Metüleensinine - õppematerjal

Metüleensinine (MB) on keemiline ühend (3,7-bis(dimetüülamino)-fenotiasiin-5-iumkloriid), millel on mitmesuguseid meditsiinilisi rakendusi [1]. Esimest korda tootis seda Heinrich Caro tekstiilivärvina, kuid teadlased avastasid peagi, et see võib olla kasulik ka meditsiinis.

Varajased uuringud näitasid, et MB-i saab kasutada meditsiinilise värvainena rakkude valgustamiseks mikroskoobi all, ning hiljem avastasid teadlased nagu Ehrlich ja Guttman, et see on tõhus malaaria ravimisel. See avastus tegi MB-st olulise ravimi paljudes sõjalistes kampaaniates, kuigi sellel oli kummaline kõrvalmõju, et see muutis uriini siniseks. Kuigi see kõrvaltoime ei olnud sõdurite seas populaarne, oli sellel üllatav kasutusviis psühhiaatrias. Arstid lisasid MB-d ravimitele, et kontrollida, kas patsiendid võtavad oma retsepte, sest uriini sinine värvus kinnitas nende täitmist [2, 3].

Lõpuks avastasid teadlased, et MB-l endal on rahustav toime, mis tõi kaasa selle kasutamise psühhiaatrilises ravis ja aitas kaasa varaste antipsühhootiliste ravimite väljatöötamisele.

MB on praegu toidu- ja ravimiameti poolt heaks kiidetud metaemoglobineemia raviks, mis on vereloomehäire, mille puhul on hapniku tarnimine häiritud, ning seda kasutatakse ka ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatia raviks, mis on mõne vähivastase ravi kõrvaltoime.

MB muud kasutusviisid on uriini infektsioonide ravi eakatel patsientidel, malaaria lastel ja vasoplegilise šoki korral, kui adrenaliinipõhine ravi on ebaõnnestunud. Lisaks terapeutilisele kasutamisele kasutatakse MB-d tavaliselt ka jälgimisvärvina kirurgias, et aidata kudesid visualiseerida [1-3].

Viimastel aastatel on metüleensinist ulatuslikult uuritud selle potentsiaali neuroloogilises ravis, näidates kasu psühhoosi ravimisel ning mälu ja kognitiivsete funktsioonide parandamisel sellistes seisundites nagu Alzheimeri tõbi.

Metüleensinine aju tervisele (inim- ja loomkatsed)

Hiljutised uuringud on näidanud, et metüleensinine (MB) võib aidata ajuga seotud seisundite puhul, kaitstes neuroneid, suurendades antioksüdantide aktiivsust ja parandades mitokondrite funktsiooni. Algselt teistes meditsiinilistes ravimeetodites kasutatud MB parandab mälu, kaitseb ajurakke ja vähendab põletikku selliste haiguste puhul nagu Alzheimeri tõbi, ajukahjustus ja insult. See toetab ajuenergiat ja võitleb oksüdatiivse stressi vastu, mistõttu on see kasulik valik aju tervise ja kaitse jaoks.

MB jõuab tõhusalt ajju, eriti pärast intravenoosset (IV) manustamist, mis annab suurema kontsentratsiooni kui suukaudsed annused. MB akumuleerub erinevates kudedes, sealhulgas ajus, kus selle tase võib olla kuni kümme korda kõrgem kui veres juba ühe tunni jooksul pärast süstimist. Kehas levib see kiiresti kopsudesse, maksa, neerudesse ja südamesse. Teadlased on välja töötanud ka MB modifitseeritud vormi, mis tungib veelgi paremini ajju ja mida praegu kliinilistes uuringutes katsetatakse.

Nii inimeste kui ka loomade uuringud on näidanud, et metüleensinine toetab aju tervist mitmel viisil. Need hõlmavad mitokondrite funktsiooni suurendamist, hapniku ainevahetuse parandamist ja kaitset vanusega seotud kognitiivse languse eest. Kliinilises uuringus viisid Rodriguez jt (2016) läbi randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu, et hinnata MB mõju tähelepanule ja mälule tervetel inimestel. Pärast MB väikeste annuste manustamist näitas funktsionaalne MRT suurenenud aktiivsust tähelepanu ja mälu töötlemisega seotud ajupiirkondades, näiteks insulaarkoores ja prefrontaalses ajukoores. Huvitaval kombel näitasid osalejad ka 7% paranemist mälu taastamise täpsuses [4]. Need tulemused kinnitavad MB potentsiaali parandada ajufunktsiooni ja mälu tervetel populatsioonidel.

Lisaks leidsid Rodriguez et al (2017) teises uuringus, et MB vähendas verevoolu teatud ülesandega seotud ajupiirkondades. Veelgi olulisem on see, et MB suurendas ühendusi piirkondades, mis on seotud tajumise ja mäluga puhkeoleku ajal [5]. See viitab sellele, et MB võib moduleerida ajuvõrgustikke, parandades potentsiaalselt kognitiivset funktsiooni. Lisaks sellele Telch et al (2014) viisid läbi kliiniline uuring inimestel, et uurida MB mõju hirmu väljasuremisele ja mälule. Klaustrofoobiaga täiskasvanutele määrati juhuslikult 260 mg MB või platseebo vahetult pärast ekspositsiooniteraapia seansse [6]. Üks kuu hiljem näitasid osalejad, kellel oli algselt madal hirmu tase, märkimisväärselt vähem hirmu, kui nad said MB-d võrreldes platseeboga. MB suurendas ka juhuslikku kontekstuaalset mälu, mis viitab paremale mälu säilitamisele. Kuid need, kellel oli pärast koolitust kõrgem hirmu tase, kogesid vähem kasu või isegi halvenesid, mis näitab, et MB võib olla kõige tõhusam, kui seda manustatakse pärast edukat ekspositsiooniteraapiat.

Lisaks viisid Alda jt (2017) läbi kuuekuulise topeltpimeda ristuuringu, et uurida metüleensinist (MB) kui bipolaarse häire jääksümptomite täiendavat ravi [7]. Kolmkümmend seitse osalejat, keda raviti lamotrigiiniga, said kas väikese annuse (15 mg) või aktiivse annuse (195 mg) MB-d. Uuring näitas, et MB aktiivne annus (195 mg) vähendas märkimisväärselt depressiivseid sümptomeid nii Montgomery-Åsbergi kui ka Hamiltoni skaalal (P = 0,02 ja P = 0,05). Ärevussümptomid paranesid samuti märkimisväärselt (P = 0,02), samas kui maania sümptomid jäid kogu aeg stabiilseks. Kuigi MB ei avaldanud märkimisväärset mõju kognitiivsetele sümptomitele, oli see hästi talutav ja sellel olid kerged kõrvaltoimed. Need tulemused viitavad MB potentsiaalile depressiooni ja ärevuse leevendamisel bipolaarse häire korral, kui seda kasutatakse koos standardse raviga.

Domínguez-Rojas jt (2022) teatasid MB kasutamisest elupäästva ravina Listeria-meningiidi tõttu refraktaarse septilise šokiga pediaatrilise patsiendi puhul [8]. MB parandas kiiresti hemodünaamikat, võimaldades tõhusat vasopressorite ärajätmist ja laktaattaseme normaliseerimist. Kuigi patsiendil esinesid meningiidiga seotud neuroloogilised tagajärjed, ei teatatud MB kõrvaltoimetest. See juhtum tõstab esile MB potentsiaali raske vasoplegia ravis, kui teised ravimeetodid ei toimi, kuigi edasised uuringud on vajalikud.

Teises juhtumiuuringus uurisid Gharaibeh et al (2019) raviskeemi, et vältida ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatiat (IIE) vähipatsientidel [9]. Ravikuur kombineeris metüleensinist (50 mg iga 6 tunni järel), tiamiini ja hüdraatiumi enne keemiaravi. MB vähendas tõhusalt neuroloogilisi tüsistusi, võimaldades patsiendil lõpetada keemiaravi ilma märkimisväärse entsefalopaatiata. See juhtum näitab MB potentsiaalset rolli IIE ennetamisel ja vähiravi jätkamise hõlbustamisel.

