Mebendazol - antiparasitäre Substanz mit antitumoraler Wirkung

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Wissenschaftler begonnen, Medikamente gegen Wanzen als potenzielle Krebstherapien zu untersuchen, da sie mit Mikrotubuli interagieren, die für die Zellteilung wichtig sind. Eines dieser Medikamente, Mebendazol (MBZ), hat sich als geeignet erwiesen, das Wachstum von Krebszellen zu stoppen. Studien an verschiedenen Krebszellen, Tiermodellen und klinischen Versuchen haben gezeigt, dass MBZ das Potenzial hat, das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen zu stoppen, indem es ihre internen Strukturen (Mikrotubuli-Bildung) und die Energieversorgung (Glukoseaufnahme) beeinträchtigt [1].

MBZ hat sich bei einer Reihe von Krebsarten als wirksam erwiesen, darunter Schilddrüsen-, Magen-Darm-, Brust-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock-, Kolorektal-, Melanom-, Kopf-Hals-, Leukämie- und Gallengangskrebs [1]. Seine Wirkung beruht auf der Beeinflussung verschiedener krebsrelevanter Signalwege, wie MAPK14, MEK-ERK, C-MYC und einiger anderer, je nach Krebsart.

Mebendazol wird zusammen mit anderen ähnlichen Verbindungen wie Albendazol und fenbendazol seit Jahrzehnten sicher zur Behandlung einer Vielzahl von Parasiteninfektionen eingesetzt. Mebendazol ist üblicherweise in Dosen von 100 bis 500 mg erhältlich, je nach Art der Infektion. In schweren Fällen, wie z. B. bei Echinokokkose, werden höhere Dosen für lange Zeiträume empfohlen, die manchmal bis zu zwei Jahre dauern. Diese Therapien haben sich in zahlreichen klinischen Studien und bei der breiten Anwendung in der Praxis als sicher erwiesen. Die Sicherheit von MBZ ist gut dokumentiert, wobei die meisten Nebenwirkungen leichter Natur sind, wie Bauchschmerzen und Durchfall. Bei hohen Dosen wurden einige seltene Nebenwirkungen wie vorübergehende Veränderungen des Blutbildes und Leberprobleme gemeldet, die jedoch in der Regel reversibel sind. Die bekannte Sicherheit und die potenziellen neuen Einsatzmöglichkeiten von Mebendazol machen es daher zu einem vielversprechenden Kandidaten für eine erneute Verwendung in der Krebsbehandlung. Mebendazol ist im Allgemeinen sicher für normale Zellen, aber besonders wirksam gegen Krebszellen, was es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Krebstherapie macht.

Mebendazol bei der Behandlung des metastasierten Nebennierenrindenkarzinoms

Im Jahr 2011. Dobrosotskaya et al. berichteten über den ersten klinischen Fall der Verwendung von Mebendazol (MBZ) in der Krebsbehandlung. Die Patientin war eine 35-jährige Frau mit einem metastasierenden Nebennierenrindenkarzinom, das sich von der rechten Nebenniere auf die Leber ausgebreitet hatte. Trotz mehrfacher Operationen, Strahlen- und Chemotherapie wuchs ihr Tumor weiter. Daraufhin begann sie mit der Einnahme von MBZ, zweimal täglich 100 mg oral. Nach 19 Monaten Behandlung schrumpften ihre Lebertumore zunächst und blieben dann während der gesamten Behandlungsdauer stabil. Im Gegensatz zu früheren Therapien war MBZ gut verträglich und verbesserte ihre Lebensqualität erheblich. Obwohl bei der Patientin nach 24 Monaten Monotherapie ein Fortschreiten der Erkrankung eintrat, zeigt dieser Fall, dass Mebendazol bei metastasiertem Nebennierenrindenkarzinom eine langfristige Tumorkontrolle mit minimalen Nebenwirkungen ermöglichen kann [2].

Mebendazol bei der Behandlung von metastasierendem Kolorektalkarzinom

Darüber hinaus dokumentierten Nyger und Larsson einen weiteren erfolgreichen Fall mit MBZ, diesmal bei einem 74-jährigen Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs. Der Krebs hatte sich auf mehrere Stellen ausgebreitet, darunter die Lunge, die Lymphknoten im Bauchraum und die Leber, und hatte auf die Standard-Chemotherapie nicht angesprochen. Da es keine anderen Optionen gab, begann der Patient mit der Einnahme von MBZ in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Nach sechs Wochen zeigten Scans eine fast vollständige Remission der Lungen- und Lymphknotenmetastasen und einen deutlichen Rückgang der Lebertumore. Obwohl der Patient erhöhte Leberenzymwerte entwickelte, die zu einem vorübergehenden Abbruch der MBZ-Behandlung führten, normalisierten sich die Enzymwerte wieder, und der Patient hatte keine weiteren Nebenwirkungen. Nach dreimonatiger Unterbrechung der MBZ-Behandlung entwickelte der Patient jedoch Hirnmetastasen, die mit einer Strahlentherapie behandelt wurden und später Krankheitsanzeichen in den Lymphknoten zeigten.
Diese Fälle deuten darauf hin, dass MBZ ein wirksames und gut verträgliches Krebsmedikament sein kann, das bei Patienten, die auf konventionelle Therapien nicht angesprochen haben, eine deutliche Verbesserung bewirkt.

Metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC)

Metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC) führt häufig zu krebsbedingten Todesfällen, da es sich auf entfernte Organe ausbreitet. In dieser Studie wurden die antitumorale Wirkung und die Sicherheit von Mebendazol bei Patienten mit mCRC untersucht. Vierzig Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: eine erhielt eine Standardchemotherapie (Bevacizumab und FOLFOX4) mit Placebo, die andere die gleiche Chemotherapie mit 500 mg Mebendazol zweimal täglich über 12 Wochen. Die Ergebnisse zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Mebendazol das Ansprechen des Tumors deutlich verbesserte (65% gegenüber 10% in der Placebogruppe) und das progressionsfreie Überleben verlängerte (9,25 Monate gegenüber 3 Monaten). Darüber hinaus senkte Mebendazol die VEGF-Spiegel, was auf eine verminderte Blutversorgung des Tumors hindeutet, und war gut verträglich, ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass
Mebendazol kann eine sichere und wirksame Ergänzung zur Standard-Chemotherapie des mCRC sein, was es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Wiederverwendung in der Krebsbehandlung macht.

Das Potenzial von Mebendazol bei der Behandlung von Hirntumoren: Beweise aus Tiermodellen und in vivo

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Mebendazol (MBZ) ein vielversprechendes Medikament für die Behandlung von Hirntumoren, insbesondere Glioblastoma multiforme (GBM), ist. Ren-Yuan Bai et al. [5] wiesen nach, dass MBZ ein erhebliches Potenzial gegen Glioblastoma multiforme (GBM) aufweist. In vitro- und in vivo-Tests ergaben, dass MBZ ein wirksamer Wirkstoff ist, der bei GBM-Zelllinien Apoptose (programmierter Zelltod) auslöst, mit einer IC50 von 0,24 μM bei der Maus-Gliomlinie GL261 und 0,1 μM bei der menschlichen GBM-Linie 060919. Darüber hinaus hemmte MBZ bei einer Konzentration von 0,1 μM die Tubulin-Polymerisation, einen für die Zellteilung entscheidenden Prozess. In Mausmodellen verlängerte MBZ das Überleben signifikant auf 65 Tage im Vergleich zu 48 Tagen bei den Kontrollen und erhöhte die Wirksamkeit von Temozolomid (TMZ), einem gängigen Chemotherapeutikum, im GL261-Mausmodell.

Ren LW et al. [6] wiesen außerdem darauf hin, dass Benzimidazolverbindungen, darunter MBZ, die Proliferation und Metastasierung von GBM-Zellen hemmen können, indem sie die Zellmigration, den Zellzyklus und den programmierten Zelltod regulieren. Es wurde festgestellt, dass MBZ die Migration und Invasion von GBM-Zellen reduziert, Schlüsselmarker des epithelial-mesenchymalen Übergangs (EMT) hochreguliert und den Zellzyklus in der G2/M-Phase, einem kritischen Punkt der Zellteilung, durch den P53/P21/Cyclin B1-Weg stoppt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MBZ nicht nur das Wachstum von GBM stoppt, sondern auch dessen Proliferation verhindert, was es zu einem potenziellen Kandidaten für eine umfassende GBM-Therapie macht.

Darüber hinaus zeigten Ren-Yuan Bai et al. [7], dass MBZ-C von den polymorphen Formen von Mebendazol (A, B und C) die höchste Gehirnpenetration und therapeutische Wirksamkeit aufweist. Insbesondere die Kombination von MBZ-C mit Elacridar, einem P-Glykoprotein-Inhibitor, verlängerte das Überleben in Mausmodellen des Glioms GL261 und des Medulloblastoms D425. Außerdem zeigten De Witt M et al [8], dass sowohl MBZ als auch Vincristin ähnliche Wirkungen auf GL261-Gliomzellen hatten, indem sie die Lebensfähigkeit der Zellen und die Mikrotubuli-Polymerisation hemmten. MBZ war bei der Verlängerung der Überlebenszeit in orthotopen GL261-C57BL/6 syngenen Mausmodellen wirksamer als Vincristin. Dakshanamurthy et al. [9] identifizierten MBZ außerdem als potenziellen Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (VEGFR2), eines Proteins, das das Blutgefäßwachstum in Tumoren fördert. MBZ hemmte die Autophosphorylierung von VEGFR2 und unterdrückte so die Tumorangiogenese, ohne die normalen Hirngefäße zu beeinträchtigen, wie seine Wirkung auf Medulloblastom-Modelle zeigte.

Außerdem fanden Larsen et al. [10] heraus, dass Mebendazol (MBZ) den Hedgehog (Hh)-Signalweg, der für das Zellwachstum und die Entwicklung wichtig ist, in menschlichen Medulloblastom-Zelllinien blockieren kann. Die Hemmung dieses Signalwegs durch MBZ erhöhte die Überlebensrate von Medulloblastom-Mäusen erheblich. Bodhinayake et al. [11] berichteten, dass die Behandlung mit MBZ das Überleben in Medulloblastom-Modellen verlängerte, was seine Wirksamkeit bei Tumoren, die mit dem Hedgehog-Signalweg assoziiert sind, beweist.

