Azul de metileno - Material didáctico

El azul de metileno (MB) es un compuesto químico (cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazina-5-io) con una amplia gama de aplicaciones médicas [1]. Fue producido por primera vez por Heinrich Caro como tinte textil, pero los científicos pronto descubrieron que podía ser útil en medicina.

Los primeros estudios demostraron que el MB podía utilizarse como tinte médico para iluminar células al microscopio, y más tarde científicos como Ehrlich y Guttman descubrieron que era eficaz en el tratamiento de la malaria. Este descubrimiento hizo de la MB un fármaco importante en muchas campañas militares, aunque tenía el extraño efecto secundario de volver azul la orina. Aunque este efecto secundario no era muy popular entre los soldados, tenía un uso sorprendente en psiquiatría. Los médicos añadían MB a los medicamentos para comprobar que los pacientes tomaban sus recetas, ya que el color azul de la orina confirmaba su cumplimiento [2, 3].

Con el tiempo, los científicos descubrieron que el propio MB tenía un efecto sedante, lo que condujo a su uso en el tratamiento psiquiátrico y contribuyó al desarrollo de los primeros fármacos antipsicóticos.

La MB está aprobada actualmente por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la metahemoglobinemia, un trastorno sanguíneo en el que el aporte de oxígeno se ve afectado, y también se utiliza para tratar la encefalopatía inducida por ifosfamida, un efecto secundario de algunas terapias contra el cáncer.

Otros usos de la MB son el tratamiento de infecciones urinarias en pacientes de edad avanzada, la malaria en niños y los casos de shock vasoplejico en los que ha fracasado el tratamiento con adrenalina. Además de los usos terapéuticos, la MB se utiliza habitualmente como colorante trazador en cirugía para ayudar a visualizar los tejidos [1-3].

En los últimos años, el azul de metileno se ha estudiado ampliamente por su potencial en el tratamiento neurológico, mostrando beneficios en el tratamiento de la psicosis y la mejora de la memoria y la función cognitiva en afecciones como la enfermedad de Alzheimer.

Azul de metileno para la salud cerebral (estudios en humanos y animales)

Estudios recientes han demostrado que el azul de metileno (MB) puede ayudar en afecciones relacionadas con el cerebro al proteger las neuronas, aumentar la actividad antioxidante y mejorar la función mitocondrial. Utilizado originalmente en otras terapias médicas, el MB mejora la memoria, protege las células cerebrales y reduce la inflamación en enfermedades como el Alzheimer, las lesiones cerebrales y los accidentes cerebrovasculares. Favorece la energía cerebral y combate el estrés oxidativo, lo que lo convierte en una opción útil para la salud y la protección del cerebro.

El MB alcanza eficazmente el cerebro, especialmente tras su administración intravenosa (IV), que proporciona concentraciones más elevadas que las dosis orales. El MB se acumula en diversos tejidos, incluido el cerebro, donde sus niveles pueden ser hasta diez veces superiores a los de la sangre en tan sólo una hora tras la inyección. En el organismo, se propaga rápidamente a los pulmones, el hígado, los riñones y el corazón. Los científicos también han desarrollado una forma modificada de MB que penetra aún mejor en el cerebro y que actualmente se está probando en ensayos clínicos.

Estudios en humanos y animales han demostrado que el azul de metileno favorece la salud cerebral de diversas maneras. Entre ellas se incluyen el aumento de la función mitocondrial, la mejora del metabolismo del oxígeno y la protección frente al deterioro cognitivo relacionado con la edad. En un ensayo clínico, Rodríguez et al (2016) llevaron a cabo un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego para evaluar los efectos del MB sobre la atención y la memoria en individuos sanos. Tras dosis bajas de MB, la resonancia magnética funcional reveló un aumento de la actividad en áreas cerebrales asociadas con el procesamiento de la atención y la memoria, como la corteza insular y la corteza prefrontal. Curiosamente, los participantes también mostraron mejoras 7% en la precisión de la recuperación de la memoria [4]. Estos resultados confirman el potencial de la MB para mejorar la función cerebral y la memoria en poblaciones sanas.

Además, Rodríguez et al (2017) descubrieron en otro estudio que el MB reducía el flujo sanguíneo en determinadas áreas cerebrales relacionadas con las tareas. Y lo que es más importante, la MB mejoró las conexiones en regiones relacionadas con la percepción y la memoria durante el reposo [5]. Esto sugiere que la MB puede modular las redes cerebrales, mejorando potencialmente la función cognitiva. Además Telch et al (2014) llevaron a cabo un un ensayo clínico en humanos para investigar los efectos del MB en la extinción del miedo y la memoria. Se asignó aleatoriamente a adultos con claustrofobia a recibir 260 mg de MB o placebo inmediatamente después de las sesiones de terapia de exposición [6]. Un mes después, los participantes que inicialmente tenían niveles bajos de miedo mostraron significativamente menos miedo si recibían MB en comparación con placebo. El MB también mejoró la memoria contextual incidental, lo que sugiere una mejor retención de la memoria. Sin embargo, aquellos con niveles más altos de miedo después del entrenamiento experimentaron menos beneficios o incluso un deterioro, lo que indica que el MB puede ser más eficaz cuando se administra después de una terapia de exposición exitosa.

Además, Alda et al (2017) realizaron un estudio cruzado doble ciego de seis meses para investigar el azul de metileno (MB) como tratamiento adicional para los síntomas residuales en el trastorno bipolar [7]. Treinta y siete participantes tratados con lamotrigina recibieron una dosis baja (15 mg) o una dosis activa (195 mg) de MB. El estudio demostró que la dosis activa (195 mg) de MB redujo significativamente los síntomas depresivos tanto en la escala de Montgomery-Åsberg como en la de Hamilton (P = 0,02 y P = 0,05). Los síntomas de ansiedad también mejoraron significativamente (P = 0,02), mientras que los síntomas de manía se mantuvieron estables durante todo el tratamiento. Aunque el MB no tuvo efectos significativos sobre los síntomas cognitivos, fue bien tolerado con efectos secundarios leves. Estos resultados sugieren el potencial del MB para aliviar la depresión y la ansiedad en el trastorno bipolar cuando se utiliza junto con el tratamiento estándar.

