Meldonium - oktatási anyag

A meldonium, más néven mildronát, egy szintetikus vegyület, amelyet először Lettországban fejlesztettek ki a szovjet korszakban [1]. Eredetileg Ivars Kalviņš professzor hozta létre a rigai (Lett SZSZK) Szerves Szintézis Intézetben, és az 1980-as években a lett Grindex gyógyszeripari vállalat vezette be gyógyszerként. Kezdetben az állatgyógyászatban használták az állatok növekedésének fokozására, majd később az embereknél is alkalmazták egy sor szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegség kezelésére.

A meldonium kifejlesztését a Szovjetunióban az energiafelhasználás és az állóképesség javítására irányuló kutatási erőfeszítések ösztönözték, mind az állatok, mind az emberek esetében. A késő szovjet időszakban és a Szovjetunió összeomlása után a meldonium kardioprotektív gyógyszerként népszerűvé vált különböző kelet-európai országokban. Olyan állapotok kezelésére használták, mint az angina pectoris, a szívelégtelenség és a szívműtét utáni rehabilitáció. Bár Kelet-Európában és a posztszovjet országokban jól ismert, a meldonium nem kapott jelentős nemzetközi figyelmet egészen 2016 körülig, amikor a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség (WADA) betiltotta a használatát a professzionális sportban, mivel bizonyítékok támasztották alá, hogy fokozhatja a sportteljesítményt. Ez a vegyület és tulajdonságai iránti fokozott globális figyelemhez vezetett.

Kémiai összetétel és tulajdonságok: A meldonium kémiai neve 3-(2,2,2,2-trimetilhidrazin)propionát-dihidrát. Szerkezetileg egy hidrazincsoportot tartalmazó kis szerves molekula. Ez az egyedi szerkezet lehetővé teszi, hogy a meldonium befolyásolja a karnitin anyagcseréjét, amely tápanyag részt vesz a zsírsavaknak a mitokondriumokba történő szállításában az energiatermelés érdekében.

Kapható formulák: A meldoniumot általában kapszulák, injekciós oldatok és egyéb szájon át szedhető formák formájában értékesítik. Azokban az egészségügyi intézményekben, ahol engedélyezett, általában orvosi receptre van szükség.

Meldonium mint kardioprotektív szer

A meldoniumot, amelyet eredetileg arra fejlesztettek ki, hogy segítse a szervezetet alacsony oxigénellátottság esetén, széles körben vizsgálják szívvédő szerként. Segíti a szív jobb működését súlyos szívroham után, csökkenti a szívbetegségekkel összefüggésbe hozható káros anyagok szintjét, és javítja az életminőséget extrém meleg vagy hideg időjárási körülmények között. Mikhin és munkatársai (2014) például 140 olyan beteget (átlagéletkoruk 55 év körüli) vizsgáltak, akik a szívroham egy súlyos típusában, az úgynevezett Q-hullámú szívinfarktusban szenvedtek [2]. A betegek 2 héten keresztül intravénásan 1 g/nap dózisban kaptak meldoniumot, majd ezt követően 1,5 hónapig szájon át szájon át meldoniumot. A kizárólag standard terápiát kapó betegekhez képest a meldoniumot kapó betegek szívtöltő kapacitása gyorsabban helyreállt. Ez a vérben lévő NT-proBNP, a szívterhelés markerének alacsonyabb szintjében mutatkozott meg. A meldoniumot szedő csoportban kevesebb veszélyes szívritmuszavar lépett fel röviddel az érszűkítő kezelés után. Ezenkívül kevesebb jelét mutatták az oxidatív stressznek, amely károsíthatja a szívet. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a meldoniumkezelés korai, szívinfarktus utáni megkezdése csökkentheti a végzetes szívritmuszavarok kockázatát, és javíthatja a beteg általános kimenetelét.

Egy másik tanulmányban Dambrova és munkatársai (2013) a meldonium trimetilamin-N-oxidra (TMAO) gyakorolt hatására összpontosítottak, amely az artériák eltömődésével vagy az érelmeszesedéssel kapcsolatos anyag [3]. Nyolc egészséges önkéntes meldóniumot (napi kétszer 500 mg) szedett, miután TMA-ban gazdag étrendet fogyasztott. A meldonium hatására a vérük TMAO-szintje jelentősen alacsonyabb volt, és több TMAO távozott a szervezetből a vizelettel. A TMAO-szint csökkentésével a meldonium megelőzheti az artériakárosodást és csökkentheti a szívbetegségek kockázatát.

A Meldonium a zord időjárási körülmények között is előnyösnek bizonyult. Smirnova és munkatársai (2014) forró nyári körülmények között meldoniumot (500 mg/nap) adtak szívproblémákkal küzdő embereknek [4]. A meldoniumot nem szedőkhöz képest ezeknél a betegeknél stabilabb volt a vérnyomás és a pulzusszám, valamint magasabb volt a nátriumszint. Emellett összességében jobban érezték magukat, amit a jobb életminőségi pontszámok is bizonyítottak. Fontos, hogy a meldonium segített kontrollálni a hőséggel járó káros oxidatív stresszt. Hasonlóképpen, a hideg tél során Smirnova és munkatársai (2014) CVD-s betegeket vizsgáltak, akik a szokásos kezelésük mellett meldoniumot (1000 mg/nap) szedtek [5]. Ezek a betegek stabilan tartották a vércukor- és koleszterinszintjüket, míg a meldoniumot nem szedőknél ezek a szintek romlottak. A meldoniumot használók arról is beszámoltak, hogy a leghidegebb hónapokban jobban érezték magukat, ami arra utal, hogy a meldonium segít a szervezetnek alkalmazkodni a zord időjárási körülményekhez és egészségesnek maradni.

A meldonium javíthatja a szívműködést, csökkentheti a mellkasi fájdalmat, stabilizálhatja a szívritmust és fokozhatja a szervezet stresszreakcióját a szívinfarktusból való felépülés során. Statsenko és munkatársai (2014) tanulmányában 60 45-75 év közötti, szívinfarktusból lábadozó beteget vizsgáltak [6]. Körülbelül három-négy héttel a szívinfarktus után ezeknél a betegeknél krónikus szívelégtelenség tünetei jelentkeztek. A betegek fele 10-14 napon keresztül intravénásan 1000 mg/nap meldoniumot kapott a szokásos terápiával együtt, míg a másik fele csak a szokásos kezelést kapta. A standard csoporttal összehasonlítva a meldoniumot kapók kevesebb anginás rohamról (mellkasi fájdalom) számoltak be, ritkábban szorultak nitroglicerinre és kevesebb ritmuszavarral küzdöttek. A szívfrekvencia-variabilitás (HRV) is javult, ami azt jelzi, hogy a szívműködésük szabályozó rendszere stabilabb volt. Életminőségük jobban javult, mint a meldonium nélküli csoportban. A meldonium rövid távú alkalmazása tehát hozzájárult ahhoz, hogy ezek a betegek gyorsabban felépüljenek és jobban érezzék magukat a szívroham után.