Gureevi jt 2016. aasta uuringus leidsid teadlased, et hiirte ravimine metüleensinisega 60 päeva jooksul vähendas füüsilise aktiivsuse, uurimis- ja ärevuskäitumise vanusega seotud langust [10]. Ravi suurendas ka reaktiivseid hapnikuliike (ROS) aju mitokondrites, mis aktiveeris Nrf2/ARE signaalirada. See aktiveerimine parandas mitokondriaalse biogeneesi ja funktsiooni ning taastas olulised mitokondrilised geenid, nagu NRF1, MTCOX1, TFAM ja SOD2, suurendades üldist mitokondrilist vastupidavust. Need tulemused rõhutavad metüleensinise potentsiaali kaitsva vahendina aju vananemisega seotud languse vastu. Teises loomkatses Riha jt (2005) hindasid MB erinevate annuste mõju mälule ja aju hapnikutarbimisele rottidel [11]. Optimaalne oli annus 4 mg/kg, mis parandas objektide äratundmist ja harjumist ilma käitumusliku kõrvalmõjuta, samas kui suuremad annused avaldasid mittespetsiifilist mõju. MB suurendas ka aju hapnikutarbimist annusest sõltuvalt, mis korreleerus mälu säilimise suurenemisega. Tulemused kinnitavad, et MB parandab mälu, mõjutades aju hapniku metabolismi.

Lisaks uurisid Callaway jt (2004) metüleensinise mõju mitokondriaalse aktiivsuse ja mälu suhtes rottidel [12]. Väike annus 1 mg/kg suurendas 24 tundi pärast süstimist märkimisväärselt tsütokroom c oksüdaasi aktiivsust ja parandas ruumilise mälu säilimist. MB-ga ravitud rottidel ilmnesid labürindis 66% õiged vastused võrreldes 31%ga kontrollrühmas. Need leiud näitavad MB võimet parandada kognitiivset funktsiooni, suurendades mitokondrite tõhusust.

Lisaks uurisid Lin jt (2012) MB mõju mitokondriaalse funktsiooni ja aju ainevahetuse toimimisele in vitro ja loomamudelites [13]. Tulemused näitasid, et MB suurendab mitokondriaalse hapniku tarbimist, glükoosi tarbimist ja ajuverevoolu (CBF), eriti hipokampuses ja mootorikoores. Madala hapnikusisaldusega tingimustes leiti, et MB suurendab hapniku ekstraheerimist (OEF) 49% võrra ja vähendab isheemilise insuldiga seotud oksüdatiivset kahjustust. Need leiud toetavad MB-d kui aju ainevahetuse tõhustajat, millel on potentsiaalsed rakendused neurodegeneratiivsete haiguste ja insuldijärgse taastumise korral. Teises uuringus, Tucker jt (2018) vaatasid läbi metüleensinise rolli mitokondriide funktsiooni ja neuroprotektsiooni toetamisel. MB toimib mitokondrites "redoksikliirina", aidates rakkudel tõhusamalt energiat toota isegi siis, kui mõned mitokondrilised teed on kahjustatud. See vähendab oksüdatiivset stressi ja suurendab antioksüdantide kaitset [14]. Kliiniliselt on MB-d kasutatud metaemoglobineemia raviks, taastades normaalse hemoglobiini funktsiooni, nagu on näha näiteks "Blue Fugates'i" perekonna puhul.

Ühes teises uuringus näitasid Wrubel jt (2007), et MB võib parandada õppimist ja mälu tänu oma metaboolsele kasulikkusele [15]. Annuses 1 mg/kg õppisid MB-ga ravitud rotid kolme päeva jooksul eristama söödaga ja söödata auke, erinevalt soolalahusega töödeldud kontrollidest. Uuringus seostati MB kognitiivset mõju ka tsütokroom c-oksüdaasi, olulise mitokondriaalse ensüümi aktiivsuse suurenemisega, mis oli MB-ga ravitud rottidel 70% kõrgem. Need tulemused viitavad sellele, et MB suurendab mälu säilitamist, suurendades aju energia metabolismi, mis muudab selle paljutõotavaks sekkumiseks õpiprobleemide puhul.

Lisaks hindasid Haouzi jt (2020) MB-d vesiniksulfiidi (H2S) mürgistuse raviks, mis põhjustab tõsiseid aju- ja südamekahjustusi [16]. MB redoks-omadused aitavad taastada mitokondriaalse energiatootmise, tasakaalustades H2S-i mõju, mis blokeerib normaalseid rakuprotsesse. Loomkatsetes vähendas MB neuroloogilisi kahjustusi, parandas motoorseid oskusi ja vähendas suremust. MB võime taastada hapniku kasutamist ja vähendada reaktiivseid hapnikuliike (ROS) asetab selle potentsiaalseks universaalseks antidoodiks mitokondrilistele toksiinidele, nagu H2S ja tsüaniid. Lisaks uurisid Zhang jt (2006) MB neuroprotektiivset mõju rotenooni poolt põhjustatud nägemisnärvi neuropaatia mudelis, mis simuleerib mitokondriaalse düsfunktsiooni, mida täheldatakse selliste haiguste puhul nagu Leberi nägemisnärvi neuropaatia [17]. Rotenoon põhjustas märkimisväärset võrkkesta rakkude kadu, kuid samaaegne MB-ravi erinevates annustes takistas seda degeneratsiooni annusest sõltuvalt. Leiti, et MB tühistab oksüdatiivset stressi ja taastab rotenooni poolt häiritud hapnikutarbimise. Need tulemused viitavad MB potentsiaalile terapeutilise vahendina nägemisnärvi neuropaatia ja teiste mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud neurodegeneratiivsete seisundite puhul.

Uuringus uurisid Singh jt (2023) metüleensinise (MB) mõju aju ainevahetusele inimestel ja rottidel, kasutades verevoolu ja metaboolsete muutuste mõõtmiseks pildiuuringuid [18]. MB-d manustati inimestele intravenoosselt annustes 0,5 ja 1 mg/kg ning rottidele 2 ja 4 mg/kg. Üllatuslikult vähendas MB annusest sõltuva mõjuga globaalset ajuverevoolu ja hapniku metabolismi inimestel ning glükoosi metabolismi rottidel. Need leiud rõhutavad võimalikku hormonaalset toimet, mille puhul MB võib suuremates annustes pigem pärssida kui stimuleerida ainevahetust. Uuring näitab, et MB metaboolne mõju võib olla tugevam häiritud aju ainevahetuse tingimustes kui tervetel isikutel.

Lisaks uurisid Rojas jt (2009) MB mõju neurotoksiinide põhjustatud kahjustustele rottidel [19]. Rotenooni (Rot), neurotoksiini, mis põhjustab striatumis "metaboolseid insultatsioone", koosmanustamisel vähendas MB märkimisväärselt kahjustuse suurust ja oksüdatiivset stressi. MB säilitas ka tsütokroom-oksüdaasi aktiivsuse motoorselt seotud ajupiirkondades ja säilitas ühenduvust basaalganglioni-talamokortikaalsetes ahelates. Käitumuslikus mõttes parandas MB motoorset asümmeetriat, mille põhjustas Rot. Need tulemused kinnitavad MB neuroprotektiivset rolli, vähendades oksüdatiivset stressi, säilitades energia metabolismi ja kaitstes närvivõrgustikke.