Domínguez-Rojas et al (2022) informaron del uso de MB como terapia para salvar la vida de un paciente pediátrico con shock séptico refractario debido a meningitis por Listeria [8]. La MB mejoró rápidamente la hemodinámica, permitiendo la retirada eficaz de los vasopresores y la normalización de los niveles de lactato. Aunque la paciente presentaba secuelas neurológicas asociadas a la meningitis, no se notificaron efectos adversos de la MB. Este caso pone de relieve el potencial de la MB en el tratamiento de la vasoplejía grave cuando fracasan otros tratamientos, aunque es necesario seguir investigando.

En otro estudio de caso, Gharaibeh et al (2019) investigaron un régimen para prevenir la encefalopatía inducida por ifosfamida (IIE) en un paciente con cáncer [9]. El régimen combinó azul de metileno (50 mg cada 6 horas), tiamina e hidratación antes de la quimioterapia. El MB redujo eficazmente las complicaciones neurológicas, permitiendo al paciente completar la quimioterapia sin encefalopatía significativa. Este caso demuestra el papel potencial de la MB en la prevención de la EII y la facilitación del tratamiento oncológico en curso.

En un estudio de 2016 de Gureev et al., los investigadores descubrieron que tratar ratones con azul de metileno durante 60 días reducía el declive relacionado con la edad en la actividad física, la exploración y el comportamiento ansioso [10]. El tratamiento también aumentó las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias cerebrales, lo que activó la vía de señalización Nrf2/ARE. Esta activación mejoró la biogénesis y la función mitocondrial y restauró genes mitocondriales importantes como NRF1, MTCOX1, TFAM y SOD2, aumentando la resistencia mitocondrial general. Estos resultados ponen de relieve el potencial del azul de metileno como agente protector contra el deterioro cerebral relacionado con la edad. En otro estudio con animales Riha et al (2005) evaluaron los efectos de diferentes dosis de MB sobre la memoria y el consumo de oxígeno cerebral en ratas [11]. Una dosis de 4 mg/kg fue óptima, mejorando el reconocimiento de objetos y la habituación sin efectos secundarios sobre el comportamiento, mientras que dosis superiores produjeron efectos inespecíficos. El MB también aumentó el consumo cerebral de oxígeno de forma dependiente de la dosis, correlacionándose con una mayor retención de la memoria. Los resultados confirman que el MB mejora la memoria al afectar al metabolismo del oxígeno en el cerebro.

Además, Callaway et al (2004) estudiaron los efectos del azul de metileno sobre la actividad mitocondrial y la memoria en ratas [12]. Una dosis baja de 1 mg/kg aumentó significativamente la actividad de la citocromo c oxidasa 24 horas después de la inyección y mejoró la retención de la memoria espacial. Las ratas tratadas con MB mostraron 66% respuestas correctas en el laberinto en comparación con 31% en el grupo de control. Estos resultados indican la capacidad del MB para mejorar la función cognitiva mediante el aumento de la eficiencia mitocondrial.

Además, Lin et al (2012) investigaron los efectos de la MB sobre la función mitocondrial y el metabolismo cerebral in vitro y en modelos animales [13]. Los resultados mostraron que la MB aumenta el consumo mitocondrial de oxígeno, la captación de glucosa y el flujo sanguíneo cerebral (CBF), especialmente en el hipocampo y la corteza motora. En condiciones de bajo oxígeno, se observó que la MB aumentaba la extracción de oxígeno (OEF) en 49% y reducía el daño oxidativo asociado al ictus isquémico. Estos resultados confirman que el MB es un potenciador metabólico cerebral con aplicaciones potenciales en enfermedades neurodegenerativas y en la recuperación tras un ictus. En otro estudio, Tucker et al (2018) revisaron el papel del azul de metileno en el apoyo a la función mitocondrial y la neuroprotección. El MB actúa como un "ciclador redox" en las mitocondrias, ayudando a las células a producir energía de forma más eficiente, incluso cuando algunas vías mitocondriales están alteradas. Reduce el estrés oxidativo y refuerza las defensas antioxidantes [14]. Clínicamente, el MB se ha utilizado para tratar la metahemoglobinemia restableciendo la función normal de la hemoglobina, como se observa en casos como el de la familia "Blue Fugates".

En otro estudio, Wrubel et al (2007) demostraron el potencial del MB para mejorar el aprendizaje y la memoria a través de sus beneficios metabólicos [15]. A una dosis de 1 mg/kg, las ratas tratadas con MB aprendieron a distinguir entre agujeros con y sin cebo en tres días, en contraste con los controles tratados con solución salina. El estudio también relacionó los efectos cognitivos del MB con una mayor actividad de la citocromo c oxidasa, una enzima mitocondrial clave, que era 70% mayor en las ratas tratadas con MB. Estos resultados sugieren que el MB mejora la retención de la memoria al aumentar el metabolismo energético cerebral, lo que lo convierte en una intervención prometedora para los retos del aprendizaje.

Además, Haouzi et al (2020) evaluaron el MB como tratamiento para la intoxicación por sulfuro de hidrógeno (H2S), que causa graves daños cerebrales y cardíacos [16]. Las propiedades redox del MB ayudan a restaurar la producción de energía mitocondrial, contrarrestando los efectos del H2S, que bloquea los procesos celulares normales. En estudios con animales, el MB redujo los daños neurológicos, mejoró las habilidades motoras y redujo la mortalidad. La capacidad del MB para restablecer la utilización del oxígeno y reducir las especies reactivas del oxígeno (ROS) lo sitúa como un antídoto universal potencial contra toxinas mitocondriales como el H2S y el cianuro. Además, Zhang et al (2006) investigaron los efectos neuroprotectores del MB en un modelo de neuropatía del nervio óptico inducida por rotenona, simulando la disfunción mitocondrial observada en enfermedades como la neuropatía del nervio óptico de Leber [17]. La rotenona causó una pérdida significativa de células retinianas, pero el tratamiento simultáneo con MB a diferentes dosis previno esta degeneración de forma dosis-dependiente. Se observó que el MB invertía el estrés oxidativo y restablecía el consumo de oxígeno alterado por la rotenona. Estos resultados sugieren el potencial del MB como agente terapéutico en la neuropatía del nervio óptico y otras afecciones neurodegenerativas asociadas a la disfunción mitocondrial.