Egy klinikai vizsgálatban Statsenko és munkatársai (2014) a meldoniumot 1000 mg/nap dózisban intravénásan 10-14 napon keresztül újra tesztelték szívelégtelenségben szenvedő betegeken, akik a szívinfarktus utáni korai stádiumban voltak [7]. A meldoniummal kezelt betegeknél a standard kezelésben részesülőkhöz képest kevesebb mellkasi fájdalom epizódot, kevesebb szabálytalan szívverést és a szív megterhelésének jeleit tapasztalták. Szívszerkezetük és szívműködésük jobbnak tűnt a vizsgálatokon, és a HRV-értékeik is javultak. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy a meldonium segíthet a betegek felépülésében a szívrohamot követő első hetekben.

A meldonium a cukorbetegeknek is segít. Belikova és munkatársai (2019) szívizom-érelmeszesedés (szívinfarktus utáni hegesedés) és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket vizsgáltak [8]. Ezek a betegek meldoniumot és taurint szedtek együtt 12 héten keresztül. A meldoniumot nem szedő csoporthoz képest jobb HRV-eredményeket értek el. A jobb HRV azt jelenti, hogy a szív jobban alkalmazkodik és stabilabb marad stressz esetén. A káros oxidatív stressz csökkentésével és a szívritmus-szabályozás javításával a meldonium taurinnal kombinálva elősegítheti a cukorbetegek szívének jobb egészségét.

Hasonlóképpen Nechaeva és Zheltikova (2015) 67 beteget vizsgáltak röviddel a szívinfarktus után [9]. Az egyik csoport 12 héten keresztül az ischaemiás szívbetegség standard kezelését kapta, míg a másik csoport a standard kezelés mellett meldoniumot is kapott. A meldoniumot szedő csoportban kevesebb anginás epizódot, kevesebb rendellenes szívritmust és alacsonyabb vérnyomást tapasztaltak. Emellett jobban érezték magukat, és kevesebb szorongásról számoltak be. Ezek a javulások arra utalnak, hogy a meldonium segít helyreállítani a szív energiaegyensúlyát, és csökkenti a szívroham után kialakuló káros melléktermékeket.

A Mildronium a szokásos gyógyszerekhez hasonló hatékonyságot biztosít a stroke kezelésében, és segíthet a szívműködés javításában, a szívterhelés csökkentésében, valamint az egészséges erek és a keringés elősegítésében. Zhu és munkatársai (2013) tanulmányában a mildronátot cinepaziddal hasonlították össze 227 akut ischaemiás stroke-ban szenvedő beteg vizsgálatában [10]. Mindkét csoport aszpirint is kapott. Két hét elteltével, majd három hónap elteltével ismét nem volt szignifikáns különbség a két terápia között. A mildronátot kapó betegek hasonló arányban gyógyultak, és nem volt több súlyos mellékhatásuk, mint a cinepazidot kapó betegeknek. Ez arra utal, hogy a mildronát ugyanolyan biztonságos és hatékony, mint a szokásos stroke-kezelés.

Liepinsh és munkatársai (2011) egészséges önkénteseket vizsgáltak, akik négy héten át szedtek mildronátot (napi kétszer 500 mg) [11]. Azt találták, hogy a mildronát csökkentette az l-karnitin nevű anyag vérszintjét, miközben növelte egy másik anyag, a γ-butirbetin szintjét. Ezen anyagok nagyobb vizeletkiválasztását is eredményezte. Ezeknek a szinteknek a megváltoztatása segíthet bizonyos anyagcsere-betegségekben és szívbetegségekben szenvedő embereken. Bár további kutatásokra van szükség, a mildronátnak ezekre az anyagokra gyakorolt hatása potenciálisan támogathatja a szív jobb egészségét és a szervezet energiafelhasználását.

A meldonium segíthet a szívinfarktus utáni betegeknek is, különösen a cukorbetegeknek. Statsenko és munkatársai (2007) olyan betegeket vizsgáltak, akik 3-4 héttel az infarktust követően krónikus szívelégtelenségben (CHF) és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek [12]. Azok, akik mildronátot (1 g/nap) szedtek a standard terápiával együtt, jobb szív pumpakapacitást, jobb terhelhetőséget és jobb vesefunkciót mutattak, mint azok, akik csak a standard kezelést kapták. Egészségesebb volt a koleszterinszintjük és a vércukorszintjük is. Összességében ezek a betegek jobban és stabilabban érezték magukat a felépülésük során.

Ezenkívül úgy tűnik, hogy a mildronát segít a szívkoszorúér-betegségben (CHD) szenvedő idősebb betegeknek. Shabalin és munkatársai (2006) CHD-ben és szívelégtelenségben szenvedő idős betegeknél vizsgálták a hatását [13]. A mildronátot (500 mg/nap) 12 héten keresztül szedőknél az LDL ("rossz" koleszterin) kevésbé káros oxidációja és a nitrogén-oxid - egy olyan anyag, amely segít ellazítani az ereket - növekedése volt megfigyelhető. Ezek a változások hosszú távon támogathatják a jobb keringést és védhetik a szívet. Nevzorov és Markevich (2013) továbbá olyan betegeket vizsgáltak, akiknek hirtelen (akut) és hosszú távú (krónikus) véráramlási problémáik voltak az agyban. A betegeknek egyszeri 1000 mg meldonium adagot adtak intravénásan [14]. A kezelés után jelentős javulást mutattak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a meldonium segíthet a betegeknek az agyi iszkémiát kezelni mind a sürgősségi, mind a rendszeres ellátásban, így potenciálisan hatékony terápiás lehetőség.