Studien haben auch gezeigt, dass Mebendazol (MBZ) Krebszellen empfindlicher für Strahlen- und Chemotherapie machen kann. Dieser Effekt führte zu einer längeren Überlebensdauer in Versuchsmodellen für bösartige Meningiome (eine Art von Hirntumor) und Gliome. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von MBZ mit Strahlung das Überleben verlängert und das Tumorwachstum in Meningiom-Modellen verlangsamt. In einer Studie wurde beobachtet, dass MBZ die Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Gliomzellen erhöht, was darauf schließen lässt, dass es parallel zu anderen Behandlungen eingesetzt werden könnte [12]. Darüber hinaus haben Studien bestätigt, dass MBZ die Lebensfähigkeit von Gliomzellen durch Hemmung eines bestimmten Enzyms verringert und so die Wirksamkeit der Chemotherapie gegen diesen aggressiven Hirntumor verbessert [13].

Derzeit läuft eine klinische Studie, in der die Wirkung von Mebendazol (MBZ) in Kombination mit Standardbehandlungen untersucht wird. An dieser Studie nehmen Kinder im Alter von einem bis 21 Jahren mit Medulloblastom oder hochgradigem Gliom (einschließlich Glioblastoma multiforme, anaplastisches Staphylom und diffuses intramedulläres Gliom) teil, deren Tumore trotz Standardbehandlung weiter wachsen (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). In einer weiteren klinischen Studie am Cohen Children's Medical Centre in New York wird MBZ zusammen mit Vincristin, Carboplatin und Temozolomid zur Behandlung von niedriggradigen Gliomen getestet (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potenzial von Mebendazol bei der Behandlung von dreifach negativem Brustkrebs

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist schwer zu behandeln, da es keine spezifischen molekularen Ziele gibt. Obwohl die Strahlentherapie (RT) häufig eingesetzt wird, kann sie manchmal dazu führen, dass überlebende Krebszellen resistenter werden. In verschiedenen Studien wurde das Potenzial von Mebendazol (MBZ) untersucht, die Wirkung der RT bei der Behandlung von TNBC zu verstärken. In der Studie wurde die Fähigkeit von MBZ, die Wirksamkeit der RT zu verbessern, sowohl unter Laborbedingungen als auch in Tiermodellen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass MBZ die Population der brustkrebsauslösenden Zellen (BCIC) wirksam reduziert und die strahleninduzierte Resistenz dieser Zellen verhindert. Es bewirkte auch, dass sich die Krebszellen nicht mehr teilten und
den Zelltod durch Apoptose auslöst. MBZ erhöhte die Empfindlichkeit von TNBC-Zellen gegenüber Strahlung und verbesserte die Tumorkontrolle in Labor- und Tiermodellen. In Kombination mit Bestrahlung bremste MBZ das Tumorwachstum wirksamer als die Bestrahlung allein, ohne zusätzliche Toxizität. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von MBZ in Kombination mit einer Strahlentherapie zu untersuchen [14].

In einer anderen Studie simulierten die Forscher anhand von Mausmodellen die Ausbreitung von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) auf das Gehirn [15]. Den Mäusen wurden Tumorzellen injiziert, und das Tumorwachstum wurde mittels Biolumineszenz-Bildgebung überwacht. Die Mäuse wurden mit oralen MBZ-Dosen von 50 und 100 mg/kg behandelt. Anschließend wurde die Wirkung von MBZ auf das Tumorwachstum und die Überlebensrate untersucht. Die Studie zeigte, dass MBZ in Labortests die Migration von TNBC-Zellen wirksam verlangsamt. In Tierversuchen verringerte MBZ das Tumorwachstum deutlich und verlängerte das Überleben von Mäusen mit TNBC-Hirnmetastasen. Insbesondere reduzierte MBZ die Ausbreitung von Tumorzellen im Gehirn und verhinderte die Bildung neuer kleiner Metastasen. Diese Wirkung wurde sowohl bei einer Dosis von 50 mg/kg als auch bei einer Dosis von 100 mg/kg beobachtet, wobei es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Dosen gab. Bemerkenswert ist, dass MBZ bei einer weniger aggressiven Art von Brustkrebs (MCF7-BR) nicht die gleiche Wirksamkeit zeigte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MBZ als alternative therapeutische Option für Patienten mit dieser schwierigen Erkrankung weiter erforscht werden könnte [15, 16].

