Meldonium - õppematerjal

Meldoonium, mida tuntakse ka kaubanime Mildronate all, on sünteetiline ühend, mis töötati esimest korda välja Lätis nõukogude ajal [1]. Algselt lõi selle Riias (Läti NSV) asuvas orgaanilise sünteesi instituudis professor Ivars Kalviņš ja 1980. aastatel tõi Läti farmaatsiaettevõte Grindex selle ravimina turule. Algselt kasutati seda veterinaarmeditsiinis loomade kasvu suurendamiseks ja hiljem kasutati seda uuesti inimestel erinevate südame-veresoonkonna ja ainevahetushaiguste raviks.

Meldooniumi väljatöötamise ajendiks olid Nõukogude Liidu teadusuuringud, mille eesmärk oli parandada energiakasutust ja vastupidavust nii loomadel kui ka inimestel. Nõukogude aja lõpul ja pärast NSV Liidu kokkuvarisemist sai meldoonium kardioprotektiivse ravimina populaarsust mitmetes Ida-Euroopa riikides. Seda kasutati selliste seisundite nagu stenokardia pectoris, südamepuudulikkus ja taastusravi pärast südameoperatsiooni. Kuigi meldoonium oli Ida-Euroopas ja postsovetlikes riikides hästi tuntud, sai meldoonium märkimisväärset rahvusvahelist tähelepanu alles umbes 2016. aastal, kui Maailma Antidopinguagentuur (WADA) keelas selle kasutamise profispordis, kuna oli tõendeid, et see võib suurendada sportlikku sooritust. See tõi kaasa ülemaailmse teadlikkuse suurenemise ühendist ja selle omadustest.

Keemiline koostis ja omadused: Meldooniumi keemiline nimetus on 3-(2,2,2-trimetüülhüdrasiin)propionaadi dihüdraat. Struktuuriliselt on see väike orgaaniline molekul, mis sisaldab hüdrasiinirühma. See ainulaadne struktuur võimaldab meldooniumil mõjutada karnitiini ainevahetust, mis on seotud rasvhapete transpordiga mitokondritesse energia tootmiseks.

Saadaolevad preparaadid: Meldooniumi müüakse tavaliselt kapslite, süstelahuste ja muude suukaudsete ravimvormidena. Meditsiiniasutustes, kus see on heaks kiidetud, on üldjuhul vajalik arsti retsept.

Meldoonium kui kardioprotektiivne aine

Meldoniumi, mis on algselt välja töötatud selleks, et aidata keha vähese hapniku tingimustes, uuritakse laialdaselt kui südant kaitsvat ravimit. See aitab südamel pärast raskeid südameinfarkte paremini töötada, vähendab südamehaigustega seotud kahjulike ainete taset ja parandab elukvaliteeti äärmiselt kuumades või külmades ilmastikutingimustes. Näiteks Mikhin jt (2014) uurisid 140 patsienti (keskmine vanus umbes 55 aastat), kellel oli raske südameinfarkti tüüp, mida nimetatakse Q-laine müokardiinfarktiks [2]. Patsiendid said meldooniumi annuses 1 g/päevas intravenoosselt 2 nädala jooksul, millele järgnes suukaudne meldoonium kuni 1,5 kuu jooksul. Võrreldes ainult standardravi saavate patsientidega taastasid meldooniumi saanud patsiendid oma südame täitumisvõime kiiremini. See ilmnes südame stressi markeri NT-proBNP madalamast tasemest veres. Meldooniumi võtva rühma puhul esines ka vähem ohtlikke südame rütmihäireid varsti pärast arteriaalse dekongestiivravi. Lisaks ilmnesid neil vähem märke oksüdatiivsest stressist, mis võib südant kahjustada. Need tulemused viitavad sellele, et meldooniumravi alustamine südameinfarkti varajases staadiumis võib vähendada fataalsete südame rütmihäirete riski ja parandada patsiendi üldist tulemust.

Teises uuringus keskendusid Dambrova jt (2013) meldooniumi mõjule trimetüülamiini N-oksiidile (TMAO), mis on aine, mida seostatakse arterite ummistumise või ateroskleroosiga [3]. Kaheksa tervet vabatahtlikku võtsid meldooniumi (500 mg kaks korda päevas) pärast TMA-rikka toidu söömist. Meldooniumi manustamisel oli nende TMAO tase veres oluliselt madalam ja uriiniga väljus organismist rohkem TMAO-d. Vähendades TMAO taset, võib meldoonium ennetada arterikahjustusi ja vähendada südamehaiguste riski.

Meldonium on näidanud kasu ka rasketes ilmastikutingimustes. Smirnova jt (2014) manustasid kuumades suvetingimustes meldooniumi (500 mg/päevas) südameprobleemidega inimestele [4]. Võrreldes nendega, kes meldooniumi ei võtnud, oli neil patsientidel stabiilsem vererõhk ja südame löögisagedus ning kõrgem naatriumi tase. Samuti tundsid nad end üldiselt paremini, mida näitasid paremad elukvaliteedi hinnangud. Oluline on see, et meldoonium aitas kontrollida kuumusega seotud kahjulikku oksüdatiivset stressi. Samamoodi uurisid Smirnova jt (2014) külma talve ajal CVD-patsiente, kes võtsid meldooniumi (1000 mg/päevas) koos tavapärase raviga [5]. Need patsiendid säilitasid stabiilse veresuhkru- ja kolesteroolitaseme, samas kui meldooniumi mittesaanud patsientidel need tasemed halvenesid. Meldooniumi kasutajad teatasid ka sellest, et nad tunnevad end paremini külmade kuude ajal, mis viitab sellele, et meldoonium aitab kehal kohaneda karmide ilmastikutingimustega ja jääda terveks.

Meldonium võib parandada südamefunktsiooni, vähendada valu rinnus, stabiliseerida südame rütmi ja tõhustada organismi stressireaktsiooni müokardiinfarkti taastumise ajal. Statsenko jt (2014) uuringus uurisid nad 60 patsienti vanuses 45-75 aastat, kes taastusid müokardiinfarktist [6]. Umbes kolm kuni neli nädalat pärast müokardiinfarkti olid neil patsientidel kroonilise südamepuudulikkuse sümptomid. Pooled neist said meldooniumi 1000 mg/ööpäevas intravenoosselt 10-14 päeva jooksul koos tavapärase raviga, teine pool sai ainult tavapärast ravi. Võrreldes tavarühmaga teatasid meldooniumit saanud patsiendid vähem stenokardiahoogusid (valu rinnus), kasutasid harvemini nitroglütseriini ja neil esines vähem rütmihäireid. Neil paranes ka südame löögisageduse varieeruvus (HRV), mis näitab, et nende südame kontrollsüsteem oli stabiilsem. Nende elukvaliteet paranes rohkem kui meldooniumita rühmas. Seega aitas meldooniumi lühiajaline kasutamine neil patsientidel pärast südameinfarkti kiiremini taastuda ja end paremini tunda.