Egy másik tanulmányban Statsenko és munkatársai (2008) 2. típusú cukorbetegségben és idegkárosodásban (szenzomotoros neuropátia) szenvedő betegeket vizsgáltak [15]. A betegek fele három hónapon keresztül standard kezelést kapott, valamint alfa-liponsavat és meldoniumot (1 g/nap), míg a többiek nem kaptak meldoniumot. A meldoniumot szedők összességében jobban teljesítettek. Jobbak voltak az idegtesztjeik, jobb volt a szövetek oxigénellátottsága és kevesebb volt az oxidatív stressz. Ez azt jelenti, hogy a meldonium megvédheti az idegeket és csökkentheti a szabad gyököknek nevezett instabil molekulák által okozott károkat. Továbbá Tanashyan és munkatársai (2020) a meldoniumot (1000 mg/nap) magas vérnyomás és artériás betegség okozta krónikus agyi véráramlási zavarokkal küzdő betegeken tesztelték [16]. A standard kezelést kapókhoz képest a meldoniumot szedő betegek világosabban és gyorsabban gondolkodtak. Emellett nyugodtabbnak érezték magukat, kevesebb szorongásos tünetük volt, és javult az életminőségük. A meldonium az erek jobb működését is elősegítette, csökkentve néhány káros markert. Ez arra utal, hogy a meldonium javíthatja a mentális funkciókat, a hangulatot és az erek egészségét a folyamatos agyi keringési problémákkal küzdő embereknél.

A meldonium antioxidáns előnyeit Suslin és munkatársai (2003) is megállapították [17]. Kisebb stroke-ban és vérkeringési zavarokban szenvedő betegeket vizsgáltak, akik mildronátot (500 mg/nap) vagy L-karnitint szedtek. Mindkettő csökkentette a zsírok káros oxidációját a vérben, az L-karnitin pedig segített a vércukorszint szabályozásában, valamint javította a gondolkodást és a memóriát. Ezek az eredmények alátámasztják a meldonium szerepét az agy és az erek károsodástól való védelmében. Ol'binskaia és Golokolenova (1990) azt is megállapította, hogy a meldonium segített csökkenteni bizonyos típusú rendellenes szívveréseket szívbetegségben szenvedő embereknél [18]. Intravénásan beadva a szív erejét is növelte, és a betegek jól tolerálták, mellékhatásokról nem számoltak be.

Úgy tűnik, hogy a Meldonium elősegíti a szívgyógyulást szívroham után, javítja a véráramlást, csökkenti a mellkasi fájdalmat és csökkenti a szövődmények kockázatát. Önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva hasznos lehet. A vizsgálatok azt sugallják, hogy a meldonium önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva felgyorsíthatja a szívroham utáni gyógyulást, és segíthet a mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség tüneteinek kezelésében. Egy klinikai vizsgálatban Teplyakov és munkatársai (2003) 47 szívinfarktus utáni szívkárosodásban szenvedő beteget vizsgáltak [19]. Az egyik csoport enyhe szívelégtelenségben szenvedett, és csak meldoniumot szedett (0,75-1 g/nap). Egy másik csoport súlyosabb szívelégtelenségben szenvedett, és meldoniumot szedett atenolollal együtt (25-50 mg/nap) három héten keresztül. Mindkét csoportban a meldonium segített csökkenteni a szív oxigénigényét és enyhítette a mellkasi fájdalmat. A súlyos szívelégtelenségben szenvedő csoportban a meldonium és az atenolol kombinációja még nagyobb védelmet nyújtott anélkül, hogy károsította volna a véráramlást. Csak néhány betegnél (4,2%) jelentkeztek kisebb mellékhatások. Ez azt mutatja, hogy a meldonium önmagában vagy atenolollal együtt biztonságosan támogathatja a szív egészségét a szívinfarktuson átesett embereknél.

Savchuk és munkatársai (1991) egy másik tanulmányában a meldoniumnak a szív véráramlására gyakorolt hatását vizsgálták [20]. Állatokban a meldonium megnyitotta a szív ereit, javítva a véráramlást és védve a szívet alacsony oxigénellátottságú körülmények között. Hasonló eredményeket figyeltek meg mellkasi fájdalomban (angina pectoris) szenvedő embereknél is, ahol a meldonium elősegítette a jobb véráramlást a koszorúereken keresztül, segítve ezzel a szívterhelés csökkentését. Ezenkívül Svanidze és munkatársai (2006) a meldoniumot két másik terápiával (nagy dózisú glükóz-inzulin-kálium oldat és preductalis MR) kombinálták 20 olyan betegnél, akik éppen szívinfarktuson estek át [21]. A standard terápiában részesülő 20 beteggel összehasonlítva az ezen "metabolikus triádot" kapó betegeknél kevesebb volt a szívritmuszavar és gyorsabban gyógyultak, amit az EKG-változások gyorsabb normalizálódása is bizonyított. Ez arra utal, hogy a meldonium hozzáadása a kezelési tervhez segíthet a szívnek a szívinfarktus utáni hatékonyabb gyógyulásban.

A tanulmányok azt is sugallják, hogy a meldonium enyhítheti a mellkasi fájdalmat, növelheti a fizikai állóképességet és támogathatja az előrehaladottabb szívelégtelenségben szenvedőket, ha a szokásos terápiákkal együtt alkalmazzák. Dudko és munkatársai (1989) 50, aktivitás okozta anginás beteget vizsgáltak [22]. A mildronátot önmagában placebóval hasonlították össze, és helyhez kötött kerékpáron végzett terheléses teszteket alkalmaztak a betegek fejlődésének mérésére. A mildronátot szedőknél kevesebb anginás rohamot tapasztaltak, és a tünetek megjelenése előtt hosszabb ideig tudtak mozogni. Ez azt jelenti, hogy a mildronát segíthet a mellkasi fájdalom csökkentésében és a fizikai teljesítőképesség növelésében azoknál, akiknek az angináját a testmozgás súlyosbítja.

Chumburidze és munkatársai (2005) egy másik tanulmányában súlyos, III-IV. NYHA-osztályba sorolt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeket vizsgáltak [23]. Ezek a betegek már a szokásos kezelést, például diuretikumokat, ACE-gátlókat, béta-blokkolókat és digoxint szedtek. A mildronát hozzáadása után a betegek jelentős javulást mutattak. Képesek voltak tovább sétálni a 6 perces teszt során, szívműködésük javult az ultrahangvizsgálat során, és jobb szívelégtelenségi osztályba kerültek, ami azt jelenti, hogy kevésbé érezték magukat korlátozva a tüneteik miatt. Ez azt sugallja, hogy a mildronát hozzáadása segíthet a szív hatékonyabb működésében, így a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek számára jobb életminőséget biztosíthat.