Lisaks sellele leidsid Gonzalez-Lima ja Bruchey (2004), et MB mängib olulist rolli hirmu väljasuremise mälu parandamisel rottidel [20]. MB (4 mg / kg, intraperitoneaalselt) manustati iga päev viie päeva jooksul pärast väljasuremise treeningut, mille tulemuseks oli oluliselt madalam külmutusvastus konditsioneeritud helidele võrreldes kontrollrühmaga. MB suurendas ka aju metaboolset aktiivsust peamistes prefrontaalsetes piirkondades, nagu infralimbic cortex, mis korreleerub parema mälu säilitamisega. See viitab sellele, et MB parandab väljasuremismälu, suurendades aju energia metabolismi ja tsütokroomoksüdaasi aktiivsust.

Lisaks uurisid Bhurtel et al (2018) MB mõju Parkinsoni tõve (PD) mudelites, kasutades MPTP ja MPP+ neurotoksiine [21]. MB eeltöötlus vähendas märkimisväärselt dopamiinergiliste neuronite kadu, glia aktiveerumist ja dopamiini puudust. Samuti suurendas see ajust saadava neurotroofilise faktori (BDNF) taset ja aktiveeris Erk-signaalrada, mis mõlemad on olulised neuronite ellujäämiseks ja dopamiini tootmiseks. Nende radade blokeerimine muutis MB kaitsva mõju vastupidiseks, mis rõhutab nende tähtsust MB poolt vahendatud neuroprotektsioonis.

Lisaks hindasid Abdel-Salam et al (2014) metüleensinise (MB) neuroprotektiivset toimet rotenoonist põhjustatud kahjustuste vastu rottidel [22], mis on Parkinsoni tõve mudel. Rotenoon (1,5 mg/kg, kolm korda nädalas) põhjustas märkimisväärset oksüdatiivset stressi, põletikku, apoptoosi ja dopamiinergiliste neuronite kadu. Samaaegne MB manustamine (5, 10 või 20 mg/kg päevas) vähendas oksüdatiivse stressi markereid, nagu malondialdehüüd (MDA) ja lämmastikoksiid (NO), taastas antioksüdantide taset, nagu glutatioon, ja suurendas kaitseensüüme (AChE ja PON1). MB vähendas ka põletiku (TNF-α) ja apoptoosi (kaspaas-3) markereid, säilitades samal ajal dopamiinergilisi neuroneid. Need leiud viitavad sellele, et MB kaitseb Parkinsoni tõve mudelites oksüdatiivsete kahjustuste, põletiku ja neuronikadu eest.

Teises Abdel-Salami jt (2016) uuringus raviti rotte, kes puutusid kokku pestitsiidiga malatioon, mis põhjustab märkimisväärset oksüdatiivset stressi ja ajukahjustust, MB-ga (5 või 10 mg/kg) [23]. Malatioon suurendas lipiidide peroksüdatsiooni (MDA 32,8% võrra), lämmastikoksiidi taset (51,4% võrra) ja neuronite degeneratsiooni. Leiti, et MB samaaegne manustamine vähendas märkimisväärselt oksüdatiivset stressi, taastas antioksüdantide taset (GSH tõusis kuni 67,7% võrra) ja parandas ensüümide aktiivsust (PON1 30,9% võrra). Histopatoloogia näitas, et MB minimeeris neuronaalseid kahjustusi ja gliarakkude aktiveerimist. Need tulemused viitavad MB potentsiaalile võidelda pestitsiididega kokkupuutest põhjustatud neurotoksilisuse vastu.

2016. Abdel-Salam et al. uurisid ka MB mõju neurotoksilise lahusti tolueeni põhjustatud oksüdatiivsele stressile ja ajukahjustusele [24]. Kokkupuude tolueeniga suurendas oksüdatiivse kahjustuse markereid, vähendas glutatiooni (GSH) taset ja kutsus esile põletikku (kõrgendatud NF-κB). MB-ravi vähendas oksüdatiivse stressi markereid (MDA, nitritid), vähendas põletikku ja taastas neurotroofilise faktori (BDNF) taset. Samuti pärssis see apoptootilisi radu, vähendades kaspaas-3 aktiivsust, ja parandas gliarakkude funktsiooni (normaliseeris GFAP tasemeid). Need tulemused näitavad, et MB kaitseb kemikaalidest põhjustatud neurotoksilisuse eest, vähendades oksüdatiivset stressi, põletikku ja rakusurma.

Ühes teises loomkatses näitasid Wu et al (2024), et metüleensinine (MB) oli tõhus rottide korduva vastsündinute isofluraaniga (ISO) kokkupuute põhjustatud kognitiivsete ja neuronaalsete kahjustuste leevendamisel [25]. Manustatuna annuses 1 mg/kg intraperitoneaalselt kolm korda enne iga kokkupuudet ISO-ga, parandas MB õppimist ja mälu käitumuslikes testides, näiteks Barnesi labürindis. Samuti vähendas see neuronikahjustusi, apoptoosi, mitokondriide fragmentatsiooni ja neuroinflammatsiooni, säilitades samal ajal vere-aju barjääri terviklikkuse. Need tulemused toetavad MB-d kui paljulubavat sekkumist, et kaitsta arenevaid ajusid anesteesia põhjustatud kahjustuste eest. Lisaks uurisid Goma et al (2021) MB kaitsvat rolli vaskoksiid-nanoosakeste (CuO-NP) põhjustatud neurotoksilisuse eest rottidel [26]. MB (1 mg/kg) säilitas neurokäitumise funktsiooni, vähendas oksüdatiivset kahjustust ning ennetas mitokondriaalse düsfunktsiooni ja neuroni apoptoosi. See tasakaalustas märkimisväärselt CuO-NP-de toksilisi mõjusid, sealhulgas oksüdatiivse stressi ja ajukahjustuse markerite tõusu. Need tulemused viitavad MB antioksüdantsele ja mitokondrioloogilisele kaitsevõimele keskkonna neurotoksiinide vastu.

Metüleensinine meeleoluhäirete puhul

Uuringud näitavad, et metüleensinine (MB) võib aidata ravida meeleoluhäireid, nagu depressioon ja ärevus. Narsapur ja Naylor (1983) olid ühed esimesed, kes uurisid MB-d maniakaal-depressiivse psühhoosiga patsientidel, kes ei reageerinud tavalisele ravile [27]. Nad leidsid, et 22-st patsiendist 14-l paranes olukord pärast suukaudse MB (100 mg kaks või kolm korda päevas) võtmist ning kahel patsiendil ilmnes lühiajaline kasu intravenoosse MB manustamisest. Hiljem viisid Naylor jt (1986) läbi kaheaastase uuringu, milles võrreldi MB madalat annust (15 mg/päevas) suurema annusega (300 mg/päevas) [27]. Suurem annus vähendas oluliselt depressiivseid sümptomeid, kuid isegi madal annus vähendas haiglaravi, mis näitab kasu isegi väiksemate annuste puhul.

Teine Naylor jt (1987) uuring kinnitas, et MB annuses 15 mg/päevas aitas 35 patsiendil leevendada rasket depressiooni [27]. Loomkatsed kinnitavad täiendavalt MB antidepressiivset ja ärevusevastast toimet. Eroglu ja Caglayan (1997) leidsid, et MB parandas sümptomeid rottidel annustes 7,5-30 mg/kg, kuid suuremad annused (60 mg/kg) olid vähem tõhusad, näidates U-kujulist vastusekõverat [27].

Sarnaselt leidsid Kurt jt (2004), et MB pööras sildenafiili poolt põhjustatud ärevuse rottidel ümber. Guimarães et al (1994) ning de-Oliveira ja Guimarães (1999) näitasid, et MB süstimine spetsiifilistesse ajupiirkondadesse vähendas annusest sõltuvalt ärevust [27]. Paljutõotavad on ka uuringud MB analoogide kohta. Harvey jt (2010) näitasid, et metüleenrohelisel, sarnasel ühendil on antidepressiivse toimega sarnane toime nagu MB loomadel [27]. Delport et al (2014) leidsid, et asuur B (MB metaboliit) ja etüültiooniumkloriid (ETC) vähendasid depressioonilaadset käitumist rottidel ilma märkimisväärse MAO-A inhibeerimiseta, mis viitab väiksematele kõrvaltoimetele [27]. Need uuringud näitasid ka, et MB näib toimivat mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas MAO-A inhibeerimise, mitokondriaalse võimendamise ja NO-tee moduleerimise kaudu.