Mebendazol zur Vorbeugung von Dickdarmkrebs

Forscher haben eine Strategie zur Vorbeugung von Darmkrebs entwickelt, bei der eine Kombination aus dem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) Sulindac und Mebendazol eingesetzt wird [17]. Diese Kombination wurde im ApcMin/+-Mausmodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) getestet, einer Krankheit, die aufgrund von Genmutationen zu Krebs führt. Die Ergebnisse zeigten, dass Mebendazol, oral verabreicht in einer Dosis von 35 mg/kg pro Tag, die Zahl der Darmadenome (eine Art gutartiger Tumor) um 56% reduzierte. Sulindac in einer Dosis von 160 ppm reduzierte die Zahl der Adenome um 74%. Interessanterweise reduzierte die Kombination beider Medikamente die Zahl der Adenome um 90%. Diese Kombinationsbehandlung führte auch zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl und Größe von Polypen sowohl im Dünn- als auch im Dickdarm, verglichen mit der Kontrollgruppe oder Sulindac allein. Bemerkenswert ist, dass Mebendazol allein die COX2-Expression, die Bildung von Blutgefäßen und die VEGFR2-Phosphorylierung, die alle am Tumorwachstum beteiligt sind, wirksam reduzierte. Darüber hinaus wirkte es synergistisch mit Sulindac, um die Überexpression krebsrelevanter Proteine wie MYC und BCL2 sowie verschiedener entzündungsfördernder Zytokine zu verringern.

Angesichts der geringen Toxizität von Mebendazol unterstützen diese Ergebnisse die Idee, es allein oder in Kombination mit Sulindac in klinischen Studien bei Menschen mit hohem Krebsrisiko einzusetzen. Eine solche Kombinationstherapie hat das Potenzial, das Krebsrisiko bei Menschen mit mittlerer oder höherer genetischer Veranlagung zu verringern.

Mebendazol bei der Behandlung von Eierstockkrebs

Jüngste Studien haben das Potenzial von Mebendazol für die Behandlung von Eierstockkrebs gezeigt. Forscher testeten Mebendazol in einer Reihe von Eierstockkrebsmodellen, darunter Zellkulturen und von Patienten stammende Xenotransplantat-Mäuse (PDX) mit hochgradigem serösem Eierstockkrebs [18]. Diese Modelle umfassten unterschiedliche genetische Hintergründe, wobei der Schwerpunkt auf p53-Mutationen lag, die bei Eierstockkrebs häufig vorkommen. In Zellkulturen hemmte Mebendazol das Wachstum von Eierstockkrebszellen bereits bei sehr niedrigen Konzentrationen wirksam, unabhängig von ihrem p53-Mutationsstatus. Das Medikament verhinderte auch die Tumorbildung in einem orthotopen Mausmodell, bei dem die Tumore in das Gewebe implantiert werden, aus dem sie stammen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Mebendazol eine Unterbrechung des Zellzyklus und Apoptose (programmierter Zelltod) auslöst, was bei der Krebsbehandlung erwünscht ist.

In Tiermodellen von PDX verlangsamte Mebendazol das Tumorwachstum in Dosen von bis zu 50 mg/kg signifikant [18]. Die Wirksamkeit des Medikaments wurde sowohl bei p53-positiven als auch bei p53-null-Tumoren beobachtet, was auf sein breites Potenzial hinweist. Darüber hinaus zeigte die Kombination von Mebendazol mit PRIMA-1MET, einem Medikament, das mutiertes p53 reaktiviert, einen synergistischen Effekt, der das Tumorwachstum weiter reduzierte. Insgesamt zeigte Mebendazol sowohl in Zellkulturen als auch in Tiermodellen von Eierstockkrebs eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität, was darauf hindeutet, dass es ein vielversprechendes Medikament für die Behandlung dieser aggressiven Krankheit sein könnte.

Mebendazol bei Schilddrüsenkrebs

Das papilläre Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste Form von bösartigem Schilddrüsenkrebs und spricht im Allgemeinen gut auf die Behandlung an. Einige Fälle bleiben jedoch bestehen und können sich zu anaplastischem Schilddrüsenkrebs entwickeln, einer äußerst aggressiven und tödlichen Form. Für diese Patienten untersuchten die Forscher das Potenzial einer Änderung des Einsatzes von Mebendazol zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs, bevor dieser Metastasen bildet.

In Laborstudien hemmte Mebendazol wirksam das Wachstum von papillären und anaplastischen Schilddrüsenkrebszellen [19]. Es bewirkte einen Stillstand der Tumorzellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus und induzierte Apoptose durch
Bei aggressiven anaplastischen Schilddrüsenkrebszellen verringerte Mebendazol deren Fähigkeit zu wandern und einzudringen erheblich, was darauf hindeutet, dass es die Ausbreitung des Krebses verhindern könnte. Dies ging einher mit einem Rückgang wichtiger Signalproteine, die an der Krebsprogression beteiligt sind, wie z. B. phosphorylierter Akt und Stat3, und einer Abnahme der Gli1-Expression.

In Tiermodellen führte die Behandlung mit Mebendazolm zu einer signifikanten Rückbildung des Tumors bei papillärem Schilddrüsenkrebs und zu einem Wachstumsstopp bei anaplastischem Schilddrüsenkrebs [19]. Die behandelten Tumoren wiesen niedrigere Werte von KI67, einem Marker für die Zellproliferation, auf und hatten eine geringere Blutgefäßbildung. Vor allem aber verhinderte die tägliche orale Gabe von Mebendazol die Metastasierung von Schilddrüsentumoren in die Lunge. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von Mebendazol als sichere und wirksame Behandlung von Schilddrüsenkrebs, insbesondere bei Patienten mit behandlungsresistenten Formen.

