Mebendazol - Material didáctico

En las dos últimas décadas, los científicos han empezado a considerar los fármacos contra gusanos como posibles terapias contra el cáncer, ya que interactúan con los microtúbulos, importantes para la división celular. Uno de estos fármacos, el Mebendazol (MBZ), ha demostrado su potencial para detener el crecimiento de células cancerosas. Estudios en diversas células cancerosas, modelos animales y ensayos clínicos han demostrado que el MBZ tiene el potencial de detener el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas al afectar a sus estructuras internas (formación de microtúbulos) y al suministro de energía (captación de glucosa) [1]. La MBZ ha demostrado su potencial contra diversos tipos de cáncer, como los de tiroides, gastrointestinal, mama, próstata, páncreas, ovario, colorrectal, melanoma, cabeza y cuello, leucemia y vías biliares [1]. Actúa afectando a varias vías relacionadas con el cáncer, como MAPK14, MEK-ERK, C-MYC y varias otras, dependiendo del cáncer específico. El Mebendazol, junto con otros compuestos similares como el albendazol y el fenbendazol, se utiliza con seguridad desde hace décadas para tratar una amplia gama de infecciones parasitarias. Suele estar disponible en dosis que oscilan entre 100 y 500 mg, según el tipo de infección. En los casos graves, como la equinococosis, se recomiendan dosis más altas durante largos periodos de tiempo, que a veces duran hasta dos años. Estas terapias han demostrado ser seguras en numerosos ensayos clínicos y durante su uso generalizado en entornos reales. La seguridad de la MBZ está bien documentada, y la mayoría de los efectos secundarios son leves, como dolor abdominal y diarrea. En dosis altas, se han notificado algunos efectos secundarios poco frecuentes, como cambios temporales en el recuento de células sanguíneas y problemas hepáticos, pero suelen ser reversibles. Por tanto, la conocida seguridad y los nuevos usos potenciales del mebendazolu lo convierten en un candidato prometedor para su reutilización en el tratamiento del cáncer. Por lo general, es seguro para las células normales, pero es especialmente eficaz contra las células cancerosas, lo que lo convierte en un candidato prometedor para la terapia contra el cáncer.

Mebendazol en el tratamiento del carcinoma adrenocortical metastásico

En 2011. Dobrosotskaya et al. informaron del primer caso clínico del uso de mebendazol (MBZ) en el tratamiento del cáncer. La paciente era una mujer de 35 años con un carcinoma adrenocortical metastásico que se había extendido de la glándula suprarrenal derecha al hígado. A pesar de someterse a múltiples operaciones, radioterapia y quimioterapia, sus tumores seguían creciendo. Entonces empezó a tomar MBZ, 100 mg por vía oral dos veces al día. Tras 19 meses de tratamiento, sus tumores hepáticos se redujeron inicialmente y luego se mantuvieron estables durante todo el periodo de tratamiento. A diferencia de las terapias anteriores, MBZ fue bien tolerado y mejoró significativamente su calidad de vida. Aunque la paciente experimentó una progresión de la enfermedad tras 24 meses de monoterapia, este caso demuestra que el mebendazol puede proporcionar un control tumoral a largo plazo en el carcinoma corticosuprarrenal metastásico con efectos secundarios mínimos [2].

Mebendazol en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

Además, Nyger y Larsson documentaron otro caso de éxito con MBZ, esta vez en un paciente de 74 años con cáncer de colon avanzado. El cáncer se había extendido a múltiples localizaciones, incluidos los pulmones, los ganglios linfáticos abdominales y el hígado, y no había respondido al tratamiento estándar de quimioterapia. Sin más opciones, el paciente empezó a tomar MBZ en dosis de 100 mg dos veces al día. Al cabo de seis semanas, los escáneres mostraron una remisión casi completa de las metástasis pulmonares y ganglionares y una reducción significativa de los tumores hepáticos. Aunque la paciente presentó niveles elevados de enzimas hepáticas, lo que obligó a interrumpir temporalmente el tratamiento con MBZ, las enzimas volvieron a la normalidad y la paciente no experimentó ningún otro efecto secundario. Sin embargo, tras interrumpir el tratamiento con MBZ durante tres meses, la paciente desarrolló metástasis cerebrales, que fueron tratadas con radioterapia y posteriormente mostraron signos de enfermedad en los ganglios linfáticos. Estos casos sugieren que la MBZ puede ser un fármaco anticanceroso eficaz y bien tolerado, que proporciona una mejora significativa en pacientes que no han respondido a las terapias convencionales.