En un estudio, Singh et al (2023) investigaron los efectos del azul de metileno (MB) sobre el metabolismo cerebral en humanos y ratas, utilizando imágenes para medir el flujo sanguíneo y los cambios metabólicos [18]. El MB se administró por vía intravenosa en dosis de 0,5 y 1 mg/kg en humanos y de 2 y 4 mg/kg en ratas. Sorprendentemente, el MB redujo el flujo sanguíneo cerebral global y el metabolismo del oxígeno en humanos, así como el metabolismo de la glucosa en ratas, con efectos dependientes de la dosis. Estos resultados ponen de relieve un posible efecto hormonal en el que el MB, a dosis más elevadas, puede inhibir el metabolismo en lugar de estimularlo. El estudio sugiere que los efectos metabólicos del MB pueden ser más pronunciados en condiciones de metabolismo cerebral alterado que en sujetos sanos.

Además, Rojas et al (2009) investigaron el efecto del MB sobre el daño inducido por neurotoxinas en ratas [19]. Cuando se coadministró con rotenona (Rot), una neurotoxina que causa "derrames metabólicos" en el cuerpo estriado, el MB redujo significativamente el tamaño de la lesión y el estrés oxidativo. El MB también preservó la actividad de la citocromo oxidasa en áreas cerebrales relacionadas con la motricidad y mantuvo la conectividad en los circuitos ganglios basales-talamocortical. Desde el punto de vista conductual, la MB mejoró la asimetría motora causada por la Pudrición. Estos resultados confirman el papel neuroprotector del MB al reducir el estrés oxidativo, preservar el metabolismo energético y proteger las redes neuronales.

Además, González-Lima y Bruchey (2004) descubrieron un papel significativo del MB en la mejora de la memoria de extinción del miedo en ratas [20]. Se administró MB (4 mg/kg, por vía intraperitoneal) diariamente durante cinco días después del entrenamiento de extinción, lo que resultó en respuestas de congelación significativamente menores a los sonidos condicionados en comparación con el grupo de control. El MB también aumentó la actividad metabólica cerebral en áreas prefrontales clave, como el córtex infralímbico, correlacionándose con una mejor retención de la memoria. Esto sugiere que el MB mejora la memoria de extinción al aumentar el metabolismo energético cerebral y la actividad de la citocromo oxidasa.

Además, Bhurtel et al (2018) investigaron los efectos del MB en modelos de enfermedad de Parkinson (EP) utilizando neurotoxinas MPTP y MPP+[21]. El pretratamiento con MB redujo significativamente la pérdida neuronal dopaminérgica, la activación glial y la deficiencia de dopamina. También aumentó los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y activó la vía de señalización Erk, ambas importantes para la supervivencia neuronal y la producción de dopamina. El bloqueo de estas vías revirtió los efectos protectores del MB, lo que pone de relieve su importancia en la neuroprotección mediada por el MB.

Además, Abdel-Salam et al (2014) evaluaron el efecto neuroprotector del azul de metileno (MB) contra el daño inducido por la rotenona en ratas [22], un modelo de la enfermedad de Parkinson. La rotenona (1,5 mg/kg, tres veces por semana) causó un estrés oxidativo significativo, inflamación, apoptosis y pérdida de neuronas dopaminérgicas. La administración concomitante de MB (5, 10 o 20 mg/kg diarios) redujo los marcadores de estrés oxidativo como el malondialdehído (MDA) y el óxido nítrico (NO), restableció los niveles de antioxidantes como el glutatión y aumentó las enzimas protectoras (AChE y PON1). El MB también redujo los marcadores de inflamación (TNF-α) y apoptosis (caspasa-3), preservando al mismo tiempo las neuronas dopaminérgicas. Estos hallazgos sugieren que el MB protege contra el daño oxidativo, la inflamación y la pérdida neuronal en modelos de la enfermedad de Parkinson.

En otro estudio de Abdel-Salam et al. (2016), las ratas expuestas al malatión, un pesticida que causa un estrés oxidativo significativo y daño cerebral, fueron tratadas con MB (5 o 10 mg/kg) [23]. El malatión aumentó la peroxidación lipídica (MDA en 32,8%), los niveles de óxido nítrico (en 51,4%) y la degeneración neuronal. Se observó que la administración simultánea de MB reducía significativamente el estrés oxidativo, restablecía los niveles de antioxidantes (el GSH aumentaba hasta en 67,7%) y mejoraba la actividad enzimática (PON1 en 30,9%). La histopatología mostró que el MB minimizaba el daño neuronal y la activación de las células gliales. Estos resultados indican el potencial del MB para contrarrestar la neurotoxicidad causada por la exposición a pesticidas.

En 2016. Abdel-Salam et al. también investigaron los efectos del MB sobre el estrés oxidativo y el daño cerebral causado por el tolueno, un disolvente neurotóxico [24]. La exposición al tolueno aumentó los marcadores de daño oxidativo, disminuyó los niveles de glutatión (GSH) e indujo inflamación (NF-κB elevado). El tratamiento con MB disminuyó los marcadores de estrés oxidativo (MDA, nitritos), redujo la inflamación y restauró los niveles del factor neurotrófico (BDNF). También inhibió las vías apoptóticas al disminuir la actividad de la caspasa-3 y mejoró la función de las células gliales (normalizó los niveles de GFAP). Estos resultados indican que el MB protege contra la neurotoxicidad inducida por sustancias químicas reduciendo el estrés oxidativo, la inflamación y la muerte celular.

