Mebendazol - Oktatási anyag

Az elmúlt két évtizedben a tudósok elkezdték vizsgálni a féreggyógyszereket mint lehetséges rákellenes terápiákat, mivel kölcsönhatásba lépnek a sejtosztódás szempontjából fontos mikrotubulussal. Az egyik ilyen gyógyszer, az Mebendazol (MBZ) potenciálisnak bizonyult a rákos sejtek növekedésének megállításában. Különböző rákos sejteken, állatmodelleken és klinikai kísérletekben végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az MBZ képes megállítani a rákos sejtek növekedését és szaporodását azáltal, hogy befolyásolja a sejtek belső szerkezetét (mikrotubulusképződés) és energiaellátását (glükózfelvétel) [1]. Az MBZ számos rákos megbetegedés ellen mutatott potenciált, beleértve a pajzsmirigy-, gyomor-bélrendszeri, emlő-, prosztata-, hasnyálmirigy-, petefészek-, vastagbél-, melanoma-, fej- és nyaki, leukémiás és epeúti rákos megbetegedéseket [1]. Úgy fejti ki hatását, hogy az adott daganatos betegségtől függően különböző, a rákhoz kapcsolódó útvonalakra, például a MAPK14, MEK-ERK, C-MYC és számos más útvonalra hat. Az Mebendazol-t más hasonló vegyületekkel, például az albendazollal és az fenbendazol-vel együtt évtizedek óta biztonságosan alkalmazzák parazita fertőzések széles körének kezelésére. Általában 100 és 500 mg közötti adagokban kapható, a fertőzés típusától függően. Súlyos esetekben, például echinococcosis esetén nagyobb dózisok alkalmazása javasolt hosszú ideig, néha akár két évig is eltarthat. Ezek a terápiák számos klinikai vizsgálatban és a valós környezetben történő széles körű alkalmazás során biztonságosnak bizonyultak. Az MBZ biztonságossága jól dokumentált, a legtöbb mellékhatás enyhe jellegű, mint például hasi fájdalom és hasmenés. Nagy dózisok esetén néhány ritka mellékhatásról, például a vérsejtszám átmeneti változásáról és májproblémákról számoltak be, de ezek általában visszafordíthatóak. Ezért az mebendazolu jól ismert biztonságossága és potenciális új felhasználási lehetőségei ígéretes jelöltjévé teszik a rákkezelésben való újrafelhasználásnak. A normál sejtek számára általában biztonságos, de különösen hatékony a rákos sejtekkel szemben, így ígéretes jelölt a rákellenes terápiában.

Mebendazol az áttétes mellékvesekéreg-karcinóma kezelésében

2011-ben. Dobrosotskaya és munkatársai beszámoltak az első klinikai esetről, amikor a mebendazolt (MBZ) rákkezelésben alkalmazták. A beteg egy 35 éves nő volt, akinek metasztatikus mellékvesekéreg-karcinómája volt, amely a jobb mellékveséből a májba terjedt. Annak ellenére, hogy több műtéten, sugár- és kemoterápián esett át, a daganatai tovább növekedtek. Ekkor kezdte el szedni az MBZ-t, napi kétszer 100 mg-ot szájon át. A 19 hónapos kezelés után a májdaganatok kezdetben zsugorodtak, majd a kezelés teljes időtartama alatt stabilak maradtak. A korábbi terápiákkal ellentétben az MBZ jól tolerálható volt, és jelentősen javította életminőségét. Bár a betegnél 24 hónapos monoterápia után a betegség progressziója következett be, ez az eset azt mutatja, hogy a mebendazol hosszú távú tumorkontrollt biztosíthat metasztatikus mellékvesekéregrákban, minimális mellékhatásokkal [2].

Mebendazol az áttétes vastagbélrák kezelésében

Ezen kívül Nyger és Larsson dokumentált egy másik sikeres MBZ esetet, ezúttal egy 74 éves, előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegnél. A rák több helyre, többek között a tüdőre, a hasi nyirokcsomókra és a májra is átterjedt, és nem reagált a szokásos kemoterápiás kezelésre. Más lehetőség nem lévén, a beteg elkezdte szedni az MBZ-t napi kétszer 100 mg-os adagban. Hat hét elteltével a felvételek a tüdő- és nyirokcsomó-metasztázisok szinte teljes remisszióját, valamint a májdaganatok jelentős csökkenését mutatták. Bár a betegnél emelkedett a májenzimszint, ami az MBZ-kezelés ideiglenes abbahagyásához vezetett, az enzimek normalizálódtak, és a beteg nem tapasztalt más mellékhatást. Az MBZ három hónapos abbahagyása után azonban a betegnél agyi áttétek alakultak ki, amelyeket sugárterápiával kezeltek, és később a nyirokcsomókban a betegség jelei mutatkoztak. Ezek az esetek arra utalnak, hogy az MBZ hatékony és jól tolerálható rákellenes gyógyszer lehet, amely jelentős javulást biztosít a hagyományos terápiákra nem reagáló betegeknél.

Metasztatikus vastagbélrák (mCRC)

A metasztatikus vastagbélrák (mCRC) gyakran vezet rákos halálozáshoz a távoli szervekre való átterjedés miatt. Ez a vizsgálat az mebendazolu daganatellenes aktivitását és biztonságosságát vizsgálta mCRC-ben szenvedő betegeknél. Negyven beteget randomizáltak két csoportba: az egyik standard kemoterápiát (bevacizumab és FOLFOX4) kapott placebóval, a másik pedig ugyanezt a kemoterápiát kapta napi kétszer 500 mg mebendazolu-val 12 héten keresztül. Az eredmények azt mutatták, hogy az mebendazolu hozzáadása jelentősen javította a tumorválaszt (65% versus 10% a placebocsoportban) és meghosszabbította a progressziómentes túlélést (9,25 hónap versus 3 hónap). Ezenkívül az mebendazol csökkentette a VEGF-szintet, ami a tumor csökkent vérellátását jelzi, és jól tolerálható volt, jelentős mellékhatások nélkül. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az mebendazol biztonságos és hatékony kiegészítője lehet az mCRC standard kemoterápiájának, így ígéretes jelölt a rákkezelésben való újrafelhasználásra.