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm)

El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) suele provocar muertes relacionadas con el cáncer debido a su diseminación a órganos distantes. Este estudio investigó la actividad antitumoral y la seguridad de mebendazolu en pacientes con CCRm. Cuarenta pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos: uno recibió quimioterapia estándar (bevacizumab y FOLFOX4) con placebo, y el otro recibió la misma quimioterapia con 500 mg de mebendazolu dos veces al día durante 12 semanas. Los resultados mostraron que la adición de mebendazolu mejoró significativamente la respuesta tumoral (65% frente a 10% en el grupo placebo) y prolongó la supervivencia libre de progresión (9,25 meses frente a 3 meses). Además, mebendazol redujo los niveles de VEGF, lo que indica una reducción del riego sanguíneo tumoral, y fue bien tolerado sin efectos secundarios significativos. Estos resultados sugieren que mebendazol puede ser un complemento seguro y eficaz de la quimioterapia estándar para el CCRm, lo que lo convierte en un candidato prometedor para su reutilización en el tratamiento del cáncer.

El potencial del mebendazol en el tratamiento del cáncer cerebral: Pruebas en modelos animales e in vivo

Estudios recientes han demostrado que el mebendazol (MBZ) es un fármaco prometedor para el tratamiento del cáncer cerebral, en particular el glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] demostraron que la MBZ presenta un potencial significativo contra el glioblastoma multiforme (GBM). Las pruebas in vitro e in vivo identificaron al MBZ como un agente potente, que induce la apoptosis (muerte celular programada) en líneas celulares de GBM, con una IC50 de 0,24 μM en la línea de glioma de ratón GL261 y de 0,1 μM en la línea de GBM humano 060919. Además, el MBZ inhibió la polimerización de la tubulina, un proceso crucial para la división celular, a una concentración de 0,1 μM. En modelos de ratón, la MBZ prolongó significativamente la supervivencia hasta 65 días, frente a 48 días en los controles, y aumentó la eficacia de la temozolomida (TMZ), un fármaco quimioterapéutico habitual, en el modelo de ratón GL261. Además, Ren LW et al [6] sugirieron que los compuestos de benzimidazol, incluido el MBZ, pueden inhibir la proliferación celular y la metástasis del GBM regulando la migración celular, el ciclo celular y la muerte celular programada. Se descubrió que la MBZ reduce la migración y la invasión de las células de GBM, regula marcadores clave de la transición epitelio-mesénquima (EMT) y detiene el ciclo celular en la fase G2/M, un punto crítico de la división celular, a través de la vía P53/P21/ciclina B1. Estos hallazgos indican que la MBZ no sólo detiene el crecimiento del GBM, sino que también impide su proliferación, lo que la convierte en una candidata potencial para la terapia integral del GBM. Además, Ren-Yuan Bai et al [7] demostraron que entre las formas polimórficas de mebendazolu (A, B y C), MBZ-C tenía la mayor penetración cerebral y eficacia terapéutica. En particular, la combinación de MBZ-C con elacridar, un inhibidor de la glicoproteína P, aumentó la supervivencia en modelos de ratón de glioma GL261 y meduloblastoma D425. Además, De Witt M et al [8] demostraron que tanto la MBZ como la vincristina tenían efectos similares en las células de glioma GL261 al inhibir la viabilidad celular y la polimerización de los microtúbulos. La MBZ fue más eficaz que la vincristina para prolongar la supervivencia en modelos ortotópicos de ratón singénico GL261-C57BL/6. Además, Dakshanamurthy et al [9] identificaron la MBZ como un inhibidor potencial del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), una proteína que promueve el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores. La MBZ inhibió la autofosforilación de VEGFR2, suprimiendo la angiogénesis tumoral sin afectar a los vasos cerebrales normales, como demuestra su efecto en modelos de meduloblastoma. Además, Larsen et al [10] descubrieron que el Mebendazol (MBZ) puede bloquear la vía de señalización Hedgehog (Hh), importante para el crecimiento y desarrollo celular, en líneas celulares de meduloblastoma humano. La inhibición de esta vía por MBZ aumentó significativamente la supervivencia de ratones con meduloblastoma. Bodhinayake et al [11] informaron de que el tratamiento con MBZ prolongaba la supervivencia en modelos de meduloblastoma, lo que demuestra su eficacia contra los tumores asociados a la vía de señalización de Hedgehog. El estudio también demostró que el mebendazol (MBZ) podía hacer que las células tumorales fueran más sensibles a la radiación y la quimioterapia. Este efecto se tradujo en una mayor supervivencia en modelos experimentales de meningioma maligno (un tipo de tumor cerebral) y glioma. Los estudios han demostrado que la combinación de MBZ con radiación aumentaba la supervivencia y ralentizaba el crecimiento tumoral en modelos de meningioma. Un estudio observó que la MBZ aumentaba la eficacia de la radioterapia en células de glioma, lo que sugiere que podría utilizarse en paralelo con otros tratamientos [12]. Además, algunos estudios han confirmado que la MBZ reduce la viabilidad de las células de glioma mediante la inhibición de una enzima específica, mejorando así la eficacia de la quimioterapia contra este agresivo tumor cerebral [13]. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico para investigar los efectos de mebendazolu (MBZ) en combinación con tratamientos estándar. Este estudio incluye a niños de uno a 21 años con meduloblastoma o glioma de alto grado (incluidos glioblastoma multiforme, estafiloma anaplásico y glioma intramedular difuso) cuyos tumores siguen creciendo a pesar del tratamiento estándar (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Otro ensayo clínico del Centro Médico Infantil Cohen de Nueva York está probando MBZ con vincristina, carboplatino y temozolomida para el tratamiento de gliomas de bajo grado (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potencial del mebendazol en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es difícil de tratar debido a la falta de dianas moleculares específicas. Aunque la radioterapia (RT) se utiliza habitualmente, a veces puede hacer que las células cancerosas supervivientes se vuelvan más resistentes. Varios estudios han analizado el potencial del mebendazolu (MBZ) para potenciar los efectos de la RT en el tratamiento del TNBC. El estudio evaluó la capacidad de la MBZ para mejorar la eficacia de la RT tanto en condiciones de laboratorio como en modelos animales. Los resultados mostraron que la MBZ reducía eficazmente la población de células iniciadoras del cáncer de mama (CICM) y evitaba la resistencia de estas células inducida por la radiación. También provocó que las células cancerosas dejaran de dividirse e e inducía la muerte celular por apoptosis. MBZ aumentó la sensibilidad de las células TNBC a la radiación, mejorando el control tumoral en modelos de laboratorio y animales. En combinación con la radiación, la MBZ retrasó el crecimiento tumoral de forma más eficaz que la radiación sola, sin toxicidad adicional. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos e investigar la seguridad y eficacia a largo plazo de la MBZ en combinación con la radioterapia [14]. En otro estudio, los investigadores utilizaron modelos de ratón para simular la propagación del cáncer de mama triple negativo (CMTN) al cerebro [15]. Se inyectaron células tumorales en ratones y se monitorizó el crecimiento tumoral mediante imágenes de bioluminiscencia. Los ratones fueron tratados con dosis orales de MBZ de 50 y 100 mg/kg. A continuación se evaluó el efecto de la MBZ sobre el crecimiento tumoral y la supervivencia. El estudio demostró que el MBZ frenaba eficazmente la migración de las células TNBC en pruebas de laboratorio. En estudios con animales, MBZ redujo significativamente el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia en ratones con metástasis cerebrales de TNBC. En concreto, MBZ redujo la propagación de las células tumorales en el cerebro e impidió la formación de nuevas pequeñas metástasis. Este efecto se observó tanto en dosis de 50 mg/kg como de 100 mg/kg, sin diferencias significativas entre ambas dosis. Es importante señalar que la MBZ no mostró la misma eficacia en un tipo de cáncer de mama menos agresivo (MCF7-BR). Estos resultados sugieren que la MBZ puede explorarse más a fondo como opción terapéutica alternativa para pacientes con esta difícil enfermedad [15, 16].