En otro estudio con animales, Wu et al (2024) demostraron que el azul de metileno (MB) era eficaz para mejorar el deterioro cognitivo y neuronal causado por la exposición neonatal repetida al isoflurano (ISO) en ratas [25]. Administrado en dosis de 1 mg/kg por vía intraperitoneal tres veces antes de cada exposición a ISO, el MB mejoró el aprendizaje y la memoria en pruebas conductuales como el laberinto de Barnes. También redujo el daño neuronal, la apoptosis, la fragmentación mitocondrial y la neuroinflamación, manteniendo al mismo tiempo la integridad de la barrera hematoencefálica. Estos hallazgos apoyan al MB como una intervención prometedora para proteger los cerebros en desarrollo del daño inducido por la anestesia. Además, Goma et al (2021) investigaron el papel protector del MB contra la neurotoxicidad inducida por nanopartículas de óxido de cobre (CuO-NP) en ratas [26]. El MB (1 mg/kg) preservó la función neuroconductual, redujo el daño oxidativo y previno la disfunción mitocondrial y la apoptosis neuronal. Contrarrestó significativamente los efectos tóxicos de las CuO-NPs, incluyendo la elevación de los marcadores de estrés oxidativo y daño cerebral. Estos resultados sugieren un potencial antioxidante y protector mitocondrial del MB frente a las neurotoxinas ambientales.

Azul de metileno para los trastornos del estado de ánimo

Las investigaciones sugieren que el azul de metileno (MB) puede ayudar a tratar trastornos del estado de ánimo como la depresión y la ansiedad. Narsapur y Naylor (1983) fueron de los primeros en estudiar el MB en pacientes con psicosis maníaco-depresiva que no respondían al tratamiento estándar [27]. Descubrieron que 14 de 22 pacientes mejoraron tras tomar MB oral (100 mg dos o tres veces al día), y dos pacientes mostraron beneficios a corto plazo con MB intravenoso. Posteriormente, Naylor et al (1986) realizaron un estudio de dos años en el que compararon una dosis baja de MB (15 mg/día) con una dosis más alta (300 mg/día) [27]. La dosis más alta redujo significativamente los síntomas depresivos, pero incluso la dosis baja redujo los ingresos hospitalarios, lo que indica un beneficio incluso a dosis más bajas.

Otro estudio realizado por Naylor et al (1987) confirmó que el MB a una dosis de 15 mg/día ayudó a aliviar la depresión severa en 35 pacientes [27]. Los estudios con animales respaldan aún más los efectos antidepresivos y ansiolíticos del MB. Eroglu y Caglayan (1997) comprobaron que el MB mejoraba los síntomas en ratas a dosis de 7,5-30 mg/kg, pero las dosis más altas (60 mg/kg) eran menos eficaces, mostrando una curva de respuesta en forma de U [27].

De forma similar, Kurt et al (2004) descubrieron que el MB invertía la ansiedad inducida por el sildenafilo en ratas. Guimarães et al (1994) y de-Oliveira y Guimarães (1999) demostraron que la inyección de MB en zonas cerebrales específicas reducía la ansiedad de forma dependiente de la dosis [27]. La investigación sobre análogos del MB también es prometedora. Harvey et al (2010) demostraron que el verde de metileno, un compuesto similar, tiene efectos antidepresivos similares a los del MB en animales [27]. Delport et al (2014) descubrieron que el azur B (un metabolito del MB) y el cloruro de etiltionina (ETC) reducían el comportamiento similar a la depresión en ratas sin inhibición significativa de la MAO-A, lo que sugiere menos efectos secundarios [27]. Estos estudios también mostraron que el MB parece actuar a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de la MAO-A, la potenciación mitocondrial y la modulación de la vía del NO.

El azul de metileno favorece la función mitocondrial en trastornos cerebrales/neurológicos

La disfunción mitocondrial es un factor clave en muchas enfermedades cerebrales, que provoca inflamación, estrés oxidativo y deficiencias energéticas celulares [28]. El azul de metileno (MB), un fármaco aprobado por la FDA que se utiliza tradicionalmente para afecciones como la metahemoglobinemia y la intoxicación por cianuro, ha demostrado recientemente su potencial para tratar estos problemas mitocondriales en afecciones neurológicas.

El MB actúa como ayudante de las partes mitocondriales productoras de energía de las células. Su acción consiste en transferir electrones en la cadena mitocondrial de transporte de electrones, especialmente en caso de bloqueo de los complejos I y III [28]. Esta acción contribuye a restablecer el flujo normal de electrones, lo que permite a las mitocondrias producir energía de forma más eficaz. De este modo, el MB reduce la producción de moléculas nocivas llamadas especies reactivas del oxígeno (ROS), que a menudo son responsables del daño celular y de la inflamación.

En enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson, los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos craneoencefálicos (TCE), son frecuentes la disfunción mitocondrial y los déficits energéticos.

He aquí cómo MB puede ayudar en tales condiciones:

• Enfermedad de Alzheimer (EA): Se ha demostrado que el MB reduce los niveles de proteínas beta-amiloides, asociadas a la EA [28]. Esto evita la interferencia de estas proteínas con las enzimas mitocondriales y ayuda a preservar la función mitocondrial. El MB también inhibe la aglutinación de proteínas tau, otro rasgo distintivo de la EA, y se ha observado que mejora la memoria y la función cognitiva tanto en estudios con animales como en ensayos clínicos con humanos.
• Lesión cerebral traumática (LCT): Tras una LCT, el MB puede reducir la inflamación cerebral, proteger la barrera hematoencefálica y reducir la muerte celular en el cerebro [28]. Los estudios han demostrado que dosis bajas de MB administradas poco después de la lesión pueden mejorar significativamente la supervivencia neuronal y promover la regeneración al mejorar la función mitocondrial y la producción de energía.
• Accidente cerebrovascular: En modelos de ictus isquémico, el MB mejora la actividad de complejos mitocondriales clave, aumenta la captación de glucosa y potencia el consumo de oxígeno [28]. Estos efectos contribuyen a restablecer el equilibrio energético en las células cerebrales y a reducir la zona dañada por el ictus.
• Enfermedad de Parkinson: El MB ha demostrado un efecto protector en las neuronas productoras de dopamina afectadas por la enfermedad de Parkinson [28]. Al reducir el estrés oxidativo y promover la salud mitocondrial, el MB ayuda a preservar la función neuronal en modelos en los que están presentes toxinas mitocondriales.