Mebendazol bei der Behandlung von malignen Meningeomen

Meningeome sind häufige Tumoren des Zentralnervensystems, meist gutartig, aber etwa 5% von ihnen sind atypisch oder bösartig. Behandlungen wie Chirurgie und Strahlentherapie können helfen, aber bei etwa 33% der Patienten kommt es zu einem Wiederauftreten, oft mit aggressiveren Tumoren. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Mebendazol auch tumorhemmende Eigenschaften haben könnte, insbesondere bei Hirntumoren wie Gliomen und Medulloblastomen

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In einer Studie untersuchten Forscher die Wirkung von Mebendazol auf bösartige Meningeome [20]. Labortests zeigten, dass Mebendazol das Wachstum von Meningiomzellen hemmte, indem es einen erheblichen Zelltod verursachte und die Bildung von Kolonien verhinderte. Das Medikament wirkte sogar noch besser, wenn es mit einer Strahlentherapie kombiniert wurde, da es den Grad der Apoptose (programmierter Zelltod) erhöhte, was durch die Aktivierung von Caspase-3, einem an der Apoptose beteiligten Enzym, angezeigt wurde.

Darüber hinaus wurden in Tiermodellen Mäuse mit menschlichen Meningiom-Tumoren mit Mebendazolm allein oder in Kombination mit Strahlung behandelt [20]. Beide Therapien verlängerten das Überleben der Mäuse, verringerten die Vermehrung der Tumorzellen und reduzierten die Dichte der Blutgefäße in den Tumoren. Dies deutet darauf hin, dass Mebendazol nicht nur Tumorzellen direkt abtötet, sondern auch das Wachstum neuer Blutgefäße hemmt, die Tumoren für ihr Wachstum benötigen. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von Mebendazol bei der Behandlung von bösartigen Meningeomen, entweder allein oder in Kombination mit einer Strahlentherapie.

Mebendazol bei der Behandlung von Glioblastoma multiforme

Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist die häufigste und aggressivste Form von Hirntumoren, die trotz der Fortschritte bei der Behandlung eine schlechte Prognose haben. In einer Routinestudie beobachteten die Forscher, dass fenbendazol das Wachstum von Hirntumoren hemmt. Weitere Experimente haben gezeigt, dass Mebendazol für die GBM-Therapie noch vielversprechender ist [21]. In Labortests zeigte Mebendazol zytotoxische Wirkungen auf GBM-Zelllinien und tötete die Tumorzellen bei niedrigen Konzentrationen (0,1 bis 0,3 μM) wirksam ab. Das Medikament störte die Bildung von Mikrotubuli, die für die Zellteilung unerlässlich sind, und führte zu einer verminderten Tubulinpolymerisation in den Krebszellen. Diese Unterbrechung ist der Schlüssel zu seinen krebshemmenden Eigenschaften.

Darüber hinaus verlängerte Mebendazol in Tiermodellen das Überleben von Mäusen, denen Gliomtumore implantiert wurden, um bis zu 63% [21]. Angesichts seiner Wirksamkeit in Tiermodellen und seines etablierten Sicherheitsprofils stellt Mebendazol eine vielversprechende neue Behandlungsoption für Hirntumore wie GBM dar. Diese Ergebnisse bestätigen das Potenzial von Mebendazol, in klinischen Studien als neue Therapieoption für Hirnkrebspatienten getestet zu werden.

Mebendazol bei der Behandlung von Prostatakrebs

Eine Chemotherapie mit Docetaxel zur Behandlung von Prostatakrebs hat nur eine begrenzte Chance, die Überlebenschancen zu verbessern. Um seine Wirksamkeit zu verbessern, untersuchten die Forscher die Möglichkeit, es mit anderen Medikamenten zu kombinieren. Sie testeten 857 Medikamente aus Repurposing-Bibliotheken an Prostatakrebs-Zelllinien, um eine geeignete Kombination zu finden. Mebendazol, von dem bekannt ist, dass es die Mikrotubuli-Faltung hemmt, erwies sich als der vielversprechendste Kandidat. In Kombination mit Docetaxel erhöhte Mebendazol den Zelltod sowohl unter Laborbedingungen als auch in Tiermodellen erheblich [22]. Diese Kombinationstherapie zielte auf die Mikrotubuli-Struktur auf zwei verschiedene Arten ab, was zu einer stärkeren mitotischen G2/M-Blockade und einer erhöhten Apoptose führte. Die duale Behandlung führte dazu, dass die Tumorzellen während der Teilung abnorme multipolare Spindeln bildeten, was zu aneuploiden Vorläuferzellen führte, die zum Zelltod beitrugen.

In Tierstudien hemmten Liposomen, die sowohl Docetaxel als auch Mebendazol enthielten, wirksam das Wachstum von Prostatatumoren und verlängerten die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors [22]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von Docetaxel mit Mebendazol eine wirksame neue Behandlungsstrategie für chemoresistenten Prostatakrebs sein könnte.

Mebendazol vs. Vincristin bei der Behandlung von Hirntumoren

Vincristin, ein Mikrotubuli-Inhibitor, wird derzeit zur Behandlung von Hirntumoren wie niedriggradigen Gliomen eingesetzt, dringt aber nicht gut in das Gehirn ein und verursacht schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Nervenschäden. Mebendazol, ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Parasiteninfektionen, hat sich in Tierversuchen als vielversprechend zur Behandlung von Hirntumoren erwiesen und dringt besser in das Gehirn ein.

