Mebendasool - kasvajavastase toimega parasiidivastane aine

Viimase kahe aastakümne jooksul on teadlased hakanud uurima vikulaarravimeid kui potentsiaalset vähivastast ravi, sest need interakteeruvad mikrotuubulitega, mis on olulised rakkude jagunemisel. Üks neist ravimitest, mebendasool (MBZ), on näidanud potentsiaali vähirakkude kasvu peatamisel. Uuringud erinevate vähirakkude, loomamudelite ja kliiniliste katsetega on näidanud, et MBZ võib potentsiaalselt pärssida vähirakkude kasvu ja paljunemist, mõjutades nende sisemist struktuuri (mikrotuubulite moodustamine) ja energiavarustust (glükoosi omastamine) [1].

MBZ on näidanud potentsiaali mitmesuguste vähivormide, sealhulgas kilpnäärme-, seedetrakti-, rinna-, eesnäärme-, kõhunäärme-, munasarja-, kolorektaal-, melanoomi, pea- ja kaelavähi, leukeemia ja sapiteede vähi vastu [1]. See toimib, mõjutades erinevaid vähiga seotud radu, nagu MAPK14, MEK-ERK, C-MYC ja mitmed teised, sõltuvalt konkreetsest vähist.

Mebendasooli ja teisi sarnaseid ühendeid, nagu albendasool ja fenbendazol, on aastakümneid ohutult kasutatud mitmesuguste parasiitinfektsioonide raviks. See on tavaliselt saadaval annustes 100 kuni 500 mg, sõltuvalt infektsiooni tüübist. Rasketel juhtudel, näiteks ehhinokokkoosi puhul, soovitatakse suuremaid annuseid pikema aja jooksul, mis mõnikord kestavad kuni kaks aastat. Need ravimeetodid on osutunud ohutuks arvukates kliinilistes uuringutes ja laialdase kasutamise ajal reaalsetes tingimustes. MBZ ohutus on hästi dokumenteeritud, kusjuures enamik kõrvaltoimeid on kerged, näiteks kõhuvalu ja kõhulahtisus. Suurte annuste puhul on teatatud mõnest harvaesinevast kõrvaltoimest, nagu ajutised muutused vererakkude arvus ja maksaprobleemid, kuid need on tavaliselt pöörduvad. Seetõttu on mebendasooli teadaolev ohutus ja uued võimalikud kasutusvõimalused lubavad seda uuesti kasutada vähiravis. See on üldiselt ohutu normaalsetele rakkudele, kuid on eriti tõhus vähirakkude vastu, mistõttu on see paljutõotav kandidaat vähivastaseks raviks.

Mebendasool metastaatilise adrenokortikaalse kartsinoomi ravis

2011. aastal. Dobrosotskaya et al. teatasid esimesest kliinilisest juhtumist mebendasooli (MBZ) kasutamisest vähiravis. Patsient oli 35-aastane naine, kellel oli metastaatiline adrenokortikaalne kartsinoom, mis oli levinud paremast neerupealisest maksa. Vaatamata mitmetele operatsioonidele, kiiritus- ja keemiaravile, kasvasid tema kasvajad edasi. Seejärel hakkas ta võtma MBZ, 100 mg suukaudselt kaks korda päevas. Pärast 19 kuud kestnud ravi vähenesid tema maksakasvajad esialgu ja püsisid seejärel kogu ravi ajal stabiilsena. Erinevalt varasematest ravimeetoditest oli MBZ hästi talutav ja parandas oluliselt tema elukvaliteeti. Kuigi pärast 24 kuud kestnud monoteraapiat esines patsiendil haiguse progresseerumine, näitab see juhtum, et mebendasool võib tagada metastaatilise adrenokortikaalse vähi puhul pikaajalise kasvajakontrolli minimaalsete kõrvaltoimetega [2].

Mebendasool metastaatilise kolorektaalvähi ravis

Lisaks sellele dokumenteerisid Nyger ja Larsson veel ühe eduka juhtumi MBZ-ga, seekord 74-aastase patsiendi puhul, kellel oli kaugelearenenud jämesoolevähk. Vähk oli levinud mitmesse piirkonda, sealhulgas kopsudesse, kõhu lümfisõlmedesse ja maksa, ning ei olnud reageerinud tavapärasele keemiaravile. Kuna muud võimalused puudusid, hakkas patsient võtma MBZ-d annuses 100 mg kaks korda päevas. Kuue nädala pärast näitasid skaneeringud kopsude ja lümfisõlmede metastaaside peaaegu täielikku taandumist ning maksakasvajate märkimisväärset vähenemist. Kuigi patsiendil tekkisid kõrgenenud maksaensüümide tasemed, mille tõttu tuli MBZ-ravi ajutiselt katkestada, normaliseerusid ensüümid ja patsiendil ei esinenud muid kõrvaltoimeid. Pärast MBZ-ravi katkestamist kolmeks kuuks tekkisid patsiendil siiski ajumetastaasid, mida raviti kiiritusraviga ja hiljem ilmnesid haigusnähud lümfisõlmedes.
Need juhtumid viitavad sellele, et MBZ võib olla tõhus ja hästi talutav vähivastane ravim, mis annab märkimisväärset paranemist patsientidele, kes ei ole reageerinud tavapärastele ravimeetoditele.

