Mebendazol - sustancia antiparasitaria con actividad antitumoral

En las dos últimas décadas, los científicos han empezado a considerar los fármacos contra las chinches como posibles terapias contra el cáncer, ya que interactúan con los microtúbulos, importantes para la división celular. Uno de estos fármacos, el mebendazol (MBZ), ha demostrado su potencial para detener el crecimiento de las células cancerosas. Estudios en diversas células cancerosas, modelos animales y ensayos clínicos han demostrado que el MBZ tiene el potencial de detener el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas al afectar a sus estructuras internas (formación de microtúbulos) y al suministro de energía (captación de glucosa) [1].

La MBZ ha demostrado su potencial contra diversos tipos de cáncer, como los de tiroides, gastrointestinal, mama, próstata, páncreas, ovario, colorrectal, melanoma, cabeza y cuello, leucemia y vías biliares [1]. Actúa afectando a varias vías relacionadas con el cáncer, como MAPK14, MEK-ERK, C-MYC y varias otras, dependiendo del cáncer específico.

El mebendazol, junto con otros compuestos similares como el albendazol y el fenbendazol, se utiliza con seguridad desde hace décadas para tratar una amplia gama de infecciones parasitarias. Suele estar disponible en dosis que oscilan entre 100 y 500 mg, dependiendo del tipo de infección. En los casos graves, como la equinococosis, se recomiendan dosis más elevadas durante largos periodos de tiempo, a veces de hasta dos años. Estas terapias han demostrado ser seguras en numerosos ensayos clínicos y durante su uso generalizado en entornos reales. La seguridad de la MBZ está bien documentada, y la mayoría de los efectos secundarios son leves, como dolor abdominal y diarrea. En dosis altas, se han notificado algunos efectos secundarios poco frecuentes, como cambios temporales en el recuento de células sanguíneas y problemas hepáticos, pero suelen ser reversibles. Por lo tanto, la conocida seguridad y los nuevos usos potenciales del mebendazol lo convierten en un candidato prometedor para su uso renovado en el tratamiento del cáncer. En general es seguro para las células normales, pero es especialmente eficaz contra las células cancerosas, lo que lo convierte en un candidato prometedor para la terapia anticancerosa.

Mebendazol en el tratamiento del carcinoma adrenocortical metastásico

En 2011. Dobrosotskaya et al. informaron del primer caso clínico del uso de mebendazol (MBZ) en el tratamiento del cáncer. La paciente era una mujer de 35 años con un carcinoma adrenocortical metastásico que se había extendido de la glándula suprarrenal derecha al hígado. A pesar de someterse a múltiples operaciones, radioterapia y quimioterapia, sus tumores seguían creciendo. Entonces empezó a tomar MBZ, 100 mg por vía oral dos veces al día. Tras 19 meses de tratamiento, sus tumores hepáticos se redujeron inicialmente y luego se mantuvieron estables durante todo el periodo de tratamiento. A diferencia de las terapias anteriores, MBZ fue bien tolerado y mejoró significativamente su calidad de vida. Aunque la paciente experimentó una progresión de la enfermedad tras 24 meses de monoterapia, este caso demuestra que el mebendazol puede proporcionar un control tumoral a largo plazo en el carcinoma corticosuprarrenal metastásico con efectos secundarios mínimos [2].

Mebendazol en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

Además, Nyger y Larsson documentaron otro caso de éxito con MBZ, esta vez en un paciente de 74 años con cáncer de colon avanzado. El cáncer se había extendido a múltiples localizaciones, incluidos los pulmones, los ganglios linfáticos abdominales y el hígado, y no había respondido al tratamiento estándar de quimioterapia. Sin más opciones, el paciente empezó a tomar MBZ en dosis de 100 mg dos veces al día. Al cabo de seis semanas, los escáneres mostraron una remisión casi completa de las metástasis pulmonares y ganglionares y una reducción significativa de los tumores hepáticos. Aunque la paciente presentó niveles elevados de enzimas hepáticas, lo que obligó a interrumpir temporalmente el tratamiento con MBZ, las enzimas volvieron a la normalidad y la paciente no experimentó ningún otro efecto secundario. Sin embargo, tras interrumpir el tratamiento con MBZ durante tres meses, la paciente desarrolló metástasis cerebrales, que fueron tratadas con radioterapia y posteriormente mostraron signos de enfermedad en los ganglios linfáticos.
Estos casos sugieren que la MBZ puede ser un fármaco anticanceroso eficaz y bien tolerado, que proporciona una mejoría significativa en pacientes que no han respondido a las terapias convencionales.