A mebendazol lehetőségei az agydaganat kezelésében: Állatmodellekből és in vivo vizsgálatokból származó bizonyítékok

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az mebendazol (MBZ) ígéretes gyógyszer az agydaganat, különösen a glioblastoma multiforme (GBM) kezelésére. Ren-Yuan Bai és munkatársai [5] kimutatták, hogy az MBZ jelentős potenciált mutat a glioblastoma multiforme (GBM) ellen. Az in vitro és in vivo vizsgálatok az MBZ-t erős hatóanyagként azonosították, amely apoptózist (programozott sejthalált) indukál a GBM sejtvonalakban, az IC50 0,24 μM az egér glióma GL261 vonalban és 0,1 μM a humán GBM 060919 vonalban. 0,1 μM koncentrációban az MBZ gátolta a tubulin polimerizációját, amely a sejtosztódás szempontjából kulcsfontosságú folyamat. Egérmodellekben az MBZ jelentősen, 65 napra hosszabbította a túlélést a kontrollok 48 napjához képest, és növelte a temozolomid (TMZ), egy gyakori kemoterápiás gyógyszer hatékonyságát a GL261 egérmodellben. Továbbá Ren LW és munkatársai [6] azt javasolták, hogy a benzimidazol vegyületek, köztük az MBZ, gátolhatják a GBM sejtek proliferációját és metasztázisát a sejtmigráció, a sejtciklus és a programozott sejthalál szabályozásával. Úgy találták, hogy az MBZ csökkenti a GBM sejtek migrációját és invázióját, szabályozza az epiteliális-mesenchymális átmenet (EMT) kulcsfontosságú markereit, és a P53/P21/ciklin B1 útvonalon keresztül megállítja a sejtciklust a G2/M fázisban, ami a sejtosztódás kritikus pontja. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MBZ nemcsak megállítja a GBM növekedését, hanem megakadályozza a proliferációját is, így potenciális jelöltje a GBM átfogó terápiájának. Ezenkívül Ren-Yuan Bai és munkatársai [7] kimutatták, hogy az mebendazolu polimorf formái (A, B és C) közül az MBZ-C-nek volt a legnagyobb az agyi penetrációja és terápiás hatékonysága. Különösen az MBZ-C kombinációja elakridarral, egy P-glikoprotein-gátlóval növelte a túlélést a GL261 glióma és a D425 medulloblastoma egérmodelljeiben. Továbbá De Witt M és munkatársai [8] kimutatták, hogy mind az MBZ, mind a vinkrisztin hasonló hatást fejtett ki a GL261 glióma sejtekre a sejtek életképességének és a mikrotubulus polimerizációjának gátlásával. Az MBZ hatékonyabb volt a vinkrisztinnél a túlélés meghosszabbításában ortotópos GL261-C57BL/6 szinogén egérmodellekben. Továbbá Dakshanamurthy és munkatársai [9] az MBZ-t a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2 (VEGFR2) potenciális gátlójaként azonosították, amely fehérje elősegíti az erek növekedését a tumorokban. Az MBZ gátolta a VEGFR2 autofoszforilációját, elnyomva a tumor angiogenezisét anélkül, hogy a normál agyi ereket befolyásolta volna, amint azt a medulloblastoma modellekre gyakorolt hatása is bizonyította. Emellett Larsen és munkatársai [10] megállapították, hogy az Mebendazol (MBZ) képes blokkolni a sejtnövekedés és fejlődés szempontjából fontos Hedgehog (Hh) jelátviteli útvonalat humán medulloblastoma sejtvonalakban. Ennek az útvonalnak az MBZ általi gátlása jelentősen megnövelte a medulloblastoma egerek túlélését. Bodhinayake és munkatársai [11] arról számoltak be, hogy az MBZ-kezelés meghosszabbította a túlélést medulloblastoma-modellekben, ami bizonyítja a Hedgehog jelátviteli útvonalhoz kapcsolódó daganatok elleni hatékonyságát. A vizsgálat azt is kimutatta, hogy az mebendazol (MBZ) érzékenyebbé teheti a tumorsejteket a sugárzásra és a kemoterápiára. Ez a hatás hosszabb túlélést eredményezett a rosszindulatú meningeóma (egyfajta agydaganat) és a glióma kísérleti modelljeiben. Vizsgálatok kimutatták, hogy az MBZ sugárzással való kombinálása növelte a túlélést és lassította a daganat növekedését meningeóma modellekben. Egy vizsgálatban megfigyelték, hogy az MBZ növelte a glióma sejtekben a sugárterápia hatékonyságát, ami arra utal, hogy más kezelésekkel párhuzamosan is alkalmazható [12]. Emellett vizsgálatok megerősítették, hogy az MBZ egy specifikus enzim gátlásával csökkenti a glióma sejtek életképességét, így javítja a kemoterápia hatékonyságát ezzel az agresszív agydaganattal szemben [13]. Jelenleg folyamatban van egy klinikai vizsgálat, amely az mebendazolu (MBZ) hatását vizsgálja a standard kezelésekkel kombinálva. A vizsgálatba olyan egy és 21 év közötti medulloblastomában vagy magas fokú gliomában (beleértve a glioblastoma multiforme-t, az anaplasztikus staphylomát és a diffúz intramedulláris gliomát) szenvedő gyermekek kerülnek, akiknek a daganata a standard kezelés ellenére tovább növekszik (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). A New York-i Cohen Children's Medical Centre egy másik klinikai vizsgálatában az MBZ-t vinkrisztinnel, karboplatinnal és temozolomiddal együtt tesztelik alacsony fokú gliómák kezelésére (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