Metastaatiline kolorektaalvähk (mCRC)

Metastaatiline kolorektaalvähk (mCRC) põhjustab sageli vähiga seotud surmajuhtumeid, kuna see levib kaugemates organites. Käesolevas uuringus uuriti mebendasooli kasvajavastast toimet ja ohutust mCRC-ga patsientidel. Nelikümmend patsienti randomiseeriti kahte rühma: üks sai standardset keemiaravi (bevatsizumab ja FOLFOX4) koos platseeboga ja teine sai sama keemiaravi koos 500 mg mebendasooliga kaks korda päevas 12 nädala jooksul. Tulemused näitasid, et mebendasooli lisamine parandas oluliselt kasvaja ravivastust (65% versus 10% platseeborühmas) ja pikendas progressioonivaba elulemust (9,25 kuud versus 3 kuud). Lisaks sellele vähendas mebendasool VEGF-i taset, mis viitab vähenenud tuumori verevarustusele, ning oli hästi talutav ilma märkimisväärsete kõrvaltoimeteta. Need tulemused viitavad sellele, et
mebendasool võib olla ohutu ja tõhus täiendus mCRC tavapärasele keemiaravile, mis muudab selle paljulubavaks kandidaadiks vähiravis taaskasutamiseks.

Mebendasooli potentsiaal ajuvähi ravis: Tõendid loomamudelitest ja in vivo

Hiljutised uuringud on näidanud, et mebendasool (MBZ) on paljutõotav ravim ajuvähi, eriti glioblastoomi multiforme (GBM) raviks. Ren-Yuan Bai jt [5] näitasid, et MBZ-l on märkimisväärne potentsiaal glioblastoma multiforme (GBM) vastu. In vitro ja in vivo katsetes tuvastati, et MBZ on tugevatoimeline aine, mis kutsub GBM-rakuliinides esile apoptoosi (programmeeritud rakusurma), kusjuures IC50 oli 0,24 μM hiire glioomiliinil GL261 ja 0,1 μM inimese GBM-liinil 060919. Lisaks sellele inhibeeris MBZ 0,1 μM kontsentratsioonis tubuliini polümerisatsiooni, mis on rakkude jagunemise jaoks oluline protsess. Hiiremudelites pikendas MBZ märkimisväärselt elulemust 65 päevani võrreldes 48 päevaga kontrollides ja suurendas GL261 hiiremudelis tavalise kemoterapeutilise ravimi temozolomiidi (TMZ) tõhusust.

Lisaks sellele soovitasid Ren LW et al [6], et bensimidasooliühendid, sealhulgas MBZ, võivad pärssida GBM rakkude proliferatsiooni ja metastaaside teket, reguleerides rakkude migratsiooni, rakutsüklit ja programmeeritud rakusurma. Leiti, et MBZ vähendab GBM rakkude migratsiooni ja invasiooni, reguleerib epiteliaalse-mesenhümaalse ülemineku (EMT) põhimarkereid ja peatab rakutsükli G2/M faasis, mis on rakkude jagunemise kriitiline punkt, P53/P21/tsükliin B1 raja kaudu. Need tulemused näitavad, et MBZ mitte ainult ei peata GBM-i kasvu, vaid takistab ka selle proliferatsiooni, mis muudab selle potentsiaalseks kandidaadiks GBM-i terviklikuks raviks.

Lisaks sellele näitasid Ren-Yuan Bai jt [7], et mebendasooli polümorfsetest vormidest (A, B ja C) oli MBZ-C-l kõige suurem aju penetratsioon ja terapeutiline efektiivsus. Eelkõige suurendas MBZ-C ja P-glükoproteiini inhibiitori elakridari kombinatsioon GL261 glioomi ja D425 medulloblastoomi hiiremudelites elulemust. Lisaks sellele näitasid De Witt M et al [8], et nii MBZ kui ka vinkristiin avaldasid sarnast mõju GL261 glioomirakkudele, pärssides rakkude elujõulisust ja mikrotubulite polümerisatsiooni. MBZ oli vinkristiinist tõhusam ellujäämise pikendamisel ortotoopilistes GL261-C57BL/6 süngeensetes hiiremudelites. Lisaks tuvastasid Dakshanamurthy et al [9], et MBZ on potentsiaalne inhibiitor vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori 2 (VEGFR2) valgu suhtes, mis soodustab veresoonte kasvu kasvajates. MBZ inhibeeris VEGFR2 autofosforüleerimist, pärssides kasvaja angiogeneesi, ilma et see mõjutaks normaalseid ajuartereid, nagu näitas selle mõju medulloblastoomi mudelitel.

Lisaks leidsid Larsen et al [10], et mebendasool (MBZ) võib blokeerida inimese medulloblastoomi rakuliinides Hedgehogi (Hh) signaalirada, mis on oluline rakkude kasvu ja arengu jaoks. Selle raja inhibeerimine MBZ abil suurendas märkimisväärselt medulloblastoomi hiirte elulemust. Bodhinayake jt [11] teatasid, et MBZ-ravi pikendas elulemust medulloblastoomi mudelites, näidates selle tõhusust Hedgehogi signaalirajaga seotud kasvajate vastu.

Uuringud on samuti näidanud, et mebendasool (MBZ) võib muuta vähirakud tundlikumaks kiiritus- ja keemiaravi suhtes. See mõju viis pikema ellujäämiseni pahaloomulise meningioomi (ajukasvaja tüüp) ja glioomi katsemudelites. Uuringud on näidanud, et MBZ kombineerimine kiirgusega suurendas elulemust ja aeglustas kasvajate kasvu meningioomimudelites. Ühes uuringus täheldati, et MBZ suurendas kiiritusravi tõhusust glioomirakkudes, mis viitab sellele, et seda võiks kasutada paralleelselt teiste ravimeetoditega [12]. Lisaks on uuringud kinnitanud, et MBZ vähendab glioomirakkude elujõulisust, inhibeerides spetsiifilist ensüümi, parandades seega keemiaravi tõhusust selle agressiivse ajukasvaja vastu [13].