El potencial del MB para aumentar la eficiencia mitocondrial, reducir el estrés oxidativo y mejorar la producción de energía celular lo convierte en una opción prometedora para tratar diversos trastornos cerebrales asociados a problemas mitocondriales. Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y dirigirse a las mitocondrias neuronales aumenta su potencial terapéutico.

Azul de metileno en la enfermedad de Alzheimer (estudios en humanos y animales)

El azul de metileno combate activamente la agregación de tau, protege las mitocondrias y mejora la función cognitiva, lo que lo convierte en un candidato potencial para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los estudios preclínicos y clínicos demuestran su capacidad para ralentizar la progresión de la enfermedad, especialmente cuando se combina con métodos avanzados de administración o dosis optimizadas. En un estudio de Liu et al (2024), desarrollaron un enfoque optimizado utilizando azul de metileno (MB) en combinación con fósforo negro (BP) para combatir la enfermedad de Alzheimer (EA) [29]. El MB, un inhibidor de la agregación tau, se administró por vía intranasal utilizando una formulación de hidrogel basada en BP. Este método evitó la barrera hematoencefálica (BHE), garantizando una liberación sostenida y una administración directa en el cerebro. En modelos de ratón, esta estrategia inhibió la agregación de tau, restauró la función mitocondrial, redujo la inflamación del sistema nervioso y mejoró la cognición. Estos resultados sugieren el potencial del MB en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer, especialmente cuando se combina con sistemas avanzados de administración de fármacos.

Además, Zakaria et al (2016) evaluaron la capacidad del MB para proteger a las mitocondrias de la toxicidad del beta-amiloide (Aβ), un factor clave en la progresión de la EA [30]. En concreto, el MB redujo los niveles de Aβ y su unión a la alcohol deshidrogenasa de unión amiloide (ABAD), preservando la función mitocondrial. Además, el MB mejoró la supervivencia celular, redujo el estrés oxidativo y restauró los niveles de estradiol, una hormona esencial para la salud cerebral. Estos efectos ponen de relieve el papel del MB en la protección de las neuronas y la ralentización de la progresión de la EA.

Durante un ensayo clínico, Wilcock et al (2018) investigaron la leuco-metiltionina (LMTM), una forma de MB, como terapia independiente para la EA leve en un estudio de fase III [31]. Los pacientes que recibieron LMTM (100 mg o 4 mg dos veces al día) mostraron mejoras significativas en los resultados cognitivos y funcionales, redujeron la atrofia cerebral y aumentaron la captación de glucosa. Curiosamente, las dosis bajas (4 mg) fueron tan eficaces como las altas, lo que convierte al LMTM en una opción terapéutica prometedora y más segura para la EA.

Además, Wischik et al. (2015) realizaron un estudio en 321 pacientes con EA de leve a moderada para evaluar la dosis óptima de metiltionina (MT, el principio activo de MB) [32]. Identificaron una dosis diaria óptima de 138 mg de MB, ya que esta dosis mejoró significativamente el rendimiento cognitivo y el flujo sanguíneo cerebral, manteniendo los beneficios durante 50 semanas. En cambio, las dosis más altas (228 mg/día) resultaron menos eficaces debido a problemas de absorción, lo que pone de relieve la importancia de la optimización de la dosis en las terapias basadas en MB. Se ha demostrado que la MT inhibe la agregación de la proteína tau y reduce su patología en modelos preclínicos. Al actuar sobre este rasgo distintivo de la EA, la MT no sólo ralentiza el deterioro cognitivo, sino que también protege contra la neurodegeneración. Los estudios clínicos respaldan su papel como inhibidor de la agregación de tau, lo que pone de relieve su potencial para modificar la progresión de la EA.

Además, el MB cambia entre su forma reducida, la leucometiltioneína (LMT), y su forma oxidada, estabilizándose como cloruro de metiltioneína (MTC). En los ensayos clínicos, sobre todo en el estudio de fase 2, la MTC resultó eficaz a una dosis de 138 mg/día. Mejoró la función cognitiva y los resultados de las imágenes cerebrales en pacientes con EA de leve a moderada. Sin embargo, la dosis superior de 228 mg/día no mostró la misma eficacia, lo que se atribuyó a problemas de disolución y absorción del fármaco. Para mejorar la administración del fármaco, los investigadores desarrollaron una nueva formulación, LMTX, que proporciona una administración estable del LMT y ha mostrado resultados más consistentes tanto en estudios preclínicos como clínicos. Esto se observó en un estudio de Baddeley et al (2015), quienes señalaron el importante papel de la liberación oportuna de la MT en el estómago para su eficacia [33].

Otras investigaciones han confirmado el potencial del MB para tratar no sólo afecciones psiquiátricas, sino también enfermedades neurodegenerativas más amplias, como la enfermedad de Alzheimer. El MB puede mejorar la salud cerebral al fortalecer la barrera hematoencefálica, reducir la inflamación y apoyar la función mitocondrial. Los ensayos clínicos, como el señalado por Alda (2019), han mostrado resultados dispares; sin embargo, dosis específicas, como 138 mg, que resultaron beneficiosas en un estudio, siguieron mostrando efectos positivos sobre la función cognitiva hasta 50 semanas después [34].

Además, una revisión de Atamna y Kumar (2010) evaluó los posibles mecanismos de acción del MB en la EA [35]. Como su capacidad para mejorar la salud mitocondrial y proteger contra la toxicidad del amiloide-β, cuestiones centrales en la EA. El MB facilita la función mitocondrial y reduce el estrés oxidativo. Además, la combinación de MB con osmolitos como la carnosina puede proporcionar un doble enfoque para combatir la EA mediante la estabilización de las proteínas y la prevención de la nociva agregación de amiloide-β.