Forscher testeten Mebendazol an Gliomzelllinien und stellten fest, dass es ähnlich wie Vincristin die Mikrotubuli-Bildung hemmt, was zum Zelltod führt [23]. Die Wirksamkeit von Mebendazol und Vincristin wurde bei Mäusen mit Hirntumoren verglichen. Mebendazol verlängerte die Überlebenszeit signifikant, während Vincristin dies nicht tat. So hatten Mäuse, die mit Mebendazol in einer Dosierung von 50 mg/kg und 100 mg/kg behandelt wurden, eine mittlere Überlebenszeit von 17 bzw. 19 Tagen im Vergleich zu 10,1 Tagen in der Kontrollgruppe.

In der Studie wurde auch die Toxizität des Medikaments untersucht. Vincristin verursachte bei Mäusen erhebliche Nervenschmerzen und Gewichtsverlust, während Mebendazol weniger schwere Nebenwirkungen hatte. Die Kombination beider Medikamente erhöhte die Toxizität und die Nervenschäden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mebendazol eine sicherere und wirksamere Alternative zu Vincristin bei der Behandlung von Hirntumoren sein könnte.

Mebendazol bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Die Überlebensraten bei Bauchspeicheldrüsenkrebs sind alarmierend niedrig, vor allem bei metastasierten Fällen. Daher wurde in Forschungsstudien untersucht, inwieweit Mebendazol zur Bekämpfung verschiedener Stadien von Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden kann. In einer Studie wurde untersucht, ob Mebendazol die Entstehung von Vorläuferläsionen verhindern, in die Tumorauskleidung eingreifen oder das Tumorwachstum und die Metastasierung hemmen könnte [24].

Anhand zweier Mausmodelle, eines für frühe Pankreatitis (KC-Modell) und eines für fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs (KPC-Modell), wurde festgestellt, dass Mebendazol im Vergleich zur Kontrollgruppe das Gewicht der Bauchspeicheldrüse, die Dysplasie und die Bildung intraepithelialer Neoplasien deutlich reduziert [24]. Es verringerte auch die Bindegewebsfibrose und die Aktivierung von Pankreasstellatzellen, die Marker der Fibrogenese sind. In einem aggressiven KPC-Modell hemmte Mebendazol das Tumorwachstum sowohl als Früh- als auch als Spätintervention [24]. Es verringerte die Gesamtinzidenz von Bauchspeicheldrüsenkrebs und den Schweregrad von Lebermetastasen. Mit Mebendazol behandelte Mäuse wiesen weniger Entzündungen, weniger Dysplasie und eine geringere Tumorlast auf, mit weniger fortgeschrittenen Tumoren und Metastasen.

Weitere Analysen zeigten, dass mit Mebendazol behandelte Mäuse deutlich weniger PanIN-Läsionen und Desmoplasien des Stromas aufwiesen [24]. In Modellen mit früher Intervention führte Mebendazol zu einer signifikanten Verringerung der Marker für die Tumorprogression und zu einer weniger fortgeschrittenen Tumorbildung. Bei den behandelten Mäusen trat das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) deutlich seltener auf, was darauf hindeutet, dass Mebendazol die Tumorprogression verlangsamt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mebendazol in Modellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs das Tumorwachstum deutlich reduziert, die Fibrose verringert und das Fortschreiten des Krebses verlangsamt. Angesichts der geringen Toxizität und der vielversprechenden Ergebnisse rechtfertigt Mebendazol weitere Untersuchungen als potenzielle adjuvante Therapie zur Verlangsamung des Tumorwachstums und zur Verhinderung der Metastasierung.

Mebendazol bei der Behandlung von Gallenwegskrebs

Aufgrund des krebsbekämpfenden Potenzials von Mebendazol (MBZ) wurden seine Auswirkungen auf Ziliarkarzinomzellen (CCA) sowohl unter Laborbedingungen als auch im Tiermodell untersucht [25]. In-vitro-Experimente mit der Zelllinie KKU-M213 zeigten, dass MBZ die Zellproliferation signifikant reduziert. Diese Verringerung ging mit einem signifikanten Anstieg der Expression und Aktivität von Caspase-3, einem für die Apoptose entscheidenden Enzym, einher.

In vivo führte die orale Verabreichung von MBZ an Nacktmäuse mit subkutan xenotransplantierten KKU-M213-Tumoren zu einem leichten Rückgang des Tumorwachstums [25]. Der TUNEL-Assay, der apoptotische Zellen nachweist, zeigte eine erhöhte Anzahl apoptotischer Zellen im Tumorgewebe von MBZ-behandelten Mäusen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MBZ die Proliferation von CCA-Zellen durch Caspase-3-aktivierte Apoptose wirksam hemmen kann. Weitere Studien sind erforderlich, um das Potenzial von MBZ als alternative Behandlung von Gallengangskrebs zu ermitteln.