Praegu on käimas kliiniline uuring, milles uuritakse mebendasooli (MBZ) mõju koos standardse raviga. Uuringus osalevad lapsed vanuses üks kuni 21 aastat, kellel on medulloblastoom või kõrgekvaliteediline glioom (sealhulgas glioblastoma multiforme, anaplastiline stafüloom ja difuusne intramedulaarne glioom), mille kasvajad jätkavad kasvamist vaatamata standardravile (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Teises kliinilises uuringus New Yorgis asuvas Cohen Children's Medical Centre'is testitakse MBZ-d koos vinkristiini, karboplatiini ja temozolomiidiga madala astme gioomade raviks (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Mebendasooli potentsiaal kolmiknegatiivse rinnavähi ravis

Kolmiknegatiivset rinnavähki (TNBC) on raske ravida, kuna puuduvad spetsiifilised molekulaarsed sihtmärgid. Kuigi tavaliselt kasutatakse kiiritusravi (RT), võib see mõnikord põhjustada ellujäänud vähirakkude resistentsuse suurenemist. Mitmes uuringus on analüüsitud mebendasooli (MBZ) potentsiaali suurendada RT mõju TNBC ravis. Uuringus hinnati MBZ võimet parandada RT tõhusust nii laboritingimustes kui ka loomamudelites. Tulemused näitasid, et MBZ vähendas tõhusalt rinnavähki algatavate rakkude (BCIC) populatsiooni ja hoidis ära nende rakkude kiiritusest tingitud resistentsuse. Samuti põhjustas see vähirakkude jagunemise peatumise ja
indutseeritud rakusurma läbi apoptoosi. MBZ suurendas TNBC rakkude tundlikkust kiirguse suhtes, parandades kasvajate kontrolli laboratoorsetes ja loomamudelites. Kombineerituna kiirgusega pidurdas MBZ kasvaja kasvu tõhusamalt kui kiiritus üksi ilma täiendava toksilisuseta. Nende tulemuste kinnitamiseks ja MBZ pikaajalise ohutuse ja tõhususe uurimiseks koos kiiritusraviga on vaja täiendavaid uuringuid [14].

Ühes teises uuringus kasutasid teadlased hiiremudeleid, et simuleerida kolmiknegatiivse rinnavähi (TNBC) levikut ajus [15]. Hiirtele süstiti kasvaja rakke ja kasvaja kasvu jälgiti bioluminestsentsi kujutamise abil. Hiiri raviti suukaudsete MBZ annustega 50 ja 100 mg/kg. Seejärel hinnati MBZ mõju kasvaja kasvule ja elulemusele. Uuring näitas, et MBZ aeglustas laboratoorsetes katsetes tõhusalt TNBC rakkude migratsiooni. Loomkatsetes vähendas MBZ märkimisväärselt kasvaja kasvu ja pikendas TNBC ajumetastaasidega hiirte elulemust. Täpsemalt vähendas MBZ kasvajarakkude levikut ajus ja takistas uute väikeste metastaaside teket. Seda toimet täheldati nii annustes 50 mg/kg kui ka 100 mg/kg, kusjuures kahe annuse vahel ei olnud olulist erinevust. Oluline on, et MBZ ei näidanud sama tõhusust vähem agressiivse rinnavähi tüübi (MCF7-BR) puhul. Need tulemused viitavad sellele, et MBZ-d võib täiendavalt uurida alternatiivse ravivõimalusena selle keerulise seisundiga patsientide puhul [15, 16].

Mebendasool jämesoolevähi ennetamisel

Teadlased on välja töötanud strateegia kolorektaalvähi ennetamiseks, kasutades mittesteroidse põletikuvastase ravimi (MSPVA) sulindaki ja mebendasooli kombinatsiooni [17]. Seda kombinatsiooni katsetati ApcMin/+ hiire mudelis, mis on perekondliku adenomatoosse polüpoosi (FAP) haigus, mis põhjustab geenimutatsioonide tõttu vähki. Tulemused näitasid, et mebendasool, mida manustati suukaudselt annuses 35 mg/kg päevas, vähendas soole adenoomide (healoomulise kasvaja tüüp) arvu 56% võrra. Sulindak annuses 160 ppm vähendas adenoomide arvu 74% võrra. Huvitaval kombel vähendas mõlema ravimi kombinatsioon adenoomide arvu 90% võrra. See kombinatsioonravi vähendas oluliselt ka polüüpide arvu ja suurust nii peensooles kui ka käärsoolestikus võrreldes kontrollrühmaga või ainult sulindakiga. Väärib märkimist, et mebendasool üksi vähendas tõhusalt COX2 ekspressiooni, veresoonte moodustumist ja VEGFR2 fosforüülimist, mis kõik on seotud kasvajate kasvuga. Lisaks toimis see koos sulindakiga sünergiliselt, vähendades vähiga seotud valkude, nagu MYC ja BCL2, ning mitmesuguste põletikuvastaste tsütokiinide üleekspressiooni.

Arvestades mebendasooli madalat toksilisust, toetavad need tulemused ideed kasutada seda üksi või kombinatsioonis sulindakiga kliinilistes uuringutes kõrge vähiriskiga inimestel. Selline kombinatsioonravi võib vähendada vähiriski mõõduka või suurema geneetilise eelsoodumusega inimestel.

Mebendasool munasarjavähi ravis

Hiljutised uuringud on näidanud mebendasooli potentsiaali munasarjavähi ravis. Teadlased katsetasid mebendasooli mitmesugustes munasarjavähi mudelites, sealhulgas rakukultuurides ja patsiendist saadud ksenotransplantaadi hiirtel (PDX) kõrgekvaliteedilise seroosse munasarjavähi puhul [18]. Need mudelid hõlmasid erinevaid geneetilisi taustu, keskendudes eelkõige p53 mutatsioonidele, mis on munasarjavähi puhul tavalised. Rakukultuurides inhibeeris mebendasool tõhusalt munasarjavähi rakkude kasvu väga väikestes kontsentratsioonides, sõltumata nende p53-mutatsiooni staatusest. Ravim takistas kasvajate teket ka ortotoopilises hiiremudelis, kus kasvajad implanteeritakse kudedesse, kust nad pärinevad. Lisaks leiti, et mebendasool kutsub esile rakutsükli peatumise ja apoptoosi (programmeeritud rakusurma), mis on soovitav toime vähiravis.

