Methylenblåt - undervisningsmateriale

Methylenblåt (MB) er en kemisk forbindelse (3,7-bis(dimethylamino)-phenothiazin-5-iumchlorid) med en bred vifte af medicinske anvendelser [1]. Det blev først produceret af Heinrich Caro som et tekstilfarvestof, men forskere opdagede snart, at det kunne være nyttigt inden for medicin.

Tidlige undersøgelser viste, at MB kunne bruges som et medicinsk farvestof til at belyse celler under mikroskopet, og senere opdagede forskere som Ehrlich og Guttman, at det var effektivt til behandling af malaria. Denne opdagelse gjorde MB til et vigtigt lægemiddel i mange militære kampagner, selv om det havde den mærkelige bivirkning, at det gjorde urinen blå. Selv om denne bivirkning ikke var populær blandt soldaterne, havde den en overraskende anvendelse i psykiatrien. Læger tilsatte MB til medicin for at kontrollere, at patienterne tog deres recepter, da den blå farve i urinen bekræftede, at de fulgte reglerne [2, 3].

Til sidst opdagede forskerne, at MB i sig selv havde en beroligende effekt, hvilket førte til, at det blev brugt i psykiatrisk behandling og bidrog til udviklingen af tidlige antipsykotiske lægemidler.

MB er i øjeblikket godkendt af Food and Drug Administration til behandling af methæmoglobinæmi, en blodsygdom, hvor ilttilførslen er nedsat, og bruges også til behandling af ifosfamid-induceret encefalopati, en bivirkning ved visse kræftbehandlinger.

Andre anvendelser af MB omfatter behandling af urinvejsinfektioner hos ældre patienter, malaria hos børn og tilfælde af vasoplegisk chok, hvor adrenalinbaseret behandling har slået fejl. Ud over de terapeutiske anvendelser bruges MB ofte som sporstof i kirurgi for at hjælpe med at visualisere væv [1-3].

I de senere år er methylenblåt blevet grundigt undersøgt for sit potentiale i neurologisk behandling, hvor det har vist sig at være gavnligt i behandlingen af psykoser og forbedre hukommelsen og den kognitive funktion ved tilstande som Alzheimers sygdom.

Methylenblåt for hjernens sundhed (menneske- og dyreforsøg)

Nylige undersøgelser har vist, at methylenblåt (MB) kan hjælpe med hjernerelaterede tilstande ved at beskytte neuroner, øge antioxidantaktiviteten og forbedre mitokondriefunktionen. MB, der oprindeligt blev brugt i andre medicinske terapier, forbedrer hukommelsen, beskytter hjerneceller og reducerer inflammation i sygdomme som Alzheimers, hjerneskade og slagtilfælde. Det understøtter hjernens energi og bekæmper oxidativ stress, hvilket gør det til en nyttig mulighed for hjernens sundhed og beskyttelse.

MB når effektivt ind i hjernen, især efter intravenøs indgift, som giver højere koncentrationer end orale doser. MB ophobes i forskellige væv, herunder hjernen, hvor niveauet kan være op til ti gange højere end i blodet inden for blot en time efter indsprøjtningen. I kroppen spredes det hurtigt til lunger, lever, nyrer og hjerte. Forskere har også udviklet en modificeret form for MB, der trænger endnu bedre ind i hjernen, og som i øjeblikket testes i kliniske forsøg.

Både menneske- og dyreforsøg har vist, at methylenblåt understøtter hjernens sundhed på en række forskellige måder. De omfatter øget mitokondriefunktion, forbedret iltmetabolisme og beskyttelse mod aldersrelateret kognitiv tilbagegang. I et klinisk forsøg gennemførte Rodriguez et al (2016) et randomiseret, dobbeltblindt klinisk forsøg for at vurdere virkningerne af MB på opmærksomhed og hukommelse hos raske personer. Efter lave doser MB afslørede funktionel MRI øget aktivitet i hjerneområder, der er forbundet med opmærksomhed og hukommelsesbehandling, såsom den insulære cortex og den præfrontale cortex. Interessant nok viste deltagerne også 7%-forbedringer i hukommelsesnøjagtighed [4]. Disse resultater bekræfter MB's potentiale til at forbedre hjernens funktion og hukommelse hos raske mennesker.

Derudover fandt Rodriguez et al (2017) i en anden undersøgelse, at MB reducerede blodgennemstrømningen i visse opgaverelaterede hjerneområder. Endnu vigtigere var det, at MB forbedrede forbindelserne i regioner relateret til perception og hukommelse under hvile [5]. Det tyder på, at MB kan modulere hjernens netværk og potentielt forbedre den kognitive funktion. Derudover Telch et al (2014) gennemførte en et klinisk forsøg på mennesker for at undersøge effekten af MB på udryddelse af frygt og hukommelse. Voksne med klaustrofobi blev tilfældigt udvalgt til at modtage 260 mg MB eller placebo umiddelbart efter eksponeringsterapisessioner [6]. En måned senere viste deltagere, der oprindeligt havde lave niveauer af frygt, betydeligt mindre frygt, hvis de fik MB sammenlignet med placebo. MB forbedrede også den tilfældige kontekstuelle hukommelse, hvilket tyder på bedre hukommelse. De, der havde højere niveauer af frygt efter træningen, oplevede dog mindre fordele eller endda forværring, hvilket indikerer, at MB kan være mest effektivt, når det gives efter vellykket eksponeringsterapi.

Alda et al (2017) gennemførte desuden et seks måneders dobbeltblindt crossover-studie for at undersøge methylenblåt (MB) som en supplerende behandling af restsymptomer ved bipolar lidelse [7]. Syvogtredive deltagere i behandling med lamotrigin fik enten en lav dosis (15 mg) eller en aktiv dosis (195 mg) MB. Undersøgelsen viste, at den aktive dosis (195 mg) MB reducerede depressive symptomer signifikant på både Montgomery-Åsberg- og Hamilton-skalaen (P = 0,02 og P = 0,05). Angstsymptomer blev også signifikant forbedret (P = 0,02), mens manisymptomer forblev stabile hele vejen igennem. Selvom MB ikke havde nogen signifikant effekt på kognitive symptomer, blev det tolereret godt med milde bivirkninger. Disse resultater tyder på, at MB har potentiale til at lindre depression og angst ved bipolar lidelse, når det bruges sammen med standardbehandling.

Domínguez-Rojas et al (2022) rapporterede om brugen af MB som en livreddende behandling hos en pædiatrisk patient med refraktært septisk chok på grund af Listeria-meningitis [8]. MB forbedrede hurtigt hæmodynamikken, hvilket muliggjorde effektiv tilbagetrækning af vasopressor og normalisering af laktatniveauer. Selv om patienten havde neurologiske følger i forbindelse med meningitis, blev der ikke rapporteret om bivirkninger af MB. Dette tilfælde fremhæver MB's potentiale i behandlingen af svær vasoplegi, når andre behandlinger ikke virker, selv om der er behov for yderligere forskning.