Kliinilises uuringus testisid Statsenko jt (2014) meldooniumi uuesti annuses 1000 mg/ööpäevas intravenoosselt 10-14 päeva jooksul südamepuudulikkusega patsientidel, kes olid varajases staadiumis pärast müokardiinfarkti [7]. Võrreldes standardravi saanud patsientidega esines meldooniumiga ravitud patsientidel vähem rinnavalu episoode, vähem ebaregulaarseid südamelööke ja vähem südame paispuudulikkuse märke. Nende südame struktuur ja funktsioon nägid testidel paremad välja ning nende HRV väärtused paranesid. Need tulemused toetavad meldooniumi potentsiaali aidata patsientidel taastuda esimestel nädalatel pärast südameinfarkti.

Meldonium aitab ka diabeedipatsiente. Belikova jt (2019) vaatlesid müokardijärgse ateroskleroosiga (südameinfarkti armistumine) ja 2. tüüpi diabeediga patsiente [8]. Need patsiendid võtsid meldooniumi ja tauriini koos 12 nädala jooksul. Võrreldes rühmaga, kes ei võtnud meldooniumi, olid neil paremad HRV tulemused. Parem HRV tähendab, et süda kohaneb paremini ja jääb stressi korral stabiilsemaks. Vähendades kahjulikku oksüdatiivset stressi ja parandades südame rütmikontrolli, võib meldoonium koos tauriiniga soodustada diabeediga patsientide paremat südametervist.

Sarnaselt uurisid Nechaeva ja Zheltikova (2015) 67 patsienti vahetult pärast müokardiinfarkti [9]. Üks rühm sai 12 nädala jooksul isheemilise südamehaiguse standardravi, teine rühm aga meldooniumi koos standardraviga. Meldooniumi võtva rühma puhul esines vähem stenokardia episoode, vähem südame rütmihäireid ja madalam vererõhk. Samuti tundsid nad end paremini ja teatasid vähem ärevusest. Need paranemised viitavad sellele, et meldoonium aitab taastada südame energiatasakaalu ja vähendab kahjulikke kõrvalsaadusi, mis võivad tekkida pärast südameinfarkti.

Mildronium on insuldi ravis sarnase efektiivsusega nagu tavalised ravimid ning võib aidata parandada ka südame funktsiooni, vähendada südame töökoormust ja edendada veresoonte ja vereringe tervist. Zhu jt (2013) uuringus võrreldi mildronaati tsinepasiidiga 227 ägeda isheemilise insuldiga patsiendi uuringus [10]. Mõlemad rühmad said ka aspiriini. Kahe nädala pärast ja uuesti kolme kuu pärast ei olnud kahe raviviisi vahel olulisi erinevusi. Mildronaati saanud patsiendid paranesid sarnase kiirusega ja neil ei esinenud rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid kui tseinpasiidi saanud patsientidel. See viitab sellele, et mildronaat on sama ohutu ja tõhus kui tavaline insuldiravi.

Liepinsh jt (2011) uurisid terveid vabatahtlikke, kes võtsid mildronaati (500 mg kaks korda päevas) nelja nädala jooksul [11]. Nad leidsid, et mildronaat vähendas l-karnitiiniks nimetatud aine taset veres, suurendades samal ajal teise aine, γ-butirobetaiini taset. Samuti suurendas see nende ainete eritumist uriiniga. Nende tasemete muutmine võib aidata teatud ainevahetushaiguste ja südamehaigustega inimesi. Kuigi edasised uuringud on vajalikud, võib mildronaadi mõju nendele ainetele potentsiaalselt toetada paremat südame tervist ja energiakasutust organismis.

Meldonium võib aidata ka müokardiinfarkti järgseid patsiente, eriti neid, kellel on diabeet. Statsenko jt (2007) uurisid patsiente, kes olid 3-4 nädalat pärast infarktiinfarkti ja kellel oli nii krooniline südamepuudulikkus kui ka 2. tüüpi diabeet [12]. Neil, kes võtsid mildronaati (1 g/päevas) koos standardraviga, oli parem südame pumpamisvõime, parem koormustaluvus ja parem neerufunktsioon kui neil, kes said ainult standardravi. Samuti olid neil tervislikumad kolesteroolitasemed ja veresuhkru kontroll. Üldiselt tundsid need patsiendid end paranemise ajal paremini ja stabiilsemalt.

Lisaks näib, et mildronaat aitab vanematel südame isheemiatõvega patsientidel. Shabalin et al (2006) uurisid selle mõju KHK ja südamepuudulikkusega eakatel patsientidel [13]. Mildronaati (500 mg/päevas) 12 nädala jooksul võtnud patsientidel esines vähem kahjulikku LDL ("halva" kolesterooli) oksüdatsiooni ja lämmastikoksiidi (aine, mis aitab veresooni lõõgastuda) suurenemist. Need muutused võivad toetada paremat vereringet ja kaitsta südant pikemas perspektiivis. Lisaks uurisid Nevzorov ja Markevich (2013) patsiente, kellel olid nii äkilised (ägedad) kui ka pikaajalised (kroonilised) verevarustuse probleemid ajus. Patsientidele manustati ühekordne 1000 mg meldooniumi annus intravenoosselt [14]. Nad näitasid pärast ravi olulist paranemist. Need tulemused viitavad sellele, et meldoonium võib aidata patsientidel toime tulla aju isheemiaga nii erakorralise kui ka regulaarse ravi korral, mis teeb sellest potentsiaalselt tõhusa ravivõimaluse.