PDX loomamudelites aeglustas mebendasool märkimisväärselt kasvaja kasvu annustes kuni 50 mg/kg [18]. Ravimi tõhusust täheldati nii p53-positiivsete kui ka p53-null kasvajate puhul, mis näitab selle laiaulatuslikku potentsiaali. Lisaks sellele näitas mebendasooli kombinatsioon PRIMA-1MET-iga, mis reaktiveerib mutantset p53, sünergistlikku toimet, vähendades veelgi kasvaja kasvu. Kokkuvõttes näitas mebendasool märkimisväärset kasvajavastast toimet nii rakukultuurides kui ka munasarjavähi loomamudelites, mis viitab sellele, et see võib olla paljulubav ravim selle agressiivse haiguse raviks.

Mebendasool kilpnäärmevähi puhul

Papillaarne kilpnäärmekartsinoom on kõige levinum pahaloomulise kilpnäärmevähi tüüp, mis üldiselt reageerib ravile hästi. Mõned juhud jäävad siiski püsima ja võivad areneda anaplastiliseks kilpnäärmevähiks, mis on väga agressiivne ja surmaga lõppev vorm. Nende patsientide puhul uurisid teadlased võimalusi muuta mebendasooli kasutamist kilpnäärmevähi raviks enne selle metastaaside tekkimist.

Laboratoorsetes uuringutes pärssis mebendasool tõhusalt nii papillaarse kui ka anaplastilise kilpnäärmevähi rakkude kasvu [19]. See põhjustas kasvajarakkude peatumist rakutsükli G2/M faasis ja indutseeris apoptoosi, mille käigus
agressiivsete anaplastiliste kilpnäärmevähirakkude puhul vähendas mebendasool märkimisväärselt nende võimet migreeruda ja tungida, mis viitab sellele, et see võib ennetada vähi levikut. Sellega kaasnes vähi progresseerumises osalevate oluliste signaalvalkude, nagu fosforüülitud Akt ja Stat3, vähenemine ning Gli1 ekspressiooni vähenemine.

Loomamudelites põhjustas mebendasoolim-ravi papillaarse kilpnäärmevähi puhul märkimisväärset kasvaja taandarengut ja anaplastilise kilpnäärmevähi puhul kasvu peatumist [19]. Ravitud kasvajatel oli madalam rakkude proliferatsiooni markeri KI67 tase ja vähenes veresoonte moodustumine. Kõige olulisem on, et igapäevased suukaudsed mebendasooli annused takistasid kilpnäärmekasvaja metastaaside teket kopsudesse. Need tulemused rõhutavad mebendasooli kui ohutu ja tõhusa ravi potentsiaali kilpnäärmevähi raviks, eriti raviresistentsete vormidega patsientidel.

Mebendasool pahaloomuliste meningioomide ravis

Meningioomid on tavalised kesknärvisüsteemi kasvajad, mis on enamasti healoomulised, kuid umbes 5% neist on ebatüüpilised või pahaloomulised. Sellised ravimeetodid nagu operatsioon ja kiiritusravi võivad aidata, kuid umbes 33% patsiendil esineb retsidiivi, sageli agressiivsemate kasvajate puhul. Hiljutised uuringud näitavad, et ka mebendasoolil võivad olla kasvajavastased omadused, eriti selliste ajukasvajate puhul nagu glioom ja medulloblastoom.

.
Ühes uuringus uurisid teadlased mebendasooli toimet pahaloomuliste meningioomide puhul [20]. Laboratoorsed katsed näitasid, et mebendasool pidurdas meningioomirakkude kasvu, põhjustades märkimisväärset rakusurma ja takistades kolooniate moodustumist. Ravim toimis veelgi paremini, kui seda kombineerida kiiritusraviga, suurendades apoptoosi (programmeeritud rakusurma) taset, mida näitas apoptoosis osaleva ensüümi kaspaas-3 aktiveerimine.

Lisaks sellele raviti loomamudelites hiiri, kellel oli inimese meningioomikasvaja, Mebendazolmiga üksi või kombinatsioonis kiirgusega [20]. Mõlemad ravimeetodid pikendasid hiirte elulemust, vähendasid kasvajarakkude proliferatsiooni ja vähendasid veresoonte tihedust kasvajates. See viitab sellele, et mebendasool mitte ainult ei tapa otseselt kasvajarakke, vaid pärsib ka uute veresoonte kasvu, mida kasvajad vajavad kasvamiseks. Need tulemused rõhutavad mebendasooli potentsiaali pahaloomuliste meningioomide ravimisel kas üksi või kombinatsioonis kiiritusraviga.

Mebendasool glioblastoomi multiformi ravis

Glioblastoom multiform (GBM) on kõige levinum ja agressiivsem ajuvähi vorm, mille prognoos on vaatamata ravi edusammudele halb. Rutiinse uuringu käigus täheldasid teadlased, et fenbendazol pärsib ajukasvaja kasvu. Edasised katsed on näidanud, et mebendasool on GBMi ravis veelgi paljulubavam [21]. Laboratoorsetes katsetes näitas mebendasool GBM-i rakuliinidele tsütotoksilist toimet, tappes tõhusalt kasvajarakke madalates kontsentratsioonides (0,1 kuni 0,3 μM). Ravim häiris rakkude jagunemiseks vajalike mikrotuubulite moodustamist, mis viis vähirakkudes tubuliini polümerisatsiooni vähenemiseni. See häirimine on selle vähivastaste omaduste võti.

