Mebendazol - daganatellenes hatású parazitaellenes anyag

Az elmúlt két évtizedben a tudósok elkezdték vizsgálni a bogarak elleni gyógyszereket mint lehetséges rákellenes terápiákat, mivel kölcsönhatásba lépnek a sejtosztódás szempontjából fontos mikrotubulussal. Az egyik ilyen gyógyszer, a mebendazol (MBZ) potenciális lehetőséget mutatott a rákos sejtek növekedésének megállításában. Különböző rákos sejteken, állatmodelleken és klinikai kísérletekben végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az MBZ képes megállítani a rákos sejtek növekedését és szaporodását azáltal, hogy befolyásolja a sejtek belső szerkezetét (mikrotubulusok képződését) és energiaellátását (glükózfelvétel) [1].

Az MBZ számos rákos megbetegedés ellen bizonyította potenciálját, beleértve a pajzsmirigy-, gyomor-bélrendszeri, emlő-, prosztata-, hasnyálmirigy-, petefészek-, vastagbél-, melanoma-, fej-nyak-, leukémia- és epeúti rákot [1]. Úgy fejti ki hatását, hogy az adott daganatos betegségtől függően különböző, a rákhoz kapcsolódó útvonalakra, például a MAPK14, MEK-ERK, C-MYC és számos más útvonalra hat.

A mebendazolt, valamint más hasonló vegyületeket, például az albendazolt és az fenbendazol-t évtizedek óta biztonságosan alkalmazzák parazitás fertőzések széles körének kezelésére. Általában 100 és 500 mg közötti adagokban kapható, a fertőzés típusától függően. Súlyos esetekben, például echinococcosis esetén nagyobb dózisok alkalmazása javasolt hosszú ideig, néha akár két évig is eltarthat. Ezek a terápiák számos klinikai vizsgálatban és a valós környezetben történő széles körű alkalmazás során biztonságosnak bizonyultak. Az MBZ biztonságossága jól dokumentált, a legtöbb mellékhatás enyhe jellegű, mint például hasi fájdalom és hasmenés. Nagy dózisok esetén néhány ritka mellékhatásról, például a vérsejtszám átmeneti változásáról és májproblémákról számoltak be, de ezek általában visszafordíthatóak. Ezért a jól ismert biztonságossága és a mebendazol lehetséges új felhasználási területei ígéretes jelöltjévé teszik a rákkezelésben való újbóli alkalmazásának. A normális sejtekre általában biztonságos, de különösen hatékony a rákos sejtekkel szemben, így ígéretes jelölt a rákellenes terápiában.

Mebendazol az áttétes mellékvesekéreg-karcinóma kezelésében

2011-ben. Dobrosotskaya és munkatársai beszámoltak az első klinikai esetről, amikor a mebendazolt (MBZ) rákkezelésben alkalmazták. A beteg egy 35 éves nő volt, akinek metasztatikus mellékvesekéreg-karcinómája volt, amely a jobb mellékveséből a májba terjedt. Annak ellenére, hogy több műtéten, sugár- és kemoterápián esett át, a daganatai tovább növekedtek. Ekkor kezdte el szedni az MBZ-t, napi kétszer 100 mg-ot szájon át. A 19 hónapos kezelés után a májdaganatok kezdetben zsugorodtak, majd a kezelés teljes időtartama alatt stabilak maradtak. A korábbi terápiákkal ellentétben az MBZ jól tolerálható volt, és jelentősen javította életminőségét. Bár a betegnél 24 hónapos monoterápia után a betegség progressziója következett be, ez az eset azt mutatja, hogy a mebendazol hosszú távú tumorkontrollt biztosíthat metasztatikus mellékvesekéregrákban, minimális mellékhatásokkal [2].

Mebendazol az áttétes vastagbélrák kezelésében

Ezen kívül Nyger és Larsson dokumentált egy másik sikeres MBZ esetet, ezúttal egy 74 éves, előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegnél. A rák több helyre is átterjedt, többek között a tüdőre, a hasi nyirokcsomókra és a májra, és nem reagált a szokásos kemoterápiás kezelésre. Más lehetőség nem lévén, a beteg elkezdte szedni az MBZ-t napi kétszer 100 mg-os adagban. Hat hét elteltével a felvételek a tüdő- és nyirokcsomó-metasztázisok szinte teljes remisszióját, valamint a májdaganatok jelentős csökkenését mutatták. Bár a betegnél emelkedett a májenzimszint, ami az MBZ-kezelés ideiglenes abbahagyásához vezetett, az enzimek normalizálódtak, és a beteg nem tapasztalt más mellékhatást. Az MBZ három hónapos abbahagyása után azonban a betegnél agyi áttétek alakultak ki, amelyeket sugárterápiával kezeltek, és később a nyirokcsomókban a betegség jelei mutatkoztak.
Ezek az esetek arra utalnak, hogy az MBZ hatékony és jól tolerálható rákellenes gyógyszer lehet, amely jelentős javulást biztosít a hagyományos terápiákra nem reagáló betegeknél.

Metasztatikus vastagbélrák (mCRC)

A metasztatikus vastagbélrák (mCRC) gyakran vezet rákos halálozáshoz a távoli szervekre való átterjedés miatt. Ez a tanulmány a mebendazol daganatellenes hatását és biztonságosságát vizsgálta mCRC-ben szenvedő betegeknél. Negyven beteget randomizáltak két csoportba: az egyik standard kemoterápiát (bevacizumab és FOLFOX4) kapott placebóval, a másik pedig ugyanezt a kemoterápiát kapta napi kétszer 500 mg mebendazollal 12 héten keresztül. Az eredmények azt mutatták, hogy a mebendazol hozzáadása jelentősen javította a tumorválaszt (65% versus 10% a placebocsoportban) és meghosszabbította a progressziómentes túlélést (9,25 hónap versus 3 hónap). Emellett a mebendazol csökkentette a VEGF-szintet, ami a tumor csökkent vérellátását jelzi, és jól tolerálható volt, jelentős mellékhatások nélkül. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy
a mebendazol biztonságos és hatékony kiegészítője lehet a standard mCRC kemoterápiának, így ígéretes jelölt a rákkezelésben való újrafelhasználásra.