Teises uuringus uurisid Statsenko jt (2008) 2. tüüpi diabeedi ja närvikahjustusega (sensomotoorne neuropaatia) patsiente [15]. Pooled said kolm kuud standardset ravi pluss alfa-lipoehapet ja meldooniumi (1 g/päevas), teised ei saanud meldooniumi. Meldooniumit saanud patsientidel läks üldiselt paremini. Neil olid paremad närvikatsed, parem kudede hapnikuga varustatus ja vähem oksüdatiivset stressi. See tähendab, et meldoonium võib kaitsta närve ja vähendada ebastabiilsete molekulide, nn vabade radikaalide põhjustatud kahjustusi. Lisaks sellele testisid Tanashyan et al (2020) meldooniumi (1000 mg/päevas) patsientidel, kellel oli kõrge vererõhu ja arteriaalse haiguse tõttu kroonilised ajuverevoolu probleemid [16]. Võrreldes tavapärast ravi saavate patsientidega mõtlesid meldooniumi võtvad patsiendid selgemalt ja kiiremini. Samuti tundsid nad end rahulikumalt, neil oli vähem ärevussümptomeid ja nende elukvaliteet paranes. Meldoonium aitas ka veresoontel paremini toimida, vähendades mõningaid kahjulikke markereid. See viitab sellele, et meldoonium võib aidata parandada vaimset funktsiooni, meeleolu ja veresoonte tervist inimestel, kellel on jätkuvad ajuvereringe probleemid.

Meldooniumi antioksüdantide kasulikkust on täheldanud ka Suslin et al (2003) [17]. Nad uurisid kergeid insuldi ja verevooluhäiretega patsiente, kes võtsid meldronaati (500 mg/ööpäevas) või L-karnitiini. Mõlemad vähendasid rasvade kahjulikku oksüdeerumist veres, L-karnitiin aitas ka kontrollida veresuhkru taset ning parandas mõtlemist ja mälu. Need leiud toetavad meldooniumi rolli aju ja veresoonte kaitsmisel kahjustuste eest. Ol'binskaia ja Golokolenova (1990) leidsid samuti, et meldoonium aitas vähendada teatud tüüpi ebanormaalseid südamelööke südamehaigustega inimestel [18]. Intravenoosselt manustatuna suurendas see ka südame tugevust ja patsiendid talusid seda hästi, ilma teatatud kõrvaltoimeteta.

Meldonium näib soodustavat südame paranemist pärast südameinfarkti, parandab verevoolu, vähendab valu rinnus ja vähendab tüsistuste riski. See võib olla kasulik üksi või kombinatsioonis teiste ravimitega. Uuringud näitavad, et meldoonium võib üksi või kombinatsioonis teiste ravimitega kiirendada taastumist pärast südameinfarkti ning aidata toime tulla valu rinnus ja südamepuudulikkuse sümptomitega. Kliinilises uuringus uurisid Tepljakov jt (2003) 47 patsienti, kellel oli südamekahjustus pärast südameinfarkti [19]. Ühel rühmal oli kerge südamepuudulikkus ja nad võtsid ainult meldooniumi (0,75-1 g/päevas). Teisel rühmal oli raskem südamepuudulikkus ja nad võtsid meldooniumi koos atenolooliga (25-50 mg/päevas) kolme nädala jooksul. Mõlemas rühmas aitas meldoonium vähendada südame hapnikutarbimist ja leevendas valu rinnus. Raske südamepuudulikkusega rühmas pakkus meldooniumi ja atenolooli kombinatsioon veelgi suuremat kaitset, ilma et see kahjustaks verevoolu. Ainult mõnel patsiendil (4,2%) esinesid väiksemad kõrvaltoimed. See näitab, et meldoonium üksi või koos atenolooliga võib ohutult toetada südame tervist inimestel, kes on läbinud südameinfarkti.

Savtšuk jt (1991) uurisid teises uuringus meldooniumi mõju südame verevoolule [20]. Loomadel avas meldoonium südame veresooned, parandades verevoolu ja kaitstes südant vähese hapnikusisalduse tingimustes. Sarnaseid tulemusi täheldati ka rinnavalu (stenokardia) all kannatavate inimeste puhul, kus meldoonium soodustas paremat verevoolu koronaararterites, aidates vähendada südame stressi. Lisaks kombineerisid Svanidze et al (2006) meldooniumi kahe teise ravimeetodiga (suure annusega glükoosi-insuliini-kaaliumi lahus ja preduktiivne MR) 20 patsiendil, kes olid äsja läbinud müokardiinfarkti [21]. Võrreldes 20 patsiendiga, kes said tavapärast ravi, oli selle "metaboolse kolmiku" patsientidel vähem südame rütmihäireid ja nad paranesid kiiremini, mida näitas EKG muutuste kiirem normaliseerumine. See viitab sellele, et meldooniumi lisamine raviplaani võib aidata südamel pärast südameinfarkti tõhusamalt paraneda.

Uuringud näitavad ka, et meldoonium võib leevendada valu rinnus, suurendada füüsilist vastupidavust ja toetada kaugelearenenud südamepuudulikkusega inimesi, kui seda kasutatakse koos tavapäraste ravimeetoditega. Dudko jt (1989) uurisid 50 patsienti, kellel oli aktiivsusest tingitud stenokardia [22]. Nad võrdlesid mildronaati üksi platseeboga ja kasutasid patsientide edusammude mõõtmiseks koormustesti statsionaarsel jalgrattal. Mildronaati võtvatel patsientidel esines vähem stenokardiahoogusid ja nad suutsid enne sümptomite tekkimist kauem liikuda. See tähendab, et mildronaat võib aidata vähendada valu rinnus ja suurendada füüsilist võimekust inimestel, kelle stenokardia süveneb treeningu mõjul.

Teises Chumburidze jt (2005) uuringus vaadeldi raske kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) patsiente, kes olid klassifitseeritud NYHA III-IV klassi [23]. Need patsiendid kasutasid juba standardset ravi, nagu diureetikumid, AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid ja digoksiin. Pärast mildronaadi lisamist ilmnes patsientidel märgatav paranemine. Nad suutsid 6-minutilise testi ajal edasi kõndida, nende südamefunktsioon paranes ultraheliuuringul ja nad jõudsid paremasse südamepuudulikkuse klassi, mis tähendab, et nad tundsid end vähem piiratud sümptomitega. See viitab sellele, et mildronaadi lisamine võib aidata südamel tõhusamalt töötada, pakkudes raske südamepuudulikkusega patsientidele paremat elukvaliteeti.