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm)

El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) suele provocar muertes relacionadas con el cáncer debido a su diseminación a órganos distantes. Este estudio investigó el efecto antitumoral y la seguridad del mebendazol en pacientes con CCRm. Cuarenta pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: uno recibió quimioterapia estándar (bevacizumab y FOLFOX4) con placebo, y el otro recibió la misma quimioterapia con 500 mg de mebendazol dos veces al día durante 12 semanas. Los resultados mostraron que la adición de mebendazol mejoró significativamente la respuesta tumoral (65% frente a 10% en el grupo placebo) y prolongó la supervivencia libre de progresión (9,25 meses frente a 3 meses). Además, el mebendazol redujo los niveles de VEGF, lo que indica una reducción del riego sanguíneo tumoral, y fue bien tolerado sin efectos secundarios significativos. Estos resultados sugieren que
El mebendazol puede ser un complemento seguro y eficaz de la quimioterapia estándar del CCRm, lo que lo convierte en un candidato prometedor para su reutilización en el tratamiento del cáncer.

El potencial del mebendazol en el tratamiento del cáncer cerebral: Pruebas en modelos animales e in vivo

Estudios recientes han demostrado que el mebendazol (MBZ) es un fármaco prometedor para el tratamiento del cáncer cerebral, en particular el glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] demostraron que el MBZ presenta un potencial significativo contra el glioblastoma multiforme (GBM). Las pruebas in vitro e in vivo identificaron al MBZ como un agente potente, que induce la apoptosis (muerte celular programada) en líneas celulares de GBM, con una IC50 de 0,24 μM en la línea de glioma de ratón GL261 y de 0,1 μM en la línea de GBM humano 060919. Además, el MBZ inhibió la polimerización de la tubulina, un proceso crucial para la división celular, a una concentración de 0,1 μM. En modelos de ratón, la MBZ prolongó significativamente la supervivencia hasta 65 días, frente a 48 días en los controles, y aumentó la eficacia de la temozolomida (TMZ), un fármaco quimioterapéutico habitual, en el modelo de ratón GL261.

Además, Ren LW et al [6] sugirieron que los compuestos de benzimidazol, incluido el MBZ, pueden inhibir la proliferación celular y la metástasis del GBM regulando la migración celular, el ciclo celular y la muerte celular programada. Se descubrió que la MBZ reduce la migración y la invasión de las células de GBM, regula al alza marcadores clave de la transición epitelio-mesénquima (EMT) y detiene el ciclo celular en la fase G2/M, un punto crítico de la división celular, a través de la vía P53/P21/ciclina B1. Estos hallazgos indican que la MBZ no sólo detiene el crecimiento del GBM, sino que también impide su proliferación, lo que la convierte en una candidata potencial para la terapia integral del GBM.

Además, Ren-Yuan Bai et al [7] demostraron que, de las formas polimórficas del mebendazol (A, B y C), la MBZ-C era la de mayor penetración cerebral y eficacia terapéutica. En particular, la combinación de MBZ-C con elacridar, un inhibidor de la glicoproteína P, aumentó la supervivencia en modelos de ratón de glioma GL261 y meduloblastoma D425. Además, De Witt M et al [8] demostraron que tanto la MBZ como la vincristina tenían efectos similares en las células de glioma GL261 al inhibir la viabilidad celular y la polimerización de los microtúbulos. La MBZ fue más eficaz que la vincristina para prolongar la supervivencia en modelos ortotópicos de ratón singénico GL261-C57BL/6. Además, Dakshanamurthy et al [9] identificaron la MBZ como un inhibidor potencial del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), una proteína que promueve el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores. La MBZ inhibió la autofosforilación de VEGFR2, suprimiendo la angiogénesis tumoral sin afectar a los vasos cerebrales normales, como demuestra su efecto en modelos de meduloblastoma.

Además, Larsen et al [10] descubrieron que el mebendazol (MBZ) puede bloquear la vía de señalización Hedgehog (Hh), importante para el crecimiento y el desarrollo celular, en líneas celulares de meduloblastoma humano. La inhibición de esta vía por MBZ aumentó significativamente la supervivencia de ratones con meduloblastoma. Bodhinayake et al [11] informaron de que el tratamiento con MBZ prolongaba la supervivencia en modelos de meduloblastoma, lo que demuestra su eficacia contra los tumores asociados a la vía de señalización de Hedgehog.