Lisaks pikendas mebendasool loomamudelites glioomi kasvajatega implanteeritud hiirte elulemust märkimisväärselt kuni 63% võrra [21]. Arvestades selle tõhusust loomamudelites ja tõestatud ohutusprofiili, kujutab mebendasool endast paljulubavat uut ravivõimalust ajukasvajate, nagu GBM, puhul. Need leiud kinnitavad, et mebendasooli kui uut ravivõimalust ajuvähiga patsientide raviks on võimalik katsetada kliinilistes uuringutes.

Mebendasool eesnäärmevähi ravis

Kemoteraapia doketakseliga eesnäärmevähi raviks on piiratud võimalused elulemuse parandamiseks. Selle tõhususe parandamiseks uurisid teadlased võimalust kombineerida seda teiste ravimitega. Sobiva kombinatsiooni leidmiseks testisid nad 857 ravimit repurposing-raamatukogudest eesnäärmevähi rakuliinidel. Kõige paljulubavamaks kandidaadiks osutus mebendasool, mis teadaolevalt inhibeerib mikrotubulite voldimist. Kombinatsioonis dotsetakseeliga suurendas mebendasool oluliselt rakusurma nii laboritingimustes kui ka loomamudelites [22]. See kombinatsiooniteraapia oli suunatud mikrotuubulite struktuurile kahel erineval viisil, mis viis suurema G2/M mitootilise blokaadi ja suurenenud apoptoosini. Topeltravi põhjustas, et kasvajarakud moodustasid jagunemise ajal ebanormaalseid mitmepoolseid spindleid, mille tulemuseks olid aneuploidsed progenitaarrakud, mis aitasid kaasa rakusurmale.

Loomkatsetes pärssisid nii dotsetakseeli kui ka mebendasooli sisaldavad liposoomid tõhusalt eesnäärmekasvaja kasvu ja pikendasid aega kuni kasvaja progresseerumiseni [22]. Need tulemused viitavad sellele, et dotsetakseeli ja mebendasooli kombinatsioon võib olla tõhus uus ravistrateegia keemiaresidentse eesnäärmevähi puhul.

Mebendasool vs vinkristiin ajukasvaja ravis

Vinkristiini, mikrotubuliinhibiitorit, kasutatakse praegu ajukasvajate, näiteks madala astme glioomi raviks, kuid see ei tungi hästi ajju ja põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas närvikahjustusi. Mebendasool, FDA poolt heaks kiidetud ravim parasiitide infektsioonide vastu, on loomkatsetes osutunud paljulubavaks ajukasvajate vastu ja tungib ajju tõhusamalt.

Teadlased katsetasid mebendasooli glioomi rakuliinidel ja leidsid, et see inhibeerib mikrotubulite moodustumist, sarnaselt vinkristiiniga, mis viib rakusurma [23]. Mebendasooli ja vinkristiini tõhusust võrreldi ajukasvajatega hiirtel. Mebendasool pikendas märkimisväärselt elulemusaega, vinkristiin aga mitte. Näiteks hiirtel, keda raviti mebendasooliga annustes 50 mg/kg ja 100 mg/kg, oli keskmine elulemisaeg vastavalt 17 ja 19 päeva, võrreldes 10,1 päevaga kontrollrühmas.

Uuringus hinnati ka ravimi toksilisust. Vinkristiin põhjustas hiirtel märkimisväärset närvivalu ja kehakaalu langust, samas kui mebendasoolil olid vähem tõsised kõrvaltoimed. Mõlema ravimi kombinatsioon suurendas toksilisust ja närvikahjustust. Need tulemused viitavad sellele, et mebendasool võib olla ohutum ja tõhusam alternatiiv vinkristiinile ajukasvaja ravis.

Mebendasool kõhunäärmevähi ravis

Pankreasevähi elulemus on murettekitavalt madal, eriti metastaatiliste haiguste puhul. Seetõttu on uuringutes uuritud, kas mebendasooli võib kasutada kõhunäärmevähi erinevate staadiumide vastu võitlemiseks. Ühes uuringus uurisid teadlased, kas mebendasool võiks takistada eelkoldekahjustuste teket, sekkuda kasvaja limaskesta või pärssida kasvaja kasvu ja metastaaside teket [24].

Kasutades kahte hiiremudelit, millest üks oli varajase pankreatiidi (KC-mudel) ja teine kaugelearenenud kõhunäärmevähi (KPC-mudel), leiti, et mebendasool vähendab oluliselt kõhunäärme massi, düsplaasia ja intraepiteliaalse neoplaasia teket võrreldes kontrollrühmaga [24]. Samuti vähendas see sidekoe fibroosi ja kõhunäärme stellaatsete rakkude aktivatsiooni, mis on fibrogeneesi markerid. Agressiivse KPC mudeli puhul oli mebendasool efektiivne kasvaja kasvu pidurdamisel nii varase kui ka hilisema sekkumisena [24]. See vähendas kõhunäärmevähi üldist esinemissagedust ja maksametastaaside raskusastet. Mebendasooliga ravitud hiirtel esines vähem põletikku, vähem düsplaasiat ja väiksemat kasvajakoormust ning vähem kaugelearenenud kasvajaid ja metastaase.