A mebendazol lehetőségei az agydaganat kezelésében: Állatmodellekből és in vivo vizsgálatokból származó bizonyítékok

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a mebendazol (MBZ) ígéretes gyógyszer az agydaganat, különösen a glioblastoma multiforme (GBM) kezelésére. Ren-Yuan Bai és munkatársai [5] kimutatták, hogy az MBZ jelentős potenciált mutat a glioblastoma multiforme (GBM) ellen. Az in vitro és in vivo vizsgálatok az MBZ-t erős hatóanyagként azonosították, amely apoptózist (programozott sejthalált) indukál a GBM sejtvonalakban, az IC50 0,24 μM az egér glióma GL261 vonalban és 0,1 μM a humán GBM 060919 vonalban. 0,1 μM koncentrációban az MBZ gátolta a tubulin polimerizációját, amely a sejtosztódás szempontjából kulcsfontosságú folyamat. Egérmodellekben az MBZ jelentősen, 65 napra hosszabbította a túlélést a kontrollok 48 napjához képest, és növelte a temozolomid (TMZ), egy gyakori kemoterápiás gyógyszer hatékonyságát a GL261 egérmodellben.

Továbbá Ren LW és munkatársai [6] azt javasolták, hogy a benzimidazol vegyületek, beleértve az MBZ-t, gátolhatják a GBM sejtek proliferációját és metasztázisát a sejtmigráció, a sejtciklus és a programozott sejthalál szabályozásával. Úgy találták, hogy az MBZ csökkenti a GBM-sejtek migrációját és invázióját, szabályozza az epiteliális-mesenchymális átmenet (EMT) kulcsfontosságú markereit, és a P53/P21/ciklin B1 útvonalon keresztül megállítja a sejtciklust a G2/M fázisban, amely a sejtosztódás kritikus pontja. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MBZ nemcsak a GBM növekedését állítja meg, hanem a proliferációját is megakadályozza, így potenciális jelöltje a GBM átfogó terápiájának.

Továbbá Ren-Yuan Bai és munkatársai [7] kimutatták, hogy a mebendazol polimorf formái (A, B és C) közül az MBZ-C-nek volt a legnagyobb az agyi penetrációja és terápiás hatékonysága. Különösen az MBZ-C kombinációja elakridarral, egy P-glikoprotein-gátlóval növelte a túlélést a GL261 glióma és a D425 medulloblastoma egérmodelljeiben. Továbbá De Witt M és munkatársai [8] kimutatták, hogy mind az MBZ, mind a vinkrisztin hasonló hatást fejtett ki a GL261 glióma sejtekre a sejtek életképességének és a mikrotubulus polimerizációjának gátlásával. Az MBZ hatékonyabb volt a vinkrisztinnél a túlélés meghosszabbításában ortotópos GL261-C57BL/6 szinogén egérmodellekben. Továbbá Dakshanamurthy és munkatársai [9] az MBZ-t a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2 (VEGFR2) potenciális gátlójaként azonosították, amely fehérje elősegíti az erek növekedését a tumorokban. Az MBZ gátolta a VEGFR2 autofoszforilációját, elnyomva a tumor angiogenezisét anélkül, hogy a normál agyi ereket befolyásolta volna, amint azt a medulloblastoma modellekre gyakorolt hatása is bizonyította.

Emellett Larsen és munkatársai [10] megállapították, hogy a mebendazol (MBZ) képes blokkolni a sejtek növekedése és fejlődése szempontjából fontos Hedgehog (Hh) jelátviteli útvonalat humán medulloblastoma sejtvonalakban. Ennek az útvonalnak az MBZ általi gátlása jelentősen megnövelte a medulloblasztómás egerek túlélését. Bodhinayake és munkatársai [11] arról számoltak be, hogy az MBZ-kezelés meghosszabbította a túlélést medulloblastoma-modellekben, ami bizonyítja a Hedgehog jelátviteli útvonalhoz kapcsolódó daganatok elleni hatékonyságát.

Tanulmányok azt is kimutatták, hogy a mebendazol (MBZ) érzékenyebbé teheti a rákos sejteket a sugárzásra és a kemoterápiára. Ez a hatás a rosszindulatú meningeóma (egyfajta agydaganat) és glióma kísérleti modelljeiben hosszabb túlélést eredményezett. Vizsgálatok kimutatták, hogy az MBZ sugárzással való kombinálása növelte a túlélést és lassította a daganat növekedését meningeóma modellekben. Egy tanulmány megfigyelte, hogy az MBZ növelte a sugárterápia hatékonyságát glióma sejtekben, ami arra utal, hogy más kezelésekkel párhuzamosan is alkalmazható [12]. Emellett vizsgálatok megerősítették, hogy az MBZ egy specifikus enzim gátlásával csökkenti a glióma sejtek életképességét, így javítja a kemoterápia hatékonyságát ezzel az agresszív agydaganattal szemben [13].