Los estudios también han demostrado que el mebendazol (MBZ) puede hacer que las células cancerosas sean más sensibles a la radiación y la quimioterapia. Este efecto se tradujo en una mayor supervivencia en modelos experimentales de meningioma maligno (un tipo de tumor cerebral) y glioma. Los estudios han demostrado que la combinación de MBZ con radiación aumentaba la supervivencia y ralentizaba el crecimiento tumoral en modelos de meningioma. Un estudio observó que la MBZ aumentaba la eficacia de la radioterapia en células de glioma, lo que sugiere que podría utilizarse en paralelo con otros tratamientos [12]. Además, algunos estudios han confirmado que la MBZ reduce la viabilidad de las células de glioma mediante la inhibición de una enzima específica, mejorando así la eficacia de la quimioterapia contra este agresivo tumor cerebral [13].

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico para investigar los efectos del mebendazol (MBZ) en combinación con tratamientos estándar. Este ensayo incluye a niños de uno a 21 años con meduloblastoma o glioma de alto grado (incluidos glioblastoma multiforme, estafiloma anaplásico y glioma intramedular difuso) cuyos tumores siguen creciendo a pesar del tratamiento estándar (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Otro ensayo clínico del Centro Médico Infantil Cohen de Nueva York está probando MBZ con vincristina, carboplatino y temozolomida para el tratamiento de gliomas de bajo grado (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potencial del mebendazol en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es difícil de tratar debido a la falta de dianas moleculares específicas. Aunque la radioterapia (RT) se utiliza habitualmente, a veces puede hacer que las células cancerosas supervivientes se vuelvan más resistentes. Varios estudios han analizado el potencial del mebendazol (MBZ) para potenciar los efectos de la RT en el tratamiento del TNBC. El estudio evaluó la capacidad del MBZ para mejorar la eficacia de la RT tanto en condiciones de laboratorio como en modelos animales. Los resultados mostraron que el MBZ reducía eficazmente la población de células iniciadoras del cáncer de mama (CICM) y evitaba la resistencia de estas células inducida por la radiación. También provocó que las células cancerosas dejaran de dividirse y
indujo la muerte celular por apoptosis. MBZ aumentó la sensibilidad de las células TNBC a la radiación, mejorando el control tumoral en modelos de laboratorio y animales. En combinación con la radiación, la MBZ retrasó el crecimiento tumoral de forma más eficaz que la radiación sola, sin toxicidad adicional. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos e investigar la seguridad y eficacia a largo plazo de MBZ en combinación con radioterapia [14].

En otro estudio, los investigadores utilizaron modelos de ratón para simular la propagación del cáncer de mama triple negativo (CMTN) al cerebro [15]. Se inyectaron células tumorales en ratones y se monitorizó el crecimiento tumoral mediante imágenes de bioluminiscencia. Los ratones fueron tratados con dosis orales de MBZ de 50 y 100 mg/kg. A continuación se evaluó el efecto de la MBZ sobre el crecimiento tumoral y la supervivencia. El estudio demostró que el MBZ frenaba eficazmente la migración de las células TNBC en pruebas de laboratorio. En estudios con animales, MBZ redujo significativamente el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia en ratones con metástasis cerebrales de TNBC. En concreto, MBZ redujo la propagación de las células tumorales en el cerebro e impidió la formación de nuevas pequeñas metástasis. Este efecto se observó tanto en dosis de 50 mg/kg como de 100 mg/kg, sin diferencias significativas entre ambas dosis. Es importante señalar que la MBZ no mostró la misma eficacia en un tipo de cáncer de mama menos agresivo (MCF7-BR). Estos resultados sugieren que la MBZ puede explorarse más a fondo como opción terapéutica alternativa para pacientes con esta difícil enfermedad [15, 16].

Mebendazol en la prevención del cáncer de colon

Los investigadores han desarrollado una estrategia para prevenir el cáncer colorrectal mediante una combinación del antiinflamatorio no esteroideo (AINE) sulindaco y mebendazol [17]. Esta combinación se probó en el modelo de ratón ApcMin/+ de poliposis adenomatosa familiar (PAF), una enfermedad que provoca cáncer debido a mutaciones genéticas. Los resultados mostraron que el Mebendazol, administrado por vía oral a una dosis de 35 mg/kg al día, reducía el número de adenomas intestinales (un tipo de tumor benigno) en 56%. El sulindac a una dosis de 160 ppm redujo el número de adenomas en 74%. Curiosamente, la combinación de ambos fármacos redujo el número de adenomas en 90%. Este tratamiento combinado también redujo significativamente el número y el tamaño de los pólipos tanto en el intestino delgado como en el colon en comparación con el grupo de control o el sulindac solo. Cabe destacar que el mebendazol por sí solo fue eficaz para reducir la expresión de COX2, la formación de vasos sanguíneos y la fosforilación de VEGFR2, todos ellos implicados en el crecimiento tumoral. Además, actuó de forma sinérgica con el sulindac para reducir la sobreexpresión de proteínas relacionadas con el cáncer, como MYC y BCL2, y varias citoquinas proinflamatorias.