Zytotoxische und immunmodulatorische Wirkungen

Mebendazol (Mbz) hat Potenzial als Krebsmedikament. Ursprünglich ging man davon aus, dass es Krebs bekämpft, indem es die Bildung von Mikrotubuli hemmt. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass es auch dazu beiträgt, Makrophagen von einem Typ, der Tumore fördert (M2), auf einen Typ umzustellen, der sie unterdrückt (M1). In der wissenschaftlichen Studie sollten die Auswirkungen von Mbz auf Krebszellen untersucht werden, und zwar sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen wie zytotoxischen Medikamenten und PD-1-Antikörpern [26]. Die Forscher untersuchten Tumorproben von Patienten mit soliden Tumoren und Blutkrebs und stellten fest, dass Mbz allein zwar nur eine bescheidene Wirkung hat, aber gut mit anderen Therapien zusammenarbeitet. Insbesondere die Kombination von Mbz mit einem PD-1-Antikörper verstärkte die Immunreaktion gegen Krebs in einem Mausmodell erheblich, indem sie die Zahl der M1-Makrophagen erhöhte und die Zahl der M2-Makrophagen in den Tumoren verringerte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mbz, insbesondere in Kombination mit Therapien wie PD-1-Antikörpern, ein vielversprechender neuer Ansatz für die Krebsbehandlung sein könnte.

Mebendazol bei akuter myeloischer Leukämie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine häufige und aggressive Form der Leukämie bei Erwachsenen mit einer niedrigen Überlebensrate. Das Hauptproblem ist die Resistenz gegen die gängigen Chemotherapien. Forscher analysierten mehr als 1.000 von der FDA zugelassene Arzneimittel und fanden heraus, dass Mebendazol (MBZ) das Wachstum von AML-Zellen im Labor wirksam hemmt [27-29]. Es wurde festgestellt, dass MBZ das Wachstum verschiedener AML-Zelllinien und von Knochenmarkzellen von AML-Patienten in Konzentrationen hemmt, die im menschlichen Körper erreichbar sind. Bemerkenswert ist, dass MBZ nur minimale Auswirkungen auf das Wachstum normaler Blutzellen und Endothelzellen hatte, was auf sein Potenzial zur selektiven Bekämpfung von Krebszellen hinweist. MBZ löste in AML-Zellen einen mitotischen Stillstand und eine mitotische Katastrophe aus, was zum Absterben dieser Tumorzellen führte.

Das Medikament hemmte auch wichtige Signalwege (Akt und Erk), die am Überleben und der Vermehrung von AML-Zellen beteiligt sind. In Tiermodellen verlangsamte die Behandlung mit MBZ das Fortschreiten der Leukämie und verlängerte das Überleben erheblich [27-29]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MBZ als neuartiges Therapeutikum für AML eingesetzt werden könnte und eine potenzielle neue Behandlungsoption mit minimalen Nebenwirkungen darstellt.

Mebendazol bei der Behandlung von Kopf- und Halskrebs

Das Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) ist eine häufige und aggressive Krebsart mit einer hohen Rückfallquote und Resistenz gegenüber Chemotherapie. Angesichts des Bedarfs an neuen Behandlungen untersuchten Forscher das Potenzial von Mebendazol (MBZ) als Anti-Krebs-Mittel für HNSCC.

In Studien mit zwei menschlichen HNSCC-Zelllinien, CAL27 und SCC15, zeigte MBZ eine stärkere antiproliferative Wirkung als Cisplatin, das Standard-Chemotherapeutikum [30]. MBZ hemmte effektiv das Zellwachstum, stoppte die Zellzyklusprogression, reduzierte die Zellmigration und induzierte die Apoptose (programmierte
Zelltod) in HNSCC-Zellen. Es modulierte auch krebsbezogene Signalwege wie ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 und MYC/MAX in einer kontextabhängigen Weise.

Es wurde festgestellt, dass MBZ synergistisch mit Cisplatin wirkt und dessen Fähigkeit, die Zellproliferation zu hemmen und Apoptose zu induzieren, verstärkt [30]. Außerdem förderte MBZ in Tiermodellen die terminale Differenzierung von CAL27-Zellen und die Keratinisierung (eine Form der Zellreifung) von CAL27-Tumoren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass MBZ als sichere und wirksame Behandlungsoption für HNSCC eingesetzt werden kann, insbesondere in Kombination mit bestehenden Chemotherapeutika wie Cisplatin.

Mebendazol zur Behandlung des chemoresistenten hepatozellulären Karzinoms

Bei Patienten mit Hepatoblastom, einer Form von Leberkrebs, sind die Ergebnisse oft schlecht, wenn der Tumor auf eine präoperative Chemotherapie nicht anspricht, was zu einer unvollständigen operativen Entfernung führt. Forscher haben Mebendazol als potenzielle Behandlung für chemoresistenten Leberkrebs identifiziert. In Hepatoblastom-Zellkulturmodellen hemmte Mebendazol sowohl das kurz- als auch das langfristige Wachstum der Tumorzellen erheblich [31]. Es wurde festgestellt, dass das Medikament die Zellteilung stoppt und den programmierten Zelltod auslöst, indem es in Gene eingreift, die am Unwindosom-Komplex beteiligt sind.