En otro hallazgo importante, Medina et al (2011) realizaron un estudio en ratones 3xTg-AD [36]. Descubrieron que el MB no solo reducía los niveles de amiloide-β, sino que también mejoraba la memoria y la capacidad de aprendizaje. Esto se atribuyó a la capacidad del MB para estimular la actividad del proteasoma, ayudando a eliminar las proteínas dañinas y ofreciendo una posible vía terapéutica para el tratamiento de la EA.

Asimismo, Auchter et al (2014) evaluaron el potencial del MB para mejorar la función cognitiva deteriorada por la reducción del flujo sanguíneo al cerebro, un factor de riesgo para la EA [37]. En su estudio, ratas sometidas a una oclusión de la arteria carótida para simular una reducción del flujo sanguíneo cerebral recibieron una dosis diaria baja de 4 mg/kg de MB. El tratamiento mejoró significativamente la memoria y el aprendizaje en estas ratas. Estos resultados demuestran el potencial del MB para mejorar la utilización de la energía cerebral y favorecer la función cognitiva en condiciones difíciles. Además, Paban et al (2014) realizaron un estudio en un modelo de ratón transgénico de EA [38]. Investigaron si el metilbromuro podía prevenir o tratar el deterioro cognitivo afectando a la deposición de beta-amiloide. Sus resultados mostraron que el MB, ya sea administrado en agua potable o mediante inyección, mejoraba significativamente la función cognitiva y reducía los depósitos de amiloide en el cerebro. Estos resultados sugieren la doble utilidad del MB en los contextos preventivo y terapéutico de la EA.

Además, Stelmashook et al (2023) evaluaron el efecto del MB en un modelo experimental de EA esporádica inducida por la administración de estreptozotocina [39]. Sus resultados mostraron que el tratamiento con MB aliviaba el deterioro de la memoria, reducía la inflamación del sistema nervioso y moderaba los marcadores de autofagia en ratas. Estos resultados apoyan las propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias del MB contra la enfermedad de Alzheimer. En otro estudio con animales, Zhou et al (2019) investigaron los efectos del MB sobre el deterioro cognitivo relacionado con la caspasa-6 en un modelo de ratón de EA [40]. Su estudio mostró que el MB inhibía eficazmente la actividad de la caspasa-6 en las neuronas y mejoraba significativamente la memoria y la función sináptica. Los resultados indican el potencial del MB para revertir los déficits cognitivos relacionados con la EA.

Azul de metileno (MB) en el tratamiento del traumatismo craneoencefálico (TCE)

El azul de metileno muestra un gran potencial como agente neuroprotector en lesiones cerebrales traumáticas. Reduce la inflamación, mejora la función mitocondrial, protege la barrera hematoencefálica y mejora la regeneración. Las lesiones cerebrales traumáticas suelen alterar la función límbica, aumentar los marcadores inflamatorios y dañar la barrera hematoencefálica. Un estudio en el que se investigó el efecto del MB administrado por vía intravenosa (1 mg/kg) 30 minutos después de la LCT demostró que mejoraba significativamente la función límbica, reducía la inflamación (como se observaba por los niveles más bajos de proteína S100) y restauraba la integridad de la BBB [41].

Además, experimentos de laboratorio confirmaron la capacidad del MB para proteger a las neuronas de toxinas inflamatorias como los lipopolisacáridos. Estos resultados sugieren que el MB reduce la inflamación y protege la BBB, lo que lo convierte en un tratamiento prometedor para la LCT. Además, en un modelo de ratón, el MB administrado 15-30 minutos después de la lesión redujo la hinchazón cerebral y los marcadores inflamatorios, incluyendo la interleucina-1β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), al tiempo que aumentaba los marcadores antiinflamatorios como la IL-10 [42]. Desde el punto de vista conductual, el MB mejoró la recuperación y redujo los síntomas depresivos una semana después de la lesión. Aunque el MB no impidió la pérdida de peso o la función motora, sus efectos antiinflamatorios y estabilizadores del estado de ánimo muestran un potencial terapéutico en el tratamiento de la LCT.

En otro estudio en el que se utilizó un modelo de rata de LCT leve, las ratas tratadas con MB mostraron menores volúmenes de lesión en las resonancias magnéticas en comparación con el grupo de control [43]. Las pruebas de comportamiento mostraron una mejor recuperación de la función motora, con mejoras en la función de las extremidades anteriores y la coordinación en dos semanas. Además, los resultados histológicos confirmaron un menor número de neuronas degeneradas en los animales tratados con MB. Estos resultados ponen de relieve la eficacia del MB para reducir el daño cerebral y mejorar la recuperación tras una LCT leve. Un estudio de Shen et al. demostró que la MB restablece el potencial de la membrana mitocondrial, aumenta la producción de ATP y reduce la apoptosis neuronal [44]. El MB reforzó la BBB y mejoró la recuperación cognitiva y motora tras una LCT. Estos hallazgos apoyan al MB como un tratamiento potencial para la disfunción mitocondrial y la muerte celular causadas por lesiones cerebrales.

Además, Zhao et al. confirmaron en un estudio con animales que el MB reduce la inflamación cerebral y promueve la autofagia, un proceso que elimina las células dañadas [45]. También redujo la activación de la microglía, que puede exacerbar la inflamación. Los déficits neurológicos y el volumen de la lesión se redujeron significativamente en los animales tratados con MB tanto en la fase aguda como en la crónica de la lesión, lo que indica su efecto protector a largo plazo. Además, la LCT puede provocar daños cerebrales y neurodegeneración a largo plazo, de forma similar a la enfermedad de Alzheimer [46]. Los mecanismos comunes incluyen el estrés oxidativo, la inflamación crónica y la disfunción mitocondrial. En concreto, el MB aborda estos problemas reduciendo el daño oxidativo, controlando la autofagia y mejorando la función mitocondrial. Sus efectos protectores la convierten en una terapia prometedora no sólo para la LCT, sino también para otras enfermedades neurodegenerativas.