Dada la baja toxicidad del mebendazol, estos resultados apoyan la idea de utilizarlo, solo o en combinación con sulindac, en ensayos clínicos en personas con alto riesgo de cáncer. Tal terapia combinada tiene el potencial de reducir el riesgo de cáncer en personas con predisposición genética moderada o mayor.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de ovario

Estudios recientes han demostrado el potencial del mebendazol en el tratamiento del cáncer de ovario. Los investigadores probaron el mebendazol en diversos modelos de cáncer de ovario, incluidos cultivos celulares y ratones xenoinjertados derivados de pacientes (PDX) de cáncer de ovario seroso de alto grado [18]. Estos modelos incluían diferentes antecedentes genéticos, centrándose en particular en las mutaciones de p53, que son comunes en el cáncer de ovario. En cultivos celulares, el mebendazol inhibió eficazmente el crecimiento de células de cáncer de ovario a concentraciones muy bajas, independientemente de su estado de mutación p53. El fármaco también impidió la formación de tumores en un modelo ortotópico de ratón en el que los tumores se implantan en el tejido del que proceden. Además, se observó que el mebendazol induce la detención del ciclo celular y la apoptosis (muerte celular programada), efectos deseables en el tratamiento del cáncer.

En modelos animales de PDX, el mebendazol ralentizó significativamente el crecimiento tumoral a dosis de hasta 50 mg/kg [18]. La eficacia del fármaco se observó tanto en tumores p53-positivos como p53-nulos, lo que indica su amplio potencial. Además, la combinación de mebendazol con PRIMA-1MET, un fármaco que reactiva el p53 mutante, mostró un efecto sinérgico, reduciendo aún más el crecimiento tumoral. En conjunto, el mebendazol mostró una significativa actividad antitumoral tanto en cultivos celulares como en modelos animales de cáncer de ovario, lo que sugiere que puede ser un fármaco prometedor para el tratamiento de esta agresiva enfermedad.

Mebendazol para el cáncer de tiroides

El carcinoma papilar de tiroides es el tipo más frecuente de cáncer maligno de tiroides y suele responder bien al tratamiento. Sin embargo, algunos casos persisten y pueden evolucionar a cáncer anaplásico de tiroides, una forma muy agresiva y mortal. Para estos pacientes, los investigadores estudiaron la posibilidad de cambiar el uso del mebendazol para tratar el cáncer de tiroides antes de que haga metástasis.

En estudios de laboratorio, el mebendazol inhibió eficazmente el crecimiento de células de cáncer de tiroides papilar y anaplásico [19]. Provocó la detención de las células tumorales en la fase G2/M del ciclo celular e indujo la apoptosis por
activación de la vía de la caspasa-3. En células agresivas de cáncer anaplásico de tiroides, el mebendazol redujo significativamente su capacidad de migración e invasión, lo que sugiere que puede prevenir la propagación del cáncer. Esto se acompañó de una disminución de importantes proteínas de señalización implicadas en la progresión del cáncer, como Akt fosforilada y Stat3, y de una disminución de la expresión de Gli1.

En modelos animales, el tratamiento con Mebendazolm produjo una regresión tumoral significativa en el cáncer papilar de tiroides y una detención del crecimiento en el cáncer anaplásico de tiroides [19]. Los tumores tratados mostraron niveles más bajos de KI67, un marcador de proliferación celular, y presentaron una formación reducida de vasos sanguíneos. Y lo que es más importante, dosis orales diarias de mebendazol impidieron que los tumores de tiroides hicieran metástasis en los pulmones. Estos resultados ponen de relieve el potencial del mebendazol como tratamiento seguro y eficaz del cáncer de tiroides, especialmente en pacientes con formas resistentes al tratamiento.