A meldoniummal végzett humán vizsgálatok azt mutatják, hogy jelentős szerepet játszhat kardioprotektív szerként. Tanulmányok kimutatták, hogy a meldonium segít javítani a szívműködést súlyos szívrohamot követően, növeli a terhelhetőséget, stabilizálja a szívritmust és csökkenti a mellkasi fájdalmat. Azzal segíti a felépülést, hogy elősegíti a szív jobb energiafelhasználását, csökkenti a káros anyagcsere melléktermékeket és védi a szívet olyan zord körülmények között, mint a szélsőséges hőmérséklet és az alacsony oxigénszintű környezet. A Meldonium potenciális előnyöket mutat a cukorbetegségben, szívelégtelenségben és egyéb szív- és érrendszeri kockázati tényezőkben szenvedő betegeknél is. Bár további kutatásokra van szükség a mechanizmusok teljes megértéséhez és a standard kezelési protokollok kialakításához, a meglévő bizonyítékok arra utalnak, hogy a meldonium biztonságos és hatékony kiegészítője lehet a terápiának a szív egészségének és a betegek eredményeinek javítása érdekében.

Meldonium az állóképesség és a testmozgás teljesítményére

A meldonium (mildronát) nagy lehetőséget mutatott az állóképesség, az edzéskapacitás és az általános fittség javítására különböző szívbetegségekben szenvedő embereknél. Ha a szokásos kezelésekhez adják hozzá, úgy tűnik, hogy segít a betegeknek hosszabb ideig edzeni, kevesebb tünetet tapasztalnak és javul az életminőségük. Egy klinikai vizsgálatban Liamina és munkatársai (2014) 35 szívbeteg beteget vizsgáltak, akik egy perkután koszorúér-beavatkozásnak (PCI) nevezett eljáráson estek át [24]. Valamennyi beteg két héten keresztül 10 alkalommal vett részt kontrollált fizikai edzésen, körülbelül 80% intenzitással. Az egyik csoport meldoniumot is kapott (1000 mg/nap). A meldonium nélkül edzőkhöz képest a meldoniumos csoport szignifikánsan tovább edzett, és javulást mutatott az oxigénfogyasztásban és a szívtesztek eredményeiben. A szívterheléssel kapcsolatos vérmarkerek is egészségesebbek voltak náluk. Röviden, a meldonium segített ezeknek a betegeknek többet kihozni az edzésekből azáltal, hogy növelte az edzések időtartamát és azt az erőt, amellyel meg tudták erőltetni magukat.

Egy másik tanulmányban Gureev és munkatársai (2021) intenzív úszást végző egereket vizsgáltak [25]. Ez a megerőltető testmozgás oxidatív stresszt okozott, ami károsította a szív energiatermelő részeit. Amikor az egerek meldoniumot kaptak, a szívük jobban védve volt, még a nagy fizikai terhelés alatt is. Az energiaegyensúly elősegítésével és a káros hatások csökkentésével a meldonium segített fenntartani az edzéskapacitásukat, és megvédte a szívüket a stressz okozta károsodástól. Emellett Dzerve és munkatársai (2011) több mint 500 stabil anginás betegnél - a mellkasi fájdalom egy fajtája, amely testmozgás közben jelentkezik - tesztelték a meldonium különböző dózisait [26]. 12 hét elteltével a napi 1000 mg meldoniumot (két 500 mg-os adagra osztva) szedőknél javult a legnagyobb mértékben a mellkasi fájdalom jelentkezése előtti edzés időtartama. Az alacsonyabb dózisok nem segítettek annyira, és a magasabb dózisok sem voltak olyan hatékonyak. A meldonium megfelelő adagja lehetővé tette, hogy ezek a betegek hosszabb ideig és keményebben, kevesebb kellemetlenséggel edzhessenek.

Emellett Grigoryan és munkatársai (2019) 147 ischaemiás szívbetegségben (IHD) és veszélyes szívritmuszavarban szenvedő beteget vizsgáltak [27]. Felük két hónapon keresztül a szokásos gyógyszeres kezeléssel együtt meldoniumot szedett. Ezeknél a betegeknél nemcsak kevesebb mellkasi fájdalom és rendellenes szívdobogás epizódot tapasztaltak, hanem javult a mozgásképességük is. A meldonium segített a szív hatékonyabb működésében, így a betegek aktívabbak lehettek, és kevesebb kellemetlenséggel bírták a testmozgást. Egy másik tanulmányban Nechaeva és munkatársai (2014) kötőszöveti diszpláziában szenvedő betegeket vizsgáltak [28]. Miután 10 napig intravénásan, majd négy hónapig szájon át mildronátot szedtek, ezek a betegek jobb szívműködést mutattak, és könnyebben bírták a fizikai aktivitást. Arról számoltak be, hogy erősebbnek érezték magukat, kevésbé fáradtak és jobb általános közérzetet élveztek. Súlyos mellékhatásokról nem számoltak be, ami arra utal, hogy a mildronát biztonságosan támogathatja a jobb fizikai teljesítményt ebben a csoportban.

Továbbá Kalvinsh és munkatársai (2006) a krónikus szívelégtelenségben szenvedő idősebb betegekre összpontosítottak, amely állapot gyakran korlátozza az aktivitást a fáradtság és a légszomj miatt [29]. Azok, akik egy hónapig a szokásos kezelésükhöz mildronátot (750 mg/nap) adtak, kevesebb anginás rohamot kaptak, jobban érezték magukat a mindennapi feladatokban, és jobban teljesítettek a járáspróbákon. Ez azt mutatja, hogy a mildronát még a súlyos szívbetegségben szenvedő idősek esetében is növelheti az aktivitási képességüket és javíthatja a napi állóképességüket. Lyamina és munkatársai (2016) szintén olyan betegeket vizsgáltak, akik egy PCI néven ismert részleges revaszkularizációs eljárásból lábadoztak. Minden résztvevő strukturált mozgásrehabilitációs programban vett részt, amely növekvő intenzitású futópadon végzett foglalkozásokat tartalmazott [30]. Az egyik csoport meldoniumot is kapott (1000 mg/nap intravénásan), a másik nem, a harmadik csoport pedig nem tartotta be a mozgásprogramot. 2,5 hónap elteltével azok érték el a legnagyobb javulást, akik a meldoniumot edzéssel kombinálták. Ők csaknem 44%-tel növelték az edzés időtartamát, és több mint 42%-tel növelték a MET (metabolikus egyenérték) szintjüket. Ehhez képest a meldonium nélkül edző betegek kevésbé javultak, és azok, akik nem edzettek, nagyon keveset javultak. Ez azt mutatja, hogy a meldonium növelheti a mozgásrehabilitáció előnyeit, így költséghatékony kiegészítője lehet a PCI utáni ellátásnak.

