metaboliske sygdomme: Daglige doser på omkring 1.000 mg blev brugt i kombination med andre behandlinger for at forbedre nervefunktionen, reducere oxidativt stress og forbedre den metaboliske kontrol.
• Forbedring af resultater i rehabiliteringsprogrammer: For patienter, der gennemgår hjerterehabilitering efter procedurer som perkutan koronar intervention (PCI), er meldoniumdoser på 1.000 mg/dag blevet kombineret med strukturerede træningsprogrammer for at forlænge træningens varighed, øge iltoptagelsen og støtte den generelle restitution.
• Justering af dosisMildronat udviser en vis dosisafhængig farmakokinetik. Ved højere doser kan det udvise ikke-lineær adfærd og ophobes over tid. Derfor kan dosisjusteringer være nødvendige afhængigt af respons og tolerabilitet, og doser over 1.000 mg/dag er mindre almindeligt anvendt i rutinemæssig klinisk praksis, da de har vist aftagende fordele i nogle undersøgelser.

Den rette dosis meldonium skal optimeres i forhold til den enkelte patients tilstand, behandlingsmål og lægens vurdering. Patienterne skal følge de anbefalinger og den vejledning, som deres sundhedspersonale giver.

Hvor længe virker meldonium?

Den tid, det tager for meldonium (mildronat) at vise mærkbare virkninger, kan variere afhængigt af den tilstand, der behandles, og den enkelte patient. Generelt er meldonium ikke et lægemiddel, der giver øjeblikkelig lindring; i stedet forbedrer det gradvist den cellulære energibalance og den kardiovaskulære funktion over tid. Mange kliniske undersøgelser og patientrapporter tyder på, at fordelene ofte viser sig inden for et par uger efter konsekvent brug.

I hjerterehabilitering kan patienter, der får meldonium sammen med træningsterapi, for eksempel begynde at opleve forbedret træningstolerance, reduceret træthed eller forbedret hjerterytmerespons efter cirka to til fire uger. I tilfælde af stabil angina eller kronisk hjertesvigt kan mærkbare forbedringer af træningskapaciteten og livskvaliteten også vise sig inden for en lignende tidsramme. Det er vigtigt at huske, at individuelle reaktioner kan variere. Nogle patienter kan opleve subtile fordele hurtigere, mens andre kan have brug for lidt mere tid, før de ser betydelige ændringer.

Er det lovligt at købe meldonium?

Lovligheden af meldoniumkøb afhænger i høj grad af landet og den tilsigtede brug:

• Tilgængelighed efter land: I mange østeuropæiske lande (f.eks. Letland, Litauen og Rusland) er meldonium (kendt under handelsnavnet Mildronate) godkendt som receptpligtig medicin til behandling af visse hjertesygdomme. I disse regioner kan det købes lovligt på apoteker med en læges recept.

Uden for disse områder er meldonium ikke godkendt af større regulerende organer som US Food and Drug Administration (FDA) eller European Medicines Agency (EMA). Som følge heraf er det ikke lovligt at sælge det som receptpligtig eller håndkøbsmedicin i lande som USA, Canada og det meste af Vesteuropa.

• Brug i sport: I atletikkonkurrencer er meldonium forbudt af World Anti-Doping Agency (WADA). Atleter, der køber og bruger meldonium, risikerer at overtræde antidopingreglerne og kan blive suspenderet eller straffet på anden vis.

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet for at uddanne og øge bevidstheden om det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at det omtalte stof er et stof og ikke et specifikt produkt. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelige videnskabelige undersøgelser og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren rådes til at konsultere en kvalificeret sundhedsfaglig person i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.