Metüleensinine toetab mitokondriide funktsiooni aju/neuroloogiliste häirete korral.

Mitokondriaalne düsfunktsioon on paljude ajuhaiguste võtmetegur, mis põhjustab põletikku, oksüdatiivset stressi ja raku energiapuudujääki [28]. Metüleensinine (MB), FDA poolt heaks kiidetud ravim, mida traditsiooniliselt kasutatakse selliste seisundite puhul nagu methemoglobineemia ja tsüaniidimürgistus, on hiljuti näidanud potentsiaali nende mitokondriliste probleemide lahendamisel neuroloogilistes seisundites.

MB toimib rakkude energiat tootvate mitokondriliste osade abistajana. Tema tegevus seisneb elektronide ülekandmises mitokondriaalse elektronitranspordi ahelas, eriti I ja III kompleksi blokeerumise korral [28]. See tegevus aitab taastada normaalset elektronide voolu, võimaldades mitokondritel tõhusamalt energiat toota. Sel viisil vähendab MB kahjulike molekulide, nn reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist, mis on sageli vastutavad rakukahjustuste ja põletiku eest.

Selliste haiguste puhul nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, insult ja traumaatiline ajukahjustus (TBI) on mitokondriaalne düsfunktsioon ja energiapuudulikkus tavaline.

Siin on kirjeldatud, kuidas MB saab sellistes tingimustes aidata:

• Alzheimeri tõbi (AD): On näidatud, et MB vähendab beeta-amüloidvalkude taset, mis on seotud Alzheimeri tõvega [28]. See takistab nende valkude häirimist mitokondriliste ensüümide töös ja aitab säilitada mitokondriaalse funktsiooni. MB pärsib ka tau-valkude, mis on teine Alzheimeri tõve tunnusjoon, kokkukleepumist ning on täheldatud, et see parandab mälu ja kognitiivset funktsiooni nii loomkatsetes kui ka kliinilistes uuringutes inimestel.
• Ajutine trauma (TBI): Pärast TBI võib MB vähendada aju turset, kaitsta vere-aju barjääri ja vähendada rakusurma ajus [28]. Uuringud on näidanud, et varsti pärast vigastust manustatud väikesed MB-annused võivad märkimisväärselt parandada neuronite ellujäämist ja soodustada regeneratsiooni, parandades mitokondrite funktsiooni ja energiatootmist.
• Insult: Iseemilise insuldi mudelites parandab MB põhiliste mitokondriliste komplekside aktiivsust, suurendab glükoosi omastamist ja suurendab hapnikutarbimist [28]. Need mõjud aitavad taastada energiabilanssi ajurakkudes ja vähendada insuldi kahjustuste piirkonda.
• Parkinsoni tõbi: MB on näidanud kaitsvat mõju dopamiini tootvatele neuronitele, mida mõjutab Parkinsoni tõbi [28]. Vähendades oksüdatiivset stressi ja edendades mitokondrite tervist, aitab MB säilitada neuronite funktsiooni mudelites, kus esinevad mitokondrilised toksiinid.

MB potentsiaal suurendada mitokondrite tõhusust, vähendada oksüdatiivset stressi ja parandada raku energiatootmist muudab selle paljulubavaks võimaluseks mitokondrioprobleemidega seotud erinevate ajuhäirete raviks. Selle võime läbida vere-aju barjääri ja suunata neuroni mitokondrid suurendab selle terapeutilist potentsiaali.

Metüleensinine Alzheimeri tõve puhul (inim- ja loomkatsed)

Metüleensinine võitleb aktiivselt tau agregatsiooni vastu, kaitseb mitokondreid ja parandab kognitiivseid funktsioone, mistõttu on see potentsiaalne kandidaat Alzheimeri tõve raviks.

Prekliinilised ja kliinilised uuringud näitavad selle võimet aeglustada haiguse progresseerumist, eriti kui seda kombineeritakse täiustatud manustamismeetodite või optimeeritud annustamisega. Liu jt (2024) uuringus töötasid nad välja optimeeritud lähenemisviisi, kasutades metüleensinist (MB) koos musta fosforiga (BP) Alzheimeri tõve (AD) vastu võitlemiseks [29]. MB, tau agregatsiooni inhibiitor, manustati intranasaalselt, kasutades BP-põhist hüdrogeeli preparaati. See meetod möödus vere-aju barjäärist (BBB), tagades püsiva vabanemise ja otsese manustamise ajju. Hiiremudelites inhibeeris see strateegia tau agregatsiooni, taastas mitokondriofunktsiooni, vähendas närvisüsteemi põletikku ja parandas kognitiivsust. Need tulemused viitavad MB potentsiaalile võitluses Alzheimeri tõve vastu, eriti kui seda kombineeritakse täiustatud ravimite manustamissüsteemidega.

Lisaks hindasid Zakaria et al (2016) MB võimet kaitsta mitokondreid beeta-amüloidi (Aβ) toksilisuse eest, mis on peamine tegur AD progresseerumisel [30]. Täpsemalt, MB vähendas Aβ taset ja selle seondumist amüloidiga seonduva alkoholi dehüdrogenaasiga (ABAD), säilitades mitokondriaalse funktsiooni. Lisaks sellele parandas MB rakkude ellujäämist, vähendas oksüdatiivset stressi ja taastas aju tervise jaoks olulise hormooni östradiooli taseme. Need mõjud rõhutavad MB rolli neuronite kaitsmisel ja Alzheimeri tõve progresseerumise aeglustamisel.

Kliinilise uuringu käigus uurisid Wilcock et al (2018) leuco-metüültiooniini (LMTM), MB vormi, kui iseseisvat ravi kerge AD puhul III faasi uuringus [31]. LMTM-i (100 mg või 4 mg kaks korda päevas) saanud patsientidel täheldati märkimisväärset paranemist kognitiivsetes ja funktsionaalsetes tulemustes, aju atroofia vähenemist ja glükoosi tarbimise suurenemist. Huvitaval kombel olid väikesed annused (4 mg) sama tõhusad kui suuremad annused, mis teeb LMTMist paljutõotava ja ohutuma ravivõimaluse AD puhul.

Lisaks viisid Wischik jt (2015) läbi uuringu 321 kerge kuni mõõduka AD-ga patsiendil, et hinnata metüültiooniumi (MT, MB toimeaine) optimaalset annust [32]. Nad määrasid optimaalseks ööpäevaseks annuseks 138 mg MB, kuna see annus parandas märkimisväärselt kognitiivset toimet ja ajuverevoolu, säilitades kasu 50 nädala jooksul. Seevastu suuremad annused (228 mg/päevas) olid imendumisprobleemide tõttu vähem tõhusad, mis rõhutab annuse optimeerimise tähtsust MB-põhiste ravimeetodite puhul. Prekliinilistes mudelites on näidatud, et MT pärsib tau valgu agregatsiooni ja vähendab tau patoloogiat. Kuna MT on suunatud sellele Alzheimeri tõve tunnusmärgile, siis mitte ainult ei aeglusta kognitiivset langust, vaid kaitseb ka neurodegeneratsiooni eest. Kliinilised uuringud toetavad selle rolli tau agregatsiooni inhibiitorina, rõhutades selle potentsiaali Alzheimeri tõve progresseerumise muutmisel.