Mebendazol en el tratamiento de los meningiomas malignos

Los meningiomas son tumores comunes del sistema nervioso central, en su mayoría benignos, pero alrededor del 5% de ellos son atípicos o malignos. Tratamientos como la cirugía y la radioterapia pueden ayudar, pero alrededor de 33% de los pacientes experimentan recidivas, a menudo con tumores más agresivos. Estudios recientes sugieren que el mebendazol también puede tener propiedades antitumorales, sobre todo en tumores cerebrales como el glioma y el meduloblastoma.

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En un estudio, los investigadores probaron el efecto del mebendazol en meningiomas malignos [20]. Las pruebas de laboratorio demostraron que el mebendazol inhibía el crecimiento de las células de meningioma, provocando una muerte celular significativa e impidiendo la formación de colonias. El fármaco funcionó incluso mejor cuando se combinó con radioterapia, aumentando los niveles de apoptosis (muerte celular programada), como indica la activación de la caspasa-3, una enzima implicada en la apoptosis.

Además, en modelos animales, ratones con tumores de meningioma humano fueron tratados con Mebendazolm solo o en combinación con radiación [20]. Ambas terapias prolongaron la supervivencia de los ratones, disminuyeron la proliferación de células tumorales y redujeron la densidad de vasos sanguíneos en los tumores. Esto sugiere que el mebendazol no sólo mata directamente las células tumorales, sino que también inhibe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer. Estos resultados ponen de relieve el potencial del mebendazol en el tratamiento de los meningiomas malignos, ya sea solo o en combinación con radioterapia.

Mebendazol en el tratamiento del glioblastoma multiforme

El glioblastoma multiforme (GBM) es la forma más común y agresiva de cáncer cerebral, con un mal pronóstico a pesar de los avances en su tratamiento. Durante las pruebas rutinarias, los investigadores observaron que el fenbendazol inhibe el crecimiento de los tumores cerebrales. Experimentos posteriores han demostrado que el mebendazol es aún más prometedor en la terapia del GBM [21]. En pruebas de laboratorio, el mebendazol mostró efectos citotóxicos en líneas celulares de GBM, matando eficazmente las células tumorales a bajas concentraciones (0,1 a 0,3 μM). El fármaco interfirió en la formación de microtúbulos, componentes esenciales para la división celular, provocando una menor polimerización de la tubulina en las células cancerosas. Esta alteración es la clave de sus propiedades anticancerígenas.

Además, en modelos animales, el mebendazol prolongó significativamente la supervivencia hasta 63% en ratones implantados con tumores de glioma [21]. Dada su eficacia en modelos animales y su perfil de seguridad establecido, el mebendazol representa una nueva opción terapéutica prometedora para tumores cerebrales como el GBM. Estos hallazgos confirman el potencial del mebendazol para ser probado en ensayos clínicos como una nueva opción terapéutica para pacientes con cáncer cerebral.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de próstata

La quimioterapia con docetaxel para tratar el cáncer de próstata tiene pocas posibilidades de mejorar la supervivencia. Para mejorar su eficacia, los investigadores estudiaron la posibilidad de combinarla con otros fármacos. Probaron 857 fármacos de bibliotecas de repurposing en líneas celulares de cáncer de próstata para encontrar una combinación adecuada. El mebendazol, conocido por inhibir el plegamiento de los microtúbulos, resultó ser el candidato más prometedor. En combinación con docetaxel, el mebendazol aumentó significativamente la muerte celular tanto en condiciones de laboratorio como en modelos animales [22]. Esta terapia combinada se dirigía a la estructura microtubular de dos formas diferentes, lo que provocaba un mayor bloqueo mitótico G2/M y un aumento de la apoptosis. El tratamiento dual provocó que las células tumorales formaran husos multipolares anormales durante la división, dando lugar a células progenitoras aneuploides que contribuyeron a la muerte celular.

En estudios con animales, los liposomas que contenían docetaxel y mebendazol inhibieron eficazmente el crecimiento del tumor de próstata y prolongaron el tiempo hasta la progresión del tumor [22]. Estos resultados sugieren que la combinación de docetaxel con mebendazol puede ser una nueva estrategia de tratamiento eficaz para el cáncer de próstata quimiorresistente.

Mebendazol frente a vincristina en el tratamiento de tumores cerebrales

La vincristina, un inhibidor de los microtúbulos, se utiliza actualmente para tratar tumores cerebrales como el glioma de bajo grado, pero no penetra bien en el cerebro y causa efectos secundarios graves, como lesiones nerviosas. El mebendazol, un fármaco aprobado por la FDA para las infecciones parasitarias, resulta prometedor contra los tumores cerebrales en estudios con animales y penetra en el cerebro con mayor eficacia.