A mebendazol lehetőségei a tripla-negatív emlőrák kezelésében

A tripla-negatív emlőrák (TNBC) nehezen kezelhető a specifikus molekuláris célpontok hiánya miatt. Bár a sugárterápiát (RT) gyakran alkalmazzák, ez néha a túlélő rákos sejtek ellenállóbbá válását okozhatja. Különböző tanulmányok elemezték az mebendazolu (MBZ) azon lehetőségét, hogy fokozza az RT hatását a TNBC kezelésében. A tanulmányban azt vizsgálták, hogy az MBZ képes-e javítani az RT hatékonyságát laboratóriumi körülmények között és állatmodellekben egyaránt. Az eredmények azt mutatták, hogy az MBZ hatékonyan csökkentette az emlőrákot indító sejtek (BCIC) populációját, és megakadályozta e sejtek sugárzás által kiváltott rezisztenciáját. Emellett a rákos sejtek osztódásának leállítását is okozta, és apoptózis révén sejtpusztulást idézett elő. Az MBZ növelte a TNBC sejtek sugárérzékenységét, javítva a tumorkontrollt laboratóriumi és állatmodellekben. A sugárzással kombinálva az MBZ további toxicitás nélkül hatékonyabban hátráltatta a tumor növekedését, mint a sugárzás önmagában. További vizsgálatokra van szükség ezen eredmények megerősítésére és az MBZ sugárterápiával kombinált alkalmazásának hosszú távú biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálatára [14]. Egy másik tanulmányban a kutatók egérmodellekkel szimulálták a tripla-negatív emlőrák (TNBC) agyba történő terjedését [15]. Az egerekbe tumorsejteket injektáltak, és a tumor növekedését biolumineszcens képalkotással követték nyomon. Az egereket 50 és 100 mg/kg szájon át adott MBZ-dózisokkal kezelték. Ezután értékelték az MBZ hatását a tumor növekedésére és túlélésére. A vizsgálat kimutatta, hogy az MBZ hatékonyan lassította a TNBC sejtek vándorlását a laboratóriumi tesztekben. Állatkísérletekben az MBZ jelentősen csökkentette a tumor növekedését és meghosszabbította a túlélést TNBC agyi metasztázisokkal rendelkező egerekben. Konkrétan az MBZ csökkentette a tumorsejtek terjedését az agyban, és megakadályozta az új kis áttétek kialakulását. Ez a hatás 50 mg/kg és 100 mg/kg dózisban is megfigyelhető volt, a két dózis között nem volt szignifikáns különbség. Fontos, hogy az MBZ nem mutatta ugyanezt a hatékonyságot az emlőrák egy kevésbé agresszív típusában (MCF7-BR). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MBZ-t tovább lehet vizsgálni, mint alternatív terápiás lehetőséget az ebben a kihívást jelentő betegségben szenvedő betegek számára [15, 16].

Mebendazol a vastagbélrák megelőzésében

A kutatók kidolgoztak egy stratégiát a vastagbélrák megelőzésére a nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szulindak és az mebendazolu kombinációjával [17]. Ezt a kombinációt az ApcMin/+ familiáris adenomatózus polipózis (FAP) egérmodelljében tesztelték, amely betegség génmutációk miatt vezet rákhoz. Az eredmények azt mutatták, hogy az Mebendazol szájon át, napi 35 mg/kg dózisban beadva 56%-tel csökkentette a bél adenomák (egyfajta jóindulatú daganat) számát. A 160 ppm dózisú szulindak 74%-tel csökkentette az adenómák számát. Érdekes módon a két gyógyszer kombinációja 90%-tel csökkentette az adenómák számát. Ez a kombinált kezelés a polipok számát és méretét is jelentősen csökkentette mind a vékonybélben, mind a vastagbélben a kontrollcsoporthoz vagy a szulindakhoz képest. Érdemes megjegyezni, hogy az mebendazol önmagában hatékonyan csökkentette a COX2-expressziót, az érképződést és a VEGFR2 foszforilációt, amelyek mindegyike részt vesz a tumorok növekedésében. Ezenkívül szinergikusan hatott a szulindakkal együtt a rákhoz kapcsolódó fehérjék, például a MYC és a BCL2, valamint a különböző pro-inflammatorikus citokinek túlterjedésének csökkentésére. Tekintettel az mebendazolu alacsony toxicitására, ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy önmagában vagy szulindákkal kombinálva alkalmazzák klinikai vizsgálatokban a nagy kockázatú rákos betegeknél. Az ilyen kombinált terápia potenciálisan csökkentheti a rák kockázatát a közepes vagy nagyobb genetikai hajlamú embereknél.