Lisaks sellele muutub MB oma redutseeritud vormi, leukometüültiooniumi (LMT), ja selle oksüdeeritud vormi vahel, stabiliseerudes metüültiooniumkloriidina (MTC). Kliinilistes uuringutes, eriti 2. faasi uuringus, leiti, et MTC on tõhus annuses 138 mg ööpäevas. See parandas kognitiivset funktsiooni ja aju pildistamise tulemusi kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõvega patsientidel. Suurem annus 228 mg/päevas ei näidanud siiski sama tõhusust, mida seostati ravimite lahustumise ja imendumisega seotud probleemidega. Ravimi manustamise parandamiseks töötasid teadlased välja uue preparaadi LMTX, mis tagab LMT stabiilse manustamise ja on näidanud järjepidevamaid tulemusi nii prekliinilistes kui ka kliinilistes uuringutes. Seda märgiti ka Baddeley jt (2015) uuringus, kes märkisid MT õigeaegse vabanemise olulist rolli maos selle efektiivsuse jaoks [33].

Edasised uuringud on kinnitanud MB potentsiaali mitte ainult psühhiaatriliste seisundite, vaid ka laiemate neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõve raviks. MB võib parandada aju tervist, tugevdades vere-aju barjääri, vähendades põletikku ja toetades mitokondrite funktsiooni. Kliinilised uuringud, nagu üks Alda (2019) poolt märgitud uuring, on näidanud erinevaid tulemusi; siiski on teatud annused, näiteks 138 mg, mis osutusid ühes uuringus kasulikuks, jätkasid positiivset mõju kognitiivsele funktsioonile kuni 50 nädalat hiljem [34].

Lisaks hinnati Atamna ja Kumari (2010) ülevaates MB võimalikke toimemehhanisme Alzheimeri tõve korral [35]. Näiteks selle võime parandada mitokondriide tervist ja kaitsta amüloid-β toksilisuse eest - kesksed probleemid Alzheimeri tõve korral. MB soodustab mitokondriaalse funktsiooni ja vähendab oksüdatiivset stressi. Lisaks sellele võib MB kombineerimine osmolüütidega, nagu karnosiin, pakkuda kahekordset lähenemist Alzheimeri tõve vastu võitlemiseks, stabiliseerides valke ja takistades kahjulikku amüloid-β agregatsiooni.

Teise olulise leiu kohaselt viisid Medina jt (2011) läbi uuringu 3xTg-AD hiirtel [36]. Nad leidsid, et MB mitte ainult ei vähendanud amüloid-β taset, vaid parandas ka mälu ja õppimisvõimet. Seda seostati MB võimega stimuleerida proteasoomi aktiivsust, mis aitab eemaldada kahjulikke valke ja pakub potentsiaalset ravivõimalust Alzheimeri tõve raviks.

Samuti hindasid Auchter jt (2014) MB potentsiaali kognitiivsete funktsioonide parandamisel, mida kahjustab vähenenud verevool ajus, mis on Alzheimeri tõve riskitegur [37]. Nende uuringus manustati rottidele, kellele oli vähenenud ajuverevoolu simuleerimiseks manustatud kaotiidarteri oklusioon, väike päevane annus 4 mg/kg MB-d. Ravi parandas märkimisväärselt nende rottide mälu ja õppimist. Need tulemused näitavad MB potentsiaali parandada aju energiakasutust ja toetada kognitiivset funktsiooni keerulistes tingimustes. Lisaks viisid Paban et al (2014) läbi uuringu Alzheimeri tõve transgeense hiire mudeliga [38]. Nad uurisid, kas MB võib ennetada või ravida kognitiivset kahjustust, mõjutades beeta-amüloidi ladestumist. Nende tulemused näitasid, et MB, kas joogivees või süstimise teel manustatuna, parandas märkimisväärselt kognitiivset funktsiooni ja vähendas amüloidi ladestumist ajus. Need tulemused viitavad MB kahesugusele kasutusvõimalusele nii Alzheimeri tõve ennetamisel kui ka ravimisel.

Lisaks hindasid Stelmashook et al (2023) MB mõju streptozototsiini manustamisega esilekutsutud sporaadilise AD eksperimentaalses mudelis [39]. Nende tulemused näitasid, et MB-ravi leevendas mäluhäireid, vähendas närvisüsteemi põletikku ja leevendas autofaagia markereid rottidel. Need tulemused toetavad MB neuroprotektiivseid ja põletikuvastaseid omadusi Alzheimeri tõve vastu. Teises loomkatses uurisid Zhou et al (2019) MB mõju kaspaas-6-ga seotud kognitiivsele langusele Alzheimeri tõve hiire mudelis [40]. Nende uuring näitas, et MB pärssis tõhusalt kaspaas-6 aktiivsust neuronites ning parandas märkimisväärselt mälu ja sünaptilist funktsiooni. Tulemused viitavad MB potentsiaalile AD-ga seotud kognitiivsete puudujääkide tagasipööramiseks.

Metüleensinine (MB) traumaatilise ajukahjustuse (TBI) ravis.

Metüleensinisel on suur potentsiaal neuroprotektiivse vahendina traumaatilise ajukahjustuse korral. See vähendab põletikku, parandab mitokondriaalse funktsiooni, kaitseb vere-aju barjääri ja parandab regeneratsiooni. Traumaatiline ajukahjustus (TBI) häirib sageli limbilist funktsiooni, suurendab põletikumarkereid ja kahjustab vere-aju barjääri (BBB). Uuring, milles uuriti MB mõju, mida manustati intravenoosselt (1 mg/kg) 30 minutit pärast TBI, näitas, et see parandas märkimisväärselt limbilist funktsiooni, vähendas põletikku (mida näitas S100 valgu madalam tase) ja taastas BBB terviklikkuse [41].

Lisaks kinnitasid laborikatsed MB võimet kaitsta neuroneid põletikuliste toksiinide, näiteks lipopolüsahhariidide eest. Need leiud viitavad sellele, et MB vähendab põletikku ja kaitseb BBB-d, mis muudab selle TBI paljutõotavaks raviks. Lisaks sellele vähendas 15-30 minutit pärast vigastust manustatud MB hiiremudelis aju turset ja põletiku markereid, sealhulgas interleukiin-1β (IL-1β) ja tuumornekroosifaktor-α (TNF-α), suurendades samal ajal põletikuvastaseid markereid, nagu IL-10 [42]. Käitumuslikus mõttes parandas MB taastumist ja vähendas depressiivseid sümptomeid nädala jooksul pärast vigastust. Kuigi MB ei takistanud kehakaalu langust ega motoorikat, näitab selle põletikuvastane ja meeleolu stabiliseeriv toime terapeutilist potentsiaali TBI ravis.

Ühes teises uuringus, milles kasutati kerget TBI rottide mudelit, ilmnesid MB-ga ravitud rottidel MRT-uuringutel väiksemad kahjustuste mahud võrreldes kontrollrühmaga [43]. Käitumiskatsed näitasid motoorse funktsiooni paremat taastumist, kusjuures kahe nädala jooksul paranesid esijäseme funktsioon ja koordinatsioon. Lisaks kinnitasid histoloogilised tulemused, et MB-ga ravitud loomadel oli vähem degeneratsiooniga neuroneid. Need tulemused rõhutavad MB tõhusust ajukahjustuse vähendamisel ja kergest TBI-st taastumise parandamisel. Shen jt. uuring näitas, et MB taastas mitokondriaalse membraanipotentsiaali, suurendas ATP tootmist ja vähendas neuronite apoptoosi [44]. MB suurendas BBB-d ja parandas kognitiivset ja motoorset taastumist pärast TBI-d. Need leiud toetavad MB-d kui potentsiaalset ravi mitokondriaalse düsfunktsiooni ja ajukahjustusest põhjustatud rakusurma puhul.