Los investigadores probaron el mebendazol en líneas celulares de glioma y descubrieron que inhibe la formación de microtúbulos, de forma similar a la vincristina, lo que provoca la muerte celular [23]. Se comparó la eficacia del mebendazol y la vincristina en ratones con tumores cerebrales. El mebendazol prolongó significativamente el tiempo de supervivencia, mientras que la vincristina no lo hizo. Por ejemplo, los ratones tratados con mebendazol a dosis de 50 mg/kg y 100 mg/kg tuvieron un tiempo medio de supervivencia de 17 y 19 días, respectivamente, frente a los 10,1 días del grupo de control.

El estudio también evaluó la toxicidad del fármaco. La vincristina causó un dolor nervioso importante y pérdida de peso en los ratones, mientras que el mebendazol tuvo efectos secundarios menos graves. La combinación de ambos fármacos aumentó la toxicidad y el daño nervioso. Estos resultados sugieren que el mebendazol puede ser una alternativa más segura y eficaz a la vincristina en el tratamiento de tumores cerebrales.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de páncreas

Las tasas de supervivencia del cáncer de páncreas son alarmantemente bajas, sobre todo en los casos metastásicos. Por ello, se han llevado a cabo estudios de investigación sobre el potencial del mebendazol para combatir las distintas fases del cáncer de páncreas. En un estudio, los investigadores comprobaron si el mebendazol podía prevenir el inicio de lesiones precursoras, interferir en el revestimiento tumoral o inhibir el crecimiento tumoral y la metástasis [24].

Utilizando dos modelos de ratón, uno de pancreatitis temprana (modelo KC) y otro de cáncer de páncreas avanzado (modelo KPC), se observó que el mebendazol reducía significativamente el peso pancreático, la displasia y la formación de neoplasia intraepitelial en comparación con el grupo de control [24]. También redujo la fibrosis del tejido conjuntivo y la activación de las células estrelladas pancreáticas, que son marcadores de fibrogénesis. En un modelo agresivo de CPK, el mebendazol fue eficaz para inhibir el crecimiento tumoral como intervención temprana y tardía [24]. Redujo la incidencia global del cáncer de páncreas y la gravedad de las metástasis hepáticas. Los ratones tratados con mebendazol mostraron menos inflamación, menos displasia y una menor carga tumoral, con menos tumores avanzados y metástasis.

Otros análisis demostraron que los ratones tratados con mebendazol presentaban un número significativamente menor de lesiones PanIN y desmoplasia del estroma [24]. En modelos de intervención temprana, el mebendazol produjo una reducción significativa de los marcadores de progresión tumoral y una formación de tumores menos avanzada. Los ratones tratados presentaron una incidencia significativamente menor de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), lo que sugiere que el mebendazol ralentizó la progresión tumoral. Estos resultados sugieren que el mebendazol reduce significativamente el crecimiento tumoral, disminuye la fibrosis y reduce la progresión del cáncer en modelos de cáncer de páncreas. Dada su baja toxicidad y sus prometedores resultados, el mebendazol justifica nuevas investigaciones como posible terapia adyuvante para frenar la progresión del cáncer y prevenir la metástasis.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer del tracto biliar

Basándose en el potencial anticancerígeno del mebendazol (MBZ), se han estudiado sus efectos sobre las células del carcinoma ciliar (CCA) tanto en condiciones de laboratorio como en modelos animales [25]. Los experimentos in vitro con la línea celular KKU-M213 demostraron que el MBZ reducía significativamente la proliferación celular. Esta reducción se asoció a un aumento significativo de la expresión y la actividad de la caspasa-3, una enzima crucial para la apoptosis.

In vivo, la administración oral de MBZ a ratones desnudos con tumores KKU-M213 xenografiados por vía subcutánea produjo una ligera reducción del crecimiento tumoral [25]. El ensayo TUNEL, que detecta las células apoptóticas, mostró un aumento del número de células apoptóticas en los tejidos tumorales de los ratones tratados con MBZ. Estos resultados sugieren que la MBZ puede inhibir eficazmente la proliferación celular del CCA a través de la apoptosis activada por la caspasa 3. Se necesitan más estudios para determinar el potencial de la MBZ como tratamiento alternativo del cáncer de las vías biliares.