Mebendazol a petefészekrák kezelésében

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták az mebendazolu potenciálját a petefészekrák kezelésében. A kutatók az mebendazol-t különböző petefészekrákmodellekben tesztelték, beleértve a magas fokú szerózus petefészekrák sejtkultúráit és a betegektől származó xenograft egereket (PDX) [18]. Ezek a modellek különböző genetikai háttereket tartalmaztak, különös tekintettel a p53 mutációkra, amelyek gyakoriak a petefészekrákban. Sejtkultúrákban az mebendazol nagyon alacsony koncentrációban hatékonyan gátolta a petefészekráksejtek növekedését, függetlenül azok p53-mutációs státuszától. A hatóanyag megakadályozta a daganatképződést egy ortotópos egérmodellben is, amelyben a daganatokat abba a szövetbe ültetik be, ahonnan származnak. Ezenkívül az mebendazol-ről kiderült, hogy sejtciklus-megállást és apoptózist (programozott sejthalált) indukál, amelyek kívánatos hatások a rák kezelésében. PDX állatmodellekben az mebendazol 50 mg/kg dózisig terjedő adagokban jelentősen lassította a tumor növekedését [18]. A gyógyszer hatékonyságát p53-pozitív és p53-null tumorokban egyaránt megfigyelték, ami széleskörű potenciáljára utal. Továbbá az mebendazolu és a PRIMA-1MET, a mutáns p53-at reaktiváló gyógyszer kombinációja szinergista hatást mutatott, tovább csökkentve a tumor növekedését. Összességében az mebendazol jelentős daganatellenes aktivitást mutatott mind a sejtkultúrában, mind a petefészekrák állati modelljeiben, ami arra utal, hogy ígéretes gyógyszer lehet ennek az agresszív betegségnek a kezelésében.

Mebendazol pajzsmirigyrák esetén

A papilláris pajzsmirigyrák a leggyakoribb rosszindulatú pajzsmirigyrák, amely általában jól reagál a kezelésre. Egyes esetek azonban fennmaradnak, és anaplasztikus pajzsmirigyrákká, egy rendkívül agresszív és halálos kimenetelű formává alakulhatnak. Ezen betegek esetében a kutatók azt vizsgálták, hogy az mebendazolu alkalmazásának megváltoztatásával miként lehetne a pajzsmirigyrákot kezelni, mielőtt az áttétet adna. Laboratóriumi vizsgálatokban az mebendazol hatékonyan gátolta mind a papilláris, mind az anaplasztikus pajzsmirigyrákos sejtek növekedését [19]. A sejtciklus G2/M fázisában a tumorsejtek megállását okozta, és apoptózist indukált azáltal, hogy Az agresszív anaplasztikus pajzsmirigyráksejtekben az mebendazol jelentősen csökkentette a migrációs és inváziós képességüket, ami arra utal, hogy megakadályozhatja a rák terjedését. Ezt a rák progressziójában szerepet játszó fontos szignálfehérjék, például a foszforilált Akt és Stat3, valamint a Gli1 expressziójának csökkenése kísérte. Állatmodellekben az Mebendazolm-mal történő kezelés jelentős tumorregressziót eredményezett papilláris pajzsmirigyrákban és növekedési leállást anaplasztikus pajzsmirigyrákban [19]. A kezelt tumorok alacsonyabb KI67-szintet mutattak, ami a sejtproliferáció markere, és csökkent az érképződésük. A legfontosabb, hogy az mebendazolu napi orális adagjai megakadályozták a pajzsmirigydaganatok tüdőbe történő áttétképződését. Ezek az eredmények rávilágítanak az mebendazolu mint a pajzsmirigyrák biztonságos és hatékony kezelésének lehetőségére, különösen a kezelésre rezisztens formákban szenvedő betegek esetében.

Mebendazol a rosszindulatú meningeómák kezelésében

A meningeómák gyakori központi idegrendszeri daganatok, többnyire jóindulatúak, de körülbelül 5% közülük atípusos vagy rosszindulatú. Az olyan kezelések, mint a műtét és a sugárterápia segíthetnek, de körülbelül 33% betegnél kiújulnak, gyakran agresszívabb daganatokkal. A legújabb vizsgálatok azt sugallják, hogy az mebendazol daganatellenes tulajdonságokkal is rendelkezhet, különösen az olyan agydaganatokban, mint a glióma és a medulloblastoma. . Egy tanulmányban a kutatók az mebendazolu hatását vizsgálták rosszindulatú meningeómákra [20]. A laboratóriumi vizsgálatok azt mutatták, hogy az mebendazol gátolta a meningeóma sejtek növekedését, jelentős sejthalált okozva és megakadályozva a kolóniaképződést. A gyógyszer még jobban működött, amikor sugárterápiával kombinálták, növelve az apoptózis (programozott sejthalál) szintjét, amit az apoptózisban részt vevő kaszpáz-3 enzim aktiválása jelzett. Továbbá állatmodellekben emberi meningeóma tumorral rendelkező egereket kezeltek Mebendazolm-mal önmagában vagy sugárkezeléssel kombinálva [20]. Mindkét terápia meghosszabbította az egerek túlélését, csökkentette a tumorsejtek proliferációját és csökkentette az erek sűrűségét a tumorokban. Ez arra utal, hogy az mebendazol nemcsak közvetlenül pusztítja a tumorsejteket, hanem gátolja az új erek növekedését is, amelyekre a daganatoknak szükségük van a növekedéshez. Ezek az eredmények rávilágítanak az mebendazolu-ban rejlő lehetőségekre a rosszindulatú meningeómák kezelésében, akár önmagában, akár sugárterápiával kombinálva.