I et andet casestudie undersøgte Gharaibeh et al (2019) en behandling til forebyggelse af ifosfamid-induceret encefalopati (IIE) hos en kræftpatient [9]. Behandlingen kombinerede methylenblåt (50 mg hver 6. time), thiamin og hydrering før kemoterapi. MB reducerede effektivt de neurologiske komplikationer, så patienten kunne gennemføre kemoterapien uden væsentlig encefalopati. Dette tilfælde viser MB's potentielle rolle i at forebygge IIE og lette den igangværende kræftbehandling.

I en undersøgelse fra 2016 af Gureev et al. fandt forskerne, at behandling af mus med methylenblåt i 60 dage reducerede den aldersrelaterede nedgang i fysisk aktivitet, udforskning og angstadfærd [10]. Behandlingen øgede også reaktive oxygenarter (ROS) i hjernens mitokondrier, hvilket aktiverede Nrf2/ARE-signalvejen. Denne aktivering forbedrede mitokondriernes biogenese og funktion og genoprettede vigtige mitokondriegener som NRF1, MTCOX1, TFAM og SOD2, hvilket øgede mitokondriernes samlede modstandskraft. Disse resultater fremhæver methylenblås potentiale som et beskyttende middel mod aldersrelateret hjernedød. I et andet dyreforsøg Riha et al (2005) evaluerede virkningerne af forskellige doser MB på hukommelsen og hjernens iltforbrug hos rotter [11]. En dosis på 4 mg/kg var optimal og forbedrede genkendelse af objekter og tilvænning uden adfærdsmæssige bivirkninger, mens højere doser gav uspecifikke virkninger. MB øgede også hjernens iltforbrug på en dosisafhængig måde, hvilket korrelerede med øget hukommelsesbevarelse. Resultaterne bekræfter, at MB forbedrer hukommelsen ved at påvirke iltmetabolismen i hjernen.

Desuden undersøgte Callaway et al (2004) virkningerne af methylenblåt på mitokondrieaktivitet og hukommelse hos rotter [12]. En lav dosis på 1 mg/kg øgede cytokrom c-oxidaseaktiviteten betydeligt 24 timer efter injektion og forbedrede den rumlige hukommelse. MB-behandlede rotter viste 66% korrekte svar i labyrinten sammenlignet med 31% i kontrolgruppen. Disse resultater indikerer MB's evne til at forbedre den kognitive funktion ved at øge mitokondrieeffektiviteten.

Desuden undersøgte Lin et al (2012) virkningerne af MB på mitokondriefunktion og hjernemetabolisme in vitro og i dyremodeller [13]. Resultaterne viste, at MB øger mitokondriernes iltforbrug, glukoseoptagelsen og den cerebrale blodgennemstrømning (CBF), især i hippocampus og den motoriske cortex. Under iltfattige forhold viste det sig, at MB øgede iltekstraktionen (OEF) med 49% og reducerede oxidative skader i forbindelse med iskæmisk slagtilfælde. Disse resultater understøtter MB som en cerebral metabolisk forstærker med potentielle anvendelser inden for neurodegenerative sygdomme og genopretning efter slagtilfælde. I en anden undersøgelse, Tucker et al (2018) gennemgik methylenblås rolle i understøttelsen af mitokondriefunktionen og neurobeskyttelsen. MB fungerer som en "redox-cykler" i mitokondrier og hjælper celler med at producere energi mere effektivt, selv når nogle mitokondrieveje er svækkede. Det reducerer oxidativt stress og forbedrer antioxidantforsvaret [14]. Klinisk er MB blevet brugt til at behandle methæmoglobinæmi ved at genoprette normal hæmoglobinfunktion, som det ses i tilfælde som "Blue Fugates"-familien.

I en anden undersøgelse viste Wrubel et al (2007), at MB har potentiale til at forbedre indlæring og hukommelse gennem sine metaboliske fordele [15]. I en dosis på 1 mg/kg lærte rotter behandlet med MB at skelne mellem huller med og uden lokkemad inden for tre dage i modsætning til kontroller behandlet med saltvand. Undersøgelsen forbandt også MB's kognitive effekter med øget aktivitet af cytokrom c-oxidase, et vigtigt mitokondrieenzym, som var 70% højere hos MB-behandlede rotter. Disse resultater tyder på, at MB forbedrer hukommelsen ved at øge hjernens energimetabolisme, hvilket gør det til en lovende intervention i forbindelse med indlæringsudfordringer.

Derudover evaluerede Haouzi et al (2020) MB som en behandling af hydrogensulfid (H2S)-forgiftning, som forårsager alvorlig hjerne- og hjerteskade [16]. MB's redoxegenskaber hjælper med at genoprette mitokondriernes energiproduktion og modvirker virkningerne af H2S, som blokerer for normale cellulære processer. I dyreforsøg har MB reduceret neurologiske skader, forbedret motoriske færdigheder og reduceret dødeligheden. MB's evne til at genoprette iltudnyttelsen og reducere reaktive iltarter (ROS) gør det til en potentiel universel modgift mod mitokondrielle toksiner som H2S og cyanid. Desuden undersøgte Zhang et al (2006) de neurobeskyttende virkninger af MB i en rotenon-induceret synsnerve-neuropati-model, der simulerede den mitokondrielle dysfunktion, der ses ved sygdomme som Lebers synsnerve-neuropati [17]. Rotenon forårsagede et betydeligt tab af nethindeceller, men samtidig behandling med MB i forskellige doser forhindrede denne degeneration på en dosisafhængig måde. MB viste sig at vende oxidativ stress og genoprette iltforbruget, der blev forstyrret af rotenon. Disse resultater tyder på, at MB har potentiale som terapeutisk middel ved synsnerve-neuropati og andre neurodegenerative tilstande, der er forbundet med mitokondriel dysfunktion.

I en undersøgelse undersøgte Singh et al (2023) virkningerne af methylenblåt (MB) på hjernemetabolismen hos mennesker og rotter ved hjælp af billeddannelse til at måle blodgennemstrømning og metaboliske ændringer [18]. MB blev administreret intravenøst i doser på 0,5 og 1 mg/kg hos mennesker og 2 og 4 mg/kg hos rotter. Overraskende nok reducerede MB den globale cerebrale blodgennemstrømning og iltmetabolismen hos mennesker samt glukosemetabolismen hos rotter med dosisafhængige effekter. Disse resultater fremhæver en potentiel hormetisk effekt, hvor MB i højere doser kan hæmme snarere end stimulere stofskiftet. Undersøgelsen tyder på, at de metaboliske virkninger af MB kan være mere udtalte under forhold med nedsat hjernemetabolisme end hos raske forsøgspersoner.

Desuden undersøgte Rojas et al (2009) effekten af MB på neurotoksin-inducerede skader hos rotter [19]. Når MB blev administreret sammen med rotenon (Rot), et neurotoksin, der forårsager 'metaboliske slagtilfælde' i striatum, reducerede det læsionsstørrelsen og det oxidative stress betydeligt. MB bevarede også cytokromoxidaseaktiviteten i motorisk relaterede hjerneområder og opretholdt forbindelsen i basalganglia-thalamokortikale kredsløb. Adfærdsmæssigt forbedrede MB den motoriske asymmetri forårsaget af Rot. Disse resultater bekræfter MB's neurobeskyttende rolle ved at reducere oxidativt stress, bevare energimetabolismen og beskytte neurale netværk.