Jelenleg folyamatban van egy klinikai vizsgálat, amely a mebendazol (MBZ) hatását vizsgálja a szokásos kezelésekkel kombinálva. A vizsgálatba olyan egy és 21 év közötti, medulloblasztómában vagy magas fokú gliómában (beleértve a glioblastoma multiformét, az anaplasztikus staphilómát és a diffúz intramedulláris gliómát) szenvedő gyermekeket vonnak be, akiknek a daganata a standard kezelés ellenére tovább növekszik (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). A New York-i Cohen Children's Medical Centre egy másik klinikai vizsgálatában az MBZ-t vinkrisztinnel, karboplatinnal és temozolomiddal együtt tesztelik alacsony fokú gliómák kezelésére (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

A mebendazol lehetőségei a tripla-negatív emlőrák kezelésében

A tripla-negatív emlőrák (TNBC) nehezen kezelhető a specifikus molekuláris célpontok hiánya miatt. Bár a sugárterápiát (RT) gyakran alkalmazzák, ez néha a túlélő rákos sejtek ellenállóbbá válását okozhatja. Különböző tanulmányok elemezték a mebendazol (MBZ) lehetőségét a RT hatásának fokozására a TNBC kezelésében. A vizsgálatban azt vizsgálták, hogy az MBZ képes-e javítani az RT hatékonyságát laboratóriumi körülmények között és állatmodellekben egyaránt. Az eredmények azt mutatták, hogy az MBZ hatékonyan csökkentette az emlőrákot indító sejtek (BCIC) populációját, és megakadályozta e sejtek sugárzás okozta rezisztenciáját. Emellett a rákos sejtek osztódásának leállítását is okozta, és
apoptózison keresztül indukált sejthalál. Az MBZ növelte a TNBC sejtek sugárérzékenységét, javítva a tumorkontrollt laboratóriumi és állatmodellekben. A sugárzással kombinálva az MBZ hatékonyabban hátráltatta a tumor növekedését, mint a sugárzás önmagában, további toxicitás nélkül. További vizsgálatokra van szükség ezen eredmények megerősítésére és az MBZ sugárterápiával kombinált alkalmazásának hosszú távú biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálatára [14].

Egy másik tanulmányban a kutatók egérmodellekkel szimulálták a tripla-negatív emlőrák (TNBC) terjedését az agyban [15]. Az egerekbe tumorsejteket injektáltak, és a tumor növekedését biolumineszcens képalkotással követték nyomon. Az egereket 50 és 100 mg/kg-os MBZ orális dózisokkal kezelték. Ezt követően értékelték az MBZ hatását a tumor növekedésére és túlélésére. A vizsgálat kimutatta, hogy az MBZ hatékonyan lassította a TNBC sejtek vándorlását a laboratóriumi tesztekben. Állatkísérletekben az MBZ jelentősen csökkentette a tumor növekedését és meghosszabbította a túlélést TNBC agyi metasztázisokkal rendelkező egerekben. Konkrétan az MBZ csökkentette a tumorsejtek terjedését az agyban, és megakadályozta az új kis áttétek kialakulását. Ez a hatás 50 mg/kg és 100 mg/kg dózisban is megfigyelhető volt, a két dózis között nem volt szignifikáns különbség. Fontos, hogy az MBZ nem mutatta ugyanezt a hatékonyságot az emlőrák egy kevésbé agresszív típusában (MCF7-BR). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MBZ-t tovább lehet vizsgálni, mint alternatív terápiás lehetőséget az ebben a kihívást jelentő betegségben szenvedő betegek számára [15, 16].

Mebendazol a vastagbélrák megelőzésében

A kutatók kidolgoztak egy stratégiát a vastagbélrák megelőzésére a nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) szulindak és a mebendazol kombinációjával [17]. Ezt a kombinációt a familiáris adenomatózus polipózis (FAP) ApcMin/+ egérmodelljén tesztelték, amely betegség génmutációk miatt vezet rákhoz. Az eredmények azt mutatták, hogy a szájon át, napi 35 mg/kg dózisban beadott mebendazol 56%-vel csökkentette a bél adenomák (egyfajta jóindulatú daganat) számát. A 160 ppm dózisú szulindak 74%-tel csökkentette az adenómák számát. Érdekes módon a két gyógyszer kombinációja 90%-tel csökkentette az adenómák számát. Ez a kombinált kezelés a polipok számát és méretét is jelentősen csökkentette mind a vékonybélben, mind a vastagbélben a kontrollcsoporthoz vagy a szulindakhoz képest. Érdemes megjegyezni, hogy a mebendazol önmagában hatékonyan csökkentette a COX2-expressziót, az érképződést és a VEGFR2 foszforilációt, amelyek mindegyike részt vesz a tumorok növekedésében. Ezenkívül szinergikusan hatott a szulindakkal együtt a rákhoz kapcsolódó fehérjék, például a MYC és a BCL2, valamint a különböző pro-inflammatorikus citokinek túlzott expressziójának csökkentése érdekében.

Tekintettel a mebendazol alacsony toxicitására, ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy önmagában vagy szulindakkal kombinálva alkalmazzák klinikai vizsgálatokban a magas rákkockázatú embereknél. Az ilyen kombinált terápia potenciálisan csökkentheti a rák kockázatát a közepes vagy nagyobb genetikai hajlamú embereknél.