Lisaks sellele kinnitasid Zhao jt loomkatses, et MB vähendab aju turset ja soodustab autofaagiat, mis on protsess, mis eemaldab kahjustatud rakke [45]. Samuti vähendas see mikroglia aktiveerimist, mis võib põletikku süvendada. Neuroloogilised puudujäägid ja kahjustuste maht vähenesid märkimisväärselt MB-ga ravitud loomadel nii vigastuse ägedas kui ka kroonilises faasis, mis näitab selle pikaajalist kaitsvat toimet. Lisaks võib TBI põhjustada pikaajalist ajukahjustust ja neurodegeneratsiooni, sarnaselt Alzheimeri tõvega [46]. Ühiste mehhanismide hulka kuuluvad oksüdatiivne stress, krooniline põletik ja mitokondriaalne düsfunktsioon. MB tegeleb eelkõige nende probleemidega, vähendades oksüdatiivset kahjustust, kontrollides autofaagiat ja parandades mitokondrite funktsiooni. Selle kaitsev mõju muudab selle paljulubavaks raviks mitte ainult TBI, vaid ka teiste neurodegeneratiivsete haiguste puhul.

Metüleensinise (MB) neuropsühhiaatrilised eelised

Metüleensinisel (MB) on psühhiaatrias pikk ajalugu, esmalt uuriti seda 20. sajandi alguses meeleoluhäirete puhul ja hiljem, 1970ndatel, kaaluti seda uuesti alternatiivina liitiumile bipolaarse häire korral. Kaasaegsed uuringud on kinnitanud selle antidepressiivset ja ärevusevastast toimet nii loomkatsetes kui ka meeleoluhäiretega, eriti bipolaarse häirega patsientidel [23].

Väärib märkimist, et varajased kliinilised uuringud on näidanud, et isegi väikesed MB annused võivad stabiliseerida meeleolu, ilma et see tekitaks maniat, mis on traditsiooniliste antidepressantide tavaline kõrvaltoime. Näiteks kaheaastane uuring, milles kasutati 15 mg annust päevas, vähendas märkimisväärselt depressiivseid sümptomeid ja haiglaravi bipolaarse häire korral [23].

Lisaks meeleolu stabiliseerimisele on MB-l potentsiaalne kasu ka muude psühhiaatriliste seisundite puhul. Skisofreenia puhul võib MB toimida lämmastikoksiidi (NO) vähendamise kaudu, mis on seotud psühhootiliste sümptomitega [23]. Kuigi inimuuringud on piiratud, on loomkatsed näidanud, et MB võib neutraliseerida psühhoosilaadseid sümptomeid põhjustavate ravimite mõju. MB-d on katsetatud ka kognitiivse võimendajana hirmupõhiste häirete, näiteks klaustrofoobia ja traumajärgse stressihäire (PTSD) ravimisel, näidates hirmu püsivat vähenemist [23].

MB neuroprotektiivne roll ulatub kaugemale psühhiaatriast. Uuring rottidel, kes puutusid kokku pestitsiidiga malatioon, mis põhjustab oksüdatiivset stressi ja ajukahjustusi, näitas, et MB vähendas märkimisväärselt oksüdatiivset kahju ja ajupõletikku [23]. MB-ga ravitud rottidel oli lipiidide peroksüdatsiooni ja lämmastikoksiidi tase madalam ning neil oli parem kaitseensüümide, nagu PON1 ja AChE, aktiivsus. Suuremad MB annused vähendasid veelgi neuronaalset kahjustust mäluga seotud ajupiirkondades, nagu ajukoores ja hipokampuses [23]. Need leiud viitavad sellele, et MB on neuroprotektiivne ja terapeutiline aine paljude psühhiaatriliste ja neuroloogiliste seisundite puhul. Vähendades oksüdatiivset stressi, põletikku ja psühhoosiga seotud sümptomeid, pakub MB kasu vaimsele tervisele ja kognitiivsetele funktsioonidele.

Kuidas toetab metüleensinine (MB) aju tervist?

Metüleensinisel (MB) on mitmeid rolle aju tervise toetamisel. See toimib erinevatel radadel, mis aitavad ravida aju ja meeleolu häireid [47-49]. Nende hulka kuuluvad;

• Energiatoetus ajurakkudele: MB toimib redoksaatorina, vahetades oksüdeeritud ja redutseeritud vormi vahel, et vältida blokeeringuid mitokondriaalse elektronitranspordi ahelas, eriti I ja III kompleksis. Taastades elektronide voolu, suurendab MB ATP tootmist, mis on ajurakkude peamine energiaallikas. See on eriti kasulik madala hapnikutaseme (hüpoksia) tingimustes, näiteks insuldi või neurodegeneratiivsete haiguste korral, kus ajurakkudel on raskusi piisava energia tootmisega.
• Keskendumine ajurakkudele: MB-l on ainulaadne võime läbida vere-aju barjääri ja koguneda ajukudedesse. Selline selektiivne suunamine tagab selle toime kontsentreerumise närvisüsteemis. See omadus muudab MB tõhusaks eelkõige ajurakkude talitlushäirega seotud seisundite, näiteks Alzheimeri tõve ja ajukahjustuste ravimisel.
• Parandab meeleolu: MB inhibeerib monoamiini oksüdaasi (MAO), ensüümi, mis lagundab neurotransmittereid nagu serotoniin, noradrenaliin ja dopamiin. Nende meeleolu reguleerivate kemikaalide lagunemise takistamisega suurendab MB nende taset, aidates stabiliseerida meeleolu ning vähendada depressiooni ja ärevuse sümptomeid.
• Kaitseb oksüdatiivse stressi eest: MB vähendab reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist, toimides mitokondriaalse elektronikandjana. ROS on kahjulikud molekulid, mis põhjustavad rakkude oksüdatiivset kahjustust. MB vähendab ka lämmastikoksiidi (NO) taset, mis aitab suurtes kogustes kaasa oksüdatiivsele stressile ja põletikule. Reguleerides NO taset, kaitseb MB neuroneid kahjustuste eest ja säilitab terve aju toimimise.
• Reguleerib ajurakkude signaale: MB inhibeerib guanüüli tsüklaasi, ensüümi, mis on seotud ajurakkude signaalimolekuli tsüklilise GMP (cGMP) tekkimisega. Liiga aktiivne cGMP-signalisatsioon võib põhjustada kahjulikku neuronite üleaktiivsust. MB aitab seda aktiivsust moduleerida, ennetades kahjustusi ja edendades normaalset kommunikatsiooni ajus.
• Hoiab ära Tau valgu klumpide moodustumise: Alzheimeri tõve korral voldivad ja koonduvad tau-valgud, mis häirib rakkude toimimist. MB pärsib otseselt tau agregatsiooni, aeglustades neurodegeneratsiooni progresseerumist. See mehhanism aitab kaitsta ajurakke Alzheimeri tõvega seotud struktuuriliste ja funktsionaalsete kahjustuste eest.
• Toetab neurotransmittereid: MB suurendab selliste neurotransmitterite nagu serotoniin, noradrenaliin ja dopamiin vabanemist, mis on olulised meeleolu reguleerimiseks, keskendumiseks ja üldiseks kognitiivseks funktsiooniks. Neid kemikaale säilitades soodustab MB emotsionaalset heaolu ja vaimset selgust.
• Vähendab beeta-amüloidi taset: Amüloid-beta on toksiline valk, mis koguneb Alzheimeri tõve korral, põhjustades neuroni kahjustusi ja mälukaotust. MB vähendab amüloid-beta tootmist ja takistab selle koostoimet mitokondriaalse ensüümiga, nagu amüloidi siduvat alkoholi dehüdrogenaasi (ABAD). See säilitab mitokondriaalse funktsiooni ja hoiab ära rakusurma.
• Parandab mälu ja õppimist: MB suurendab õppimise ja mälu jaoks olulise neurotransmitteri atsetüülkoliini aktiivsust. See tugevdamine toetab kognitiivseid protsesse ja võib aidata leevendada mälupuudujääke selliste seisundite puhul nagu Alzheimeri tõbi ja traumaatiline ajukahjustus.

Nende kombineeritud mõjude tõttu on MB potentsiaalne vahend mitmete ajuhaiguste, sealhulgas meeleoluhäirete, mäluprobleemide ja isegi neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi, raviks. Kuna see oli üks esimesi aju ravimiseks kasutatud ravimeid, on MB-l pikk ajalugu, kuid uued uuringud leiavad sellele veelgi rohkem kasutusvõimalusi.