Edasine analüüs näitas, et mebendasooliga ravitud hiirtel oli märkimisväärselt vähem PanIN-kahjustusi ja stroomade desmoplaasiat [24]. Varajase sekkumise mudelites põhjustas mebendasool kasvajate progresseerumise markerite märkimisväärset vähenemist ja vähem arenenud kasvajate moodustumist. Ravitud hiirtel esines märkimisväärselt vähem pankrease ductuse adenokartsinoomi (PDAC) esinemissagedust, mis viitab sellele, et mebendasool aeglustas kasvaja progresseerumist. Need tulemused viitavad sellele, et mebendasool vähendab märkimisväärselt kasvaja kasvu, vähendab fibroosi ja vähi progresseerumist kõhunäärmevähi mudelites. Arvestades selle madalat toksilisust ja paljulubavaid tulemusi, väärib mebendasool edasist uurimist kui võimalik adjuvantravi vähi progresseerumise aeglustamiseks ja metastaaside tekke vältimiseks.

Mebendasool sapiteede vähi raviks

Mebendasooli (MBZ) vähivastase potentsiaali põhjal on selle mõju tsiliaarkartsinoomi (CCA) rakkudele uuritud nii laboritingimustes kui ka loomamudelites [25]. In vitro katsed KKU-M213 rakuliiniga näitasid, et MBZ vähendas märkimisväärselt rakkude proliferatsiooni. See vähenemine oli seotud apoptoosi jaoks olulise ensüümi kaspaas-3 ekspressiooni ja aktiivsuse olulise suurenemisega.

In vivo põhjustas MBZ suukaudne manustamine alasti hiirtele, kellele oli subkutaanselt ksenotransplanteeritud KKU-M213 kasvaja, kasvajate kasvu mõningase vähenemise [25]. TUNEL-analüüs, mis tuvastab apoptootilisi rakke, näitas apoptootiliste rakkude arvu suurenemist MBZ-ga ravitud hiirte kasvajakudedes. Need tulemused viitavad sellele, et MBZ võib tõhusalt pärssida CCA rakkude proliferatsiooni kaspaas-3-aktiveeritud apoptoosi kaudu. MBZ potentsiaali kindlakstegemiseks sapiteede vähi alternatiivse ravina on vaja täiendavaid uuringuid.

Tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime

Mebendasool (Mbz) näitab potentsiaali vähivastase ravimina. Esialgu arvati, et see võitleb vähi vastu mikrotuubulite moodustumist pärssides, kuid hiljutised uuringud on näidanud, et see aitab ka muuta makrofaagide tüübi, mis soodustab kasvajate teket (M2), seda pärssivaks (M1). Teadusliku uuringu eesmärk oli uurida Mbz mõju vähirakkudele nii üksi kui ka kombinatsioonis teiste vähiravimitega, nagu tsütotoksilised ravimid ja PD-1 antikehad [26]. Teadlased testisid soliidtuumoriga ja verevähiga patsientide kasvajaproove ning täheldasid, et kuigi Mbz üksi avaldas tagasihoidlikku mõju, toimis see hästi koos teiste ravimeetoditega. Eelkõige suurendas Mbz kombineerimine PD-1 antikehaga märkimisväärselt immuunvastust vähi vastu hiire mudelis, suurendades M1-makrofaagide arvu ja vähendades M2-makrofaagide arvu kasvajates. Need tulemused viitavad sellele, et Mbz, eriti kui seda kombineeritakse selliste ravimeetoditega nagu PD-1 antikehad, võib olla paljulubav uus lähenemisviis vähiravis.

Mebendasool ägeda müeloidse leukeemia korral

Äge müeloidne leukeemia (AML) on tavaline ja agressiivne täiskasvanute leukeemia vorm, mille elulemus on madal. Peamine probleem on resistentsus praegusele keemiaravile. Teadlased analüüsisid rohkem kui 1000 FDA poolt heaks kiidetud ravimit ja leidsid, et mebendasool (MBZ) pärsib laboris tõhusalt AML-rakkude kasvu [27-29]. Leiti, et MBZ pärsib erinevate AML-rakuliinide ja AML-patsientide luuüdirakkude kasvu inimkehas saavutatavas kontsentratsioonis. Oluline on see, et MBZ avaldas minimaalset mõju normaalsete vererakkude ja endoteelirakkude kasvule, mis näitab selle potentsiaali vähirakkude selektiivseks mõjutamiseks. MBZ kutsus AML-rakkudes esile mitootilise seiskumise ja mitootilise katastroofi, mis viis nende kasvajarakkude surma.

Ravim inhibeeris ka peamisi signaaliradu (Akt ja Erk), mis on seotud AML-rakkude ellujäämise ja proliferatsiooniga. Loomamudelites aeglustas MBZ-ravi leukeemia progresseerumist ja pikendas märkimisväärselt elulemust [27-29]. Need leiud viitavad sellele, et MBZ võiks olla AMLi uudne ravivahend, mis pakub potentsiaalset uut ravivõimalust minimaalsete kõrvaltoimetega.

Mebendasool pea- ja kaelavähi ravis

Pea ja kaela lamerakk-kartsinoom (HNSCC) on levinud ja agressiivne vähk, millel on kõrge retsidiivsuse ja resistentsus keemiaravile. Võttes arvesse vajadust uute ravimeetodite järele, uurisid teadlased mebendasooli (MBZ) ümbertöötlemise potentsiaali HNSCC vähivastase ravimina.

Uuringutes, milles kasutati kahte inimese HNSCC rakuliini, CAL27 ja SCC15, näitas MBZ tugevamat antiproliferatiivset toimet kui tsisplatiin, mis on standardne kemoterapeutiline ravim [30]. MBZ pärssis tõhusalt rakkude kasvu, peatas rakutsükli progresseerumise, vähendas rakkude migratsiooni ja indutseeris apoptoosi (programmeeritud
rakusurm) HNSCC rakkudes. Samuti moduleeris see kontekstist sõltuvalt vähiga seotud radu, nagu ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 ja MYC/MAX.