Mebendazol a petefészekrák kezelésében

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták a mebendazolban rejlő lehetőségeket a petefészekrák kezelésében. A kutatók a mebendazolt különböző petefészekrákmodellekben tesztelték, beleértve a magas fokú szerózus petefészekrák sejtkultúráit és a betegektől származó xenograft egereket (PDX) [18]. Ezek a modellek különböző genetikai háttereket tartalmaztak, különös tekintettel a p53 mutációkra, amelyek gyakoriak a petefészekrákban. Sejtkultúrákban a mebendazol nagyon alacsony koncentrációban hatékonyan gátolta a petefészekráksejtek növekedését, függetlenül azok p53-mutációs státuszától. A gyógyszer egy ortotópos egérmodellben is megakadályozta a daganatképződést, amelyben a daganatokat abba a szövetbe ültetik be, ahonnan származnak. Ezenkívül a mebendazolról kiderült, hogy sejtciklus-megállást és apoptózist (programozott sejthalált) indukál, amelyek kívánatos hatások a rákkezelésben.

PDX állatmodellekben a mebendazol jelentősen lassította a tumor növekedését akár 50 mg/kg dózisban [18]. A gyógyszer hatékonyságát p53-pozitív és p53-null tumorokban egyaránt megfigyelték, ami széleskörű potenciáljára utal. Továbbá a mebendazol és a PRIMA-1MET, a mutáns p53-at reaktiváló gyógyszer kombinációja szinergista hatást mutatott, tovább csökkentve a tumor növekedését. Összességében a mebendazol jelentős daganatellenes aktivitást mutatott mind a sejtkultúrákban, mind a petefészekrák állati modelljeiben, ami arra utal, hogy ígéretes gyógyszer lehet ennek az agresszív betegségnek a kezelésében.

Mebendazol pajzsmirigyrák esetén

A papilláris pajzsmirigyrák a leggyakoribb rosszindulatú pajzsmirigyrák, amely általában jól reagál a kezelésre. Egyes esetek azonban fennmaradnak, és anaplasztikus pajzsmirigyrákká, egy rendkívül agresszív és halálos kimenetelű formává alakulhatnak. Ezen betegek esetében a kutatók azt vizsgálták, hogy a mebendazol alkalmazása megváltoztatható-e a pajzsmirigyrák kezelésére, mielőtt az áttétet adna.

Laboratóriumi vizsgálatokban a mebendazol hatékonyan gátolta mind a papilláris, mind az anaplasztikus pajzsmirigyrákos sejtek növekedését [19]. A sejtciklus G2/M fázisában a tumorsejtek megállását okozta, és apoptózist indukált az alábbiak révén
A mebendazol az agresszív anaplasztikus pajzsmirigyrákos sejtekben jelentősen csökkentette a migrációs és inváziós képességüket, ami arra utal, hogy megakadályozhatja a rák terjedését. Ezt a rák progressziójában szerepet játszó fontos szignálfehérjék, például a foszforilált Akt és Stat3, valamint a Gli1 expressziójának csökkenése kísérte.

Állatmodellekben a Mebendazolm-kezelés jelentős tumorregressziót eredményezett a papilláris pajzsmirigyrákban és növekedési leállást az anaplasztikus pajzsmirigyrákban [19]. A kezelt tumorok alacsonyabb KI67-szintet mutattak, ami a sejtproliferáció markere, és csökkent az érképződésük. A legfontosabb, hogy a mebendazol napi szájon át történő adagolása megakadályozta, hogy a pajzsmirigydaganatok áttétet képezzenek a tüdőbe. Ezek az eredmények rávilágítanak a mebendazolban rejlő lehetőségekre, mint a pajzsmirigyrák biztonságos és hatékony kezelésére, különösen a kezelésre rezisztens formákban szenvedő betegek esetében.

Mebendazol a rosszindulatú meningeómák kezelésében

A meningeómák gyakori központi idegrendszeri daganatok, többnyire jóindulatúak, de körülbelül 5% közülük atípusos vagy rosszindulatú. Az olyan kezelések, mint a műtét és a sugárterápia segíthetnek, de körülbelül 33% betegnél kiújulnak, gyakran agresszívabb daganatokkal. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a mebendazol tumorellenes tulajdonságokkal is rendelkezhet, különösen az olyan agydaganatok esetében, mint a glióma és a medulloblastoma.

.
Egy tanulmányban a kutatók a mebendazol hatását vizsgálták rosszindulatú meningeómákra [20]. A laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy a mebendazol gátolta a meningeóma sejtek növekedését, jelentős sejthalált okozva és megakadályozva a kolóniaképződést. A gyógyszer még jobban működött, amikor sugárterápiával kombinálták, növelve az apoptózis (programozott sejthalál) szintjét, amit az apoptózisban részt vevő kaszpáz-3 enzim aktiválása jelzett.

Állatmodellekben továbbá emberi meningeóma tumorral rendelkező egereket kezeltek Mebendazolmmal önmagában vagy sugárzással kombinálva [20]. Mindkét terápia meghosszabbította az egerek túlélését, csökkentette a tumorsejtek proliferációját és csökkentette az erek sűrűségét a tumorokban. Ez arra utal, hogy a mebendazol nemcsak közvetlenül pusztítja el a tumorsejteket, hanem gátolja az új erek növekedését is, amelyekre a daganatoknak szükségük van a növekedéshez. Ezek az eredmények rávilágítanak a mebendazolban rejlő lehetőségekre a rosszindulatú meningeómák kezelésében, akár önmagában, akár sugárterápiával kombinálva.

Mebendazol a glioblastoma multiforme kezelésében

A glioblastoma multiforme (GBM) az agydaganat leggyakoribb és legagresszívabb formája, amely a kezelés terén elért eredmények ellenére rossz prognózissal rendelkezik. A rutinvizsgálatok során a kutatók megfigyelték, hogy az fenbendazol gátolja az agydaganat növekedését. További kísérletek még ígéretesebbnek mutatták a mebendazolt a GBM terápiájában [21]. Laboratóriumi tesztekben a mebendazol citotoxikus hatást mutatott a GBM-sejtvonalakon, alacsony koncentrációban (0,1-0,3 μM) hatékonyan pusztította a tumorsejteket. A gyógyszer beavatkozott a sejtosztódáshoz nélkülözhetetlen mikrotubulusok kialakulásába, ami a rákos sejtekben a tubulin polimerizációjának csökkenéséhez vezetett. Ez a zavar kulcsfontosságú a rákellenes tulajdonságai szempontjából.