Mebendazol a glioblastoma multiforme kezelésében

A glioblastoma multiforme (GBM) az agydaganat leggyakoribb és legagresszívabb formája, amely a kezelés terén elért eredmények ellenére is rossz prognózissal rendelkezik. A rutinvizsgálatok során a kutatók megfigyelték, hogy az fenbendazol gátolja az agydaganat növekedését. További kísérletek még ígéretesebbnek mutatták az mebendazol-t a GBM terápiájában [21]. Laboratóriumi vizsgálatokban az mebendazol citotoxikus hatást mutatott a GBM-sejtvonalakon, alacsony koncentrációban (0,1-0,3 μM) hatékonyan pusztította a tumorsejteket. A gyógyszer megzavarta a sejtosztódás szempontjából lényeges komponensek, a mikrotubulusok kialakulását, ami a rákos sejtekben a tubulin polimerizációjának csökkenéséhez vezetett. Ez a zavar kulcsfontosságú a rákellenes tulajdonságai szempontjából. Állatmodellekben az mebendazol továbbá jelentősen, akár 63%-vel meghosszabbította a túlélést glióma tumorral beültetett egerekben [21]. Tekintettel az állatmodellekben mutatott hatékonyságára és a megalapozott biztonsági profiljára, az mebendazol ígéretes új kezelést jelent az agydaganatok, például a GBM kezelésére. Ezek az eredmények megerősítik az mebendazolu azon lehetőségét, hogy az agydaganatos betegek új terápiás lehetőségeként klinikai vizsgálatokban teszteljék.

Mebendazol a prosztatarák kezelésében

A prosztatarák kezelésére alkalmazott docetaxel kemoterápia korlátozott eséllyel javítja a túlélést. Hatékonyságának javítása érdekében a kutatók megvizsgálták annak lehetőségét, hogy más gyógyszerekkel kombinálják. A megfelelő kombináció megtalálása érdekében 857 repurposing-könyvtárból származó gyógyszert teszteltek prosztatarákos sejtvonalakon. Az Mebendazol, amelyről ismert, hogy gátolja a mikrotubulusok összecsukódását, a legígéretesebb jelöltnek bizonyult. Docetaxellel kombinálva az mebendazol laboratóriumi körülmények között és állatmodellekben is jelentősen fokozta a sejthalált [22]. Ez a kombinációs terápia két különböző módon célozta meg a mikrotubulus szerkezetét, ami nagyobb G2/M mitotikus blokkot és fokozott apoptózist eredményezett. A kettős kezelés hatására a tumorsejtek az osztódás során abnormális többpólusú orsókat képeztek, ami aneuploid progenitorsejteket eredményezett, amelyek hozzájárultak a sejthalálhoz. Állatkísérletekben a docetaxelt és az mebendazol-t egyaránt tartalmazó liposzómák hatékonyan gátolták a prosztata tumor növekedését és meghosszabbították a tumor progressziójáig eltelt időt [22]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a docetaxel és az Mebendazolm kombinációja hatékony új kezelési stratégia lehet a kemoterápiarezisztens prosztatarák kezelésére.

Mebendazol vs. vinkrisztin az agydaganatok kezelésében

A vinkrisztint, egy mikrotubuluszgátlót, jelenleg olyan agydaganatok kezelésére használják, mint az alacsony fokú glióma, de nem hatol be jól az agyba, és súlyos mellékhatásokat, többek között idegkárosodást okoz. Az Mebendazol, az FDA által parazita fertőzések ellen engedélyezett gyógyszer, állatkísérletekben ígéretesnek bizonyult az agydaganatok ellen, és hatékonyabban hatol be az agyba. A kutatók az mebendazol-t glióma-sejtvonalakon tesztelték, és megállapították, hogy a vinkrisztinhez hasonlóan gátolja a mikrotubulusok képződését, ami a sejtek pusztulásához vezet [23]. Az mebendazol és a vinkrisztin hatékonyságát agydaganatos egereken hasonlították össze. Az Mebendazol jelentősen meghosszabbította a túlélési időt, míg a vinkrisztin nem. Például az Mebendazolm 50 mg/kg és 100 mg/kg dózisban kezelt egerek átlagos túlélési ideje 17, illetve 19 nap volt, szemben a kontrollcsoport 10,1 napos túlélési idejével. A vizsgálat a gyógyszer toxicitását is felmérte. A vinkrisztin jelentős idegfájdalmat és súlyvesztést okozott az egerekben, míg az mebendazol kevésbé súlyos mellékhatásokkal járt. A két gyógyszer kombinációja fokozta a toxicitást és az idegkárosodást. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az mebendazol biztonságosabb és hatékonyabb alternatívája lehet a vinkrisztinnek az agydaganatok kezelésében.

Mebendazol a hasnyálmirigyrák kezelésében

A hasnyálmirigyrák túlélési aránya riasztóan alacsony, különösen az áttétes esetekben. Ezért kutatások vizsgálták az mebendazolu újbóli felhasználásának lehetőségét a hasnyálmirigyrák különböző stádiumai elleni küzdelemben. Az egyik tanulmányban a kutatók azt vizsgálták, hogy az mebendazol képes-e megakadályozni az előfutár elváltozások kialakulását, beavatkozni a tumor nyálkahártyájába vagy gátolni a tumor növekedését és áttétképzését [24]. Két egérmodellt használva, az egyik a korai hasnyálmirigy-gyulladás (KC modell), a másik az előrehaladott hasnyálmirigyrák (KPC modell), azt találták, hogy az mebendazol jelentősen csökkentette a hasnyálmirigy tömegét, a diszplázia és az intraepiteliális neoplázia kialakulását a kontrollcsoporthoz képest [24]. Emellett csökkentette a kötőszöveti fibrózist és a hasnyálmirigy sztársejtek aktiválódását, amelyek a fibrogenezis markerei. Egy agresszív KPC modellben az mebendazol korai és késői beavatkozásként is hatékonyan gátolta a tumor növekedését [24]. Csökkentette a hasnyálmirigyrák teljes előfordulását és a májmetasztázisok súlyosságát. Az Mebendazolm-mel kezelt egereknél kevesebb gyulladás, kevesebb diszplázia és alacsonyabb tumorterhelés volt megfigyelhető, kevesebb előrehaladott tumorral és áttéttel. További elemzések azt mutatták, hogy az Mebendazolm-mel kezelt egereknél szignifikánsan kevesebb PanIN-elváltozás és a stroma desmoplasiája volt megfigyelhető [24]. A korai beavatkozási modellekben az mebendazol a tumorprogresszió markereinek szignifikáns csökkenéséhez és kevésbé előrehaladott tumorképződéshez vezetett. A kezelt egerekben szignifikánsan kisebb volt a hasnyálmirigy ductus adenokarcinóma (PDAC) előfordulása, ami arra utal, hogy az mebendazol lassította a tumor progresszióját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az mebendazol jelentősen csökkenti a tumor növekedését, csökkenti a fibrózist és korlátozza a rák progresszióját hasnyálmirigyrák modellekben. Tekintettel alacsony toxicitására és ígéretes eredményeire, az mebendazol további vizsgálatokat igényel, mint potenciális adjuváns terápia a rák progressziójának lassítására és az áttétképződés megelőzésére.