Mebendazol en la prevención del cáncer de colon

Los investigadores han desarrollado una estrategia para prevenir el cáncer colorrectal mediante una combinación del antiinflamatorio no esteroideo (AINE) sulindaco y mebendazolu [17]. Esta combinación se probó en un modelo de ratón de poliposis adenomatosa familiar (PAF) ApcMin/+, una enfermedad que provoca cáncer debido a mutaciones genéticas. Los resultados mostraron que el Mebendazol, administrado por vía oral a una dosis de 35 mg/kg al día, reducía el número de adenomas intestinales (un tipo de tumor benigno) en 56%. El sulindac a una dosis de 160 ppm redujo el número de adenomas en 74%. Curiosamente, la combinación de ambos fármacos redujo el número de adenomas en 90%. Este tratamiento combinado también redujo significativamente el número y el tamaño de los pólipos tanto en el intestino delgado como en el colon en comparación con el grupo de control o el sulindac solo. Cabe destacar que el mebendazol por sí solo fue eficaz para reducir la expresión de COX2, la formación de vasos sanguíneos y la fosforilación de VEGFR2, todos ellos implicados en el crecimiento tumoral. Además, actuó de forma sinérgica con el sulindac para reducir la sobreexpresión de proteínas relacionadas con el cáncer, como MYC y BCL2, y de varias citocinas proinflamatorias. Dada la baja toxicidad del mebendazolu, estos resultados apoyan la idea de utilizarlo, solo o en combinación con sulindac, en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de alto riesgo. Esta terapia combinada podría reducir potencialmente el riesgo de cáncer en personas con una predisposición genética moderada o mayor.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de ovario