Állatmodellekben a mebendazol továbbá jelentősen, akár 63%-tel is meghosszabbította a túlélést glióma tumorral beültetett egereknél [21]. Tekintettel az állatmodellekben mutatott hatékonyságára és a megalapozott biztonsági profiljára, a mebendazol ígéretes új kezelési lehetőséget jelent az agydaganatok, például a GBM esetében. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a mebendazolban rejlik a klinikai vizsgálatokban az agydaganatos betegek új terápiás lehetőségeként való tesztelésének lehetősége.

Mebendazol a prosztatarák kezelésében

A prosztatarák kezelésére alkalmazott docetaxel kemoterápia korlátozott eséllyel javítja a túlélést. Hatékonyságának javítása érdekében a kutatók megvizsgálták annak lehetőségét, hogy más gyógyszerekkel kombinálják. A megfelelő kombináció megtalálása érdekében 857 repurposing-könyvtárból származó gyógyszert teszteltek prosztatarákos sejtvonalakon. A legígéretesebb jelöltnek a mikrotubulusok összecsukódását gátló mebendazol bizonyult. Docetaxellel kombinálva a mebendazol laboratóriumi körülmények között és állatmodellekben is jelentősen fokozta a sejthalált [22]. Ez a kombinációs terápia két különböző módon célozta meg a mikrotubulus szerkezetét, ami nagyobb G2/M mitotikus blokkot és fokozott apoptózist eredményezett. A kettős kezelés hatására a tumorsejtek az osztódás során abnormális többpólusú orsókat képeztek, ami aneuploid progenitorsejteket eredményezett, amelyek hozzájárultak a sejthalálhoz.

Állatkísérletekben a docetaxelt és a mebendazolt egyaránt tartalmazó liposzómák hatékonyan gátolták a prosztata tumor növekedését és meghosszabbították a tumor progressziójáig eltelt időt [22]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a docetaxel és a mebendazol kombinációja hatékony új kezelési stratégia lehet a kemoterápiarezisztens prosztatarák kezelésére.

Mebendazol vs. vinkrisztin az agydaganatok kezelésében

A vinkrisztint, egy mikrotubuluszgátlót, jelenleg olyan agydaganatok kezelésére használják, mint az alacsony fokú glióma, de nem hatol be jól az agyba, és súlyos mellékhatásokat, többek között idegkárosodást okoz. A mebendazol, az FDA által parazitás fertőzések kezelésére engedélyezett gyógyszer, állatkísérletekben ígéretesnek bizonyult az agydaganatok ellen, és hatékonyabban hatol be az agyba.

A kutatók glióma-sejtvonalakon tesztelték a mebendazolt, és megállapították, hogy a vinkrisztinhez hasonlóan gátolja a mikrotubulusok képződését, ami sejthalálhoz vezet [23]. A mebendazol és a vinkrisztin hatékonyságát agydaganatos egereken hasonlították össze. A mebendazol jelentősen meghosszabbította a túlélési időt, míg a vinkrisztin nem. Például az 50 mg/kg és 100 mg/kg dózisban mebendazollal kezelt egerek átlagos túlélési ideje 17, illetve 19 nap volt, szemben a kontrollcsoport 10,1 napos túlélési idejével.

A vizsgálat a gyógyszer toxicitását is értékelte. A vinkrisztin jelentős idegfájdalmat és súlyvesztést okozott az egerekben, míg a mebendazolnak kevésbé súlyos mellékhatásai voltak. A két gyógyszer kombinációja fokozta a toxicitást és az idegkárosodást. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mebendazol biztonságosabb és hatékonyabb alternatívája lehet a vinkrisztinnek az agydaganatok kezelésében.

Mebendazol a hasnyálmirigyrák kezelésében

A hasnyálmirigyrák túlélési aránya riasztóan alacsony, különösen az áttétes esetekben. Ezért a kutatások azt vizsgálták, hogy a mebendazol újbóli felhasználása milyen lehetőségeket rejt magában a hasnyálmirigyrák különböző stádiumainak leküzdésére. Az egyik tanulmányban a kutatók azt vizsgálták, hogy a mebendazol képes-e megakadályozni az előfutár elváltozások kialakulását, beavatkozni a tumor nyálkahártyájába vagy gátolni a tumor növekedését és áttétképzését [24].

Két egérmodellt használva, az egyiket a korai hasnyálmirigy-gyulladásra (KC modell), a másikat pedig az előrehaladott hasnyálmirigyrákra (KPC modell), a mebendazolról megállapították, hogy a kontrollcsoporthoz képest jelentősen csökkenti a hasnyálmirigy tömegét, a diszplázia és az intraepiteliális neoplázia kialakulását [24]. Emellett csökkentette a kötőszöveti fibrózist és a hasnyálmirigy sztársejtek aktiválódását, amelyek a fibrogenezis markerei. Egy agresszív KPC modellben a mebendazol korai és késői beavatkozásként is hatékonyan gátolta a tumor növekedését [24]. Csökkentette a hasnyálmirigyrák teljes előfordulását és a májmetasztázisok súlyosságát. A mebendazollal kezelt egereknél kevesebb gyulladást, kevesebb diszpláziát és alacsonyabb tumorterhelést, kevesebb előrehaladott tumort és áttétet mutattak.