Meldooniumi inimuuringud näitavad, et see võib mängida olulist rolli kardioprotektiivse vahendina. Uuringud on näidanud, et meldoonium aitab parandada südamefunktsiooni pärast raskeid südameinfarkte, suurendab treenimisvõimet, stabiliseerib südame rütmi ja vähendab valu rinnus. See aitab taastumisele kaasa, soodustades südame energiakasutuse parandamist, vähendades kahjulikke ainevahetuse kõrvalsaadusi ja kaitstes südant rasketes tingimustes, näiteks äärmuslikes temperatuurides ja vähese hapnikusisaldusega keskkonnas. Meldonium on potentsiaalselt kasulik ka diabeedi, südamepuudulikkuse ja muude kardiovaskulaarsete riskifaktorite puhul. Kuigi selle mehhanismide täielikuks mõistmiseks ja standardsete raviprotokollide kehtestamiseks on vaja täiendavaid uuringuid, näitavad olemasolevad tõendid, et meldoonium võib olla ohutu ja tõhus täiendus ravile, et parandada südame tervist ja patsientide tulemusi.

Meldonium vastupidavuse ja treeningu soorituse jaoks

Meldonium (mildronaat) on näidanud suurt potentsiaali parandada vastupidavust, treenimisvõimet ja üldist sobivust erinevate südamehaigustega inimestel. Kui see lisatakse tavapärastele ravimeetoditele, näib see aitavat patsientidel kauem treenida, vähendada sümptomeid ja parandada elukvaliteeti. Kliinilises uuringus uurisid Liamina jt (2014) 35 südamehaigusega patsienti, kellele tehti protseduur, mida nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks (PCI) [24]. Kõik patsiendid osalesid kahe nädala jooksul 10 korral kontrollitud kehalises treeningus intensiivsusega ligikaudu 80%. Üks rühm sai ka meldooniumi (1000 mg/päevas). Võrreldes nendega, kes treenisid ilma meldooniumita, treenis meldooniumiga rühm oluliselt kauem ja näitas paranemist hapnikutarbimises ja südametesti tulemustes. Samuti olid neil tervislikumad südame stressiga seotud veremarkerid. Lühidalt öeldes aitas meldoonium nendel patsientidel treeningutest rohkem kasu saada, suurendades treeningute kestust ja jõudu, millega nad suutsid end pingutama panna.

Ühes teises uuringus vaatlesid Gureev jt (2021) hiiri, kes sooritasid intensiivseid ujumisseansse [25]. See pingeline harjutus põhjustas oksüdatiivset stressi, kahjustades südame energiatootmise osasid. Kui hiirtele anti meldooniumi, oli nende süda paremini kaitstud, isegi raske füüsilise koormuse korral. Edendades energiabilanssi ja vähendades kahjulikke mõjusid, aitas meldoonium säilitada nende treenimisvõimet ja kaitses südant stressiga seotud kahjustuste eest. Lisaks katsetasid Dzerve et al (2011) meldooniumi erinevaid annuseid rohkem kui 500 patsiendil, kellel oli stabiilne stenokardia, mis on teatud tüüpi valu rinnus, mis tekib treeningu ajal [26]. Pärast 12 nädalat oli neil, kes võtsid kokku 1000 mg meldooniumi päevas (jagatuna kaheks 500 mg annuseks), kõige rohkem paranenud treeningu kestus enne rinnavalu tekkimist. Väiksemad annused ei aidanud nii palju ja suuremad annused ei olnud samuti nii tõhusad. Sobiv meldooniumi annus võimaldas nendel patsientidel vähemate vaevustega kauem ja raskemini treenida.

Lisaks uurisid Grigoryan et al (2019) 147 isheemilise südamehaigusega (IHD) ja ohtlike südamerütmidega patsienti [27]. Pooled neist võtsid meldooniumi koos oma tavapäraste ravimitega kahe kuu jooksul. Nendel patsientidel ei esinenud mitte ainult vähem rinnavalu ja ebanormaalseid südamelöögi episoode, vaid paranes ka nende treenimisvõime. Meldoonium aitas südamel tõhusamalt töötada, mis võimaldas patsientidel olla aktiivsem ja taluda treeningut vähemate vaevustega. Teises uuringus vaatlesid Nechaeva jt (2014) patsiente, kellel oli sidekoe düsplaasia [28]. Pärast mildronaadi intravenoosset manustamist 10 päeva jooksul ja seejärel suukaudselt nelja kuu jooksul näitasid need patsiendid paremat südamefunktsiooni ja suutsid kehalise aktiivsusega kergemini toime tulla. Nad teatasid, et tunnevad end tugevamalt, vähem väsinud ja tunnevad end üldiselt paremini. Tõsistest kõrvaltoimetest ei teatatud, mis näitab, et mildronaat võib selles rühmas ohutult toetada kehalise võimekuse paranemist.

Lisaks sellele keskendusid Kalvinsh et al (2006) kroonilise südamepuudulikkusega eakatele patsientidele, mis sageli piiravad aktiivsust väsimuse ja hingamisraskuse tõttu [29]. Neil, kes lisasid ühe kuu jooksul oma tavapärasele ravile mildronaati (750 mg/ööpäevas), oli vähem stenokardiahoogusid, nad tundsid end igapäevaste ülesannetega paremini ja sooritasid paremini kõndimiskatseid. See näitab, et isegi raskete südamehaigustega eakatel inimestel võib mildronaat suurendada nende aktiivsust ja parandada nende igapäevast vastupidavust. Samuti uurisid Lyamina et al (2016) patsiente, kes taastusid osalise revaskulariseerimise protseduurist, mida nimetatakse PCI-ks. Kõik osalejad osalesid struktureeritud treening- ja rehabilitatsiooniprogrammis, mis sisaldas järjest suurema intensiivsusega jooksurajal toimuvaid seansse [30]. Üks rühm sai ka meldooniumi (1000 mg/ööpäevas intravenoosselt), teine rühm mitte ja kolmas rühm ei pidanud kinni treeningprogrammist. Pärast 2,5 kuud saavutasid suurima paranemise need, kes kombineerisid meldooniumi ja treeningutega. Nad suurendasid oma treeningu kestust peaaegu 44% võrra ja suurendasid oma MET (metaboolne ekvivalent) taset rohkem kui 42% võrra. Võrreldes sellega paranesid ilma meldooniumita treenivad patsiendid vähem ja need, kes ei treeninud, paranesid väga vähe. See näitab, et meldoonium võib suurendada treeningu rehabilitatsioonist saadavat kasu, mis muudab selle kulutõhusaks täienduseks PCI-järgsele ravile.