Referencer

1. Berlato, D.G. og Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: Farmakologiske, toksikologiske og analytiske aspekter. Toksikologisk forskning og anvendelse, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiologi. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium reducerer kostforøgede plasmaniveauer af trimethylamin N-oxid, en metabolit, der er forbundet med åreforkalkning. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiologi. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiologi. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalisering af hjertefrekvensvariabilitet med taurin og meldoniumkompleks hos postinfarktpatienter med type 2-diabetes mellitus. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiologi. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Effektivitet og sikkerhed af mildronat ved akut iskæmisk slagtilfælde: et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret fase II multicenterstudie. Klinisk lægemiddelundersøgelse. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Behandling med mildronat ændrer koncentrationen af γ-butyrobetain og l-carnitin hos raske frivillige. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Kronisk cerebrovaskulær sygdom og neurobeskyttelse: klinisk effekt af meldonium (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioxidantaktivitet af mildronata og L-carnitin i behandlingen af patienter med cerebrovaskulære sygdomme]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Brug af mindronat ved hjertesvigt hos patienter med iskæmisk hjertesygdom]. Klin Med (Moskva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [Brugen af fedtsyre beta-som monoterapi eller i kombination med atenolol hos patienter med dysfunktion i venstre ventrikel efter myokardieinfarkt]. Kardiologi. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Eksperimentelle og kliniske undersøgelser af koronarcirkulationen efter indgivelse af mildronat]. Kardiologi. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Brug af mildronat hos patienter med stenokardi]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiologi. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronat beskytter hjertets mtDNA mod oxidativ stresstoksicitet fremkaldt af udmattende træning. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I-undersøgelsesgruppen. Dosisafhængig forbedring af træningstolerancen hos patienter med stabil angina behandlet med mildronat: det kliniske forsøg 'MILSS I'. Medicin (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiologi. 2019;59(7):26-30. offentliggjort 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardiologi. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiologi. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmaceutisk sammensætning til forbedring af fysisk arbejdskapacitet. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium forbedrer hypoxi-induceret lungeskade og oxidativ stress ved at regulere blodplade-type phosphofructokinase-medieret glykolyse. Front Pharmacol. 2022;13:863451. offentliggjort 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. Meldonium, som et potentielt neurobeskyttende middel, fremmer neuronal overlevelse ved at beskytte mitokondrier i cerebral iskæmi-reperfusionsskade. J Transl Med. 2024;22(1):771. offentliggjort 2024 aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium forbedrer mitokondriel dysfunktion i Huntingtons sygdom ved at genoprette peroxisome proliferator-aktiveret receptor γ coactivator 1α-ekspression. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. En ny energioptimering, meldonium, genopretter hurtigt hypobarisk hypoxi-induceret akut hjerneskade ved at målrette phosphoglyceratkinase 1. Cell Commun Signal. 2024;22(1):383. offentliggjort 2024 Jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronat forbedrer den kognitive funktion og reducerer amyloid-β-patologi hos transgene mus med Alzheimers sygdom. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Mildronatbehandling forbedrer den funktionelle bedring efter okklusion af den midterste hjernearterie hos rotter. Behav Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Neurobeskyttende virkninger af mildronat og L-carnitin på kognitive parametre hos aldrende mus og mus med LPS-induceret inflammation. Metab Hjerne Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronat forbedrer indlæring/hukommelse og ændrer hippocampal proteinudtryk hos trænede rotter. Farmakologisk biokemisk adfærd. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Carnitin-kongener mildronat beskytter mod stress- og haloperidol-induceret svækkelse af hukommelse og hjerneproteinudtryk hos rotter. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Virkninger af meldonium på seksuel ydeevne, sædmotilitet, testikelmorfologi og biokemiske markører i blodet hos orner. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Ikke-linære farmakokinetiske egenskaber ved mildronatkapsler: en randomiseret, åben undersøgelse af enkelt- og flerdosis hos raske frivillige. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Enkelt- og flerdosis farmakokinetisk, sikkerheds- og tolerabilitetsundersøgelse af Mildronate Injection hos raske kinesiske forsøgspersoner Farmakokinetisk af Mildronate Injection. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/