Egy másik tanulmányban Baulin és munkatársai (2015) különböző gyógyszerkombinációkat teszteltek patkányokon, amelyek kényszerített úszási tesztet végeztek [31]. Ez a teszt azt méri, hogy az állatok mennyi ideig képesek úszni a fáradtság előtt, ami a fizikai állóképességüket tükrözi. A kutatók azt találták, hogy az aszparcam, a mildronát (meldonium) és a metaprote kombinációja hozta a legjobb eredményt, amely lehetővé tette a patkányok számára, hogy hosszabb ideig ússzanak káros mellékhatások nélkül. Ez arra utal, hogy a meldonium része lehet egy biztonságos és hatékony képletnek a fizikai teljesítmény növelésére.

Ezek a vizsgálatok következetesen azt mutatják, hogy a meldonium javítja az edzéstűrést, az állóképességet és az általános fizikai teljesítményt - mind szívműtét utáni szívbetegségben szenvedő betegeknél, mind pedig megerőltető testmozgásnak kitett állatmodellekben. Ha a meldoniumot a szokásos terápiákkal és edzésprogramokkal kombinálják, úgy tűnik, hogy a meldonium segít az egyéneknek hosszabb ideig edzeni, kevesebb tünetet tapasztalni és javítja az életminőséget, gyakran jelentős mellékhatások nélkül. Úgy tűnik, hogy a legjobb eredmények elérésének kulcsa az optimális adagolás, különösen a napi 1000 mg körüli adagolás. Bár további kutatásokra van szükség a mechanizmusok teljes megértéséhez és előnyeinek szélesebb populációkban történő megerősítéséhez, a meldonium ígéretes kiegészítője a terhelhetőség növelésére és a szívsebészeti beavatkozásokat követő rehabilitáció támogatására irányuló stratégiáknak.

A meldonium egyéb lehetséges hatásai

A meldoniumot számos kutatási modellben vizsgálják más egészségügyi és teljesítménybeli előnyök szempontjából is, a szívműködés támogatására való hagyományos alkalmazásán túl [32]. A különböző modelleket - a magaslati viszonyoktól és a stroke-forgatókönyvektől kezdve a neurodegeneratív betegségekig és a kognitív károsodásig - érintő vizsgálatok azt sugallják, hogy a meldonium segíthet a sejtek védelmében, javíthatja az anyagcserét és fokozhatja az általános agy-, tüdő- és reproduktív rendszer működését. Támogatja a jobb energiatermelést alacsony oxigénszintű körülmények között, védi az idegsejteket a károsodástól, javítja a memóriát és a tanulást, illetve növeli a sperma minőségét és a tesztoszteronszintet az állatállományban.

Védelem a hipoxia által kiváltott tüdőkárosodás ellen

Egy magaslati tüdőkárosodást szimuláló vizsgálatban svájci egereket és tüdősejteket helyeztek alacsony oxigénszintű körülmények közé [33]. A Meldonium segített megőrizni a tüdő egészségét azáltal, hogy szabályozta a sejtek energiafelhasználását és csökkentette a káros oxidatív stresszt. Ezt úgy érte el, hogy befolyásolta a PFKP nevű kulcsenzimet és aktiválta az Nrf2-t, egy olyan fehérjét, amely fokozza a szervezet természetes védekező mechanizmusait. Ez tulajdonképpen megvédte a sejtek energiagyárait (mitokondriumokat), és új utat javasolt az oxigénszegény környezet okozta tüdőkárosodás megelőzésére vagy csökkentésére.

Neuroprotektivitás az agyi iszkémiában és reperfúzióban

Egy stroke-modell vizsgálatban patkányokon olyan eljárást alkalmaztak, amellyel elzárták az agy fő artériáját, és az idegsejteket a laboratóriumban megfosztották az oxigéntől és a tápanyagoktól [34]. A Meldonium-kezelés hatására csökkentek az agykárosodott területek, javult a mozgás és javult az agy általános egészségi állapota. Az idegsejteket azáltal tartotta életben, hogy megőrizte az energiagyáraik (mitokondriumok) alakját és működését, fokozta a természetes antioxidáns védekezést és biztosította a folyamatos energiatermelést (ATP). Ezenkívül a meldonium segített a sérült mitokondriális folyamatok javításában, és olyan jeleket váltott ki (az Akt/GSK-3β útvonalon keresztül), amelyek megvédték az idegsejteket a haláltól.

Meldonium a Huntington-kórban

A kutatók a meldonium sejtek energiafelhasználására gyakorolt hatását vizsgálták a Huntington-kór (HD) laboratóriumi és állati modelljeiben [35]. A sejtek energiafelhasználásának javításával a meldonium csökkentette a káros fehérjék összecsomósodását, növelte a PGC-1α (egy kulcsfontosságú energiaszabályozó) aktivitását és fokozta az egészséges mitokondriumok termelését. Egy HD-szerű tüneteket mutató légymodellben a meldonium javította a mozgást és segített a legyeknek tovább élni. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a meldonium az optimális energiafelhasználás elősegítésével védheti az agysejteket HD-ben.

Meldonium a hipobarikus hipoxia által okozott akut agykárosodás esetén

A nagy magasságban előforduló, alacsony oxigénszintű körülményeket szimuláló vizsgálatban a meldoniummal történő előkezelés megvédte az egér agyát és idegsejtjeit a károsodástól [36]. Ezt az energiatermelés elősegítésével, az oxidatív stressz csökkentésével és az agyi véráramlás fenntartásával érte el. A meldonium egy energiával kapcsolatos fehérjével (PGK1) kölcsönhatásba lépve hatott, ami viszont hozzájárult a sejt erőműveinek, a mitokondriumoknak a működéséhez. Ezek a védőhatások a meldoniumot ígéretes eszközzé teszik arra, hogy segítsen az agyaknak megbirkózni a hirtelen, súlyos oxigénszint-csökkenéssel.

A mildronát javítja a kognitív funkciókat és csökkenti az amiloid patológiát

Az Alzheimer-kór egérmodelljében a napi mildronát-injekciók javították a memóriát és a tanulási képességet [37]. A mildronáttal kezelt egereknél kevesebb káros amiloid lerakódás volt az agyban, és jelek mutatták, hogy az agy immunsejtjei aktívabbak voltak. A mildronát csökkentette az acetilkolin-észteráz aktivitását is, amely enzim az idegsejtek közötti kommunikációt befolyásolja. Bár a szinaptikus egészség egyes markereit nem változtatta meg, az általános javulás arra utal, hogy a mildronát segíthet lassítani vagy csökkenteni az Alzheimer-kór káros hatásait.