Teises uuringus testisid Baulin et al (2015) erinevaid ravimikombinatsioone rottidel, kes sooritasid sunnitud ujumiskatset [31]. See katse mõõdab, kui kaua loomad suudavad ujuda enne väsimust, mis peegeldab nende füüsilist vastupidavust. Uurijad leidsid, et paraprokami, mildronaadi (meldooniumi) ja metaproteiini kombinatsioon andis parimad tulemused, võimaldades rottidel pikemalt ujuda ilma kahjulike kõrvaltoimeteta. See viitab sellele, et meldoonium võib olla osa ohutust ja tõhusast füüsilise võimekuse suurendamise valemist.

Need uuringud näitavad järjekindlalt, et meldoonium parandab treeningu taluvust, vastupidavust ja üldist füüsilist võimekust - nii südamekirurgiliste haigustega patsientidel pärast südameoperatsiooni kui ka loomamudelitel, mis on allutatud pingelisele koormusele. Kui meldooniumit kombineeritakse standardsete ravimeetodite ja treeningprogrammidega, näib, et see aitab inimestel kauem treenida, vähendada sümptomeid ja parandada elukvaliteeti, sageli ilma märkimisväärsete kõrvalmõjudeta. Optimaalne annustamine, eriti umbes 1000 mg ööpäevas, näib olevat võti parimate tulemuste saavutamiseks. Kuigi selle mehhanismide täielikuks mõistmiseks ja selle kasulikkuse kinnitamiseks laiemas populatsioonis on vaja täiendavaid uuringuid, on meldoonium paljulubav täiendus strateegiatele, mille eesmärk on suurendada treenimisvõimet ja toetada rehabilitatsiooni pärast südameoperatsioone.

Muud meldooniumi võimalikud mõjud

Meldooniumi uuritakse ka mitmetes uurimismudelites, et saada muud kasu tervisele ja jõudlusele peale selle traditsioonilise kasutamise südamefunktsiooni toetamiseks [32]. Uuringud, mis hõlmavad mitmesuguseid mudeleid - alates kõrgrõhutingimustest ja insuldistsenaariumidest kuni neurodegeneratiivsete haiguste ja kognitiivsete häireteni - näitavad, et meldoonium võib aidata kaitsta rakke, parandada ainevahetust ja parandada üldist aju, kopsude ja reproduktiivsüsteemi funktsiooni. See toetab paremat energiatootmist vähese hapniku tingimustes, kaitseb neuroneid kahjustuste eest, parandab mälu ja õppimist või suurendab sperma kvaliteeti ja testosteroonitaset kariloomadel.

Kaitse hüpoksia poolt põhjustatud kopsukahjustuse eest

Uuringus, milles simuleeriti kopsukahjustust suurel kõrgusel, paigutati Šveitsi hiired ja kopsurakud madala hapnikusisaldusega tingimustesse [33]. Meldonium aitas hoida kopsud tervena, kontrollides rakkude energiakasutust ja vähendades kahjulikku oksüdatiivset stressi. See tegi seda, mõjutades võtmeensüümi nimega PFKP ja aktiveerides Nrf2, valku, mis tugevdab organismi loomulikke kaitsemehhanisme. See kaitses tegelikult rakkude energiatehaseid (mitokondrid) ja pakkus välja uue viisi, kuidas ennetada või vähendada vähese hapniku sisaldusega keskkonnast põhjustatud kopsukahjustusi.

Neuroprotektsioon aju isheemia ja reperfusiooni korral

Insuldimudeli uuringus blokeeriti rottidel aju peaarteri ning närvirakud jäeti laboris ilma hapnikust ja toitainetest [34]. Meldonium-ravi viis ajukahjustuse alade vähenemiseni, parema liikumise ja üldise aju tervise paranemiseni. See hoidis närvirakke elus, säilitades nende energiatehaste (mitokondrid) kuju ja funktsiooni, tugevdades loomulikku antioksüdantide kaitset ja tagades pideva energia (ATP) tootmise. Lisaks aitas meldoonium parandada kahjustatud mitokondriaalseid protsesse ja käivitas signaale (Akt/GSK-3β raja kaudu), mis kaitsesid närvirakke surma eest.

Meldonium Huntingtoni tõve puhul

Teadlased uurisid meldooniumi mõju rakkude energiakasutusele Huntingtoni tõve (HD) laboratoorsetes ja loomamudelites [35]. Parandades rakkude energiakasutuse viisi, vähendas meldoonium kahjulikku valkude kokkukleepumist, suurendas PGC-1α (peamine energiaregulaator) aktiivsust ja suurendas tervete mitokondrite tootmist. HD-taoliste sümptomitega kärbse mudelis parandas meldoonium liikumist ja aitas kärbsel kauem elada. Need tulemused viitavad sellele, et meldoonium võib kaitsta ajurakke HD korral, soodustades optimaalset energiakasutust.

Meldonium hüpobaarilisest hüpoksiast põhjustatud ägeda ajukahjustuse korral

Uuringus, milles simuleeriti kõrgel kõrgusel esinevaid madala hapnikusisaldusega tingimusi, kaitses meldooniumiga eeltöötlemine hiirte aju ja närvirakke kahjustuste eest [36]. See tegi seda energiatootmise edendamise, oksüdatiivse stressi vähendamise ja ajuverevoolu säilitamise kaudu. Meldoonium toimis koostoimes energiaga seotud valguga (PGK1), mis omakorda aitas parandada mitokondrite, raku elektrijaamade, tööd. Need kaitsvad toimed muudavad meldooniumi paljulubavaks vahendiks, mis aitab ajudel toime tulla äkilise ja tugeva hapnikutaseme langusega.

Mildronaat parandab kognitiivset funktsiooni ja vähendab amüloidi patoloogiat.

Alzheimeri tõve hiire mudelis parandas igapäevane mildronaadi süstimine mälu ja õppimisvõimet [37]. Mildronaadiga ravitud hiirtel oli ajus vähem kahjulikke amüloidi ladestumisi ja neil ilmnesid märgid, et nende aju immuunrakud olid aktiivsemad. Mildronaat vähendas ka atsetüülkoliinesteraasi (ensüüm, mis mõjutab närvirakkude vahelist suhtlust) aktiivsust. Kuigi see ei muutnud mõningaid sünapsi tervise markereid, viitab üldine paranemine sellele, et mildronaat võib aidata aeglustada või vähendada Alzheimeri tõve kahjulikke mõjusid.