Beneficios neuropsiquiátricos del azul de metileno (MB)

El azul de metileno (AM) tiene una larga historia en psiquiatría, estudiado por primera vez a principios del siglo XX para los trastornos del estado de ánimo y reconsiderado posteriormente en los años setenta como alternativa al litio en el trastorno bipolar. Estudios modernos han confirmado sus efectos antidepresivos y ansiolíticos tanto en estudios con animales como en pacientes con trastornos del estado de ánimo, en particular trastorno bipolar [23].

Cabe señalar que los primeros ensayos clínicos han demostrado que incluso dosis bajas de MB pueden estabilizar el estado de ánimo sin inducir manía, un efecto secundario habitual de los antidepresivos tradicionales. Por ejemplo, un estudio de dos años en el que se utilizó una dosis diaria de 15 mg redujo significativamente los síntomas depresivos y los ingresos hospitalarios por trastorno bipolar [23].

Además de estabilizar el estado de ánimo, el MB puede ser beneficioso para otras enfermedades psiquiátricas. En la esquizofrenia, el MB puede actuar reduciendo el óxido nítrico (NO), que se asocia a síntomas psicóticos [23]. Aunque los estudios en humanos son limitados, los realizados en animales han demostrado que la MB puede contrarrestar los efectos de los fármacos que provocan síntomas similares a los de la psicosis. El MB también se ha probado como potenciador cognitivo en tratamientos para trastornos basados en el miedo, como la claustrofobia y el trastorno por estrés postraumático (TEPT), mostrando reducciones sostenidas del miedo [23].

El papel neuroprotector del MB va más allá de la psiquiatría. Un estudio realizado en ratas expuestas al malatión, un pesticida que provoca estrés oxidativo y daños cerebrales, demostró que el MB reducía significativamente el daño oxidativo y la inflamación cerebral [23]. Las ratas tratadas con MB experimentaron niveles más bajos de peroxidación lipídica y óxido nítrico y tuvieron una mejor actividad de enzimas protectoras como PON1 y AChE. Las dosis más altas de MB minimizaron aún más el daño neuronal en zonas cerebrales relacionadas con la memoria, como la corteza cerebral y el hipocampo [23]. Estos hallazgos sugieren que el MB es un agente neuroprotector y terapéutico en muchas afecciones psiquiátricas y neurológicas. Al reducir el estrés oxidativo, la inflamación y los síntomas asociados a la psicosis, el MB ofrece beneficios para la salud mental y la función cognitiva.

¿Cómo contribuye el azul de metileno (MB) a la salud cerebral?

El azul de metileno (AM) desempeña muchas funciones de apoyo a la salud cerebral. Actúa en varias vías que ayudan a tratar los trastornos cerebrales y del estado de ánimo [47-49]. Entre ellas se incluyen;

• Una inyección de energía para las células cerebrales: El MB actúa como agente redox, cambiando entre las formas oxidada y reducida para evitar los bloqueos en la cadena de transporte de electrones mitocondrial, en particular en los complejos I y III. Al restablecer el flujo de electrones, el MB aumenta la producción de ATP, principal fuente de energía de las células cerebrales. Esto es especialmente beneficioso en condiciones de bajos niveles de oxígeno (hipoxia), como los accidentes cerebrovasculares o las enfermedades neurodegenerativas, en las que las células cerebrales tienen dificultades para producir suficiente energía.
• Centrarse en las células cerebrales: El MB tiene la capacidad única de atravesar la barrera hematoencefálica y acumularse en los tejidos cerebrales. Esta selectividad garantiza que su acción se concentre en el sistema nervioso. Esta propiedad hace que el MB sea eficaz en el tratamiento de afecciones especialmente asociadas a la disfunción de las células cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer y las lesiones cerebrales.
• Mejora el estado de ánimo: El MB inhibe la monoaminooxidasa (MAO), una enzima que descompone neurotransmisores como la serotonina, la norepinefrina y la dopamina. Al impedir la degradación de estas sustancias químicas reguladoras del estado de ánimo, el MB aumenta sus niveles, ayudando a estabilizar el estado de ánimo y a reducir los síntomas de la depresión y la ansiedad.
• Protege contra el estrés oxidativo: El MB reduce la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) actuando como transportador mitocondrial de electrones. Las ROS son moléculas nocivas que provocan daños oxidativos en las células. El MB también reduce los niveles de óxido nítrico (NO), que contribuye al estrés oxidativo y a la inflamación en grandes cantidades. Al regular los niveles de NO, el MB protege a las neuronas de los daños y mantiene una función cerebral saludable.
• Regula las señales de las células cerebrales: El MB inhibe la guanilil ciclasa, una enzima implicada en la generación de GMP cíclico (cGMP), una molécula de señalización en las células cerebrales. La señalización hiperactiva del GMPc puede provocar una hiperactividad neuronal perjudicial. El MB ayuda a modular esta actividad, previniendo daños y promoviendo la comunicación normal en el cerebro.
• Previene la formación de cúmulos de proteína Tau: En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau se pliegan y agregan, alterando la función celular. El MB inhibe directamente la agregación de tau, frenando la progresión de la neurodegeneración. Este mecanismo ayuda a proteger las células cerebrales de los daños estructurales y funcionales asociados a la enfermedad de Alzheimer.
• Favorece los neurotransmisores: El MB aumenta la liberación de neurotransmisores como la serotonina, la norepinefrina y la dopamina, que son esenciales para la regulación del estado de ánimo, la concentración y la función cognitiva general. Al mantener estas sustancias químicas, el MB favorece el bienestar emocional y la claridad mental.
• Reduce los niveles de beta amiloide: La beta-amiloide es una proteína tóxica que se acumula en la enfermedad de Alzheimer y provoca daños neuronales y pérdida de memoria. El MB reduce la producción de beta-amiloide e impide su interacción con enzimas mitocondriales como la alcohol deshidrogenasa de unión a amiloide (ABAD). Esto preserva la función mitocondrial y evita la muerte celular.
• Mejora la memoria y el aprendizaje: El MB aumenta la actividad de la acetilcolina, un neurotransmisor esencial para el aprendizaje y la memoria. Esta mejora favorece los procesos cognitivos y puede ayudar a paliar los déficits de memoria en afecciones como la enfermedad de Alzheimer y las lesiones cerebrales traumáticas.