Derudover fandt Gonzalez-Lima og Bruchey (2004) en væsentlig rolle for MB i forbedringen af hukommelsen for frygtudryddelse hos rotter [20]. MB (4 mg/kg, intraperitonealt) blev administreret dagligt i fem dage efter udryddelsestræning, hvilket resulterede i signifikant lavere frysesvar på konditionerede lyde sammenlignet med kontrolgruppen. MB øgede også hjernens metaboliske aktivitet i vigtige præfrontale områder, såsom den infralimbiske cortex, hvilket korrelerede med forbedret hukommelsesopbevaring. Dette tyder på, at MB forbedrer udryddelseshukommelsen ved at øge hjernens energimetabolisme og cytokromoxidaseaktivitet.

Bhurtel et al (2018) undersøgte desuden effekten af MB i modeller for Parkinsons sygdom (PD) ved hjælp af MPTP og MPP+ neurotoksiner [21]. Forbehandling med MB reducerede signifikant tabet af dopaminerge neuroner, glialaktivering og dopaminmangel. Det øgede også niveauet af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og aktiverede Erk-signalvejen, som begge er vigtige for neuronal overlevelse og dopaminproduktion. Blokering af disse veje omvendte de beskyttende virkninger af MB, hvilket fremhæver deres betydning for den neurobeskyttelse, der formidles af MB.

Desuden evaluerede Abdel-Salam et al (2014) den neurobeskyttende effekt af methylenblåt (MB) mod rotenon-induceret skade hos rotter [22], en model for Parkinsons sygdom. Rotenon (1,5 mg/kg, tre gange om ugen) forårsagede betydelig oxidativ stress, inflammation, apoptose og tab af dopaminerge neuroner. Samtidig indgivelse af MB (5, 10 eller 20 mg/kg dagligt) reducerede markører for oxidativt stress såsom malondialdehyd (MDA) og nitrogenoxid (NO), genoprettede antioxidantniveauer såsom glutathion og øgede beskyttende enzymer (AChE og PON1). MB reducerede også markører for inflammation (TNF-α) og apoptose (caspase-3), samtidig med at de dopaminerge neuroner blev bevaret. Disse resultater tyder på, at MB beskytter mod oxidativ skade, inflammation og neuronalt tab i modeller af Parkinsons sygdom.

I en anden undersøgelse af Abdel-Salam et al. (2016) blev rotter, der var udsat for malathion, et pesticid, der forårsager betydelig oxidativ stress og hjerneskade, behandlet med MB (5 eller 10 mg/kg) [23]. Malathion øgede lipidperoxidation (MDA med 32,8%), nitrogenoxidniveauer (med 51,4%) og neuronal degeneration. Samtidig administration af MB viste sig at reducere oxidativt stress betydeligt, genoprette antioxidantniveauer (GSH steg med op til 67,7%) og forbedre enzymaktiviteten (PON1 med 30,9%). Histopatologi viste, at MB minimerede neuronal skade og gliacelleaktivering. Disse resultater indikerer MB's potentiale til at modvirke neurotoksicitet forårsaget af eksponering for pesticider.

I 2016 undersøgte Abdel-Salam et al. Abdel-Salam et al. undersøgte også virkningerne af MB på oxidativ stress og hjerneskade forårsaget af toluen, et neurotoksisk opløsningsmiddel [24]. Eksponering for toluen øgede markører for oxidativ skade, reducerede glutathion (GSH)-niveauer og inducerede inflammation (forhøjet NF-KB). MB-behandling reducerede markører for oxidativ stress (MDA, nitrit), reducerede inflammation og genoprettede niveauet af neurotrofisk faktor (BDNF). Det hæmmede også apoptotiske veje ved at mindske caspase-3-aktiviteten og forbedrede gliacellefunktionen (normaliserede GFAP-niveauer). Disse resultater indikerer, at MB beskytter mod kemisk induceret neurotoksicitet ved at reducere oxidativt stress, inflammation og celledød.

I et andet dyreforsøg viste Wu et al (2024), at methylenblåt (MB) var effektivt til at afhjælpe kognitiv og neuronal svækkelse forårsaget af gentagen neonatal eksponering for isofluran (ISO) hos rotter [25]. Administreret i en dosis på 1 mg/kg intraperitonealt tre gange før hver eksponering for ISO forbedrede MB indlæring og hukommelse i adfærdstests som Barnes-labyrinten. Det reducerede også neuronal skade, apoptose, mitokondriefragmentering og neuroinflammation, samtidig med at blod-hjerne-barrierens integritet blev opretholdt. Disse resultater understøtter MB som en lovende intervention for at beskytte hjerner under udvikling mod anæstesi-inducerede skader. Desuden undersøgte Goma et al (2021) MB's beskyttende rolle mod kobberoxidnanopartikler (CuO-NP)-induceret neurotoksicitet hos rotter [26]. MB (1 mg/kg) bevarede neuroadfærdsfunktionen, reducerede oxidativ skade og forhindrede mitokondriel dysfunktion og neuronal apoptose. Det modvirkede i høj grad de toksiske virkninger af CuO-NPs, herunder forhøjede markører for oxidativt stress og hjerneskade. Disse resultater tyder på, at MB har et antioxidant- og mitokondriebeskyttende potentiale mod miljømæssige neurotoksiner.

Metylenblåt mod humørsvingninger

Forskning tyder på, at methylenblåt (MB) kan hjælpe med at behandle stemningsforstyrrelser som depression og angst. Narsapur og Naylor (1983) var blandt de første til at undersøge MB hos patienter med maniodepressiv psykose, som ikke reagerede på standardbehandling [27]. De fandt, at 14 ud af 22 patienter fik det bedre efter at have taget oral MB (100 mg to eller tre gange om dagen), og to patienter havde kortvarige fordele af intravenøs MB. Senere gennemførte Naylor et al (1986) en toårig undersøgelse, hvor man sammenlignede en lav dosis MB (15 mg/dag) med en højere dosis (300 mg/dag) [27]. Den højere dosis reducerede depressive symptomer betydeligt, men selv den lave dosis reducerede hospitalsindlæggelser, hvilket tyder på en fordel selv ved lavere doser.

En anden undersøgelse af Naylor et al (1987) bekræftede, at MB i en dosis på 15 mg/dag hjalp med at lindre svær depression hos 35 patienter [27]. Dyreforsøg bekræfter yderligere de antidepressive og angstdæmpende virkninger af MB. Eroglu og Caglayan (1997) fandt, at MB forbedrede symptomerne hos rotter i doser på 7,5-30 mg/kg, men højere doser (60 mg/kg) var mindre effektive og viste en U-formet responskurve [27].

På samme måde fandt Kurt et al (2004), at MB vendte sildenafil-induceret angst hos rotter. Guimarães et al (1994) og de-Oliveira og Guimarães (1999) viste, at injektion af MB i specifikke hjerneområder reducerede angst på en dosisafhængig måde [27]. Forskning i MB-analoger er også lovende. Harvey et al (2010) viste, at methylengrønt, en lignende forbindelse, har antidepressiv-lignende virkninger som MB hos dyr [27]. Delport et al (2014) fandt, at azurblå B (en metabolit af MB) og ethylthioninchlorid (ETC) reducerede depressionslignende adfærd hos rotter uden signifikant MAO-A-hæmning, hvilket tyder på færre bivirkninger [27]. Disse undersøgelser viste også, at MB ser ud til at virke gennem flere mekanismer, herunder MAO-A-hæmning, mitokondrieforstærkning og modulering af NO-vejen.