Mildronaat parandab funktsionaalset taastumist

Teadlased katsetasid rottide insuldimudelis mildronaati, mida manustati pärast peamise ajuarteri ajutist blokeerimist [38]. Kuigi mildronaat ei vähendanud ajukahjustuse pindala, ilmnesid rottidel, kes said 14 päeva jooksul igapäevaseid annuseid (100 või 200 mg/kg), paremad motoorsed funktsioonid ja tasakaal kui ravimata rottidel. Selle mõju seisnes selles, et see muutis aju viiside kasutamist teatud toitainete osas, vähendades l-karnitiini taset ja tõstes GBB taset. See viitab sellele, et mildronaat võib aidata parandada füüsilist võimekust pärast insulti, isegi kui see ei vähenda otseselt kahjustatud ala ajus.

Mildronaadi ja L-karnitiini neuroprotektiivse toime võrdlus

Teadlased uurisid, kuidas mildronaat ja l-karnitiin võivad kaitsta aju hiirtel, kellel on vanusega seotud mäluprobleemid või põletiku põhjustatud vaimne langus [39]. L-karnitiin aitas parandada põletikuga hiirte mälu ja kaitses nende ajurakke, aktiveerides loomulikku kaitsesüsteemi (Nrf2). Siiski toimis mildronaat kõige paremini vanematel hiirtel, kelle puhul oli mälukaotust raskem tagasi pöörata. See vähendas kahjulikku stressi ajus ja parandas energiabilanssi ilma Nrf2-le toetumata. Need tulemused näitavad, et l-karnitiin võib olla parem lühiajaliste põletikuga seotud probleemide puhul, samas kui mildronaat võib aidata püsivama, vanusega seotud kognitiivse languse puhul.

Mildronaat parandab õppimist, mälu ja neuronaalset plastilisust.

Uuringutes, milles kasutati rotte, kes olid treenitud õppimise ja mälu testimiseks, parandas mildronaat nende sooritust, muutes nende mälu ja uue teabe õppimise lihtsamaks [40]. Kui teadlased vaatasid lähemalt, leidsid nad, et mildronaat stimuleerib uute närvirakkude kasvu aju mälukeskuses (hipokampuses) ja reguleerib olulisi valke, mis on seotud õppimise ja ajurakkude vahelise suhtlemisega. Suurendades selliseid markereid nagu GAP-43 (mis on seotud närvide kasvuga) ja reguleerides olulisi neurotransmitterisüsteeme, aitas mildronaat toetada aju kohanemisvõimet ja uute mälestuste loomist. Need leiud viitavad sellele, et mildronaat võib olla kasulik mäluprobleemide, sealhulgas selliste seisundite nagu dementsus, ravimisel.

Mildronaat kaitseb mäluhäirete ja neuronaalse düsregulatsiooni eest

Stressitingimustega kokkupuutuvatel või haloperidooliga ravitud rottidel esinesid mäluprobleemid ja muutused ajuvalkudes, mis on seotud õppimise ja närvirakkude normaalse toimimisega [41]. Ravi mildronaadiga hoidis neid probleeme ära. Stressi korral aitas see säilitada kriitiliste valkude, nagu BDNF, mis toetab närvide kasvu ja ellujäämist, normaalset taset ning taastas mälu toimimise. Haloperidoolist põhjustatud mäluprobleemide puhul taastas mildronaat BDNF-i ja AChE normaalse taseme, kaitstes aju sidesüsteeme. Normaliseerides neid ajusignaale, aitas mildronaat rottidel paremini mõelda ja mäletada, mis viitab sellele, et see võib aidata kaitsta aju teatud ravimite või stressiolukordade eest, mis kahjustavad mälu.

Meldonium seksuaaltervise jaoks

Uuringus, milles hinnati meldooniumi mõju isasloomade reproduktiivsele tervisele, manustasid teadlased 90 päeva jooksul 2,0 g meldooniumi päevas metssigadele [42]. Võrreldes ravimata metssigadega näitasid meldooniumi saanud metssigad paremat seksuaalkäitumist, mida tõestas lühem reaktsiooniaeg enne ejakulatsiooni. Lisaks sellele oli nende spermatosoidide progressiivne liikuvus parem, mis viitab sperma paremale kvaliteedile. Edasised uuringud näitasid positiivseid muutusi munandites. Ravitud ebaritel oli paksem spermatogeenne epiteel - mis viitab tervemale spermatootmise koele - ja testosterooni tootvate Leydigi rakkude arvu suurenemine. Vastavalt sellele kinnitasid vereanalüüsid meldooniumiga ravitud metssigade kõrgemat testosteroonitaset. Oluline on, et meldoonium ei avaldanud negatiivset mõju vere üldistele keemilistele näitajatele, nagu kreatiniin, bilirubiin, kolesterool, glükoos, AST ja ALT, mis näitab, et see oli pikaajaliselt hästi talutav. Need tulemused viitavad sellele, et meldooniumi pikaajaline kasutamine võib parandada sigade seksuaalset võimekust, sperma kvaliteeti ja testosteroonitaset, ilma et see kahjustaks nende üldist biokeemilist tervist. Edasised uuringud võivad aidata kindlaks teha, kas meldoonium võib olla kasulik vahend kariloomade sperma kvaliteedi parandamiseks.

Alates aju tervise ja mälu parandamisest kuni kopsufunktsiooni toetamiseni suurtel kõrgustel ja isegi reproduktiivse võimekuse parandamiseni - meldooniumil on suur potentsiaal. Kuigi selle mehhanismide täielikuks mõistmiseks ja selle pikaajalise ohutuse ja tõhususe kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid, rõhutavad need tulemused meldooniumi võimet mõjutada peamisi bioloogilisi protsesse ja pakuvad uusi võimalusi tervise ja jõudluse parandamiseks nii inimestel kui ka loomadel.

Meldooniumi farmakokineetilised, ohutus- ja taluvusprofiilid

Meldoonium (mildronaat) on mitmes uuringus näidanud üldiselt soodsaid farmakokineetilisi, ohutus- ja taluvusprofiile nii tervetel vabatahtlikel kui ka patsientidel [43, 44]. Farmakokineetilised (PK) hinnangud tervetel isikutel andsid ülevaate selle imendumisest, jaotumisest, metabolismist ja eritumisest, samal ajal kui kliinilised uuringud patsientidel näitasid selle head ohutusvaru, kui seda kasutati täiendava ravina erinevate kardiovaskulaarsete ja metaboolsete seisundite puhul. Nii suukaudne kui ka intravenoosne ravimvorm on tervete isikute puhul hästi talutav ning patsientidega tehtud uuringud näitavad sarnast ohutusprofiili tegelikes raviolukordades.