A mildronát javítja a funkcionális helyreállítást

A kutatók a stroke patkánymodelljében a fő agyi artéria ideiglenes elzárása után beadott mildronátot vizsgálták [38]. Bár a mildronát nem csökkentette az agykárosodás területét, a 14 napon át napi adagban (100 vagy 200 mg/kg) kapott patkányok jobb motoros funkciókat és egyensúlyt mutattak, mint a kezeletlen patkányok. Hatása az volt, hogy megváltoztatta az agy bizonyos tápanyagok felhasználásának módját, csökkentette az l-karnitin szintjét és növelte a GBB szintjét. Ez arra utal, hogy a mildronát segíthet javítani a fizikai képességeket a stroke után, még akkor is, ha közvetlenül nem csökkenti a károsodott területet az agyban.

A mildronát és az L-karnitin neuroprotektív hatásainak összehasonlítása

A kutatók azt vizsgálták, hogy a mildronát és az l-karnitin hogyan védi az agyat olyan egereknél, amelyeknél a korral járó memóriaproblémák vagy a gyulladás okozta szellemi hanyatlás jelentkeztek [39]. Az l-karnitin segített javítani a gyulladásban szenvedő egerek memóriáját, és a természetes védelmi rendszer (Nrf2) aktiválásával megvédte az agysejtjeiket. A mildronát azonban az idősebb egereknél működött a legjobban, amelyeknél a memóriavesztést nehezebb volt visszafordítani. Csökkentette a káros stresszt az agyban és javította az energiaegyensúlyt anélkül, hogy az Nrf2-re támaszkodott volna. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy az l-karnitin jobb lehet a rövid távú, gyulladással kapcsolatos problémákra, míg a mildronát segíthet a tartósabb, korral járó kognitív hanyatlásban.

A mildronát javítja a tanulást, a memóriát és a neuronális plaszticitást

A tanulást és memóriát tesztelő feladatokra kiképzett patkányokon végzett vizsgálatokban a mildronát javította a teljesítményüket, megkönnyítve számukra az új információk megjegyzését és megtanulását [40]. Amikor a kutatók közelebbről megnézték, azt találták, hogy a mildronát serkenti az új idegsejtek növekedését az agy memóriaközpontjában (hippokampusz), és szabályozza a tanulással és az agysejtek közötti kommunikációval kapcsolatos fontos fehérjéket. Azáltal, hogy növelte az olyan markereket, mint a GAP-43 (amely az idegek növekedéséhez kapcsolódik), és szabályozta a kulcsfontosságú neurotranszmitter-rendszereket, a mildronát segített támogatni az agy alkalmazkodóképességét és az új emlékek létrehozását. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a mildronát hasznos lehet a memóriaproblémák kezelésében, beleértve az olyan állapotoknál, mint a demencia.

A mildronát véd a memóriazavar és a neuronális diszreguláció ellen

A stresszes körülményeknek kitett vagy haloperidollal kezelt patkányok memóriaproblémákat és a tanulással és az idegsejtek normális működésével kapcsolatos agyi fehérjék változását mutatták [41]. A mildronáttal történő kezelés megakadályozta ezeket a problémákat. Stresszhelyzetben segített fenntartani a kritikus fehérjék, például az idegek növekedését és túlélését támogató BDNF normális szintjét, és helyreállította a memóriateljesítményt. A haloperidol által kiváltott memóriaproblémák esetében a mildronát helyreállította a BDNF és az AChE normális szintjét, megvédve az agy kommunikációs rendszereit. Ezen agyi jelek normalizálásával a mildronát segített a patkányoknak jobban gondolkodni és emlékezni, ami arra utal, hogy segíthet megvédeni az agyat bizonyos gyógyszerekkel vagy stresszhelyzetekkel szemben, amelyek károsítják a memóriát.

Meldonium a szexuális egészségért

A meldoniumnak a hímek reproduktív egészségére gyakorolt hatását értékelő vizsgálatban a kutatók 90 napon keresztül napi 2,0 g meldoniumot adtak vaddisznóknak [42]. A kezeletlen vaddisznókkal összehasonlítva a meldoniumot kapó egyedek jobb szexuális viselkedést mutattak, amit az ejakuláció előtti rövidebb reakcióidő bizonyított. Ezenkívül a spermáik jobb progresszív motilitást mutattak, ami jobb sperma minőségre utal. További vizsgálatok pozitív változásokat mutattak ki a herékben. A kezelt vaddisznóknál vastagabb volt a spermatogén hám - ami egészségesebb spermatermelő szövetre utal - és nőtt a tesztoszteront termelő Leydig-sejtek száma. Ennek megfelelően a vérvizsgálatok megerősítették a meldoniummal kezelt vaddisznók magasabb tesztoszteronszintjét. Fontos, hogy a meldoniumnak nem volt negatív hatása az általános vérkémiai markerekre, mint például a kreatinin, a bilirubin, a koleszterin, a glükóz, az AST és az ALT, ami arra utal, hogy hosszú távon jól tolerálható volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a meldonium tartós alkalmazása javíthatja a szexuális teljesítményt, a sperma minőségét és a tesztoszteronszintet a vaddisznókban anélkül, hogy az általános biokémiai egészségüket veszélyeztetné. További kutatások segíthetnek annak meghatározásában, hogy a meldonium hasznos szer lehet-e a sperma minőségének javítására az állatállományban.

A meldonium az agy egészségének és a memóriának a javításától a tüdőfunkció nagy magasságban történő támogatásáig, sőt a reproduktív teljesítmény javításáig széleskörű potenciált mutat. Bár további kutatásokra van szükség a mechanizmusok teljes megértéséhez és hosszú távú biztonságosságának és hatékonyságának megerősítéséhez, ezek az eredmények rávilágítanak a meldonium azon képességére, hogy befolyásolja a kulcsfontosságú biológiai folyamatokat, és új lehetőségeket kínál az egészség és a teljesítmény javítására mind az emberek, mind az állatok esetében.