Methylenblåt understøtter mitokondriefunktionen ved hjerne/neurologiske lidelser

Mitokondrie-dysfunktion er en nøglefaktor i mange hjernesygdomme, som fører til inflammation, oxidativ stress og cellulær energimangel [28]. Methylenblåt (MB), et FDA-godkendt lægemiddel, der traditionelt bruges til tilstande som methæmoglobinæmi og cyanidforgiftning, har for nylig vist sig at have potentiale til at løse disse mitokondrieproblemer i neurologiske tilstande.

MB fungerer som en hjælper for de mitokondrielle energiproducerende dele af cellerne. Dets funktion er at overføre elektroner i mitokondriernes elektrontransportkæde, især i tilfælde af blokeringer i kompleks I og kompleks III [28]. Denne handling hjælper med at genoprette et normalt elektronflow, så mitokondrierne kan producere energi mere effektivt. På den måde reducerer MB produktionen af skadelige molekyler kaldet reaktive oxygenarter (ROS), som ofte er ansvarlige for celleskader og inflammation.

I sygdomme som Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, slagtilfælde og traumatisk hjerneskade (TBI) er mitokondriel dysfunktion og energiunderskud almindelige.

Se her, hvordan MB kan hjælpe under sådanne forhold:

• Alzheimers sygdom (AD): MB har vist sig at reducere niveauet af beta-amyloide proteiner, som er forbundet med AD [28]. Det forhindrer disse proteiners interferens med mitokondrieenzymer og hjælper med at bevare mitokondriefunktionen. MB hæmmer også sammenklumpningen af tau-proteiner, et andet kendetegn ved AD, og har vist sig at forbedre hukommelsen og den kognitive funktion i både dyreforsøg og kliniske forsøg med mennesker.
• Traumatisk hjerneskade (TBI): Efter TBI kan MB reducere hjernens hævelse, beskytte blod-hjerne-barrieren og reducere celledød i hjernen [28]. Undersøgelser har vist, at lave doser MB administreret kort efter skaden kan forbedre neuronal overlevelse betydeligt og fremme regenerering ved at forbedre mitokondriefunktionen og energiproduktionen.
• Slagtilfælde: I modeller for iskæmisk slagtilfælde forbedrer MB aktiviteten af vigtige mitokondriekomplekser, øger glukoseoptagelsen og forbedrer iltforbruget [28]. Disse effekter er med til at genoprette energibalancen i hjernecellerne og reducere området med slagtilfælde.
• Parkinsons sygdom: MB har vist sig at have en beskyttende effekt på dopaminproducerende neuroner, der er ramt af Parkinsons sygdom [28]. Ved at reducere oxidativt stress og fremme mitokondriernes sundhed hjælper MB med at bevare neuronal funktion i modeller, hvor der er mitokondrielle toksiner til stede.

MB's potentiale til at øge mitokondrieeffektiviteten, reducere oxidativt stress og forbedre den cellulære energiproduktion gør det til en lovende mulighed for behandling af forskellige hjernesygdomme, der er forbundet med mitokondrieproblemer. Dets evne til at krydse blod-hjerne-barrieren og ramme neuronale mitokondrier øger dets terapeutiske potentiale.

Methylenblåt i Alzheimers sygdom (menneske- og dyreforsøg)

Methylenblåt bekæmper aktivt tau-aggregering, beskytter mitokondrier og forbedrer den kognitive funktion, hvilket gør det til en potentiel kandidat til behandling af Alzheimers sygdom.

Prækliniske og kliniske undersøgelser viser dets evne til at bremse sygdomsprogressionen, især når det kombineres med avancerede leveringsmetoder eller optimeret dosering. I en undersøgelse af Liu et al (2024) udviklede de en optimeret tilgang ved hjælp af methylenblåt (MB) i kombination med sort fosfor (BP) til bekæmpelse af Alzheimers sygdom (AD) [29]. MB, en tau-aggregeringshæmmer, blev leveret intranasalt ved hjælp af en BP-baseret hydrogelformulering. Denne metode omgår blod-hjerne-barrieren (BBB), hvilket sikrer vedvarende frigivelse og direkte levering til hjernen. I musemodeller hæmmede denne strategi tau-aggregering, genoprettede mitokondriefunktionen, reducerede inflammation i nervesystemet og forbedrede kognitionen. Disse resultater tyder på, at MB har potentiale i kampen mod Alzheimers sygdom, især når det kombineres med avancerede systemer til levering af lægemidler.

Desuden evaluerede Zakaria et al (2016) MB's evne til at beskytte mitokondrier mod beta-amyloid (Aβ)-toksicitet, en nøglefaktor i AD-progression [30]. Specifikt reducerede MB Aβ-niveauet og dets binding til amyloid-bindende alkoholdehydrogenase (ABAD), hvilket bevarede mitokondriefunktionen. Derudover forbedrede MB celleoverlevelsen, reducerede oxidativt stress og genoprettede niveauerne af østradiol, et hormon, der er afgørende for hjernens sundhed. Disse effekter fremhæver MB's rolle i at beskytte neuroner og bremse AD-progressionen.

I et klinisk forsøg undersøgte Wilcock et al (2018) leuco-methylthionin (LMTM), en form for MB, som en selvstændig behandling af mild AD i et fase III-studie [31]. Patienter, der fik LMTM (100 mg eller 4 mg to gange dagligt), viste signifikante forbedringer i kognitive og funktionelle resultater, reduceret hjerneatrofi og øget glukoseoptagelse. Interessant nok var lave doser (4 mg) lige så effektive som højere doser, hvilket gør LMTM til en lovende og mere sikker terapeutisk mulighed for AD.

Derudover gennemførte Wischik et al (2015) en undersøgelse af 321 patienter med mild til moderat AD for at vurdere den optimale dosering af methylthionin (MT, den aktive ingrediens i MB) [32]. De identificerede en optimal daglig dosis på 138 mg MB, da denne dosis forbedrede den kognitive ydeevne og den cerebrale blodgennemstrømning betydeligt og opretholdt fordelene i 50 uger. Derimod var højere doser (228 mg/dag) mindre effektive på grund af absorptionsproblemer, hvilket understreger vigtigheden af dosisoptimering i MB-baserede terapier. MT har vist sig at hæmme tau-proteinaggregering og reducere tau-patologi i prækliniske modeller. Ved at angribe dette kendetegn ved AD bremser MT ikke kun den kognitive tilbagegang, men beskytter også mod neurodegeneration. Kliniske studier understøtter dets rolle som hæmmer af tau-aggregering og fremhæver dets potentiale til at ændre AD-progression.