Estudios recientes han demostrado el potencial de mebendazolu en el tratamiento del cáncer de ovario. Los investigadores probaron mebendazol en diversos modelos de cáncer de ovario, incluidos cultivos celulares y ratones xenoinjertados derivados de pacientes (PDX) de cáncer de ovario seroso de alto grado [18]. Estos modelos incluían diferentes antecedentes genéticos, centrándose en particular en las mutaciones de p53, que son comunes en el cáncer de ovario. En cultivos celulares, mebendazol inhibió eficazmente el crecimiento de células de cáncer de ovario a concentraciones muy bajas, independientemente de su estado de mutación de p53. El fármaco también impidió la formación de tumores en un modelo ortotópico de ratón en el que los tumores se implantan en el tejido del que proceden. Además, se observó que el mebendazol induce la detención del ciclo celular y la apoptosis (muerte celular programada), efectos deseables en el tratamiento del cáncer. En modelos animales de PDX, el mebendazol ralentizó significativamente el crecimiento tumoral en dosis de hasta 50 mg/kg [18]. La eficacia del fármaco se observó tanto en tumores p53-positivos como p53-nulos, lo que indica su amplio potencial. Además, la combinación de mebendazolu con PRIMA-1MET, un fármaco que reactiva el p53 mutante, mostró efectos sinérgicos, reduciendo aún más el crecimiento tumoral. En conjunto, mebendazol mostró una actividad antitumoral significativa tanto en cultivos celulares como en modelos animales de cáncer de ovario, lo que sugiere que puede ser un fármaco prometedor para el tratamiento de esta agresiva enfermedad.

Mebendazol para el cáncer de tiroides

El carcinoma papilar de tiroides es el tipo más frecuente de cáncer maligno de tiroides y suele responder bien al tratamiento. Sin embargo, algunos casos persisten y pueden evolucionar a cáncer anaplásico de tiroides, una forma muy agresiva y mortal. Para estos pacientes, los investigadores estudiaron la posibilidad de modificar el uso de mebendazolu para tratar el cáncer de tiroides antes de que haga metástasis. En estudios de laboratorio, el mebendazol inhibió eficazmente el crecimiento de células de cáncer de tiroides papilar y anaplásico [19]. Provocó la detención de las células tumorales en la fase G2/M del ciclo celular e indujo la apoptosis mediante la activación de la caspasa-3. En las células agresivas de cáncer anaplásico de tiroides, el mebendazol redujo significativamente su capacidad de migración e invasión, lo que sugiere que puede prevenir la diseminación del cáncer. Esto se acompañó de una disminución de importantes proteínas de señalización implicadas en la progresión del cáncer, como Akt fosforilada y Stat3, y de una disminución de la expresión de Gli1. En modelos animales, el tratamiento con Mebendazolm condujo a una regresión tumoral significativa en el cáncer papilar de tiroides y a la detención del crecimiento en el cáncer anaplásico de tiroides [19]. Los tumores tratados mostraron niveles más bajos de KI67, un marcador de proliferación celular, y presentaron una formación reducida de vasos sanguíneos. Y lo que es más importante, dosis orales diarias de mebendazolu impidieron la metástasis de los tumores de tiroides a los pulmones. Estos resultados ponen de relieve el potencial del mebendazolu como tratamiento seguro y eficaz del cáncer de tiroides, especialmente en pacientes con formas resistentes al tratamiento.

Mebendazol en el tratamiento de los meningiomas malignos

Los meningiomas son tumores comunes del sistema nervioso central, en su mayoría benignos, pero alrededor del 5% de ellos son atípicos o malignos. Tratamientos como la cirugía y la radioterapia pueden ayudar, pero alrededor del 33% de los pacientes sufren recidivas, a menudo con tumores más agresivos. Estudios recientes sugieren que el mebendazol también puede tener propiedades antitumorales, sobre todo en tumores cerebrales como el glioma y el meduloblastoma. . En un estudio, los investigadores probaron el efecto de mebendazolu en meningiomas malignos [20]. Las pruebas de laboratorio demostraron que el mebendazol inhibía el crecimiento de las células de meningioma, provocando una muerte celular significativa e impidiendo la formación de colonias. El fármaco funcionó aún mejor cuando se combinó con radioterapia, aumentando los niveles de apoptosis (muerte celular programada), como indica la activación de la caspasa-3, una enzima implicada en la apoptosis. Además, en modelos animales, ratones con tumores de meningioma humano fueron tratados con Mebendazolm solo o en combinación con radiación [20]. Ambas terapias prolongaron la supervivencia de los ratones, disminuyeron la proliferación de células tumorales y redujeron la densidad de vasos sanguíneos en los tumores. Esto sugiere que el mebendazol no sólo mata directamente las células tumorales, sino que también inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer. Estos resultados ponen de relieve el potencial del mebendazolu en el tratamiento de los meningiomas malignos, ya sea solo o en combinación con radioterapia.