További elemzések kimutatták, hogy a mebendazollal kezelt egereknél szignifikánsan kevesebb PanIN-elváltozás és a stroma desmoplasiája fordult elő [24]. A korai beavatkozási modellekben a mebendazol a tumorprogresszió markereinek jelentős csökkenéséhez és kevésbé előrehaladott tumorképződéshez vezetett. A kezelt egerekben szignifikánsan kisebb volt a hasnyálmirigy ductus adenokarcinóma (PDAC) előfordulása, ami arra utal, hogy a mebendazol lassította a tumor progresszióját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mebendazol jelentősen csökkenti a tumor növekedését, csökkenti a fibrózist és csökkenti a rák progresszióját hasnyálmirigyrák modellekben. Alacsony toxicitása és ígéretes eredményei miatt a mebendazol további vizsgálatokat igényel, mint a rák progressziójának lassítására és az áttétképződés megelőzésére szolgáló potenciális adjuváns terápia.

Mebendazol az epeúti rák kezelésében

A mebendazol (MBZ) rákellenes potenciálja alapján laboratóriumi körülmények között és állatmodellekben is vizsgálták a ciliáris karcinóma (CCA) sejtekre gyakorolt hatását [25]. A KKU-M213 sejtvonallal végzett in vitro kísérletek azt mutatták, hogy az MBZ jelentősen csökkentette a sejtproliferációt. Ez a csökkenés az apoptózisban döntő fontosságú kaszpáz-3 enzim expressziójának és aktivitásának jelentős növekedésével járt együtt.

In vivo, az MBZ orális beadása nude egereknek, amelyekbe szubkután xenograftolt KKU-M213 tumorokat ültettek, a tumor növekedésének enyhe csökkenését eredményezte [25]. Az apoptotikus sejteket kimutató TUNEL-mérés az MBZ-vel kezelt egerek tumorszöveteiben az apoptotikus sejtek számának növekedését mutatta ki. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MBZ hatékonyan gátolhatja a CCA sejtek proliferációját a kaszpáz-3-aktivált apoptózison keresztül. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy az MBZ-ben rejlő lehetőségek az epeúti rák alternatív kezelésében rejlenek.

Citotoxikus és immunmoduláló hatások

A mebendazol (Mbz) rákellenes gyógyszerként potenciálisnak bizonyul. Eredetileg úgy gondolták, hogy a mikrotubulusok kialakulásának gátlásával küzd a rák ellen, de a legújabb vizsgálatok azt mutatták, hogy a makrofágokat is segít átállítani a daganatokat elősegítő (M2) típusról a daganatokat elnyomó (M1) típusra. A tudományos vizsgálat célja az Mbz rákos sejtekre gyakorolt hatásának vizsgálata volt, önmagában és más rákellenes kezelésekkel, például citotoxikus gyógyszerekkel és PD-1 antitestekkel kombinálva [26]. A kutatók szolid tumoros és vérrákos betegektől származó tumormintákat vizsgáltak, és megfigyelték, hogy míg az Mbz önmagában szerény hatást fejtett ki, más terápiákkal együtt jól működött. Különösen az Mbz PD-1 antitesttel való kombinálása fokozta jelentősen a rák elleni immunválaszt egy egérmodellben, növelve az M1 makrofágok számát és csökkentve az M2 makrofágok számát a daganatokban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Mbz, különösen az olyan terápiákkal, mint a PD-1 antitestekkel kombinálva, ígéretes új megközelítést jelenthet a rák kezelésében.

Mebendazol akut mieloid leukémiában

Az akut myeloid leukémia (AML) a leukémia gyakori és agresszív formája felnőttek körében, alacsony túlélési aránnyal. A fő probléma a jelenlegi kemoterápiás kezelésekkel szembeni rezisztencia. A kutatók több mint 1000, az FDA által jóváhagyott gyógyszert elemeztek, és megállapították, hogy a mebendazol (MBZ) laboratóriumban hatékonyan gátolta az AML-sejtek növekedését [27-29]. Az MBZ-ről megállapították, hogy az emberi szervezetben elérhető koncentrációban gátolja a különböző AML-sejtvonalak és az AML-betegek csontvelősejtjeinek növekedését. Fontos, hogy az MBZ minimális hatással volt a normál vérsejtek és az endotélsejtek növekedésére, ami jelzi, hogy szelektíven célzottan a rákos sejtek ellen alkalmazható. Az MBZ mitotikus leállást és mitotikus katasztrófát idézett elő az AML sejtekben, ami e daganatos sejtek elhalásához vezetett.

A gyógyszer gátolta az AML-sejtek túlélésében és proliferációjában szerepet játszó kulcsfontosságú jelátviteli útvonalakat (Akt és Erk) is. Állatmodellekben az MBZ-kezelés lassította a leukémia progresszióját és jelentősen meghosszabbította a túlélést [27-29]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MBZ új terápiás szerként alkalmazható az AML kezelésére, ami egy lehetséges új, minimális mellékhatásokkal járó kezelési lehetőséget kínál.

Mebendazol a fej-nyaki rák kezelésében

A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) gyakori és agresszív daganat, amely magas kiújulási aránnyal és kemoterápiás rezisztenciával rendelkezik. Tekintettel az új kezelések iránti igényre, a kutatók megvizsgálták a mebendazol (MBZ) HNSCC rákellenes hatóanyagként való újrafelhasználásának lehetőségét.