Um die Wirksamkeit von Mebendazol unter präklinischen Bedingungen zu testen, wurde Mäusen mit Tumoren Mebendazol in einer Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht an fünf Tagen pro Woche über 16 Tage oral verabreicht. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Rückgang des Tumorwachstums bei den mit Mebendazol behandelten Mäusen im Vergleich zu den mit Vehikel behandelten Mäusen. Wichtig ist, dass die Mäuse ein stabiles Körpergewicht behielten und keine Veränderungen in Bezug auf ihr Aussehen oder ihr Verhalten zeigten.

Weitere Analysen der behandelten Tumore zeigten eine Verringerung der Zahl der proliferierenden Zellen und eine Zunahme der Bereiche mit Zelltod, gekennzeichnet durch das Vorhandensein apoptotischer Zellen und des Apoptosemarkers gespaltene Caspase-3. Diese Ergebnisse zeigen, dass Mebendazol sowohl wirksam als auch sicher in der Behandlung von chemoresistentem und aggressivem Leberkrebs ist.

Mebendazol: Potenzielle Krebs- und Antitumormechanismen

Auf der Grundlage verschiedener Studien werden im Folgenden einige der potenziellen Antitumor- und Anti-Tumor-Mechanismen von Mebendazol skizziert [32].

Depolymerisation von Tubulin:

Mebendazol (MBZ) wurde erstmals 2002 zur Krebsbekämpfung getestet, wobei nachgewiesen wurde, dass es Tubulin in menschlichen Lungenkrebszellen unterbricht,
was die Zellteilung stoppt und zum Zelltod führt. Studien an Mäusen mit Lungenkrebstumoren zeigten eine deutliche Verringerung des Tumorwachstums innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung mit MBZ. Eine andere Studie zeigte, dass MBZ das Tumorwachstum bei Gliomen (einer Art von Hirntumoren) sowohl in Zellkulturen als auch bei Mäusen wirksam hemmte und die Überlebensraten deutlich verbesserte.

Hemmung der Angiogenese:

Die Angiogenese, die Bildung neuer Blutgefäße, ist wichtig für das Tumorwachstum. Es wurde festgestellt, dass MBZ diesen Prozess in verschiedenen Krebsmodellen hemmt. Es verringerte die Bildung von Blutgefäßen und das Tumorwachstum bei Lungen-, Brust-, Eierstock-, Dickdarm- und Melanomkrebs erheblich, ohne bei den behandelten Tieren toxisch zu wirken. Das Medikament hemmte auch die Lungenmetastasierung (Ausbreitung von Krebs in die Lunge) in Mausmodellen für Lungenkrebs.

Hemmung von Krebswegen:

MBZ beeinflusst mehrere wichtige Signalwege, die an der Krebsentstehung beteiligt sind. So hemmte es beispielsweise den Hedgehog-Signalweg beim Medulloblastom, einem häufigen Hirntumor im Kindesalter, was zu einer erhöhten Überlebensrate bei Mäusen führte. Es beeinflusste auch Proteinkinase-bezogene Signalwege, die bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich Dickdarm- und Melanomen, eine Rolle spielen, indem es das Wachstum der Krebszellen hemmt und den Zelltod fördert.

Sensibilisierung gegenüber Chemo- und Strahlentherapie:

MBZ erhöht die Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie, indem es die Krebszellen für diese Behandlungen sensibilisiert. Studien haben gezeigt, dass MBZ in Kombination mit einer Strahlentherapie die Wirksamkeit der Behandlung von dreifach-negativem Brustkrebs und Glioblastomen erhöht, indem es die Tumorzellen anfälliger für Schäden und Tod macht.

Induktion von Apoptose:

MBZ löst nachweislich die Apoptose (den programmierten Zelltod) in verschiedenen Krebszellen aus, darunter Melanome und Nebennierenrindenkarzinome. Es aktiviert Wege, die zum Zelltod führen, wie z. B. den mitochondrialen Weg, was zu seiner Wirksamkeit gegen Krebs beiträgt.

Hemmung von Kinasen:

Kinasen sind Enzyme, die eine Rolle beim Wachstum und Überleben von Krebszellen spielen. MBZ hemmt mehrere wichtige Kinasen, darunter solche, die bei Darmkrebs und Melanomen eine Rolle spielen, und reduziert so die Vermehrung und das Überleben von Krebszellen.

Modulation der Immunantwort:

MBZ moduliert auch die Immunreaktion gegen Tumore. Es fördert die Aktivität von Immunzellen, die Krebszellen angreifen, und reduziert Faktoren, die das Tumorwachstum fördern. Studien haben gezeigt, dass MBZ die Anti-Tumor-Immunantwort stimulieren kann, was es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Immuntherapie macht.

Insgesamt zeigt Mebendazol sein Potenzial als Krebsmittel durch eine Reihe von Mechanismen, darunter die Beeinträchtigung der Teilung von Tumorzellen, die Hemmung der Blutgefäßbildung in Tumoren, die Beeinflussung von Tumorwachstumswegen, die Verbesserung der Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie, die Herbeiführung des Absterbens von Tumorzellen, die Hemmung von Schlüsselenzymen und die Modulation der Immunantwort gegen Tumorzellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MBZ wieder in der Krebsbehandlung eingesetzt werden könnte und Patienten mit verschiedenen Krebsarten neue Hoffnung bietet.

Links

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