On leitud, et MBZ toimib sünergistlikult koos tsisplatiiniga, suurendades selle võimet pärssida rakkude proliferatsiooni ja indutseerida apoptoosi [30]. Lisaks sellele soodustas MBZ CAL27 rakkude diferentseerumist ja keratiniseerumist (rakkude küpsemise vorm) CAL27-ist saadud kasvajates loomamudelites. Need leiud viitavad sellele, et MBZ võib olla ohutu ja tõhus ravivõimalus HNSCC puhul, eriti kombinatsioonis olemasolevate kemoterapeutiliste ravimitega, nagu tsisplatiin.

Mebendasool kui kemoresistentse hepatotsellulaarse kartsinoomi ravi

Maksavähi tüüpi hepatoblastoomiga patsientidel on sageli halvad tulemused, kui kasvaja ei reageeri operatsioonieelsele keemiaravile, mis viib mittetäieliku kirurgilise eemaldamiseni. Teadlased on tuvastanud, et mebendasool on potentsiaalne raviviis keemiaresidentse maksavähi raviks. Hepatoblastoomi rakukultuurimudelites inhibeeris mebendasool märkimisväärselt nii lühi- kui ka pikaajalist kasvajarakkude kasvu [31]. Leiti, et ravim peatab rakkude jagunemise ja kutsub esile programmeeritud rakusurma, sekkudes unwindosoomi kompleksis osalevatesse geenidesse.

Mebendasooli tõhususe testimiseks prekliinilistes tingimustes manustati kasvajatega hiirtele suukaudselt mebendasooli annuses 40 mg/kg kehakaalu kohta viis päeva nädalas 16 päeva jooksul. Tulemused näitasid, et mebendasooliga ravitud hiirtel vähenes kasvajate kasv oluliselt võrreldes ravimiga ravitud hiirtega. Oluline on see, et hiired säilitasid stabiilse kehakaalu ning nende füüsiline välimus ja käitumine ei muutunud.

Ravitud kasvajate edasine analüüs näitas proliferatsioonirakkude arvu vähenemist ja rakusurma piirkondade suurenemist, mida iseloomustab apoptootiliste rakkude ja apoptoosi markeri lõhenenud kaspaas-3 olemasolu. Need tulemused näitavad, et mebendasool on nii tõhus kui ka ohutu kemoresistentse ja agressiivse maksavähi raviks.

Mebendasool: võimalikud vähivastased ja kasvajavastased mehhanismid

Erinevatele uuringutele tuginedes on allpool kirjeldatud mõningaid võimalikke mebendasooli kasvajavastaseid ja kasvajavastaseid mehhanisme [32].

Tubuliini depolümerisatsioon:

Mebendasooli (MBZ) katsetati esmakordselt vähi vastu 2002. aastal, kus näidati, et see häirib tubuliini inimese kopsuvähirakkudes,
põhjustades rakkude jagunemise peatumise ja viies rakusurmani. Kopsuvähi kasvajatega hiirtel tehtud uuringud näitasid, et 14 päeva jooksul pärast MBZ-ravi väheneb kasvajate kasv oluliselt. Teine uuring näitas, et MBZ pidurdas tõhusalt kasvajate kasvu glioomi (ajuvähi liik) puhul nii rakukultuurides kui ka hiirtel, parandades märkimisväärselt elulemust.

Angiogeneesi pärssimine:

Angiogenees, uute veresoonte moodustumine, on oluline kasvaja kasvuks. On leitud, et MBZ pärsib seda protsessi erinevates vähimudelites. See vähendas märkimisväärselt veresoonte moodustumist ja kasvajate kasvu kopsu-, rinna-, munasarja-, käärsoole- ja melanoomi vähi puhul, ilma et see oleks ravitud loomadel toksilisust põhjustanud. Ravim pärssis ka kopsumetastaasi (vähi levikut kopsudesse) hiirte kopsuvähi mudelites.

Vähiradade pärssimine:

MBZ mõjutab mitmeid vähi progresseerumises osalevaid olulisi signaaliradu. Näiteks inhibeeris see Hedgehogi signaalirada medulloblastoomi, levinud lapseea ajukasvaja puhul, mis suurendas hiirte elulemust. Samuti mõjutas see valgukinaasiga seotud radasid, mis on seotud erinevate vähivormidega, sealhulgas käärsoole ja melanoomiga, pärssides vähirakkude kasvu ja soodustades rakusurma.

Keemia- ja kiiritusravi suhtes tundlikuks muutumine:

MBZ suurendab keemia- ja kiiritusravi tõhusust, tundlikustades vähirakke nende ravimeetodite suhtes. Uuringud on näidanud, et MBZ koos kiiritusraviga suurendab kolmiknegatiivse rinnavähi ja glioblastoomi ravi tõhusust, muutes kasvajarakud kahjustuste ja surma suhtes vastuvõtlikumaks.

Apoptoosi indutseerimine:

On näidatud, et MBZ indutseerib apoptoosi (programmeeritud rakusurma) erinevates vähirakkudes, sealhulgas melanoomis ja adrenokortikaalses kartsinoomis. See aktiveerib rakusurmasid, näiteks mitokondriaalseid radu, mis aitab kaasa selle tõhususele vähktõve vastu.

Kinaasi inhibeerimine:

Kinaasid on ensüümid, mis mängivad rolli vähirakkude kasvus ja ellujäämises. MBZ inhibeerib mitmeid olulisi kinaase, sealhulgas neid, mis on seotud kolorektaalvähi ja melanoomiga, vähendades vähirakkude proliferatsiooni ja ellujäämist.

Immuunvastuse moduleerimine:

MBZ moduleerib ka immuunvastust kasvajate vastu. See soodustab vähirakke ründavate immuunrakkude aktiivsust ja vähendab kasvajate kasvu soodustavaid tegureid. Uuringud on näidanud, et MBZ võib stimuleerida kasvajavastast immuunvastust, mis teeb sellest paljulubava kandidaadi immuunraviks.