Két humán HNSCC-sejtvonalon, a CAL27 és az SCC15 sejtvonalakon végzett vizsgálatokban az MBZ erősebb antiproliferatív hatást mutatott, mint a ciszplatin, a standard kemoterápiás gyógyszer [30]. Az MBZ hatékonyan gátolta a sejtnövekedést, megállította a sejtciklus progresszióját, csökkentette a sejtmigrációt és apoptózist (programozott
sejthalál) a HNSCC sejtekben. Emellett kontextusfüggő módon módosította a rákhoz kapcsolódó útvonalakat, mint például az ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 és MYC/MAX.

Megállapították, hogy az MBZ szinergikusan hat a ciszplatinnal, fokozva annak sejtproliferáció-gátló és apoptózist kiváltó képességét [30]. Továbbá az MBZ állatmodellekben elősegítette a CAL27 sejtek terminális differenciálódását és a CAL27-eredetű tumorok keratinizációját (a sejtérés egy formája). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MBZ biztonságos és hatékony kezelési lehetőségként használható a HNSCC kezelésére, különösen a meglévő kemoterápiás gyógyszerekkel, például ciszplatinnal kombinálva.

Mebendazol a kemoterápiára rezisztens hepatocelluláris karcinóma kezelésében

A májrák egyik fajtájában, a hepatoblasztómában szenvedő betegek gyakran rosszul járnak, ha a daganat nem reagál a műtét előtti kemoterápiára, ami nem teljes műtéti eltávolításhoz vezet. A kutatók a mebendazolt a kemorezisztens májrák lehetséges kezelési módjaként azonosították. Hepatoblasztóma sejttenyésztési modellekben a mebendazol jelentősen gátolta mind a rövid, mind a hosszú távú tumorsejtek növekedését [31]. Megállapították, hogy a gyógyszer megállítja a sejtosztódást és programozott sejthalált indukál az unwindosoma-komplexben részt vevő génekbe való beavatkozással.

A mebendazol hatásosságának preklinikai körülmények közötti tesztelése érdekében daganatos egereknek szájon át adtak mebendazolt 40 mg/testtömegkilogramm dózisban heti öt napon át 16 napon át. Az eredmények azt mutatták, hogy a mebendazolommal kezelt egereknél a daganat növekedése jelentősen csökkent a vivőanyaggal kezelt egerekhez képest. Fontos, hogy az egerek testsúlya stabil maradt, és nem mutattak változásokat a fizikai megjelenésben vagy a viselkedésben.

A kezelt tumorok további elemzése a proliferáló sejtek számának csökkenését és a sejthalál területeinek növekedését mutatta, amelyet az apoptotikus sejtek és az apoptózis marker, a hasított kaszpáz-3 jelenléte jellemzett. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a mebendazol egyszerre hatékony és biztonságos a kemoterápiának ellenálló és agresszív májrák kezelésében.

Mebendazol: Potenciális rákellenes és daganatellenes mechanizmusok

Különböző tanulmányok alapján az alábbiakban a mebendazol néhány lehetséges daganatellenes és daganatellenes mechanizmusát vázoljuk fel [32].

A tubulin depolimerizációja:

A mebendazolt (MBZ) először 2002-ben tesztelték rák ellen, ahol kimutatták, hogy megzavarja a tubulin működését az emberi tüdőráksejtekben,
ami a sejtosztódás leállását és a sejtek elhalását eredményezi. A tüdőrákos egereken végzett vizsgálatok a daganat növekedésének jelentős csökkenését mutatták ki az MBZ-kezelést követő 14 napon belül. Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy az MBZ hatékonyan gátolta a tumor növekedését gliómában (az agydaganat egy fajtája) mind sejtkultúrákban, mind egerekben, jelentősen javítva a túlélési arányt.

Az angiogenezis gátlása:

Az angiogenezis, azaz az új erek képződése fontos a tumor növekedéséhez. Az MBZ gátolja ezt a folyamatot különböző rákmodellekben. Jelentősen csökkentette az érképződést és a tumor növekedését tüdő-, emlő-, petefészek-, vastagbél- és melanomarákban anélkül, hogy a kezelt állatokban toxicitást mutatott volna. A gyógyszer a tüdőrák egérmodelljeiben gátolta a tüdőmetasztázist (a rák tüdőbe történő terjedését) is.

A rákos folyamatok gátlása:

Az MBZ számos kulcsfontosságú, a rák progressziójában szerepet játszó jelátviteli útvonalat befolyásol. Például gátolta a Hedgehog jelátviteli útvonalat a medulloblastomában, egy gyakori gyermekkori agydaganatban, ami egereknél a túlélés növekedéséhez vezetett. Hatással volt továbbá a különböző rákos megbetegedésekben, többek között a vastagbélben és a melanomában szerepet játszó fehérjekinázzal kapcsolatos útvonalakra, gátolva a rákos sejtek növekedését és elősegítve a sejthalált.

Kemoterápiára és sugárterápiára való érzékenyítés:

Az MBZ növeli a kemoterápia és a sugárterápia hatékonyságát azáltal, hogy érzékenyíti a rákos sejteket ezekre a kezelésekre. Tanulmányok kimutatták, hogy az MBZ sugárterápiával kombinálva növeli a tripla-negatív emlőrák és a glióma kezelésének hatékonyságát azáltal, hogy a tumorsejteket érzékenyebbé teszi a károsodásra és a halálra.

Apoptózis indukálása:

Az MBZ bizonyítottan apoptózist (programozott sejthalált) indukál különböző rákos sejtekben, beleértve a melanómát és a mellékvesekéreg-karcinómát. Aktiválja a sejthalálhoz vezető útvonalakat, például a mitokondriális útvonalat, ami hozzájárul a rák elleni hatékonyságához.