Mebendazol en el tratamiento del glioblastoma multiforme

El glioblastoma multiforme (GBM) es la forma más común y agresiva de cáncer cerebral, con un mal pronóstico a pesar de los avances en el tratamiento. En estudios rutinarios, los investigadores observaron que el fenbendazol inhibe el crecimiento de los tumores cerebrales. Experimentos posteriores han demostrado que el mebendazol es aún más prometedor en la terapia del GBM [21]. En pruebas de laboratorio, el mebendazol mostró efectos citotóxicos en líneas celulares de GBM, matando eficazmente las células tumorales a bajas concentraciones (0,1 a 0,3 μM). El fármaco interrumpió la formación de microtúbulos, componentes esenciales para la división celular, lo que provocó una reducción de la polimerización de la tubulina en las células cancerosas. Esta alteración es la clave de sus propiedades anticancerígenas. Además, en modelos animales, mebendazol prolongó significativamente la supervivencia hasta 63% en ratones implantados con tumores de glioma [21]. Dada su eficacia en modelos animales y su perfil de seguridad establecido, el mebendazol representa un nuevo tratamiento prometedor para tumores cerebrales como el GBM. Estos hallazgos confirman el potencial de mebendazolu para ser probado en ensayos clínicos como una nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer cerebral.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de próstata

La quimioterapia con docetaxel para tratar el cáncer de próstata tiene pocas posibilidades de mejorar la supervivencia. Para mejorar su eficacia, los investigadores estudiaron la posibilidad de combinarla con otros fármacos. Probaron 857 fármacos de bibliotecas de reutilización en líneas celulares de cáncer de próstata para encontrar una combinación adecuada. El Mebendazol, conocido por inhibir el plegamiento de los microtúbulos, resultó ser el candidato más prometedor. En combinación con docetaxel, mebendazol aumentó significativamente la muerte celular tanto en condiciones de laboratorio como en modelos animales [22]. Esta terapia combinada se dirigía a la estructura microtubular de dos formas distintas, lo que provocaba un mayor bloqueo mitótico G2/M y un aumento de la apoptosis. El tratamiento dual provocó que las células tumorales formaran husos multipolares anormales durante la división, lo que dio lugar a células progenitoras aneuploides que contribuyeron a la muerte celular. En estudios con animales, los liposomas que contenían docetaxel y mebendazol inhibieron eficazmente el crecimiento del tumor de próstata y prolongaron el tiempo de progresión tumoral [22]. Estos resultados sugieren que la combinación de docetaxel con Mebendazolm puede ser una nueva estrategia de tratamiento eficaz para el cáncer de próstata quimiorresistente.

Mebendazol frente a vincristina en el tratamiento de tumores cerebrales

La vincristina, un inhibidor de los microtúbulos, se utiliza actualmente para tratar tumores cerebrales como el glioma de bajo grado, pero no penetra bien en el cerebro y provoca graves efectos secundarios, entre ellos lesiones nerviosas. El Mebendazol, un fármaco aprobado por la FDA para infecciones parasitarias, resulta prometedor contra los tumores cerebrales en estudios con animales y penetra en el cerebro con mayor eficacia. Los investigadores probaron el mebendazol en líneas celulares de glioma y descubrieron que inhibe la formación de microtúbulos, de forma similar a la vincristina, lo que provoca la muerte celular [23]. La eficacia de mebendazolu y vincristina se comparó en ratones con tumores cerebrales. El Mebendazol prolongó significativamente el tiempo de supervivencia, mientras que la vincristina no lo hizo. Por ejemplo, los ratones tratados con Mebendazolm a dosis de 50 mg/kg y 100 mg/kg tuvieron un tiempo medio de supervivencia de 17 y 19 días, respectivamente, frente a los 10,1 días del grupo de control. El estudio también evaluó la toxicidad del fármaco. La vincristina causó un dolor nervioso importante y pérdida de peso en los ratones, mientras que el mebendazol tuvo efectos secundarios menos graves. La combinación de ambos fármacos aumentó la toxicidad y el daño nervioso. Estos resultados sugieren que el mebendazol puede ser una alternativa más segura y eficaz a la vincristina para el tratamiento de tumores cerebrales.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de páncreas

Las tasas de supervivencia del cáncer de páncreas son alarmantemente bajas, sobre todo en los casos metastásicos. Por ello, se ha investigado el potencial de la reutilización de mebendazolu para combatir distintas fases del cáncer de páncreas. En un estudio, los investigadores comprobaron si mebendazol podía prevenir el inicio de lesiones precursoras, interferir en el revestimiento tumoral o inhibir el crecimiento tumoral y la metástasis [24]. Utilizando dos modelos de ratón, uno de pancreatitis temprana (modelo KC) y otro de cáncer de páncreas avanzado (modelo KPC), descubrieron que el mebendazol reducía significativamente la masa pancreática, la displasia y la formación de neoplasia intraepitelial en comparación con el grupo de control [24]. También redujo la fibrosis del tejido conectivo y la activación de las células estrelladas pancreáticas, que son marcadores de fibrogénesis. En un modelo agresivo de CPK, el mebendazol fue eficaz para inhibir el crecimiento tumoral como intervención temprana y tardía [24]. Redujo la incidencia global del cáncer de páncreas y la gravedad de las metástasis hepáticas. Los ratones tratados con Mebendazolm mostraron menos inflamación, menos displasia y una menor carga tumoral, con menos tumores avanzados y metástasis. Otros análisis mostraron que los ratones tratados con Mebendazolm tenían significativamente menos lesiones PanIN y desmoplasia del estroma [24]. En modelos de intervención temprana, mebendazol condujo a una reducción significativa de los marcadores de progresión tumoral y a una menor formación de tumores avanzados. Los ratones tratados presentaron una incidencia significativamente menor de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), lo que sugiere que mebendazol ralentizó la progresión tumoral. Estos resultados sugieren que mebendazol reduce significativamente el crecimiento tumoral, disminuye la fibrosis y limita la progresión del cáncer en modelos de cáncer de páncreas. Dada su baja toxicidad y sus prometedores resultados, mebendazol justifica nuevas investigaciones como posible terapia adyuvante para frenar la progresión del cáncer y prevenir la metástasis.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer del tracto biliar