Mebendazol az epeúti rák kezelésében

Az mebendazolu (MBZ) rákellenes potenciálja alapján laboratóriumi körülmények között és állatmodellekben is vizsgálták a ciliáris karcinóma (CCA) sejtekre gyakorolt hatását [25]. A KKU-M213 sejtvonallal végzett in vitro kísérletek azt mutatták, hogy az MBZ jelentősen csökkentette a sejtproliferációt. Ez a csökkenés az apoptózisban döntő fontosságú kaszpáz-3 enzim expressziójának és aktivitásának jelentős növekedésével járt együtt. In vivo, az MBZ orális beadása nude egereknek, amelyekbe szubkután xenograftolt KKU-M213 tumorok voltak beültetve, a tumor növekedésének enyhe csökkenését eredményezte [25]. Az apoptotikus sejteket kimutató TUNEL-mérés az MBZ-vel kezelt egerek tumorszöveteiben az apoptotikus sejtek számának növekedését mutatta ki. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MBZ hatékonyan gátolja a CCA sejtek proliferációját a kaszpáz-3-aktivált apoptózison keresztül. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy az MBZ alternatív kezelésként alkalmazható-e az epeúti rák kezelésére.

Citotoxikus és immunmoduláló hatások

A mebendazol (Mbz) rákellenes gyógyszerként potenciálisnak bizonyul. Eredetileg úgy gondolták, hogy a mikrotubulusok kialakulásának gátlásával küzd a rák ellen, de a legújabb vizsgálatok azt mutatták, hogy a makrofágokat is segít átállítani a daganatokat elősegítő (M2) típusról a daganatokat elnyomó (M1) típusra. A tudományos vizsgálat célja az Mbz rákos sejtekre gyakorolt hatásának vizsgálata volt, önmagában és más rákellenes kezelésekkel, például citotoxikus gyógyszerekkel és PD-1 antitestekkel kombinálva [26]. A kutatók szolid tumoros és vérrákos betegektől származó tumormintákat vizsgáltak, és megfigyelték, hogy míg az Mbz önmagában szerény hatást fejtett ki, más terápiákkal együtt jól működött. Különösen az Mbz PD-1 antitesttel való kombinálása fokozta jelentősen a rák elleni immunválaszt egy egérmodellben, növelve az M1 makrofágok számát és csökkentve az M2 makrofágok számát a daganatokban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Mbz, különösen az olyan terápiákkal, mint a PD-1 antitestekkel kombinálva, ígéretes új megközelítést jelenthet a rák kezelésében.

Mebendazol akut mieloid leukémiában

Az akut myeloid leukémia (AML) a leukémia gyakori és agresszív formája felnőttek körében, alacsony túlélési aránnyal. A fő probléma a jelenlegi kemoterápiás kezelésekkel szembeni rezisztencia. A kutatók több mint 1000, az FDA által jóváhagyott gyógyszert elemeztek, és megállapították, hogy az mebendazol (MBZ) laboratóriumban hatékonyan gátolta az AML-sejtek növekedését [27-29]. Az MBZ-ről megállapították, hogy az emberi szervezetben elérhető koncentrációban gátolja a különböző AML-sejtvonalak és az AML-betegek csontvelősejtjeinek növekedését. Fontos, hogy az MBZ minimális hatással volt a normál vérsejtek és az endotélsejtek növekedésére, ami jelzi, hogy szelektíven célzottan a rákos sejtek ellen alkalmazható. Az MBZ mitotikus leállást és mitotikus katasztrófát idézett elő az AML sejtekben, ami e daganatos sejtek elhalásához vezetett. A gyógyszer gátolta az AML-sejtek túlélésében és proliferációjában szerepet játszó kulcsfontosságú jelátviteli útvonalakat (Akt és Erk) is. Állatmodellekben az MBZ-kezelés lelassította a leukémia progresszióját és jelentősen meghosszabbította a túlélést [27-29]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MBZ új terápiás szerként alkalmazható az AML kezelésére, ami minimális mellékhatásokkal járó potenciális új kezelési lehetőséget kínál.