Kinázgátlás:

A kinázok olyan enzimek, amelyek szerepet játszanak a rákos sejtek növekedésében és túlélésében. Az MBZ számos kulcsfontosságú kinázt gátol, köztük a vastagbélrákban és a melanomában szerepet játszó kinázokat, csökkentve a rákos sejtek proliferációját és túlélését.

Az immunválasz modulálása:

Az MBZ modulálja a tumorok elleni immunválaszt is. Elősegíti a rákos sejteket megtámadó immunsejtek aktivitását, és csökkenti a daganat növekedését elősegítő tényezőket. Vizsgálatok kimutatták, hogy az MBZ képes serkenteni a daganatellenes immunválaszt, így ígéretes jelölt az immunterápia számára.

Összességében a mebendazol számos mechanizmuson keresztül mutat potenciális rákellenes hatóanyagot, többek között a daganatsejtek osztódásának megzavarásával, a daganatokban az érképződés gátlásával, a daganat növekedési útvonalainak befolyásolásával, a kemoterápia és a sugárterápia hatékonyságának fokozásával, a daganatsejtek pusztulásának kiváltásával, a kulcsfontosságú enzimek gátlásával és a daganatsejtekkel szembeni immunválasz módosításával. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MBZ-t újra fel lehetne használni a rák kezelésében, új reményt adva a különböző típusú rákos betegek számára.

Linkek

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. és Hong, S.J., 2021. Az albendazol és a mebendazol mint parazita- és rákellenes szerek: aktualizált adatok. The Korean Journal of Parasitology (A parazitológia koreai folyóirata), 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monoterápia és hosszú távú betegségkontroll metasztatikus mellékvesekéreg-karcinómában.  Gyakorlat. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Gyógyszer-áthelyezés a padról az ágy mellé: tumorremisszió a Mebendazol antihelmintikus gyógyszerrel refrakter metasztatikus vastagbélrákban. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; parazitaellenes gyógyszerből ígéretes jelölt a kolorektális rák gyógyszer-újrafelhasználására. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazita Mebendazol túlélési előnyöket mutat a glioblastoma multiforme 2 preklinikai modelljében. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. A különböző mebendazol-polimorfok agyi penetrációja és hatékonysága egy egér agydaganat modellben.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. A jóváhagyott gyógyszerek új indikációinak előrejelzése proteokémiai módszerrel.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. A mebendazol újrafelhasználása a medulloblastoma kezelésére. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. A mikrotubulust célzó szerek egy fázisközi mechanizmus révén érzékenyíthetik a rákos sejteket az ionizáló sugárzásra. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). A mebendazol erősíti a sugárterápiát a tripla-negatív emlőrákban. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. és Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. és Jeong, B.K., 2021. A benzimidazol-származékok, különösen a mebendazol rákellenes hatása a tripla-negatív emlőrákra (TNBC) és a sugárterápiának ellenálló TNBC-re in vivo és in vitro. Molekulák, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol és egy nem-szteroid gyulladáscsökkentő kombinációja a tumorindulás csökkentésére egy vastagbélrák preklinikai modellben. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). A mebendazol lehetősége és mechanizmusa a petefészekrák kezelésében és fenntartásában. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. és Riggins, G.J., 2020. a mebendazol gátolja a tumor növekedését és megakadályozza a tüdőmetasztázis kialakulását előrehaladott pajzsmirigyrák modelljeiben. Endokrin eredetű rák, 27(3), pp. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. és Riggins, G.J., 2018. A mebendazol és a sugárzás kombinációja növeli a túlélést rákellenes mechanizmusokon keresztül a malignus meningeóma intrakraniális rágcsálómodelljében. Journal of neuro-onkológia, 140, pp.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. és Riggins, G.J., 2011. antiparazita Mebendazol túlélési előnyöket mutat a glioblastoma multiforme 2 preklinikai modelljében. Neuro-onkológia, 13(9), pp. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.A repurposing-szűrés azonosítja a mebendazolt, mint a prosztatarák kezelésében a docetaxellel szinergiába lépő klinikai jelöltet. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.A mebendazol újrafelhasználása a vinkrisztin helyettesítésére az agydaganatok kezelésében. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). A mebendazol megzavarja a stromális desmoplaziát és a tumorigenezist a hasnyálmirigyrák két modelljében. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. A Mebendazol ANTIPARASZITIKUM HATÁSA A CHOLANGIOCARCINOMA NÖVEKEDÉSÉRE. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. és Nygren, H.P., 2023. 2299P A mebendazol fokozza az irinotekán és a check-point inhibitor rákellenes hatását in vitro és in vivo. Annals of Oncology, 34, S.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. és Gu, H., 2018. A mebendazol erős anti-leukémiás hatást mutat az akut myeloid leukémiára. Experimental cell research, 369(1), pp. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. és Wang, W., 2020. A mebendazol hatékony gátlója a kemorezisztens T-sejtes akut limfoblasztos leukémiás sejteknek. Toxikológia és alkalmazott farmakológia, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. és Aali, E., 2020. A féreghajtás elleni gyógyszer, a mebendazol, apoptózist indukál felnőtt T-sejtes leukémia/limfóma rákos sejtekben: egy in vitro vizsgálat. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research (Nemzetközi Hematológiai-Onkológiai és Őssejtkutatási Folyóirat), 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. és Zou, Y., 2017. Az anthelmintic mebendazol fokozza a ciszplatin sejtproliferációt elnyomó és differenciálódást elősegítő hatását a fej és nyak laphámsejtes karcinómában (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. és Schmid, I., 2022. Az unwindosomát célzó Mebendazol a kemorezisztens hepatoblastoma sebezhetősége. Rákos megbetegedések, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. és Bresciani, R., 2019. mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Rákos megbetegedések, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284