Basándose en el potencial anticancerígeno del mebendazolu (MBZ), se han estudiado sus efectos sobre las células del carcinoma ciliar (CCA) tanto en condiciones de laboratorio como en modelos animales [25]. Los experimentos in vitro con la línea celular KKU-M213 demostraron que la MBZ reducía significativamente la proliferación celular. Esta reducción se asoció a un aumento significativo de la expresión y la actividad de la caspasa-3, una enzima crucial para la apoptosis. In vivo, la administración oral de MBZ a ratones desnudos con tumores KKU-M213 xenografiados por vía subcutánea produjo una ligera reducción del crecimiento tumoral [25]. El ensayo TUNEL, que detecta las células apoptóticas, mostró un aumento del número de células apoptóticas en los tejidos tumorales de los ratones tratados con MBZ. Estos resultados sugieren que la MBZ puede inhibir eficazmente la proliferación celular del CCA a través de la apoptosis activada por la caspasa 3. Son necesarios más estudios para determinar el potencial de la MBZ como tratamiento alternativo del cáncer de las vías biliares.

Efectos citotóxicos e inmunomoduladores

El mebendazol (Mbz) tiene potencial como medicamento contra el cáncer. Inicialmente se pensó que combatía el cáncer inhibiendo la formación de microtúbulos, pero estudios recientes han demostrado que también ayuda a cambiar los macrófagos de un tipo que promueve los tumores (M2) a otro que los suprime (M1). El estudio científico se diseñó para investigar los efectos de Mbz en las células cancerosas, solo y en combinación con otros tratamientos contra el cáncer, como fármacos citotóxicos y anticuerpos PD-1 [26]. Los investigadores analizaron muestras tumorales de pacientes con tumores sólidos y cánceres de la sangre y observaron que, si bien Mbz por sí solo tenía efectos modestos, funcionaba bien con otras terapias. En particular, la combinación de Mbz con un anticuerpo PD-1 mejoró significativamente la respuesta inmunitaria contra el cáncer en un modelo de ratón, aumentando el número de macrófagos M1 y disminuyendo el número de macrófagos M2 en los tumores. Estos resultados sugieren que Mbz, especialmente cuando se combina con terapias como los anticuerpos PD-1, puede ser un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer.

Mebendazol en la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una forma frecuente y agresiva de leucemia en adultos, con una baja tasa de supervivencia. El principal problema es la resistencia a los tratamientos de quimioterapia actuales. Los investigadores analizaron más de 1.000 fármacos aprobados por la FDA y descubrieron que el mebendazol (MBZ) inhibía eficazmente el crecimiento de las células de LMA en el laboratorio [27-29]. Se descubrió que el MBZ inhibía el crecimiento de varias líneas celulares de LMA y de células de médula ósea de pacientes con LMA a concentraciones alcanzables en el cuerpo humano. Es importante destacar que la MBZ tuvo un efecto mínimo sobre el crecimiento de las células sanguíneas normales y las células endoteliales, lo que indica su potencial para atacar selectivamente las células cancerosas. La MBZ indujo la detención mitótica y la catástrofe mitótica en las células de la LMA, lo que condujo a la muerte de estas células tumorales. El fármaco también inhibió vías de señalización clave (Akt y Erk) implicadas en la supervivencia y proliferación de las células de LMA. En modelos animales, el tratamiento con MBZ frenó la progresión de la leucemia y prolongó significativamente la supervivencia [27-29]. Estos hallazgos sugieren que la MBZ podría utilizarse como un nuevo agente terapéutico para la LMA, ofreciendo una nueva opción terapéutica potencial con efectos secundarios mínimos.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSCC) es un cáncer frecuente y agresivo con una elevada tasa de recidivas y resistencia a la quimioterapia. Dada la necesidad de nuevos tratamientos, los investigadores estudiaron el potencial de la reutilización de mebendazolu (MBZ) como agente antitumoral para el HNSCC. En estudios realizados con dos líneas celulares humanas de HNSCC, CAL27 y SCC15, la MBZ mostró un efecto antiproliferativo más potente que el cisplatino, el fármaco quimioterapéutico estándar [30]. La MBZ inhibió eficazmente el crecimiento celular, detuvo la progresión del ciclo celular, redujo la migración celular e indujo la apoptosis (muerte celular programada) en las células HNSCC. (muerte celular programada) en las células del HNSCC. También moduló vías relacionadas con el cáncer como ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 y MYC/MAX, según el contexto. Se descubrió que la MBZ actuaba de forma sinérgica con el cisplatino, potenciando su capacidad para inhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis [30]. Además, la MBZ promovió la diferenciación celular CAL27 terminal y la queratinización (una forma de maduración celular) de tumores derivados de CAL27 en modelos animales. Estos hallazgos sugieren que la MBZ puede utilizarse como una opción de tratamiento segura y eficaz para el HNSCC, especialmente en combinación con fármacos quimioterapéuticos existentes como el cisplatino.