Desuden skifter MB mellem sin reducerede form, leucomethylthionein (LMT), og sin oxiderede form, der stabiliserer sig som methylthioneinchlorid (MTC). I kliniske forsøg, især fase 2-undersøgelsen, viste det sig, at MTC var effektivt i en dosis på 138 mg/dag. Det forbedrede den kognitive funktion og hjernens billeddannelsesresultater hos patienter med mild til moderat AD. Den højere dosis på 228 mg/dag viste dog ikke den samme effekt, hvilket blev tilskrevet problemer med opløsning og absorption af lægemidlet. For at forbedre leveringen af lægemidlet udviklede forskerne en ny formulering, LMTX, som giver en stabil levering af LMT og har vist mere konsistente resultater i både prækliniske og kliniske studier. Dette blev bemærket i en undersøgelse af Baddeley et al (2015), som bemærkede den vigtige rolle, som rettidig frigivelse af MT i maven spiller for dets effektivitet [33].

Yderligere forskning har bekræftet MB's potentiale til at behandle ikke kun psykiatriske tilstande, men også bredere neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom. MB kan forbedre hjernens sundhed ved at styrke blod-hjerne-barrieren, reducere inflammation og understøtte mitokondriefunktionen. Kliniske forsøg, som det Alda (2019) nævner, har vist blandede resultater, men specifikke doser, som f.eks. 138 mg, der viste sig at være gavnlige i et studie, fortsatte med at vise positive effekter på den kognitive funktion op til 50 uger senere [34].

En gennemgang af Atamna og Kumar (2010) vurderede desuden MB's potentielle virkningsmekanismer ved AD [35]. Såsom dets evne til at forbedre mitokondriernes sundhed og beskytte mod amyloid-β-toksicitet - centrale spørgsmål i AD. MB fremmer mitokondriefunktionen og reducerer oxidativt stress. Desuden kan en kombination af MB og osmolytter som carnosin give en dobbelt tilgang til bekæmpelse af AD ved at stabilisere proteiner og forhindre skadelig amyloid-β-aggregering.

Et andet vigtigt resultat er, at Medina et al (2011) gennemførte en undersøgelse af 3xTg-AD-mus [36]. De fandt, at MB ikke kun reducerede amyloid-β-niveauerne, men også forbedrede hukommelsen og indlæringsevnen. Dette blev tilskrevet MB's evne til at stimulere proteasomaktivitet, hvilket hjælper med at fjerne skadelige proteiner og tilbyder en potentiel terapeutisk vej til behandling af AD.

Auchter et al (2014) vurderede også MB's potentiale til at forbedre den kognitive funktion, der er nedsat af reduceret blodgennemstrømning til hjernen, en risikofaktor for AD [37]. I deres undersøgelse fik rotter, der blev udsat for okklusion af halspulsåren for at simulere reduceret cerebral blodgennemstrømning, en lav daglig dosis på 4 mg/kg MB. Behandlingen forbedrede hukommelsen og indlæringen markant hos disse rotter. Disse resultater viser, at MB har potentiale til at forbedre hjernens energiudnyttelse og støtte den kognitive funktion under udfordrende forhold. Derudover udførte Paban et al (2014) en undersøgelse af en transgen musemodel af AD [38]. De undersøgte, om MB kunne forebygge eller behandle kognitiv svækkelse ved at påvirke aflejringen af beta-amyloid. Deres resultater viste, at MB, uanset om det blev givet i drikkevand eller ved injektion, forbedrede den kognitive funktion betydeligt og reducerede amyloidaflejringer i hjernen. Disse resultater tyder på MB's dobbelte anvendelighed i både forebyggende og terapeutiske sammenhænge i forbindelse med AD.

Stelmashook et al (2023) evaluerede desuden effekten af MB i en eksperimentel model for sporadisk AD induceret af streptozotocin-administration [39]. Deres resultater viste, at MB-behandling lindrede hukommelsessvigt, reducerede inflammation i nervesystemet og modererede autofagimarkører hos rotter. Disse resultater understøtter MB's neurobeskyttende og antiinflammatoriske egenskaber mod Alzheimers sygdom. I et andet dyreforsøg undersøgte Zhou et al (2019) virkningerne af MB på caspase-6-relateret kognitiv tilbagegang i en musemodel af AD [40]. Deres undersøgelse viste, at MB effektivt hæmmede caspase-6-aktiviteten i neuroner og forbedrede hukommelsen og den synaptiske funktion betydeligt. Resultaterne indikerer MB's potentiale til at vende AD-relaterede kognitive underskud.

Methylenblåt (MB) til behandling af traumatisk hjerneskade (TBI)

Methylenblåt har et stort potentiale som neurobeskyttende middel ved traumatisk hjerneskade. Det reducerer inflammation, forbedrer mitokondriefunktionen, beskytter blod-hjerne-barrieren og forbedrer regenerationen. Traumatisk hjerneskade (TBI) forstyrrer ofte den limbiske funktion, øger inflammatoriske markører og beskadiger blod-hjerne-barrieren (BBB). Et studie, der undersøgte effekten af MB administreret intravenøst (1 mg/kg) 30 minutter efter TBI, viste, at det forbedrede den limbiske funktion betydeligt, reducerede inflammation (som det ses ved lavere niveauer af S100-protein) og genoprettede BBB-integriteten [41].

Derudover bekræftede laboratorieforsøg MB's evne til at beskytte neuroner mod inflammatoriske toksiner som f.eks. lipopolysaccharider. Disse resultater tyder på, at MB reducerer inflammation og beskytter BBB, hvilket gør det til en lovende behandling af TBI. I en musemodel reducerede MB, der blev givet 15-30 minutter efter skaden, desuden hjernens hævelse og inflammatoriske markører, herunder interleukin-1β (IL-1β) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α), samtidig med at antiinflammatoriske markører som IL-10 blev øget [42]. Adfærdsmæssigt forbedrede MB restitutionen og reducerede depressive symptomer inden for en uge efter skaden. Selvom MB ikke forhindrede vægttab eller motorisk funktion, viser dets antiinflammatoriske og humørstabiliserende virkninger et terapeutisk potentiale i behandlingen af TBI.

I en anden undersøgelse med en rottemodel af mild TBI viste rotter behandlet med MB mindre læsionsvolumen på MR-scanninger sammenlignet med kontrolgruppen [43]. Adfærdstests viste bedre genopretning af motorisk funktion med forbedringer i forbenets funktion og koordination inden for to uger. Desuden bekræftede histologiske resultater, at der var færre degenererende neuroner i MB-behandlede dyr. Disse resultater fremhæver MB's effektivitet i forhold til at reducere hjerneskade og forbedre restitutionen efter mild TBI. En undersøgelse af Shen et al. viste, at MB genopretter mitokondriernes membranpotentiale, øger ATP-produktionen og reducerer neuronal apoptose [44]. MB forstærkede BBB og forbedrede den kognitive og motoriske restitution efter TBI. Disse resultater understøtter MB som en potentiel behandling af mitokondriel dysfunktion og celledød forårsaget af hjerneskade.

Desuden bekræftede Zhao et al. i et dyreforsøg, at MB reducerer hævelser i hjernen og fremmer autofagi, en proces, der fjerner beskadigede celler [45]. Det mindskede også aktiveringen af mikroglia, som kan forværre inflammation. Neurologiske udfald og læsionsvolumen blev signifikant reduceret hos dyr, der blev behandlet med MB i både den akutte og kroniske fase af skaden, hvilket tyder på en langsigtet beskyttende effekt. Desuden kan TBI føre til langvarig hjerneskade og neurodegeneration i lighed med Alzheimers sygdom [46]. Almindelige mekanismer omfatter oxidativ stress, kronisk inflammation og mitokondriel dysfunktion. MB løser især disse problemer ved at reducere oxidativ skade, kontrollere autofagi og forbedre mitokondriefunktionen. De beskyttende virkninger gør det til en lovende behandling, ikke kun af TBI, men også af andre neurodegenerative sygdomme.