Efectos citotóxicos e inmunomoduladores

El mebendazol (Mbz) tiene potencial como medicamento contra el cáncer. Inicialmente se pensó que combatía el cáncer inhibiendo la formación de microtúbulos, pero estudios recientes han demostrado que también ayuda a cambiar los macrófagos de un tipo que promueve los tumores (M2) a otro que los suprime (M1). El estudio científico se diseñó para investigar los efectos de Mbz en las células cancerosas, solo y en combinación con otros tratamientos contra el cáncer, como fármacos citotóxicos y anticuerpos PD-1 [26]. Los investigadores analizaron muestras tumorales de pacientes con tumores sólidos y cánceres de la sangre y observaron que, si bien Mbz por sí solo tenía efectos modestos, funcionaba bien con otras terapias. En particular, la combinación de Mbz con un anticuerpo PD-1 mejoró significativamente la respuesta inmunitaria contra el cáncer en un modelo de ratón, aumentando el número de macrófagos M1 y disminuyendo el número de macrófagos M2 en los tumores. Estos resultados sugieren que Mbz, especialmente cuando se combina con terapias como los anticuerpos PD-1, puede ser un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer.

Mebendazol en la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una forma frecuente y agresiva de leucemia en adultos, con una baja tasa de supervivencia. El principal problema es la resistencia a los tratamientos quimioterápicos actuales. Los investigadores analizaron más de 1.000 fármacos aprobados por la FDA y descubrieron que el mebendazol (MBZ) inhibía eficazmente el crecimiento celular de la LMA en el laboratorio [27-29]. Se descubrió que el MBZ inhibía el crecimiento de varias líneas celulares de LMA y de células de médula ósea de pacientes con LMA en concentraciones alcanzables en el cuerpo humano. Es importante destacar que la MBZ tuvo un efecto mínimo sobre el crecimiento de las células sanguíneas normales y las células endoteliales, lo que indica su potencial para atacar selectivamente las células cancerosas. La MBZ indujo la detención mitótica y la catástrofe mitótica en células de LMA, lo que condujo a la muerte de estas células tumorales.

El fármaco también inhibió vías de señalización clave (Akt y Erk) implicadas en la supervivencia y proliferación de las células de LMA. En modelos animales, el tratamiento con MBZ ralentizó la progresión de la leucemia y prolongó significativamente la supervivencia [27-29]. Estos hallazgos sugieren que la MBZ podría utilizarse como un nuevo agente terapéutico para la LMA, ofreciendo una nueva opción de tratamiento potencial con efectos secundarios mínimos.

Mebendazol en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSCC) es un cáncer frecuente y agresivo con una elevada tasa de recidiva y resistencia a la quimioterapia. Dada la necesidad de nuevos tratamientos, los investigadores estudiaron la posibilidad de reutilizar el mebendazol (MBZ) como agente anticancerígeno para el HNSCC.

En estudios realizados con dos líneas celulares humanas de HNSCC, CAL27 y SCC15, la MBZ mostró un efecto antiproliferativo más potente que el cisplatino, el fármaco quimioterapéutico estándar [30]. La MBZ inhibió eficazmente el crecimiento celular, detuvo la progresión del ciclo celular, redujo la migración celular e indujo la apoptosis (apoptosis programada).
muerte celular) en células HNSCC. También moduló vías relacionadas con el cáncer como ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 y MYC/MAX de forma dependiente del contexto.

Se observó que la MBZ actuaba de forma sinérgica con el cisplatino, potenciando su capacidad para inhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis [30]. Además, la MBZ promovió la diferenciación celular CAL27 terminal y la queratinización (una forma de maduración celular) de tumores derivados de CAL27 en modelos animales. Estos hallazgos sugieren que la MBZ puede utilizarse como una opción de tratamiento segura y eficaz para el HNSCC, especialmente en combinación con fármacos quimioterapéuticos existentes como el cisplatino.

Mebendazol como tratamiento del carcinoma hepatocelular quimiorresistente

Los pacientes con hepatoblastoma, un tipo de cáncer de hígado, suelen tener malos resultados cuando los tumores no responden a la quimioterapia preoperatoria, lo que conduce a una extirpación quirúrgica incompleta. Los investigadores han identificado el mebendazol como posible tratamiento del cáncer de hígado quimiorresistente. En modelos de cultivo celular de hepatoblastoma, el mebendazol inhibió significativamente el crecimiento de las células tumorales tanto a corto como a largo plazo [31]. Se descubrió que el fármaco detenía la división celular e inducía la muerte celular programada al interferir con genes implicados en el complejo unwindosoma.