Mebendazol como tratamiento del carcinoma hepatocelular quimiorresistente

Los pacientes con hepatoblastoma, un tipo de cáncer de hígado, suelen tener malos resultados cuando los tumores no responden a la quimioterapia preoperatoria, lo que conduce a una extirpación quirúrgica incompleta. Los investigadores han identificado el mebendazol como posible tratamiento del cáncer de hígado quimiorresistente. En modelos de cultivo de células de hepatoblastoma, el mebendazol inhibió significativamente el crecimiento de las células tumorales tanto a corto como a largo plazo [31]. Se descubrió que el fármaco detenía la división celular e inducía la muerte celular programada al alterar los genes implicados en el complejo unwindosoma. Para probar la eficacia de mebendazolu en un entorno preclínico, se administró mebendazol por vía oral a ratones con tumores a una dosis de 40 mg/kg de peso corporal cinco días a la semana durante 16 días. Los resultados mostraron una disminución significativa del crecimiento tumoral en los ratones tratados con Mebendazolm en comparación con los tratados con vehículo. Y lo que es más importante, los ratones mantuvieron un peso corporal estable y no mostraron cambios en su aspecto físico ni en su comportamiento. Otros análisis de los tumores tratados mostraron una reducción del número de células proliferantes y un aumento de las zonas de muerte celular, caracterizadas por la presencia de células apoptóticas y del marcador de apoptosis caspasa-3 escindida. Estos resultados indican que mebendazol es eficaz y seguro para el tratamiento del cáncer de hígado quimiorresistente y agresivo.

Mebendazol: posibles mecanismos anticancerígenos y antitumorales

Basándose en diversos estudios, a continuación se describen algunos de los posibles mecanismos antitumorales y antitumorales del mebendazol [32].

Despolimerización de la tubulina:

El Mebendazol (MBZ) se probó por primera vez contra el cáncer en 2002, cuando se demostró que alteraba la tubulina en células humanas de cáncer de pulmón, deteniendo la división celular y provocando la muerte celular. Los estudios realizados en ratones con tumores de cáncer de pulmón mostraron una reducción significativa del crecimiento tumoral a los 14 días del tratamiento con MBZ. Otro estudio demostró que la MBZ inhibía eficazmente el crecimiento tumoral en gliomas (un tipo de cáncer cerebral) tanto en cultivos celulares como en ratones, mejorando significativamente las tasas de supervivencia.

Inhibición de la angiogénesis:

La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, es importante para el crecimiento tumoral. La MBZ inhibe este proceso en varios modelos de cáncer. Redujo significativamente la formación de vasos sanguíneos y el crecimiento tumoral en cánceres de pulmón, mama, ovario, colon y melanoma sin mostrar toxicidad en los animales tratados. El fármaco también inhibió la metástasis pulmonar (propagación del cáncer a los pulmones) en modelos de ratón de cáncer de pulmón.

Inhibición de las vías del cáncer:

La MBZ afecta a varias vías de señalización clave en la progresión del cáncer. Por ejemplo, inhibe la vía de señalización Hedgehog en el meduloblastoma, un tumor cerebral infantil frecuente, lo que aumenta la supervivencia de los ratones. También afectó a las vías relacionadas con las proteínas quinasas implicadas en varios tipos de cáncer, como el de colon y el melanoma, inhibiendo el crecimiento de las células cancerosas y favoreciendo su muerte.

Sensibilización a la quimioterapia y la radioterapia:

La MBZ aumenta la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia al sensibilizar las células cancerosas a estos tratamientos. Los estudios han demostrado que la MBZ en combinación con la radioterapia aumenta la eficacia del tratamiento del cáncer de mama triple negativo y del glioblastoma al hacer que las células tumorales sean más susceptibles al daño y la muerte.

Inducción de la apoptosis:

Se ha demostrado que la MBZ induce la apoptosis (muerte celular programada) en diversas células cancerosas, como el melanoma y el carcinoma corticosuprarrenal. Activa vías que conducen a la muerte celular, como la vía mitocondrial, lo que contribuye a su eficacia contra el cáncer.