Neuropsykiatriske fordele ved methylenblåt (MB)

Methylenblåt (MB) har en lang historie inden for psykiatrien, hvor det først blev undersøgt i begyndelsen af det 20. århundrede for humørsvingninger og senere genovervejet i 1970'erne som et alternativ til lithium ved bipolar lidelse. Moderne undersøgelser har bekræftet dets antidepressive og angstdæmpende virkninger både i dyreforsøg og hos patienter med humørsygdomme, især bipolar lidelse [23].

Det er værd at bemærke, at tidlige kliniske forsøg har vist, at selv lave doser MB kan stabilisere humøret uden at fremkalde mani, som er en almindelig bivirkning ved traditionelle antidepressiva. En toårig undersøgelse med en dosis på 15 mg dagligt reducerede f.eks. depressive symptomer og hospitalsindlæggelser for bipolar lidelse betydeligt [23].

Ud over stemningsstabilisering har MB potentielle fordele ved andre psykiatriske tilstande. Ved skizofreni kan MB virke ved at reducere nitrogenoxid (NO), som er forbundet med psykotiske symptomer [23]. Selvom studier på mennesker er begrænsede, har dyreforsøg vist, at MB kan modvirke virkningerne af lægemidler, der forårsager psykoselignende symptomer. MB er også blevet testet som en kognitiv forstærker i behandlinger af frygtbaserede lidelser som klaustrofobi og posttraumatisk stresslidelse (PTSD), der viser vedvarende reduktioner i frygt [23].

MB's neurobeskyttende rolle går ud over psykiatrien. En undersøgelse af rotter, der blev udsat for malathion, et pesticid, der forårsager oxidativ stress og hjerneskade, viste, at MB reducerede oxidativ skade og hjernebetændelse betydeligt [23]. Rotter behandlet med MB oplevede lavere niveauer af lipidperoxidation og nitrogenoxid og havde bedre aktivitet af beskyttende enzymer som PON1 og AChE. Højere doser af MB minimerede yderligere neuronal skade i hukommelsesrelaterede hjerneområder som hjernebarken og hippocampus [23]. Disse resultater tyder på, at MB er et neurobeskyttende og terapeutisk middel ved mange psykiatriske og neurologiske tilstande. Ved at reducere oxidativt stress, inflammation og symptomer forbundet med psykose giver MB fordele for mental sundhed og kognitiv funktion.

Hvordan understøtter methylenblåt (MB) hjernens sundhed?

Methylenblåt (MB) spiller mange roller i forhold til at støtte hjernens sundhed. Det virker på forskellige veje, der hjælper med at behandle hjerne- og humørsygdomme [47-49]. Disse omfatter;

• Et energiboost til hjernecellerne: MB fungerer som et redoxmiddel, der skifter mellem oxiderede og reducerede former for at omgå blokeringer i mitokondriernes elektrontransportkæde, især i kompleks I og kompleks III. Ved at genoprette elektronflowet øger MB produktionen af ATP, som er hjernecellernes vigtigste energikilde. Det er især gavnligt under forhold med lave iltniveauer (hypoxi), som f.eks. slagtilfælde eller neurodegenerative sygdomme, hvor hjernecellerne har svært ved at producere tilstrækkelig energi.
• Fokus på hjerneceller: MB har en unik evne til at krydse blod-hjerne-barrieren og ophobe sig i hjernevævet. Denne selektive målretning sikrer, at dets virkning er koncentreret i nervesystemet. Denne egenskab gør MB effektivt til behandling af tilstande, der især er forbundet med hjernecelledysfunktion, såsom Alzheimers sygdom og hjerneskade.
• Forbedrer humøret: MB hæmmer monoaminoxidase (MAO), et enzym, der nedbryder neurotransmittere som serotonin, noradrenalin og dopamin. Ved at forhindre nedbrydningen af disse humørregulerende kemikalier øger MB niveauet af dem, hvilket hjælper med at stabilisere humøret og reducere symptomer på depression og angst.
• Beskytter mod oxidativ stress: MB reducerer produktionen af reaktive iltarter (ROS) ved at fungere som mitokondrie-elektronbærer. ROS er skadelige molekyler, der forårsager oxidativ skade på cellerne. MB reducerer også niveauet af nitrogenoxid (NO), som i store mængder bidrager til oxidativ stress og inflammation. Ved at regulere NO-niveauerne beskytter MB neuronerne mod skader og opretholder en sund hjernefunktion.
• Regulerer hjernecellers signaler: MB hæmmer guanylylcyklase, et enzym, der er involveret i dannelsen af cyklisk GMP (cGMP), et signalmolekyle i hjerneceller. Overaktiv cGMP-signalering kan føre til skadelig neuronal overaktivitet. MB hjælper med at modulere denne aktivitet, forebygge skader og fremme normal kommunikation i hjernen.
• Forhindrer dannelsen af Tau-proteinklumper: Ved Alzheimers sygdom folder og samler tau-proteiner sig og forstyrrer cellefunktionen. MB hæmmer direkte tau-aggregering og bremser udviklingen af neurodegeneration. Denne mekanisme hjælper med at beskytte hjerneceller mod strukturelle og funktionelle skader forbundet med Alzheimers sygdom.
• Understøtter neurotransmittere: MB øger frigivelsen af neurotransmittere som serotonin, noradrenalin og dopamin, som er afgørende for humørregulering, fokus og generel kognitiv funktion. Ved at opretholde disse kemikalier fremmer MB følelsesmæssigt velvære og mental klarhed.
• Reducerer niveauet af beta-amyloid: Amyloid-beta er et giftigt protein, der ophobes ved Alzheimers sygdom, hvilket fører til neuronal skade og hukommelsestab. MB reducerer produktionen af amyloid-beta og forhindrer dets interaktion med mitokondrieenzymer som amyloid-bindende alkoholdehydrogenase (ABAD). Dette bevarer mitokondriefunktionen og forhindrer celledød.
• Forbedrer hukommelse og indlæring: MB øger aktiviteten af acetylcholin, en neurotransmitter, der er afgørende for indlæring og hukommelse. Denne forbedring understøtter kognitive processer og kan hjælpe med at afhjælpe hukommelsesunderskud ved tilstande som Alzheimers sygdom og traumatisk hjerneskade.

Disse kombinerede effekter gør MB til en potentiel behandling af en række hjernesygdomme, herunder humørsvingninger, hukommelsesproblemer og endda neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom. Fordi det var et af de første lægemidler, der blev brugt til at behandle hjernen, har MB en lang historie, men ny forskning finder endnu flere anvendelsesmuligheder for det.

