Metilénkék - Oktatási anyag

A metilénkék (MB) egy olyan kémiai vegyület (3,7-bisz(dimetilamino)-fenotiazin-5-ium-klorid), amelynek számos orvosi alkalmazása van [1]. Először Heinrich Caro állította elő textilfestékként, de a tudósok hamarosan felfedezték, hogy az orvostudományban is hasznos lehet.

A korai tanulmányok kimutatták, hogy az MB orvosi festékként használható a sejtek mikroszkóp alatti megvilágítására, később pedig olyan tudósok, mint Ehrlich és Guttman felfedezték, hogy a malária kezelésében is hatékony. Ez a felfedezés az MB-t számos katonai akció fontos gyógyszerévé tette, annak ellenére, hogy furcsa mellékhatása volt, hogy kékre színezte a vizeletet. Bár ez a mellékhatás nem volt népszerű a katonák körében, a pszichiátriában meglepő módon hasznosították. Az orvosok MB-t adtak a gyógyszerekhez, hogy ellenőrizzék, hogy a betegek beveszik-e a recepteket, mivel a vizelet kék színe igazolta a receptek betartását [2, 3].

Végül a tudósok felfedezték, hogy az MB maga is nyugtató hatású, ami a pszichiátriai kezelésben való felhasználásához vezetett, és hozzájárult a korai antipszichotikus gyógyszerek kifejlesztéséhez.

Az MB-t jelenleg az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság engedélyezte a metaemoglobinaemia kezelésére, amely egy olyan vérbetegség, amelyben az oxigénszállítás károsodik, és az ifoszfamid-indukált enkefalopátia kezelésére is alkalmazzák, amely egyes rákellenes terápiák mellékhatása.

Az MB egyéb felhasználási területei közé tartozik a húgyúti fertőzések kezelése idős betegeknél, malária gyermekeknél és az érszűkületes sokk eseteiben, amikor az adrenalin-alapú kezelés sikertelen volt. A terápiás felhasználáson kívül az MB-t általában nyomjelző festékként használják a sebészetben, hogy segítse a szövetek láthatóvá tételét [1-3].

Az utóbbi években a metilénkéket széles körben vizsgálták a neurológiai kezelésben rejlő lehetőségei miatt, és előnyösnek bizonyult a pszichózis kezelésében, valamint a memória és a kognitív funkciók javításában olyan állapotokban, mint az Alzheimer-kór.

Metilénkék az agy egészségére (humán és állatkísérletek)

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a metilénkék (MB) az idegsejtek védelme, az antioxidáns aktivitás növelése és a mitokondriumok működésének javítása révén segíthet az aggyal kapcsolatos állapotokban. Az eredetileg más orvosi terápiákban használt MB javítja a memóriát, védi az agysejteket és csökkenti a gyulladást olyan betegségekben, mint az Alzheimer-kór, az agysérülés és a stroke. Támogatja az agyi energiát és küzd az oxidatív stressz ellen, így az agy egészségének és védelmének hasznos lehetősége.

Az MB hatékonyan eléri az agyat, különösen intravénás (IV) beadás után, amely magasabb koncentrációt biztosít, mint az orális adagok. Az MB felhalmozódik a különböző szövetekben, beleértve az agyat is, ahol az injekció beadását követő egy órán belül akár tízszer magasabb lehet a szintje, mint a vérben. A szervezetben gyorsan terjed a tüdőben, a májban, a vesékben és a szívben. A tudósok kifejlesztették az MB módosított formáját is, amely még jobban behatol az agyba, és jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelik.

Emberi és állatkísérletek egyaránt kimutatták, hogy a metilénkék számos módon támogatja az agy egészségét. Ezek közé tartozik a mitokondriális funkció növelése, az oxigén-anyagcsere javítása és az életkorral összefüggő kognitív hanyatlás elleni védelem. Egy klinikai vizsgálatban Rodriguez és munkatársai (2016) randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatot végeztek, hogy felmérjék az MB hatását a figyelemre és a memóriára egészséges egyéneknél. Az MB alacsony dózisú alkalmazását követően a funkcionális MRI fokozott aktivitást mutatott ki a figyelem és a memória feldolgozásával összefüggő agyi területeken, például az inzuláris kéregben és a prefrontális kéregben. Érdekes módon a résztvevők 7% javulást mutattak a memória előhívási pontosságában is [4]. Ezek az eredmények megerősítik, hogy az MB képes javítani az agyműködést és a memóriát egészséges populációkban.