Mebendazol a fej-nyaki rák kezelésében

A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) gyakori és agresszív daganat, amely magas kiújulási aránnyal és kemoterápiás rezisztenciával rendelkezik. Mivel új kezelésekre van szükség, a kutatók megvizsgálták az mebendazolu (MBZ) HNSCC daganatellenes hatóanyagként való újbóli felhasználásának lehetőségét. Két humán HNSCC-sejtvonalon, a CAL27 és az SCC15 sejtvonalakon végzett vizsgálatokban az MBZ erősebb antiproliferatív hatást mutatott, mint a ciszplatin, a standard kemoterápiás gyógyszer [30]. Az MBZ hatékonyan gátolta a sejtnövekedést, megállította a sejtciklus progresszióját, csökkentette a sejtmigrációt és apoptózist (programozott sejtek sejthalált) a HNSCC sejtekben. A kontextustól függően olyan rákhoz kapcsolódó útvonalakat is módosított, mint az ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 és MYC/MAX. Az MBZ szinergista hatást fejtett ki a ciszplatinnal, fokozva annak sejtproliferációt gátló és apoptózist indukáló képességét [30]. Továbbá az MBZ állatmodellekben elősegítette a CAL27 sejtek terminális differenciálódását és a CAL27-eredetű tumorok keratinizációját (a sejtérés egy formája). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MBZ biztonságos és hatékony kezelési lehetőségként alkalmazható a HNSCC kezelésére, különösen a meglévő kemoterápiás gyógyszerekkel, például ciszplatinnal kombinálva.

Mebendazol a kemoterápiára rezisztens hepatocelluláris karcinóma kezelésében

A májrák egyik fajtájában, a hepatoblasztómában szenvedő betegek gyakran rosszul járnak, ha a daganat nem reagál a műtét előtti kemoterápiára, ami nem teljes műtéti eltávolításhoz vezet. A kutatók az mebendazol-t a kemorezisztens májrák lehetséges kezelési módjaként azonosították. Hepatoblasztóma sejttenyésztési modellekben az mebendazol jelentősen gátolta mind a rövid, mind a hosszú távú tumorsejtek növekedését [31]. Megállapították, hogy a hatóanyag megállítja a sejtosztódást és programozott sejthalált indukál az unwindosoma komplexben részt vevő gének megzavarásával. Az mebendazolu hatásosságának preklinikai tesztelésére daganatos egereknek szájon át adtak mebendazol-t 40 mg/testtömegkilogramm dózisban heti öt napon át 16 napon át, heti öt napon át. Az eredmények azt mutatták, hogy az Mebendazolm-kezelt egereknél a daganat növekedése jelentősen csökkent a hordozószerrel kezelt egerekhez képest. Fontos, hogy az egerek testsúlya stabil maradt, és nem mutattak változásokat a fizikai megjelenésben vagy a viselkedésben. A kezelt daganatok további elemzése a proliferáló sejtek számának csökkenését és a sejthalál területeinek növekedését mutatta, amelyet az apoptotikus sejtek és az apoptózis marker, a hasított kaszpáz-3 jelenléte jellemez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az mebendazol egyszerre hatékony és biztonságos a kemorezisztens és agresszív májrák kezelésében.

Mebendazol: Potenciális rákellenes és daganatellenes mechanizmusok

Különböző tanulmányok alapján az alábbiakban a mebendazol néhány lehetséges daganatellenes és daganatellenes mechanizmusát vázoljuk fel [32].

A tubulin depolimerizációja:

Az Mebendazol-t (MBZ) először 2002-ben tesztelték rák ellen, ahol kimutatták, hogy humán tüdőráksejtekben megzavarja a tubulin működését, a sejtosztódás leállását és a sejtek elhalását eredményezi. A tüdőrákos egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az MBZ-kezelést követő 14 napon belül jelentősen csökkent a tumor növekedése. Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy az MBZ hatékonyan gátolta a tumor növekedését gliómában (az agydaganat egy fajtája) mind sejtkultúrákban, mind egerekben, jelentősen javítva a túlélési arányokat.

Az angiogenezis gátlása:

Az angiogenezis, azaz az új erek képződése fontos a tumor növekedéséhez. Az MBZ gátolja ezt a folyamatot különböző rákmodellekben. Jelentősen csökkentette az érképződést és a tumor növekedését tüdő-, emlő-, petefészek-, vastagbél- és melanomarákban anélkül, hogy a kezelt állatokban toxicitást mutatott volna. A gyógyszer a tüdőrák egérmodelljeiben gátolta a tüdőmetasztázist (a rák tüdőbe történő terjedését) is.

A rákos folyamatok gátlása:

Az MBZ számos kulcsfontosságú, a rák progressziójában szerepet játszó jelátviteli útvonalat befolyásol. Például gátolta a Hedgehog jelátviteli útvonalat a medulloblastomában, egy gyakori gyermekkori agydaganatban, ami egereknél a túlélés növekedéséhez vezetett. Hatással volt továbbá a különböző rákos megbetegedésekben, többek között a vastagbélben és a melanomában szerepet játszó fehérjekinázzal kapcsolatos útvonalakra, gátolva a rákos sejtek növekedését és elősegítve a sejthalált.

Kemoterápiára és sugárterápiára való érzékenyítés:

Az MBZ növeli a kemoterápia és a sugárterápia hatékonyságát azáltal, hogy érzékenyíti a rákos sejteket ezekre a kezelésekre. Tanulmányok kimutatták, hogy az MBZ sugárterápiával kombinálva növeli a tripla-negatív emlőrák és a glióma kezelésének hatékonyságát azáltal, hogy a tumorsejteket érzékenyebbé teszi a károsodásra és a halálra.

Apoptózis indukálása:

Az MBZ bizonyítottan apoptózist (programozott sejthalált) indukál különböző rákos sejtekben, beleértve a melanómát és a mellékvesekéreg-karcinómát. Aktiválja a sejthalálhoz vezető útvonalakat, például a mitokondriális útvonalat, ami hozzájárul a rák elleni hatékonyságához.