Metylenblåt ved iskæmisk reperfusion

Undersøgelser har vist, at methylenblåt hjælper og lindrer symptomer eller komplikationer i forbindelse med iskæmi. I en undersøgelse af Lu et al (2016) viste de, at methylenblåt reducerer celledød i hippocampus og forbedrer hukommelsesunderskuddet efter global cerebral iskæmi (GCI) hos rotter [50]. MB, der blev administreret i en dosis på 0,5 mg/kg/dag med en subkutan minipumpe i syv dage, øgede neuronal overlevelse i CA1-regionen i hippocampus betydeligt og bevarede mitokondriefunktionen, herunder cytokrom c-oxidaseaktivitet og ATP-produktion. Der blev også konstateret adfærdsmæssige forbedringer i rumlig indlæring og hukommelsestest, hvilket indikerer MB's evne til at reducere celledød og fremme kognitiv genopretning efter iskæmi.

Desuden undersøgte Shi et al (2021), hvordan MB reducerer hjerneødem forårsaget af iskæmisk slagtilfælde [51]. Intravenøst administreret MB reducerede både cytotoksisk og vasogent ødem hos rotter, som det fremgik af MR-scanninger. Mekanistisk set hæmmede MB udtrykket af aquaporin 4 (AQP4) og reducerede aktiveringen af ERK1/2-vejen i astrocytter, som er afgørende for hjernens vandbalance. Disse resultater, der er bekræftet i cellekulturmodeller, tyder på, at MB reducerer hjerneødem ved at modulere AQP4 og ERK1/2 og hjælper med at behandle hjerneødem efter slagtilfælde.

I en anden undersøgelse vurderede Huang et al (2018) virkningerne af kronisk oral MB-behandling (i en lav dosis) i en rotte-model af fokal iskæmi. Resultaterne viste betydelige adfærdsmæssige og strukturelle forbedringer, herunder reduceret læsionsvolumen og skader på det hvide stof [52].

Miclescu et al (2010) undersøgte også MB's rolle i beskyttelsen af blod-hjerne-barrieren (BBB) under iskæmi/reperfusionsinduceret hjertestop i en svinemodel [53]. Infusion af MB under genoplivning reducerede albuminlækage, hjernens vandindhold og neuronal skade. Det reducerede også nitrogenoxid-induceret skade og øgede endotelial nitrogenoxidsyntase-aktivering. Disse resultater viser, at MB har potentiale til at bevare BBB-integriteten og forhindre hjerneskade ved iskæmi/reperfusionsscenarier.

Derudover demonstrerede Zhang et al (2020) MB's neurobeskyttende potentiale i en neonatal rottemodel af hypoxisk-iskæmisk (HI) hjerneskade [54]. MB bevarede mitokondriefunktionen, reducerede oxidativt stress og neuroinflammation og forbedrede blod-hjerne-barrierens integritet. Desuden bekræftede adfærdstests forbedret motorisk koordination og hukommelse hos behandlede rotter. Disse resultater tyder på, at MB er en lovende behandling af neonatal HI-encefalopati.

Under laboratorieundersøgelser afslørede Ryou et al (2015) en rolle for MB i forbedringen af energimetabolismen og aktiveringen af hypoxi-inducerbar faktor-1α (HIF-1α) under ilt-glukose-deprivation (OGD) og reoxygenering i neuronale celler [55]. MB forbedrede glukoseoptagelsen, ATP-produktionen og den mitokondrielle enzymaktivitet. Det øgede også den nukleare translokation af hypoxi-inducerbar faktor-1α (HIF-1α).

Dosering, farmakokinetik og kontraindikationer for methylenblåt

Methylenblåt (MB) tages ofte oralt i doser på 15 til 300 mg om dagen, og den højeste blodkoncentration nås normalt 1 til 2 timer efter indtagelse [34]. Intravenøs (IV) MB absorberes mere effektivt, hvilket gør det potentielt bedre for hjernerelaterede effekter, selvom den bedste dosis til psykiatrisk brug stadig er usikker. Interessant nok fører højere orale doser ikke altid til forudsigeligt højere blodniveauer.

Kroppen fjerner hovedsageligt MB via nyrerne, ofte som leucomethylenblåt, sammen med to beslægtede forbindelser, azurblå A og azurblå B. Azure B har endda vist humørforbedrende effekter i dyreforsøg. Halveringstiden for MB er ca. 5 til 6,5 timer [34].

Virkningerne af MB varierer alt efter dosis. Lave doser forbedrer ofte humøret og har en beroligende effekt, mens højere doser kan have den modsatte effekt og potentielt øge det oxidative stress i dyreforsøg [34].

MB tolereres normalt godt hos mennesker, men der kan forekomme milde bivirkninger, såsom ubehag i maven, urinproblemer eller en blålig farve på urinen, som nogle mennesker finder ubehagelig [34].

Der er vigtige sikkerhedsovervejelser i forbindelse med brugen af MB. FDA advarer om, at kombinationen af MB, især i intravenøs form, med visse antidepressive midler, der påvirker serotonin, kan forårsage serotoninsyndrom, en alvorlig reaktion. Der er dog ikke rapporteret om sådanne tilfælde ved oral brug af MB [34].

Desuden bør personer med mangel på enzymet glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) undgå MB, da det kan forårsage hæmolytisk anæmi, en tilstand, hvor de røde blodlegemer nedbrydes for tidligt. Denne mangel er mere almindelig i Middelhavsområdet og i afrikanske og asiatiske befolkninger [34].

Ansvarsfraskrivelse

Denne artikel er skrevet for at uddanne og øge bevidstheden om det stof, der diskuteres. Det er vigtigt at bemærke, at det omtalte stof er et stof og ikke et specifikt produkt. Oplysningerne i teksten er baseret på tilgængelige videnskabelige undersøgelser og er ikke beregnet som medicinsk rådgivning eller til at fremme selvmedicinering. Læseren rådes til at konsultere en kvalificeret sundhedsfaglig person i forbindelse med alle beslutninger om sundhed og behandling.