Kokkuvõttes on mebendasoolil potentsiaali vähivastase vahendina mitmesuguste mehhanismide kaudu, sealhulgas sekkudes kasvajarakkude jagunemisse, pärssides veresoonte moodustumist kasvajates, mõjutades kasvajate kasvuradu, suurendades keemia- ja kiiritusravi tõhusust, põhjustades kasvajarakkude surma, inhibeerides olulisi ensüüme ja moduleerides immuunvastust kasvajarakkude vastu. Need leiud viitavad sellele, et MBZ-d võiks taas kasutada vähiravis, pakkudes uut lootust erinevat tüüpi vähktõvega patsientidele.

Lingid

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. ja Hong, S.J., 2021. Albendasool ja mebendasool kui parasiidivastased ja vähivastased ained: ajakohastatud teave. Korea parasiitoloogia ajakiri, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendasooli monoteraapia ja pikaajaline haiguse kontroll metastaatilise adrenokortikaalse kartsinoomi korral.  Praktika. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Ravimi ümberpaigutamine pingilt voodi äärde: tuumori remissioon antihelmintilise ravimi mebendazol abil refraktaarse metastaatilise käärsoolevähi puhul. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendasool; parasiidivastasest ravimist paljulubavaks kandidaadiks ravimite ümberpaigutamiseks kolorektaalvähi puhul. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Parasiidivastane mebendasool näitab kasu ellujäämisest glioblastoma multiforme'i 2 prekliinilises mudelis. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Erinevate mebendasooli polümorfide aju tungimine ja efektiivsus hiirte ajukasvaja mudelis.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Mebendasooli asendamine vinkristiini asendajana ajukasvaja ravis.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Mebendasooli ümberpaigutamine medulloblastoomi raviks. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Mikrotubuleid sihtivad ained võivad tundlikuks muuta vähirakke ioniseeriva kiirguse suhtes faasidevahelise mehhanismi abil. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molekulaarse sihtmärgi ennustamine paljastab mebendazol kui tugeva MAPK14 inhibiitori.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendasool võimendab kolmiknegatiivse rinnavähi kiiritusravi. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. ja Koegel, A., 2024. Mebendasooli ümbertöötlemine kolmiknegatiivse rinnavähi leptomeningeaalse haiguse vastu. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. ja Jeong, B.K., 2021. Bensimidasooli derivaatide, eriti mebendasooli, vähivastane toime kolmiknegatiivsele rinnavähile (TNBC) ja kiiritusravile resistentsele TNBC-le in vivo ja in vitro. Molekulid, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendasooli ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kombinatsioon kasvajate tekkimise vähendamiseks käärsoolevähi prekliinilises mudelis. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Mebendasooli potentsiaal ja mehhanism munasarjavähi raviks ja hoolduseks. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. ja Riggins, G.J., 2020. mebendasool pärsib kasvaja kasvu ja takistab kopsumetastaaside teket kaugelearenenud kilpnäärmevähi mudelites. Endokriinsüsteemiga seotud vähk, 27(3), lk 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. ja Riggins, G.J., 2018. Mebendasooli ja kiiritus kombinatsioonis suurendavad ellujäämist vähivastaste mehhanismide kaudu pahaloomulise meningioomi intrakraniaalses näriliste mudelis. Neuroonkoloogia ajakiri, 140, lk 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. ja Riggins, G.J., 2011. parasiidivastane ravim mebendazol näitab kasu ellujäämisest glioblastoma multiforme'i 2 prekliinilises mudelis. Neuroonkoloogia, 13(9), lk 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Repurposing-skriining tuvastab mebendazol'i kui kliinilise kandidaadi sünergiaks koos dotsetakseeliga eesnäärmevähi raviks. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Mebendasooli asendamine vinkristiini asendajana ajukasvaja ravis. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendasool häirib stromaalset desmoplaasiat ja kasvajate teket kahes kõhunäärmevähi mudelis. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. ANTIPARASIITILISE RAVIMI MEBENDAZOLI VÄLJAKUTSED KOLANGIOKARTSINOOMI KASVULE. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. ja Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendasool suurendab irinotekaani ja kontrollpunkti inhibiitori vähivastast toimet in vitro ja in vivo. Annals of Oncology, 34, lk S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. ja Gu, H., 2018. Mebendasool näitab tugevat leukeemiavastast toimet ägeda müeloidse leukeemia suhtes. Experimental cell research, 369(1), pp. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. ja Wang, W., 2020. Mebendasool on tugev inhibiitor kemoresistentsete T-rakkude ägeda lümfoblastilise leukeemia rakkude suhtes. Toksikoloogia ja rakendusfarmakoloogia, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. ja Aali, E., 2020. Helmintoosivastane ravim Mebendasool kutsub esile apoptoosi täiskasvanud T-rakulise leukeemia/lymfoomi vähirakkudes: in vitro uuring. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research (rahvusvaheline ajakiri hematoloogia-onkoloogia ja tüviraku-uuringud), 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. ja Zou, Y., 2017. Antelmiinium mebendazol suurendab tsisplatiini toimet rakkude proliferatsiooni pärssimisel ja soodustab pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi (HNSCC) diferentseerumist. Oncotarget, 8(8), lk 12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. ja Schmid, I., 2022. Mebendasooli sihtmärk on kemoresistentse hepatoblastoomi haavatavus. Vähk, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. ja Bresciani, R., 2019. Mebendasool kui onkoloogias kasutatavate ravimite ümberpaigutamise kandidaat: ulatuslik ülevaade praegusest kirjandusest. Vähk, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284