Estos efectos combinados hacen del MB un tratamiento potencial para una serie de afecciones cerebrales, como trastornos del estado de ánimo, problemas de memoria e incluso enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Al ser uno de los primeros fármacos utilizados para tratar el cerebro, el MB tiene una larga historia, pero las nuevas investigaciones le están encontrando aún más usos.

Azul de metileno en la reperfusión isquémica

Los estudios han demostrado que el azul de metileno ayuda y alivia los síntomas o complicaciones asociados a la isquemia. En un estudio de Lu et al (2016), demostraron que el azul de metileno reduce la muerte celular del hipocampo y mejora los déficits de memoria tras una isquemia cerebral global (ICG) en ratas [50]. El MB, administrado a una dosis de 0,5 mg/kg/día mediante minibomba subcutánea durante siete días, aumentó significativamente la supervivencia neuronal en la región CA1 del hipocampo y preservó la función mitocondrial, incluida la actividad de la citocromo c oxidasa y la producción de ATP. También se observaron mejoras conductuales en las pruebas de aprendizaje espacial y memoria, lo que indica la capacidad del MB para reducir la muerte celular y favorecer la recuperación cognitiva tras una isquemia.

Además, Shi et al (2021) investigaron cómo el MB reduce el edema cerebral causado por el ictus isquémico [51]. El MB administrado por vía intravenosa redujo tanto el edema citotóxico como el vasogénico en ratas, como demostraron las exploraciones por resonancia magnética. Mecánicamente, el MB inhibió la expresión de la acuaporina 4 (AQP4) y redujo la activación de la vía ERK1/2 en los astrocitos, que son esenciales para el equilibrio hídrico cerebral. Estos hallazgos, confirmados en modelos de cultivo celular, sugieren que el MB reduce el edema cerebral modulando la AQP4 y la ERK1/2 y ayuda a tratar el edema cerebral posterior al ictus.

En otro estudio, Huang et al (2018) evaluaron los efectos del tratamiento oral crónico con MB (a una dosis baja) en un modelo de rata de isquemia focal. Los resultados mostraron mejoras conductuales y estructurales significativas, incluida la reducción del volumen de la lesión y del daño en la sustancia blanca [52].

Asimismo, Miclescu et al (2010) investigaron el papel de la MB en la protección de la barrera hematoencefálica (BHE) durante un paro cardiaco inducido por isquemia/reperfusión en un modelo porcino [53]. La infusión de MB durante la reanimación redujo la fuga de albúmina, el contenido de agua cerebral y el daño neuronal. También redujo el daño inducido por el óxido nítrico y aumentó la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial. Estos resultados indican el potencial del MB para preservar la integridad de la BBB y prevenir el daño cerebral en escenarios de isquemia/reperfusión.

Además, Zhang et al (2020) demostraron el potencial neuroprotector del MB en un modelo de lesión cerebral hipóxico-isquémica (HI) en ratas neonatales [54]. El MB preservó la función mitocondrial, redujo el estrés oxidativo y la neuroinflamación y mejoró la integridad de la barrera hematoencefálica. Además, las pruebas de comportamiento confirmaron una mejora de la coordinación motora y la memoria en las ratas tratadas. Estos resultados sugieren que el MB es una terapia prometedora para la encefalopatía neonatal por IH.

En estudios de laboratorio, Ryou et al (2015) revelaron el papel del MB en la mejora del metabolismo energético y la activación del factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) durante la privación de oxígeno-glucosa (OGD) y la reoxigenación en células neuronales [55]. El MB mejoró la captación de glucosa, la producción de ATP y la actividad enzimática mitocondrial. También aumentó la translocación nuclear del factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α).

Posología, farmacocinética y contraindicaciones del azul de metileno

El azul de metileno (MB) suele tomarse por vía oral en dosis de 15 a 300 mg al día, con concentraciones máximas en sangre que suelen alcanzarse entre 1 y 2 horas después de la ingestión [34]. El MB intravenoso (IV) se absorbe de forma más eficiente, por lo que es potencialmente mejor para los efectos relacionados con el cerebro, aunque la mejor dosis para uso psiquiátrico sigue siendo incierta. Curiosamente, las dosis orales más altas no siempre conducen a niveles sanguíneos previsiblemente más elevados.

El organismo elimina el MB principalmente a través de los riñones, a menudo como azul de leucometileno, junto con dos compuestos relacionados, el azur A y el azur B. El azul B ha mostrado incluso efectos de mejora del estado de ánimo en estudios con animales. La vida media del MB es de aproximadamente 5 a 6,5 horas [34].

Los efectos del MB varían en función de la dosis. Las dosis bajas suelen mejorar el estado de ánimo y tener un efecto calmante, mientras que las dosis más altas pueden tener el efecto contrario, aumentando potencialmente el estrés oxidativo en estudios con animales [34].

La MB suele tolerarse bien en humanos, pero pueden producirse efectos secundarios leves, como molestias gástricas, problemas urinarios o una coloración azulada de la orina, que algunas personas encuentran desagradable [34].

Existen importantes consideraciones de seguridad en relación con el uso de MB. La FDA advierte que la combinación de MB, especialmente en forma intravenosa, con ciertos antidepresivos que afectan a la serotonina puede causar el síndrome serotoninérgico, una reacción grave. Sin embargo, no se han notificado casos de este tipo con el uso oral de MB [34].

Además, las personas con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) deben evitar el MB, ya que puede causar anemia hemolítica, una enfermedad en la que los glóbulos rojos se descomponen prematuramente. Esta deficiencia es más frecuente en poblaciones mediterráneas, africanas y asiáticas [34].

Descargo de responsabilidad

Este artículo se ha escrito para educar y concienciar sobre la sustancia de la que se habla. Es importante señalar que se trata de una sustancia y no de un producto específico. La información contenida en el texto se basa en los estudios científicos disponibles y no pretende ser un consejo médico ni promover la automedicación. Se aconseja al lector que consulte a un profesional de la salud cualificado para todas las decisiones relacionadas con la salud y el tratamiento.

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