Farmakokineetika

Uuringud tervetel vabatahtlikel näitavad, et meldooniumi farmakokineetika võib olla annusest sõltuv ja omada teatud annuste puhul mittelineaarsed omadused. Zhang jt (2013) uurisid 250 kuni 1500 mg meldroniumi ühekordseid suukaudseid annuseid ja teatasid annusest sõltuvast suurenemisest nii kõveraaluse pindala (AUC) kui ka maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) osas [43]. Siiski näis, et poolväärtusaeg (t1/2) ja jaotusruumala (Vd/f) varieerusid annusest sõltuvalt, mis viitab mittelineaarsele kineetikale suuremate annuste puhul. Korduv annustamine (500 mg kolm korda päevas 13 päeva jooksul) viis akumuleerumiseni, mis näitab, et pikaajalise ravi ajal on vaja hoolikalt valida annus ja jälgida seda. Sarnaselt näitas intravenoosse mildronaadi uuring (Zhao et al., 2016) lineaarset farmakokineetikat annuste vahemikus 250-750 mg, minimaalset akumuleerumist korduval manustamisel ja esmast eritumist neerude kaudu. Olulisi soolisi erinevusi ei täheldatud [44].

Sallivus ja ohutus

Kõikides uuringutes näitas meldoonium järjepidevalt soodsat ohutusprofiili. Tervetel hiina vabatahtlikel, kes said suukaudseid annuseid 250 kuni 1500 mg (Zhang et al., 2013), ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid ja ravim oli üldiselt hästi talutav [43]. Intravenoossed annused 250, 500 ja 750 mg (Zhao et al., 2016) näitasid sarnaselt head talutavust, kus ei esinenud olulisi muutusi eluliste näitajate, laboratoorsete tulemuste või elektrokardiogrammi osas ega tõsiseid kõrvaltoimeid [44].

Patsientide uuringutes [43, 44] - alates südame isheemiatõvega patsientidest kuni südame rehabilitatsiooni läbivate patsientideni pärast PCI-d - on samuti rõhutatud meldooniumi kerget ohutusprofiili. Kuigi need uuringud keskendusid peamiselt tõhususele, koormustaluvusele ja südamefunktsiooni paranemisele, teatasid nad järjepidevalt kõrvaltoimete vähesest esinemissagedusest, mis kinnitab ravimi talutavust. Isegi eakatel või krooniliste haigustega patsientidel ei dokumenteeritud tõsiseid probleeme ravimi ohutusega, tõsiseid kõrvaltoimeid ega talumatust.

Meldooniumi annustamine

Meldooniumi (mildronaat) annus sõltub ravitavast seisundist, patsiendi üldisest tervislikust seisundist ja valitud manustamisviisist. Kuigi täpse annustamisskeemi peab alati määrama kvalifitseeritud tervishoiutöötaja, võivad mitmed kliinilised uuringud ja üldised tavad anda üldisi juhiseid:

• Kardiovaskulaarsed haigused (nt südame isheemiatõbi, stenokardia): Annused ulatuvad tavaliselt 500 mg kuni 1000 mg päevas, mis on sageli jagatud kaheks suu kaudu manustatavaks annuseks. Mõnedes kliinilistes uuringutes on 1000 mg annus päevas osutunud tõhusamaks kui väiksemad annused, et parandada treeningu taluvust ja vähendada stenokardia sümptomeid. Mildronaati kasutatakse teatud tingimustel ka intravenoosselt, tavaliselt samasuguse ööpäevase koguannusega (ligikaudu 500-1000 mg/päevas).
• Krooniline südamepuudulikkus või taastumine pärast müokardiinfarkti:
  Uuringutes on kasutatud annust 500-1000 mg päevas, mida manustatakse suukaudselt või intravenoosselt, et toetada südamefunktsiooni, parandada treenimisvõimet ja hõlbustada taastumist. Intravenoosne manustamine toimub tavaliselt lühikese esialgse perioodi jooksul (nt 10-14 päeva), millele järgneb suukaudne manustamine.
• Diabeetiline neuropaatia ja muud ainevahetushaigused: Ligikaudu 1000 mg ööpäevaseid annuseid kasutati koos teiste ravimeetoditega, et parandada närvifunktsiooni, vähendada oksüdatiivset stressi ja parandada ainevahetuse kontrolli.
• Rehabilitatsiooniprogrammide tulemuslikkuse parandamine: Patsientide puhul, kes läbivad südame rehabilitatsiooni pärast selliseid protseduure nagu perkutaanne koronaarinterventsioon (PCI), on meldooniumi annuseid 1000 mg/päevas kombineeritud struktureeritud treeningprogrammidega, et pikendada treeningu kestust, suurendada hapniku tarbimist ja toetada üldist taastumist.
• Annuse kohandamine: Mildronaat näitab mõningast annusest sõltuvat farmakokineetikat. Suuremate annuste puhul võib see näidata mittelineaarset käitumist ja akumuleeruda aja jooksul. Seetõttu võib olla vajalik annuse kohandamine sõltuvalt ravivastusest ja talutavusest ning annuseid üle 1000 mg ööpäevas kasutatakse rutiinses kliinilises praktikas harvemini, kuna need on mõnes uuringus näidanud vähenevat kasu.

Sobiv meldooniumi annus tuleb optimeerida vastavalt patsiendi seisundile, ravi eesmärkidele ja arsti hinnangule. Patsiendid peaksid järgima oma tervishoiutöötajate antud soovitusi ja juhiseid.

Kui kaua kestab meldoonium?

Meldooniumi (mildronaat) märgatava toime ilmnemiseks kuluv aeg võib erineda sõltuvalt ravitavast seisundist ja konkreetsest patsiendist. Üldiselt ei ole meldoonium ravim, mis pakub kohest leevendust; selle asemel parandab see aja jooksul järk-järgult rakkude energiatasakaalu ja kardiovaskulaarset funktsiooni. Paljud kliinilised uuringud ja patsientide aruanded näitavad, et kasu ilmneb sageli mõne nädala jooksul pärast järjepidevat kasutamist.

Näiteks südame taastusravi puhul võib meldooniumi koos treeningraviga saavatel patsientidel hakata paranema koormustaluvus, väheneb väsimus või paraneb südame löögisagedus umbes kahe kuni nelja nädala pärast. Stabiilse stenokardia või kroonilise südamepuudulikkuse korral võib sarnase aja jooksul ilmneda ka märgatav paranemine treenimisvõimes ja elukvaliteedis. Oluline on meeles pidada, et individuaalne vastus võib olla erinev. Mõnedel patsientidel võivad peened eelised ilmneda kiiremini, samal ajal kui teised võivad vajada veidi rohkem aega, enne kui nad näevad olulisi muutusi.