A meldonium farmakokinetikai, biztonsági és tolerálhatósági profilja

A meldonium (mildronát) több vizsgálatban is általában kedvező farmakokinetikai, biztonsági és tolerálhatósági profilt mutatott mind egészséges önkéntesek, mind betegpopulációk esetében [43, 44]. Az egészséges alanyokon végzett farmakokinetikai (PK) vizsgálatok betekintést nyújtottak a felszívódásába, eloszlásába, metabolizmusába és kiválasztásába, míg a betegeken végzett klinikai vizsgálatok bizonyították a jó biztonsági tartalékot, amikor kiegészítő terápiaként alkalmazzák különböző kardiovaszkuláris és metabolikus állapotokban. Mind az orális, mind az intravénás formák jó tolerálhatóságot mutatnak egészséges alanyoknál, és a betegekkel végzett vizsgálatok hasonló biztonsági profilokat jeleznek valós terápiás körülmények között.

Farmakokinetika

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a meldonium farmakokinetikája dózisfüggő lehet, és bizonyos dózisoknál nem lineáris tulajdonságokat mutat. Zhang és munkatársai (2013) 250 és 1500 mg meldronium egyszeri orális adagját vizsgálták, és mind a görbe alatti terület (AUC), mind a plazma csúcskoncentráció (Cmax) dózisfüggő növekedéséről számoltak be [43]. A felezési idő (t1/2) és az eloszlási térfogat (Vd/f) azonban úgy tűnt, hogy a dózissal változik, ami nem lineáris kinetikára utal a magasabb dózisoknál. Az ismételt adagolás (napi háromszor 500 mg 13 napon keresztül) felhalmozódáshoz vezetett, ami a hosszú távú terápia során a gondos dózisválasztás és monitorozás szükségességét tükrözi. Hasonlóképpen, egy intravénás mildronát vizsgálat (Zhao és mtsai., 2016) lineáris farmakokinetikát mutatott 250-750 mg-os dózistartományban, minimális felhalmozódást ismételt adagolással és elsődleges vese-kiválasztást. Nem figyeltek meg szignifikáns, nemekkel kapcsolatos különbségeket [44].

Tolerancia és biztonság

A meldonium minden vizsgálatban következetesen kedvező biztonsági profilt mutatott. A 250 és 1500 mg közötti szájon át szedett adagokat kapó egészséges kínai önkéntesekben nem fordult elő súlyos mellékhatás (Zhang és mtsai., 2013), és a gyógyszer általában jól tolerálható volt [43]. A 250, 500 és 750 mg-os intravénás adagok (Zhao és mtsai., 2016) hasonlóan jó tolerálhatóságot mutattak, nem volt jelentős változás a vitális jelekben, a laboratóriumi eredményekben vagy az elektrokardiogramban, és nem volt súlyos nemkívánatos esemény [44].

A betegpopulációkon végzett vizsgálatok [43, 44] - az ischaemiás szívbetegségben szenvedőktől kezdve a PCI után szívrehabilitáción részt vevőkig - szintén kiemelték a meldonium enyhe biztonsági profilját. Bár ezek a vizsgálatok elsősorban a hatékonyságra, a terhelés tűrésére és a szívműködés javulására összpontosítottak, következetesen a nemkívánatos események alacsony előfordulási gyakoriságáról számoltak be, ami megerősíti a gyógyszer tolerálhatóságát. Súlyos gyógyszerbiztonsági aggályokat, súlyos mellékhatásokat vagy intoleranciát nem dokumentáltak, még idős vagy krónikus betegségben szenvedő betegek esetében sem.

A meldonium adagolása

A Meldonium (mildronát) adagolása a kezelendő állapottól, a beteg általános egészségi állapotától és a választott beadási módtól függően változik. Bár a pontos adagolási rendet mindig szakképzett egészségügyi szakembernek kell meghatározni, számos klinikai vizsgálat és általános gyakorlat általános útmutatást adhat:

• Szív- és érrendszeri betegségek (pl. ischaemiás szívbetegség, angina pectoris): Az adagok általában napi 500 mg és 1000 mg között mozognak, gyakran két szájon át bevett adagra osztva. Egyes klinikai vizsgálatokban a napi 1000 mg-os adag hatékonyabbnak bizonyult az alacsonyabb dózisoknál az edzéstűrés javításában és az anginás tünetek csökkentésében. A mildronátot bizonyos körülmények között intravénásan is alkalmazzák, általában hasonló teljes napi adagban (kb. 500-1000 mg/nap).
• Krónikus szívelégtelenség vagy szívinfarktus utáni lábadozás:
  A tanulmányok napi 500-1000 mg-os adagot alkalmaztak, szájon át vagy intravénásan beadva, a szívműködés támogatására, a terhelhetőség javítására és a regenerálódás elősegítésére. Az intravénás adagolást általában rövid kezdeti időszakban (pl. 10-14 napig) adják, majd ezt követi a szájon át történő adagolás.
• Diabéteszes neuropátia és egyéb anyagcsere-betegségek: Az 1000 mg körüli napi adagokat más terápiákkal kombinálva alkalmazták az idegműködés javítására, az oxidatív stressz csökkentésére és az anyagcsere-szabályozás javítására.
• A rehabilitációs programok teljesítményének javítása: Az olyan eljárások, mint a perkután koszorúér-beavatkozás (PCI) után szívrehabilitáción átesett betegek esetében a meldonium 1000 mg/nap adagját strukturált edzésprogramokkal kombinálták, hogy meghosszabbítsák az edzés időtartamát, növeljék az oxigénfelvételt és támogassák az általános felépülést.
• Dózisbeállítás: A mildronát dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Nagyobb dózisok esetén nem lineáris viselkedést mutathat és idővel felhalmozódhat. Ezért a válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően szükség lehet a dózis módosítására, és az 1000 mg/nap feletti dózisokat ritkábban alkalmazzák a rutin klinikai gyakorlatban, mivel egyes vizsgálatokban csökkenő előnyöket mutattak ki.

A meldonium megfelelő adagját az egyes betegek állapota, a kezelés céljai és az orvos értékelése alapján kell optimalizálni. A betegeknek követniük kell az egészségügyi szakemberek által adott ajánlásokat és útmutatásokat.

Mennyi ideig tart a meldonium?

A meldonium (mildronát) észlelhető hatásainak megjelenéséhez szükséges idő a kezelt állapottól és az adott betegtől függően változhat. Általánosságban elmondható, hogy a meldonium nem olyan gyógyszer, amely azonnali enyhülést biztosít; ehelyett idővel fokozatosan javítja a sejtek energiaegyensúlyát és a szív- és érrendszeri funkciókat. Számos klinikai vizsgálat és a betegek beszámolói arra utalnak, hogy az előnyök gyakran néhány hetes következetes használat után válnak nyilvánvalóvá.