Kinázgátlás:

A kinázok olyan enzimek, amelyek szerepet játszanak a rákos sejtek növekedésében és túlélésében. Az MBZ számos kulcsfontosságú kinázt gátol, köztük a vastagbélrákban és a melanomában szerepet játszó kinázokat, csökkentve a rákos sejtek proliferációját és túlélését.

Az immunválasz modulálása:

Az MBZ modulálja a tumorok elleni immunválaszt is. Elősegíti a rákos sejteket megtámadó immunsejtek aktivitását, és csökkenti a daganat növekedését elősegítő tényezőket. Vizsgálatok kimutatták, hogy az MBZ képes serkenteni a daganatellenes immunválaszt, így ígéretes jelölt az immunterápia számára. Összességében az mebendazol számos mechanizmuson keresztül mutat potenciális rákellenes hatóanyagot, beleértve a tumorsejtek osztódásának megzavarását, a tumorokban az érképződés gátlását, a tumor növekedési útvonalainak befolyásolását, a kemoterápia és a sugárterápia hatékonyságának fokozását, a tumorsejtek pusztulásának kiváltását, a kulcsfontosságú enzimek gátlását és a tumorsejtek elleni immunválasz modulálását. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MBZ-t újra fel lehetne használni a rák kezelésében, új reményt nyújtva a különböző típusú rákos betegek számára.

Linkek

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. és Hong, S.J., 2021. Az albendazol és a mebendazol mint parazita- és rákellenes szerek: aktualizált adatok. The Korean Journal of Parasitology (A parazitológia koreai folyóirata), 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monoterápia és hosszú távú betegségkontroll metasztatikus mellékvesekéreg-karcinómában.  Gyakorlat. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Gyógyszer-áthelyezés a padról az ágy mellé: tumorremisszió a Mebendazol antihelmintikus gyógyszerrel refrakter metasztatikus vastagbélrákban. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; parazitaellenes gyógyszerből ígéretes jelölt a kolorektális rák gyógyszer-újrafelhasználására. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazita Mebendazol túlélési előnyöket mutat a glioblastoma multiforme 2 preklinikai modelljében. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. A különböző mebendazol-polimorfok agyi penetrációja és hatékonysága egy egér agydaganat modellben.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. A jóváhagyott gyógyszerek új indikációinak előrejelzése proteokémiai módszerrel.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. A mebendazol újrafelhasználása a medulloblastoma kezelésére. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. A mikrotubulust célzó szerek egy fázisközi mechanizmus révén érzékenyíthetik a rákos sejteket az ionizáló sugárzásra. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). A mebendazol erősíti a sugárterápiát a tripla-negatív emlőrákban. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. és Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. és Jeong, B.K., 2021. A benzimidazol-származékok, különösen a mebendazol rákellenes hatása a tripla-negatív emlőrákra (TNBC) és a sugárterápiának ellenálló TNBC-re in vivo és in vitro. Molekulák, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol és egy nem-szteroid gyulladáscsökkentő kombinációja a tumorindulás csökkentésére egy vastagbélrák preklinikai modellben. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). A mebendazol lehetősége és mechanizmusa a petefészekrák kezelésében és fenntartásában. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. és Riggins, G.J., 2020. a mebendazol gátolja a tumor növekedését és megakadályozza a tüdőmetasztázis kialakulását előrehaladott pajzsmirigyrák modelljeiben. Endokrin eredetű rák, 27(3), pp. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. és Riggins, G.J., 2018. A mebendazol és a sugárzás kombinációja növeli a túlélést rákellenes mechanizmusokon keresztül a malignus meningeóma intrakraniális rágcsálómodelljében. Journal of neuro-onkológia, 140, pp.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. és Riggins, G.J., 2011. antiparazita Mebendazol túlélési előnyöket mutat a glioblastoma multiforme 2 preklinikai modelljében. Neuro-onkológia, 13(9), pp. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.A repurposing-szűrés azonosítja a mebendazolt, mint a prosztatarák kezelésében a docetaxellel szinergiába lépő klinikai jelöltet. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.A mebendazol újrafelhasználása a vinkrisztin helyettesítésére az agydaganatok kezelésében. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). A mebendazol megzavarja a stromális desmoplaziát és a tumorigenezist a hasnyálmirigyrák két modelljében. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. A Mebendazol ANTIPARASZITIKUM HATÁSA A CHOLANGIOCARCINOMA NÖVEKEDÉSÉRE. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. és Nygren, H.P., 2023. 2299P A mebendazol fokozza az irinotekán és a check-point inhibitor rákellenes hatását in vitro és in vivo. Annals of Oncology, 34, S.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. és Gu, H., 2018. A mebendazol erős anti-leukémiás hatást mutat az akut myeloid leukémiára. Experimental cell research, 369(1), pp. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. és Wang, W., 2020. A mebendazol hatékony gátlója a kemorezisztens T-sejtes akut limfoblasztos leukémiás sejteknek. Toxikológia és alkalmazott farmakológia, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. és Aali, E., 2020. A féreghajtás elleni gyógyszer, a mebendazol, apoptózist indukál felnőtt T-sejtes leukémia/limfóma rákos sejtekben: egy in vitro vizsgálat. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research (Nemzetközi Hematológiai-Onkológiai és Őssejtkutatási Folyóirat), 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. és Zou, Y., 2017. Az anthelmintic mebendazol fokozza a ciszplatin sejtproliferációt elnyomó és differenciálódást elősegítő hatását a fej és nyak laphámsejtes karcinómában (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. és Schmid, I., 2022. Az unwindosomát célzó Mebendazol a kemorezisztens hepatoblastoma sebezhetősége. Rákos megbetegedések, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. és Bresciani, R., 2019. mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Rákos megbetegedések, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284