Para comprobar la eficacia del mebendazol en condiciones preclínicas, se administró por vía oral a ratones con tumores una dosis de 40 mg/kg de peso corporal cinco días a la semana durante 16 días. Los resultados mostraron una disminución significativa del crecimiento tumoral en los ratones tratados con mebendazol en comparación con los tratados con vehículo. Y lo que es más importante, los ratones mantuvieron un peso corporal estable y no mostraron cambios en su aspecto físico ni en su comportamiento.

Otros análisis de los tumores tratados mostraron una reducción del número de células proliferantes y un aumento de las zonas de muerte celular, caracterizadas por la presencia de células apoptóticas y del marcador de apoptosis caspasa-3 escindida. Estos resultados indican que el mebendazol es eficaz y seguro para su uso en el tratamiento del cáncer de hígado quimiorresistente y agresivo.

Mebendazol: posibles mecanismos anticancerígenos y antitumorales

Basándose en diversos estudios, a continuación se describen algunos de los posibles mecanismos antitumorales y antitumorales del mebendazol [32].

Despolimerización de la tubulina:

El mebendazol (MBZ) se probó por primera vez contra el cáncer en 2002, cuando se demostró que alteraba la tubulina en células humanas de cáncer de pulmón,
provocando la interrupción de la división celular y la muerte de las células. Estudios en ratones con tumores de cáncer de pulmón mostraron una reducción significativa del crecimiento tumoral a los 14 días del tratamiento con MBZ. Otro estudio demostró que la MBZ inhibía eficazmente el crecimiento tumoral en gliomas (un tipo de cáncer cerebral) tanto en cultivos celulares como en ratones, mejorando significativamente las tasas de supervivencia.

Inhibición de la angiogénesis:

La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, es importante para el crecimiento tumoral. La MBZ inhibe este proceso en varios modelos de cáncer. Redujo significativamente la formación de vasos sanguíneos y el crecimiento tumoral en cánceres de pulmón, mama, ovario, colon y melanoma sin mostrar toxicidad en los animales tratados. El fármaco también inhibió la metástasis pulmonar (propagación del cáncer a los pulmones) en modelos de ratón de cáncer de pulmón.

Inhibición de las vías del cáncer:

La MBZ afecta a varias vías de señalización clave en la progresión del cáncer. Por ejemplo, inhibe la vía de señalización Hedgehog en el meduloblastoma, un tumor cerebral infantil frecuente, lo que aumenta la supervivencia de los ratones. También afectó a las vías relacionadas con las proteínas quinasas implicadas en varios tipos de cáncer, como el de colon y el melanoma, inhibiendo el crecimiento de las células cancerosas y favoreciendo su muerte.

Sensibilización a la quimioterapia y la radioterapia:

La MBZ aumenta la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia al sensibilizar las células cancerosas a estos tratamientos. Los estudios han demostrado que la MBZ en combinación con la radioterapia aumenta la eficacia del tratamiento del cáncer de mama triple negativo y del glioblastoma al hacer que las células tumorales sean más susceptibles al daño y la muerte.

Inducción de la apoptosis:

Se ha demostrado que la MBZ induce la apoptosis (muerte celular programada) en diversas células cancerosas, como el melanoma y el carcinoma corticosuprarrenal. Activa vías que conducen a la muerte celular, como la vía mitocondrial, lo que contribuye a su eficacia contra el cáncer.

Inhibición de cinasas:

Las quinasas son enzimas que intervienen en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. MBZ inhibe varias quinasas clave, entre ellas las implicadas en el cáncer colorrectal y el melanoma, reduciendo la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas.

Modulación de la respuesta inmunitaria:

La MBZ también modula la respuesta inmunitaria contra los tumores. Fomenta la actividad de las células inmunitarias que atacan a las células cancerosas y reduce los factores que favorecen el crecimiento tumoral. Los estudios han demostrado que la MBZ puede estimular la respuesta inmunitaria antitumoral, lo que la convierte en un candidato prometedor para la inmunoterapia.

En general, el mebendazol muestra potencial como agente anticancerígeno a través de diversos mecanismos, como la interferencia en la división de las células tumorales, la inhibición de la formación de vasos sanguíneos en los tumores, la afectación de las vías de crecimiento tumoral, la potenciación de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia, la inducción de la muerte de las células tumorales, la inhibición de enzimas clave y la modulación de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. Estos hallazgos sugieren que la MBZ podría volver a utilizarse en el tratamiento del cáncer, ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes con distintos tipos de cáncer.

Enlaces

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