A szívrehabilitáció során például a meldoniumot mozgásterápiával együtt kapó betegeknél körülbelül két-négy hét elteltével javulhat a terhelés tűrőképessége, csökkenhet a fáradtság vagy javulhat a szívfrekvencia-válasz. Stabil angina pectoris vagy krónikus szívelégtelenség esetén a terhelhetőség és az életminőség észrevehető javulása szintén hasonló időn belül jelentkezhet. Fontos megjegyezni, hogy az egyéni reakciók eltérőek lehetnek. Egyes betegek gyorsabban tapasztalhatnak finom előnyöket, míg másoknak kicsit több időre lehet szükségük, mielőtt jelentős változásokat tapasztalnak.

Legális a meldonium megvásárlása?

A meldonium vásárlásának jogszerűsége nagyban függ az országtól és a tervezett felhasználástól:

• Elérhetőség országonként: Számos kelet-európai országban (pl. Lettországban, Litvániában és Oroszországban) a meldonium (Mildronate kereskedelmi néven ismert) vényköteles gyógyszerként engedélyezett bizonyos szívbetegségek kezelésére. Ezekben a régiókban legálisan, orvosi vényre kapható a gyógyszertárakban.

Ezeken a területeken kívül a meldoniumot nem hagyják jóvá a főbb szabályozó szervek, például az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökség (EMA). Ennek eredményeképpen nem kapható legálisan vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerként olyan országokban, mint az Egyesült Államok, Kanada és Nyugat-Európa nagy része.

• Sportban való felhasználás: Az atlétikai versenyeken a meldoniumot a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség (WADA) betiltotta. Azok a sportolók, akik meldoniumot vásárolnak és használnak, a doppingellenes szabályok megsértését kockáztatják, és felfüggeszthetők vagy más módon büntethetők.

Felelősségi nyilatkozat

Ez a cikk a tárgyalt anyaggal kapcsolatos oktatás és figyelemfelkeltés céljából íródott. Fontos megjegyezni, hogy a tárgyalt anyag egy anyag, és nem egy konkrét termék. A szövegben szereplő információk a rendelkezésre álló tudományos vizsgálatokon alapulnak, és nem orvosi tanácsadásnak vagy öngyógyítás népszerűsítésének szánták. Az olvasónak azt tanácsoljuk, hogy minden egészségügyi és kezelési döntéshez forduljon szakképzett egészségügyi szakemberhez.

Hivatkozások

1. Berlato, D.G. és Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: farmakológiai, toxikológiai és analitikai szempontok. Toxikológiai kutatás és alkalmazás, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiológia. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). A meldonium csökkenti az étrend által megnövelt trimetilamin-N-oxid plazmaszintjét, amely az ateroszklerózissal összefüggésbe hozható metabolit. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiológia. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiológia. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. A szívfrekvencia-variabilitás normalizálása taurin és meldoniumkomplex által 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, infarktus utáni betegeknél. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiológia. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. A mildronát hatékonysága és biztonságossága akut ischaemiás stroke-ban: randomizált, kettős vak, aktívan kontrollált II. fázisú multicentrikus vizsgálat. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. A mildronátkezelés megváltoztatja a γ-butirbetin és az l-karnitin koncentrációját egészséges önkéntesekben. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moszkva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Krónikus agyi érbetegség és neuroprotektivitás: a meldonium (Mildronat) klinikai hatékonysága]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [A mildronata és az L-karnitin antioxidáns aktivitása agyi érbetegségben szenvedő betegek kezelésében]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [A mindronát alkalmazása szívelégtelenségben iszkémiás szívbetegségben szenvedő betegeknél]. Klin Med (Moszkva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Tepljakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [A zsírsav béta monoterápiaként vagy atenolollal kombinációban történő alkalmazása bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél szívinfarktus után]. Kardiológia. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [A koszorúér-keringés kísérleti és klinikai vizsgálatai mildronát beadása után]. Kardiológia. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Grúziai Med hírek. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [A mildronát alkalmazása sztenokardiás betegeknél]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Grúziai Med hírek. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiológia. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. A mildronát megvédi a szív mtDNS-ét a kimerítő testmozgás által kiváltott oxidatív stressztoxicitástól. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I tanulmányozó csoport. A terhelhetőség dózisfüggő javulása mildronáttal kezelt stabil anginás betegeknél: a "MILSS I" klinikai vizsgálat. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiológia. 2019;59(7):26-30. Közzétéve 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardiológia. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiológia. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Gyógyszerkészítmény a fizikai munkaképesség javítására. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. A meldonium javítja a hipoxia által kiváltott tüdősérülést és az oxidatív stresszt a vérlemezke-típusú foszfofruktokináz-közvetített glikolízis szabályozásával. Front Pharmacol. 2022;13:863451. Közzétéve 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. A Meldonium, mint potenciális neuroprotektív szer, elősegíti a neuronális túlélést a mitokondriumok védelmével az agyi iszkémia-reperfúziós sérülésben. J Transl Med. 2024;22(1):771. megjelent 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. A meldonium javítja a mitokondriális diszfunkciót a Huntington-kórban a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor γ koaktivátor 1α expressziójának helyreállításával. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. Egy új energiaoptimalizáló, a meldonium, gyorsan helyreállítja a hipobárikus hipoxia által kiváltott akut agykárosodást a foszfoglicerát-kináz 1 célpontja révén. Cell Commun Signal. 2024;22(1):383. Közzétéve 2024 Jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. A mildronát javítja a kognitív funkciókat és csökkenti az amiloid-β patológiát Alzheimer-kóros transzgenikus egerekben. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. A mildronátkezelés javítja a funkcionális helyreállítást a középső agyi artéria elzáródását követően patkányokban. Behav Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. A mildronát és az L-karnitin neuroprotektív hatása az öregedő egerek és az LPS-indukált gyulladásban szenvedő egerek kognitív paramétereire. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. A mildronát javítja a tanulást/emlékezetet és megváltoztatja a hippokampusz fehérje expresszióját edzett patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. A karnitin-kongenerátum mildronát véd a stressz és a haloperidol által kiváltott memória- és agyi fehérjeexpresszió károsodásával szemben patkányokban. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. A meldonium hatása a szexuális teljesítményre, a spermiumok mozgékonyságára, a herék morfológiájára és a vér biokémiai markereire vaddisznókban. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. A mildronát kapszulák nemlineáris farmakokinetikai tulajdonságai: randomizált, nyílt, egyszeri és többszörös adagolású vizsgálat egészséges önkénteseken. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. A mildronát injekció egyszeri és többszörös adagolású farmakokinetikai, biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálata egészséges kínai alanyokon A mildronát injekció farmakokinetikai vizsgálata. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/