Metüleensinine isheemilise reperfusiooni korral

Uuringud on näidanud, et metüleensinine aitab ja leevendab isheemiaga seotud sümptomeid või tüsistusi. Lu jt (2016) uuringus näitasid nad, et metüleensinine vähendab hipokampuse rakkude surma ja parandab mälupuudujääke pärast globaalset aju isheemiat (GCI) rottidel [50]. MB, mida manustati annuses 0,5 mg/kg/päevas nahaaluse minipumba abil seitsme päeva jooksul, suurendas märkimisväärselt neuronite ellujäämist hipokampuse CA1 piirkonnas ja säilitas mitokondriide funktsiooni, sealhulgas tsütokroom c oksüdaasi aktiivsust ja ATP tootmist. Samuti täheldati käitumuslikku paranemist ruumilise õppimise ja mälu testides, mis näitab MB võimet vähendada rakusurma ja soodustada kognitiivset taastumist isheemiast.

Lisaks uurisid Shi jt (2021), kuidas MB vähendab isheemilisest insuldist põhjustatud ajuödeemi [51]. Intravenoosselt manustatud MB vähendas rottidel nii tsütotoksilist kui ka vasogeenset ödeemi, nagu näitasid MRI-skaneeringud. Mehhanistiliselt inhibeeris MB akvakaporiin 4 (AQP4) ekspressiooni ja vähendas ERK1/2 raja aktiveerimist astrotsüütides, mis on olulised aju veetasakaalu jaoks. Need rakukultuurimudelites kinnitatud leiud viitavad sellele, et MB vähendab ajuödeemi, moduleerides AQP4 ja ERK1/2, ning aitab ravida insuldijärgset ajuödeemi.

Teises uuringus hindasid Huang et al (2018) kroonilise suukaudse MB-ravi (väikeses annuses) mõju fokaalse isheemia rottide mudelis. Tulemused näitasid märkimisväärseid käitumuslikke ja struktuurilisi parandusi, sealhulgas vähenenud kahjustuse mahtu ja valge aine kahjustusi [52].

Samuti uurisid Miclescu jt (2010) MB rolli vere-aju barjääri (BBB) kaitsmisel südame isheemia/reperfusiooni poolt põhjustatud südameseiskuse ajal seamudelis [53]. MB infusioon taaselustamise ajal vähendas albumiini lekkeid, aju veesisaldust ja neuronaalset kahjustust. Samuti vähendas see lämmastikoksiidi põhjustatud kahjustusi ja suurendas endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktiveerimist. Need tulemused viitavad MB potentsiaalile säilitada BBB terviklikkust ja vältida ajukahjustusi isheemia/reperfusiooni stsenaariumides.

Lisaks näitasid Zhang et al (2020) MB neuroprotektiivset potentsiaali vastsündinud rottide hüpoksilis-ischaemilise (HI) ajukahjustuse mudelis [54]. MB säilitas mitokondriaalse funktsiooni, vähendas oksüdatiivset stressi ja neuroinflammatsiooni ning parandas vere-aju barjääri terviklikkust. Lisaks kinnitasid käitumuslikud testid, et ravitud rottidel paranes motoorne koordinatsioon ja mälu. Need tulemused viitavad sellele, et MB on paljulubav ravi HI neonataalse entsefalopaatia puhul.

Laboratoorsete uuringute käigus näitasid Ryou et al (2015) MB rolli energia metabolismi ja hüpoksia-indutseeritava faktor-1α (HIF-1α) aktiveerimise tõhustamisel hapniku-glükoosipuuduse (OGD) ja reoksügenatsiooni ajal neuronaalsetes rakkudes [55]. MB parandas glükoosi omastamist, ATP tootmist ja mitokondriaalse ensüümi aktiivsust. Samuti suurendas see hüpoksia-indutseeritava faktor-1α (HIF-1α) tuuma translokatsiooni.

Metüleensinise annustamine, farmakokineetika ja vastunäidustused

Metüleensinist (MB) võetakse sageli suukaudselt 15-300 mg ööpäevas, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse tavaliselt 1-2 tundi pärast manustamist [34]. Intravenoosne (IV) MB imendub tõhusamalt, mistõttu on see potentsiaalselt parem ajuga seotud mõjude puhul, kuigi parim annus psühhiaatriliseks kasutamiseks on veel ebaselge. Huvitaval kombel ei vii suuremad suukaudsed annused alati prognoositavalt kõrgemate veresisaldusteni.

Organism eemaldab MB peamiselt neerude kaudu, sageli leukometüleensinisena, koos kahe sarnase ühendiga, asuur A ja asuur B. Atsuur B on loomkatsetes näidanud isegi meeleolu parandavat mõju. MB poolväärtusaeg on ligikaudu 5 kuni 6,5 tundi [34].

MB mõju sõltub annusest. Väikesed annused parandavad sageli meeleolu ja mõjuvad rahustavalt, samas kui suuremad annused võivad avaldada vastupidist mõju, suurendades loomkatsetes potentsiaalselt oksüdatiivset stressi [34].

MB on inimestel tavaliselt hästi talutav, kuid võivad esineda kerged kõrvaltoimed, nagu ebamugavustunne maos, uriiniprobleemid või uriini sinakas värvus, mida mõned inimesed peavad ebameeldivaks [34].

MB kasutamisel on olulised ohutusega seotud kaalutlused. FDA hoiatab, et MB kombineerimine, eriti intravenoossel kujul, koos teatud antidepressantidega, mis mõjutavad serotoniini, võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on tõsine reaktsioon. Siiski ei ole MB suukaudsel kasutamisel sellistest juhtumitest teatatud [34].

Lisaks sellele peaksid glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) ensüümi puudulikkuse all kannatavad inimesed vältima MB-d, kuna see võib põhjustada hemolüütilist aneemiat, mille puhul punaliblede lagunemine toimub enneaegselt. See puudulikkus on sagedamini levinud Vahemere piirkonna, Aafrika ja Aasia rahvaste seas [34].

Vastutusnõue

See artikkel on kirjutatud selleks, et harida ja tõsta teadlikkust käsitletavast ainest. Oluline on märkida, et käsitletav aine on aine, mitte konkreetne toode. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega eneseravimise propageerimiseks. Lugejal soovitatakse kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel konsulteerida kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga.