Inhibición de cinasas:

Las quinasas son enzimas que intervienen en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. MBZ inhibe varias quinasas clave, entre ellas las implicadas en el cáncer colorrectal y el melanoma, reduciendo la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas.

Modulación de la respuesta inmunitaria:

La MBZ también modula la respuesta inmunitaria contra los tumores. Fomenta la actividad de las células inmunitarias que atacan a las células cancerosas y reduce los factores que favorecen el crecimiento tumoral. Los estudios han demostrado que la MBZ puede estimular la respuesta inmunitaria antitumoral, lo que la convierte en un candidato prometedor para la inmunoterapia. En general, el mebendazol muestra potencial como agente anticancerígeno a través de diversos mecanismos, como la interferencia en la división de las células tumorales, la inhibición de la formación de vasos sanguíneos en los tumores, la afectación de las vías de crecimiento tumoral, la mejora de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia, la inducción de la muerte de las células tumorales, la inhibición de enzimas clave y la modulación de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. Estos hallazgos sugieren que la MBZ podría volver a utilizarse en el tratamiento del cáncer, ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes con distintos tipos de cáncer.

Enlaces

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. and Hong, S.J., 2021. Albendazole and mebendazol as anti-parasitic and anti-cancer agents: an update. Revista coreana de parasitología, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumour remission by the antihelminthic drug mebendazol in refractory metastatic colon cancer. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; from an anti-parasitic drug to a promising candidate for drug repurposing in colorectal cancer. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. El antiparasitario mebendazol muestra un beneficio para la supervivencia en 2 modelos preclínicos de glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Corrección del autor: Los benzimidazoles inducen apoptosis y piroptosis concurrentes de células de glioblastoma humano mediante la detención del ciclo celular. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Penetración cerebral y eficacia de diferentes polimorfos de mebendazol en un modelo de tumor cerebral en ratón.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Repurposing mebendazol for the treatment of medulloblastoma (Reutilización del mebendazol para el tratamiento del meduloblastoma). 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Microtubule-targeting agents can sensitize cancer cells to ionizing radiation by an interphase-based mechanism. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). El mebendazol potencia la radioterapia en el cáncer de mama triple negativo. Revista Internacional de Oncología Radioterápica*Biología*Física, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. y Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. y Jeong, B.K., 2021. Efecto anticancerígeno de derivados de benzimidazol, especialmente Mebendazol, en cáncer de mama triple negativo (TNBC) y TNBC resistente a radioterapia in vivo e in vitro. Moléculas, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol and a non-steroidal anti-inflammatory combination to reduce tumor initiation in a colon cancer preclinical model. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potencial y mecanismo del Mebendazol para el tratamiento y mantenimiento del cáncer de ovario. Oncología Ginecológica, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. y Riggins, G.J., 2020. El mebendazol inhibe el crecimiento tumoral y previene la metástasis pulmonar en modelos de cáncer de tiroides avanzado. Cáncer endocrino, 27(3), pp.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. y Riggins, G.J., 2018. El mebendazol y la radiación en combinación aumentan la supervivencia a través de mecanismos anticancerígenos en un modelo intracraneal de roedor de meningioma maligno. Revista de neurooncología, 140págs. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. y Riggins, G.J., 2011. El antiparasitario Mebendazol muestra beneficios de supervivencia en 2 modelos preclínicos de glioblastoma multiforme. Neurooncología, 13(9), pp.974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Un cribado de reutilización identifica al mebendazol como candidato clínico para sinergizar con el docetaxel en el tratamiento del cáncer de próstata. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Repurposing Mebendazol as a Replacement for Vincristine for the Treatment of Brain Tumors. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol disrupts stromal desmoplasia and tumorigenesis in two models of pancreatic cancer. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. EFFECT OF THE ANTIPARASITIC DRUG mebendazol ON CHOLANGIOCARCINOMA GROWTH. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. and Nygren, H.P., 2023. 2299P El mebendazol potencia el efecto anticancerígeno del irinotecán y del inhibidor del punto de control in vitro e in vivo. Anales de Oncología, 34, p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. and Gu, H., 2018. Mebendazol exhibits potent anti-leukemia activity on acute myeloid leukemia. Investigación celular experimental, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. y Wang, W., 2020. El mebendazol es un potente inhibidor de las células de leucemia linfoblástica aguda de células T quimiorresistentes. Toxicología y farmacología aplicada, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. y Aali, E., 2020. El fármaco antihelmíntico, Mebendazol, induce la apoptosis en células cancerosas de leucemia/linfoma de células T adultas: un ensayo in vitro. Revista Internacional de Hematología-Oncología e Investigación sobre Células Madre, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. y Zou, Y., 2017. El antihelmíntico mebendazol potencia el efecto del cisplatino en la supresión de la proliferación celular y promueve la diferenciación del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. and Schmid, I., 2022. La orientación del unwindosoma por el mebendazol es una vulnerabilidad del hepatoblastoma quimiorresistente. Cánceres, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. y Bresciani, R., 2019. Mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Cánceres, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284