Referencer

1. Tucker, D., Lu, Y. og Zhang, Q., 2018. Fra mitokondriefunktion til neurobeskyttelse - en ny rolle for methylenblåt. Molekylær neurobiologi, 55, s. 5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: a controversial diagnostic acid and medication? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. og Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Dets egenskaber, anvendelser, toksicitet og fotonedbrydning. Vand, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodal randomiseret funktionel MR-billeddannelse af methylenblå effekter i den menneskelige hjerne. Radiologi, 281(2), s. 516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Methylenblåt modulerer funktionelle forbindelser i den menneskelige hjerne. Hjerneafbildning og adfærd 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Virkninger af methylenblå administration efter session på frygtudryddelse og kontekstuel hukommelse hos voksne med klaustrofobi. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment of residual symptoms of bipolar disorder: a randomised crossover study. Br J Psykiatri. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Methylenblåt til behandling af refraktært septisk chok som følge af listeriose hos en pædiatrisk patient. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Udgivet 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hydrering, methylenblåt og thiamin som en behandling til forebyggelse af ifosfamid-induceret encefalopati. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Methylenblåt forbedrer den sensomotoriske fænotype og reducerer angst parallelt med aktivering af hjernens mitokondriebiogenese hos midaldrende mus. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Facilitering af hukommelse med methylenblåt: dosisafhængige effekter på adfærd og cerebralt iltforbrug. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Methylenblåt forbedrer hjernens oxidative metabolisme og hukommelse hos rotter. Farmakologisk biokemisk adfærd. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. and Duong, T.Q., 2012. methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Fra mitokondriefunktion til neurobeskyttelse - den nye rolle for methylenblåt. Molekylær neurobiologi, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. og Gonzalez-Lima, F., 2007. Hjernens metaboliske forstærker methylenblåt forbedrer diskriminationsindlæring hos rotter. Farmakologi, biokemi og adfærd, 86(4), s. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. og Judenherc-Haouzi, A., 2020. hjerneskade fremkaldt af svovlbrinteforgiftning og metylenblåt. Sygdommens neurobiologi, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., og Gonzalez-Lima, F., 2006. methylenblåt forhindrer rotenon-induceret neurodegeneration i nethinden. Forskning i neurotoksicitet, 9, s. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. and Cash, D., 2023. Effekter af akut indgivelse af methylenblåt på cerebral blodgennemstrømning og metabolisme hos mennesker og rotter. Tidsskrift for cerebral blodgennemstrømning og metabolisme, 43(2_suppl), s. 95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. og Gonzalez-Lima, F., 2009. neuroprotection of the striatum by methylene blue. Neurovidenskab, 163(3), s. 877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. og Bruchey, A.K., 2004. Forbedring af udryddelseshukommelse ved hjælp af den metaboliske forstærker methylenblåt. Indlæring og hukommelse, 11(5), s. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. og Choi, D.Y., 2018. Methylenblåt beskytter dopaminerge neuroner mod MPTP-induceret neurotoksicitet ved at regulere hjerneafledt neurotrofisk faktor. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1431(1), s. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. og Sleem, A.A., 2014. rotenon-induceret nigrostriatal toksicitet reduceres af metylenblåt. Tidsskrift for neurorestoratologi, 2, s. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. og Abdulaziz, A.M., 2016. methylene blue as a novel neuroprotectant in acute malathion poisoning. Reaktive ilt-arter, 1(2), s. 165-177. Link til undersøgelse
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. og Sleem, A.A., 2016. Methylenblåt beskytter mod toluen-induceret hjerneskade: involvering af nitrogenoxid, NF-κB og caspase-3. Reaktive ilt-arter, 2(5), s. 371-87. Link til undersøgelse
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Forbehandling med methylenblåt beskytter mod tilbagevendende neonatal hjerneskade og hukommelsestab fremkaldt af isofluraneksponering. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Beskyttende effekt af methylenblåt på neuroadfærdsmæssig toksicitet fremkaldt af kobberoxid-nanopartikler. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Methylenblåt og dets analoger som antidepressive forbindelser. Metabolisk hjernesygdom, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. og Zhang, Q., 2020. Mitokondrier som mål for neurobeskyttelse: methylenblås og fotobiomodulationens rolle. Translationel neurodegeneration, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Personlig intranasal hydrogel, der leverer methylenblåt, forbedrer kognitiv svækkelse i Alzheimers sygdom. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. og Abdel-Kader, R.M., 2016. Methylenblåt forbedrer ABAD-hjernens mitokondriefunktion og reducerer Aβ i en musemodel af neuroinflammatorisk Alzheimers sygdom. Molekylær neurobiologi, 53, s. 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potentialet i lavdosis Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) monoterapi til behandling af mild Alzheimers sygdom: Kohorteanalyse som modificeret primært resultat i et klinisk fase III-forsøg. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau-aggregeringshæmmerbehandling: en fase 2-undersøgelse af mild til moderat Alzheimers sygdom. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Den komplekse disposition af methylthionin-redoxformer bestemmer effekten af tau-aggregeringshæmmerbehandling i Alzheimers sygdom. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Methylenblåt i behandlingen af neuropsykiatriske lidelser. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. og Kumar, R., 2010. Methylenblus' beskyttende rolle i Alzheimers sygdom gennem mitokondrier og cytokrom c-oxidase. Tidsskrift for Alzheimers sygdom, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. og Oddo, S., 2011. Methylenblåt reducerer Aβ-niveauer og genopretter tidlige kognitive underskud ved at øge proteasomaktiviteten. Hjernepatologi, 21(2), s. 140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. and Gonzalez-Lima, F., 2014. therapeutic benefits of methylene blue on cognitive impairment during chronic cerebral hypoperfusion. Tidsskrift for Alzheimers sygdom, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. og Alescio-Lautier, B., 2014. Terapeutiske og forebyggende virkninger af methylenblåt på Alzheimers sygdomspatologi i en transgen musemodel. Neurofarmakologi, 76, s. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotektive effekter af methylenblåt i en streptozotocin-induceret model af Alzheimers sygdom. Hjerneforskning. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Methylenblåt hæmmer caspase-6-aktivitet og vender caspase-6-induceret kognitiv svækkelse og neuroinflammation hos aldrende mus. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. offentliggjort 2019 dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. En enkelt intravenøs administration af methylenblåt efter traumatisk hjerneskade reducerer neurologiske underskud, forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren og nedsat S100-proteinekspression hos rotter. Hjerneforskning. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Methylenblåt dæmper neuroinflammation i forbindelse med traumatisk hjerneskade og akut depressionslignende adfærd hos mus. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Methylenblåt har neurobeskyttende virkninger mod mild traumatisk hjerneskade. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. og Zhang, J., 2019. methylene blue reduces neuronal apoptosis and improves blood-brain barrier integrity after traumatic brain injury. Grænser i neurologi, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. og Zhang, J., 2016. Methylenblåt udøver neurobeskyttende effekter mod traumatisk hjerneskade ved at fremme autofagi og hæmme mikroglia-aktivering. Rapporter om molekylær medicin, 13(1), s. 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., and Stelmashook, E.V., 2024. Methylenblåt og dets potentiale i behandlingen af traumatisk hjerneskade, cerebral iskæmi og Alzheimers sygdom. Anmeldelser i neurovidenskaberne, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. Methylenblåt: Den lange og snoede vej fra plet til hjerne: Del 2. Tidsskrift for psykosocial sygepleje og mental sundhedstjeneste, 54(10), s. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. og Popov, V.N., 2022. Molekylære mekanismer for den neurobeskyttende virkning af methylenblåt. Biokemi (Moskva), 87(9), s. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. og Gonzalez-Lima, F., 2012. Neurometaboliske mekanismer for hukommelsesforbedring og neurobeskyttelse af methylenblåt. Fremskridt inden for neurobiologi, 96(1), s. 32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. og Zhang, Q., 2016. Neuroprotektive og funktionelle virkninger af methylenblåt ved global cerebral iskæmi. Molekylær neurobiologi, 53, s. 5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. og Dong, L.P., 2021. Methylenblåt lindrer hævelse i hjernen hos rotter med eksperimentelt iskæmisk slagtilfælde ved at hæmme aquaporin 4-ekspression. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), s. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Kronisk oral behandling med methylenblåt i en rottemodel af fokal cerebral iskæmi/reperfusion. Hjerneforskning. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Methylenblåt beskytter den kortikale blod-hjerne-barriere mod iskæmi-/reperfusions-inducerede lidelser. Intensiv medicin. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Methylenblå efterbehandling forbedrer genopretning af hypoxi og iskæmi i en neonatal rottemodel. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Methylenblå-induceret beskyttelsesmekanisme af neuroner mod hypoxi-reoxygeneringsstress. Neurovidenskab. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064