Viited

1. Tucker, D., Lu, Y. ja Zhang, Q., 2018. Mitokondriaalse funktsiooni ja neuroprotektsiooni vahel - metüleensinise uus roll. Molekulaarne neurobioloogia, 55, lk. 5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Metüleensinine: vastuoluline diagnostiline hape ja ravim? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. and Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Selle omadused, rakendused, toksilisus ja fotolagundamine. Vesi, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F. ja Duong, T.Q., 2016. Multimodaalne juhuslik funktsionaalne MR-kujutamine metüleensinise mõju kohta inimese ajus. Radioloogia, 281(2), lk.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metüleensinine moduleerib funktsionaalset ühenduvust inimese ajus. Aju kujutamine ja käitumine 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Seansijärgse metüleensinise manustamise mõju hirmu väljasuremisele ja kontekstuaalsele mälule klaustrofoobiaga täiskasvanutel. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Metüleensinise ravi bipolaarse häire jääksümptomite puhul: randomiseeritud ristuuring. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metüleensinine lastepatsiendi refraktaarse septilise šoki raviks listerioosi tagajärjel. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Avaldatud 2022 veebruar 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hüdratsioon, metüleensinine ja tiamiin kui ifosfamiidist põhjustatud entsefalopaatia ennetamise skeem. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metüleensinine parandab sensomotoorset fenotüüpi ja vähendab ärevust paralleelselt aju mitokondriaalse biogeneesi aktiveerimisega keskealistel hiirtel. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Metüleensinise mälu soodustamine: annusest sõltuv mõju käitumisele ja aju hapnikutarbimisele. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metüleensinine parandab aju oksüdatiivset ainevahetust ja mälu säilitamist rottidel. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. ja Duong, T.Q., 2012. metüleensinine kui aju metaboolse ja hemodünaamilise võimendaja.). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Mitokondrioloogilisest funktsioonist neuroprotektsioonini - metüleensinise esilekerkiv roll. Molecular Neurobiology, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D., ja Gonzalez-Lima, F., 2007. Aju ainevahetuse tõhustaja metüleensinine parandab rottide diskrimineerimisõpet. Farmakoloogia Biokeemia ja käitumine, 86(4), lk 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. ja Judenherc-Haouzi, A., 2020. vesiniksulfiidimürgistuse ja metüleensinise poolt põhjustatud ajukahjustus. Haiguste neurobioloogia, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. ja Gonzalez-Lima, F., 2006. metüleensinine hoiab ära rotenoonist põhjustatud neurodegeneratsiooni võrkkestas. Neurotoksilisuse uuringud, 9, lk 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. ja Cash, D., 2023. Metüleensinise ägeda manustamise mõju inimese ja rottide ajuvereringele ja ainevahetusele. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (Aju verevoolu ja ainevahetuse ajakiri), 43(2_suppl), lk.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. ja Gonzalez-Lima, F., 2009. striatumi neuroprotektsioon metüleensinise abil. Neuroteadus, 163(3), lk.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. ja Bruchey, A.K., 2004. Väljasuremismälu parandamine metaboolse võimendaja metüleensinise abil. Õppimine ja mälu, 11(5), lk 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. ja Choi, D.Y., 2018. metüleensinine kaitseb dopamiinergilisi neuroneid MPTP-indutseeritud neurotoksilisuse eest, reguleerides ajust saadavat neurotroofset faktorit. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1431(1), lk 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. ja Sleem, A.A., 2014. rotenooni poolt põhjustatud nigrostriataalset toksilisust vähendab metüleensinine. Journal of Neurorestoratology, 2, lk 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. ja Abdulaziz, A.M., 2016. metüleensinine kui uus neuroprotektiivne vahend ägeda malatiooni mürgistuse korral. Reaktiivsed hapnikuliigid, 1(2), lk 165-177. Link uuringule
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. ja Sleem, A.A., 2016. Metüleensinine kaitseb tolueeni põhjustatud ajukahjustuse eest: lämmastikoksiidi, NF-κB ja kaspaas-3 osalemine. Reaktiivsed hapnikuliigid, 2(5), lk 371-87. Link uuringule
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Metüleensinise eeltöötlus kaitseb isofluraaniga kokkupuutest põhjustatud korduvate vastsündinute ajukahjustuste ja mälukaotuse eest. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Metüleensinise kaitsev toime vaskoksiid-nanoosakeste poolt esile kutsutud neurotoksilisuse suhtes. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metüleensinine ja selle analoogid kui antidepressiivsed ühendid. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. ja Zhang, Q., 2020. Mitokondrid kui neuroprotektsiooni sihtmärk: metüleensinise ja fotobiomodulatsiooni roll. Translatsiooniline neurodegeneratsioon, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Isikustatud intranasaalne metüleensinist toimetav hüdrogeel parandab Alzheimeri tõve kognitiivseid kahjustusi. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. ja Abdel-Kader, R.M., 2016. metüleensinine parandab ABAD aju mitokondriaalse funktsiooni ja vähendab Aβ-i neuroinflammatoorse Alzheimeri tõve hiire mudelis. Molekulaarne neurobioloogia, 53, lk 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Madala annusega leukometüültsioniiniumbis(hüdrometaansulfonaadi) (LMTM) monoteraapia potentsiaal kerge Alzheimeri tõve raviks: kohordi analüüs kui modifitseeritud esmane tulemus III faasi kliinilises uuringus. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau agregatsiooni inhibiitorravi: 2. faasi uuring kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve korral. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Metüültiooniini redoksivormide keeruline dispositsioon määrab tau agregatsiooni inhibiitorravi tõhususe Alzheimeri tõve korral. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metüleensinine neuropsühhiaatriliste häirete ravis. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. ja Kumar, R., 2010. Metüleensinise kaitsev roll Alzheimeri tõve puhul mitokondrite ja tsütokroom c oksüdaasi kaudu. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), lk.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. ja Oddo, S., 2011. metüleensinine vähendab Aβ taset ja päästab varajase kognitiivse puudujäägi, suurendades proteasoomi aktiivsust. Aju patoloogia, 21(2), lk.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. ja Gonzalez-Lima, F., 2014. metüleensinise terapeutiline kasu kognitiivsetele kahjustustele kroonilise aju hüpoperfusiooni ajal. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), lk.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. ja Alescio-Lautier, B., 2014. Metüleensinise terapeutiline ja ennetav mõju Alzheimeri tõve patoloogiale transgeenses hiire mudelis. Neurofarmakoloogia, 76, lk 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Metüleensinise neuroprotektiivne mõju Alzheimeri tõve streptozototsiiniga indutseeritud mudelis. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metüleensinine inhibeerib kaspaas-6 aktiivsust ja pöördub tagasi kaspaas-6-indutseeritud kognitiivne kahjustus ja neuroinflammatsioon vananevatel hiirtel. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. Avaldatud 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6.
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Metüleensinise ühekordne intravenoosne manustamine pärast traumaatilist ajukahjustust vähendab neuroloogilisi puudujääke, vere-aju barjääri häireid ja vähenenud S100 valgu ekspressiooni rottidel. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Methylene blue attenuates neuroinflammation associated with traumatic brain injury and acute depression-like behavior in mice. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Metüleensinisel on neuroprotektiivne toime kerge traumaatilise ajukahjustuse vastu. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. ja Zhang, J., 2019. metüleensinine vähendab neuronaalset apoptoosi ja parandab vere-aju barjääri terviklikkust pärast traumaatilist ajukahjustust. Neuroloogia piirid, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. ja Zhang, J., 2016. Metüleensinine avaldab neuroprotektiivset toimet traumaatilise ajukahjustuse vastu, edendades autofaagiat ja inhibeerides mikroglia aktiveerimist. Molekulaarmeditsiini aruanded, 13(1), lk 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. ja Stelmashook, E.V., 2024. Metüleensinine ja selle potentsiaal traumaatilise ajukahjustuse, aju isheemia ja Alzheimeri tõve ravis. Arvamused neuroteadustes, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. metüleensinine: pikk ja käänuline tee plekist ajuni: Osa 2. Psühhosotsiaalse õenduse ja vaimse tervise teenuste ajakiri, 54(10), lk 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. ja Popov, V.N., 2022. Metüleensinise neuroprotektiivse toime molekulaarsed mehhanismid. Biokeemia (Moskva), 87(9), lk 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. ja Gonzalez-Lima, F., 2012. Metüleensinise mälu parandamise ja neuroprotektsiooni neurometaboolsed mehhanismid. Edusammud neurobioloogias, 96(1), lk.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. ja Zhang, Q., 2016. Metüleensinise neuroprotektiivne ja funktsionaalne mõju globaalse aju isheemia korral. Molekulaarne neurobioloogia, 53, lk.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. ja Dong, L.P., 2021. Metüleensinine leevendab eksperimentaalse isheemilise insuldiga rottidel ajuödeemi, inhibeerides akvakaporiin 4 ekspressiooni. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), lk 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Krooniline suukaudne metüleensinise ravi rottide fokaalse aju isheemia/reperfusiooni mudelis. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metüleensinine kaitseb kortikaalset vere-aju barjääri isheemia/reperfusiooni põhjustatud häirete eest. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Metüleensinise järelravi parandab hüpoksia ja isheemia taastumist vastsündinud rottide mudelis. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Metüleensinise poolt indutseeritud neuronite kaitsemehhanism hüpoksia-reoksügenatsioonistressi vastu. Neuroteadus. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064