Kas meldooniumi ostmine on seaduslik?

Meldooniumi ostmise seaduslikkus sõltub suuresti riigist ja kavandatud kasutusest:

• Saadavus riikide kaupa: Paljudes Ida-Euroopa riikides (nt Lätis, Leedus ja Venemaal) on meldoonium (tuntud kaubanime Mildronate all) heaks kiidetud retseptiravimina teatavate südamehaiguste raviks. Nendes piirkondades saab seda seaduslikult osta apteekidest arsti retsepti alusel.

Väljaspool neid valdkondi ei ole meldooniumit heaks kiitnud peamised reguleerivad asutused, nagu USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) või Euroopa Ravimiamet (EMA). Seetõttu ei ole see seaduslikult müügil retseptiravimina ega käsimüügiravimina sellistes riikides nagu USA, Kanada ja enamik Lääne-Euroopa riike.

• Kasutamine spordis: Kergejõustikus on meldoonium keelatud Maailma Antidopinguagentuuri (WADA) poolt. Sportlased, kes ostavad ja kasutavad meldooniumi, riskivad dopinguvastaste eeskirjade rikkumisega ning neid võidakse peatada või muul viisil karistada.

Vastutusnõue

See artikkel on kirjutatud selleks, et harida ja tõsta teadlikkust käsitletavast ainest. Oluline on märkida, et käsitletav aine on aine, mitte konkreetne toode. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega eneseravimise propageerimiseks. Lugejal soovitatakse kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel konsulteerida kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga.

Viited

1. Berlato, D.G. ja Bairros, A.V.D., 2020. meldoonium: farmakoloogilised, toksikoloogilised ja analüütilised aspektid. Toksikoloogiauuringud ja -rakendused, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardioloogia. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium vähendab dieedi tõttu suurenenud plasmakontsentratsiooni trimetüülamiini N-oksiidi, ateroskleroosiga seotud metaboliidi, taset. Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardioloogia. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardioloogia. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Südame löögisageduse varieeruvuse normaliseerimine tauriini ja meldooniumi kompleksi abil 2. tüüpi diabeediga infarktijärgsetel patsientidel. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardioloogia. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Mildronaadi efektiivsus ja ohutus ägeda isheemilise insuldi korral: randomiseeritud, topeltpime, aktiivselt kontrollitud II faasi mitmekeskuseline uuring. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. ravi mildronaadiga muudab γ-butürobetaiini ja l-karnitiini kontsentratsioone tervetel vabatahtlikel. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudtšenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Krooniline tserebrovaskulaarne haigus ja neuroprotektsioon: meldooniumi (Mildronat) kliiniline efektiivsus]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Mildronata ja L-karnitiini antioksüdantne aktiivsus tserebrovaskulaarsete haiguste patsientide ravis]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Mindronaadi kasutamine südamepuudulikkuse korral isheemilise südamehaigusega patsientidel]. Klin Med (Moskva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Tepljakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [Rasvhappe beeta kasutamine monoteraapiana või kombinatsioonis atenolooliga patsientidel, kellel on vasaku vatsakese düsfunktsioon pärast müokardiinfarkti]. Kardioloogia. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud koronaarvereringest pärast mildronaadi manustamist]. Kardioloogia. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Gruusia Med Uudised. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Mildronaadi kasutamine stenokardiaga patsientidel]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Gruusia Med Uudised. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardioloogia. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronaat kaitseb südame mtDNA-d oksüdatiivse stressi toksilisuse eest, mida põhjustab kurnav treening. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I uurimisrühm. Annusest sõltuv koormustaluvuse paranemine stabiilset stenokardiat põdevatel patsientidel, keda raviti mildronaadiga: kliiniline uuring "MILSS I". Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardioloogia. 2019;59(7):26-30. Avaldatud 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardioloogia. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardioloogia. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmaatsiakompositsioon füüsilise töövõime parandamiseks. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium parandab hüpoksia poolt põhjustatud kopsukahjustust ja oksüdatiivset stressi, reguleerides trombotsüütide tüüpi fosfofruktokinaasi vahendatud glükolüüsi. Front Pharmacol. 2022;13:863451. avaldatud 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. Meldonium kui potentsiaalne neuroprotektiivne aine soodustab neuronite ellujäämist, kaitstes mitokondreid aju isheemia-reperfusioonikahjustuse korral. J Transl Med. 2024;22(1):771. avaldatud 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium parandab Huntingtoni tõve mitokondriaalset düsfunktsiooni, taastades peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori γ koaktivaatori 1α ekspressiooni. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. Uus energia optimeerija, meldoonium, taastab kiiresti hüpobaarilise hüpoksia poolt põhjustatud ägeda ajukahjustuse, suunates fosfoglütseraatkinaasi 1. Cell Commun signaal. 2024;22(1):383. avaldatud 2024 Jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronaat parandab kognitiivset funktsiooni ja vähendab amüloid-β patoloogiat Alzheimeri tõvega transgeensetel hiirtel. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Mildronaatravi parandab funktsionaalset taastumist pärast keskmise ajuarteri sulgemist rottidel. Behav Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Mildronaadi ja L-karnitiini neuroprotektiivne mõju vananevate hiirte ja LPS-indutseeritud põletikuga hiirte kognitiivsetele parameetritele. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronaat parandab õppimist/mälu ja muudab hippokampuse valkude ekspressiooni treenitud rottidel. Pharmacol Biochem Behav. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Karnitiini kongeneraat mildronaat kaitseb rottidel stressi ja haloperidooli poolt põhjustatud mälu ja ajuvalkude ekspressiooni kahjustuse eest. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Meldooniumi mõju seksuaalsele võimekusele, spermatosoidide liikuvusele, munandite morfoloogiale ja vere biokeemilistele markeritele metssigadel. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Mildronaadi kapslite mittelineaarsed farmakokineetilised omadused: randomiseeritud, avatud, ühe- ja mitmekordse annuse uuring tervetel vabatahtlikel. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Mildronaadi süsti ühekordse ja mitmekordse annuse farmakokineetika, ohutuse ja talutavuse uuring tervetel hiinlastel Mildronaadi süsti farmakokineetika. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/