Ezenkívül Rodriguez és munkatársai (2017) egy másik tanulmányban azt találták, hogy az MB csökkentette a véráramlást bizonyos, a feladattal kapcsolatos agyi területeken. Ennél is fontosabb, hogy az MB nyugalmi állapotban fokozta a kapcsolatokat az észleléssel és a memóriával kapcsolatos régiókban [5]. Ez arra utal, hogy az MB módosíthatja az agyi hálózatokat, potenciálisan javítva a kognitív funkciókat. Ezen kívül Telch et al (2014) végzett egy egy humán klinikai vizsgálat, amely az MB félelemkeltésre és emlékezetre gyakorolt hatását vizsgálja. A klausztrofóbiában szenvedő felnőtteket véletlenszerűen arra osztották be, hogy 260 mg MB-t vagy placebót kapjanak közvetlenül az expozíciós terápiás ülések után [6]. Egy hónappal később a kezdetben alacsony félelemmel rendelkező résztvevők szignifikánsan kevesebb félelmet mutattak, ha MB-t kaptak a placebóhoz képest. Az MB az alkalmi kontextuális emlékezetet is javította, ami jobb emlékezetmegőrzésre utal. Azoknál azonban, akiknél a tréning után magasabb volt a félelem szintje, kisebb hasznot, sőt romlást tapasztaltak, ami azt jelzi, hogy az MB akkor lehet a leghatékonyabb, ha a sikeres expozíciós terápia után adják.

Továbbá Alda és munkatársai (2017) hat hónapos kettős vak keresztirányú vizsgálatot végeztek a metilénkék (MB) mint a bipoláris zavarban fennmaradó tünetek kiegészítő kezelésének vizsgálata céljából [7]. Harminchét lamotriginnel kezelt résztvevő vagy alacsony dózist (15 mg) vagy aktív dózist (195 mg) kapott MB-ből. A vizsgálat kimutatta, hogy az MB aktív dózisa (195 mg) szignifikánsan csökkentette a depressziós tüneteket mind a Montgomery-Åsberg-, mind a Hamilton-skálán (P = 0,02 és P = 0,05). A szorongásos tünetek szintén jelentősen javultak (P = 0,02), míg a mániás tünetek mindvégig stabilak maradtak. Bár az MB nem volt jelentős hatással a kognitív tünetekre, jól tolerálható volt, enyhe mellékhatásokkal. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MB-ben rejlik a bipoláris zavarban a depresszió és a szorongás enyhítésének lehetősége, ha a standard kezelés mellett alkalmazzák.

Domínguez-Rojas és munkatársai (2022) arról számoltak be, hogy az MB életmentő terápiaként került alkalmazásra egy gyermekbetegnél, akinek Listeria-meningitis miatt refrakter szeptikus sokkja volt [8]. Az MB gyorsan javította a hemodinamikát, lehetővé téve a hatékony vazopresszor-elvonást és a laktátszint normalizálását. Bár a betegnek a meningitishez kapcsolódó neurológiai következményei voltak, az MB-nek nem jelentettek mellékhatásokat. Ez az eset rávilágít az MB-ben rejlő lehetőségekre a súlyos vasoplegia kezelésében, amikor más terápiák kudarcot vallanak, bár további kutatásokra van szükség.

Egy másik esettanulmányban Gharaibeh és munkatársai (2019) az ifoszfamid által kiváltott enkefalopátia (IIE) megelőzésére szolgáló kezelést vizsgálták egy rákos betegnél [9]. A kezelés metilénkéket (50 mg 6 óránként), tiamint és hidratálást kombinált a kemoterápia előtt. Az MB hatékonyan csökkentette a neurológiai szövődményeket, és lehetővé tette, hogy a beteg jelentős enkefalopátia nélkül fejezze be a kemoterápiát. Ez az eset bizonyítja az MB lehetséges szerepét az IIE megelőzésében és a folyamatos rákkezelés megkönnyítésében.

Gureev és munkatársai 2016-os tanulmányában a kutatók megállapították, hogy az egerek 60 napig tartó metilénkékkel való kezelése csökkentette a fizikai aktivitás, a felfedező és a szorongásos viselkedés korral összefüggő hanyatlását [10]. A kezelés a reaktív oxigénfajokat (ROS) is növelte az agyi mitokondriumokban, ami aktiválta az Nrf2/ARE jelátviteli útvonalat. Ez az aktiválás javította a mitokondriális biogenezist és funkciót, és helyreállította az olyan fontos mitokondriális géneket, mint az NRF1, MTCOX1, TFAM és SOD2, növelve az általános mitokondriális rugalmasságot. Ezek az eredmények rávilágítanak a metilénkékben rejlő potenciálra, mint az időskori agyi hanyatlás elleni védőanyagra. Egy másik állatkísérletben Riha és munkatársai (2005) értékelték a különböző MB-dózisok hatását a memóriára és az agyi oxigénfogyasztásra patkányokban [11]. A 4 mg/kg dózis optimálisnak bizonyult, javítva a tárgyfelismerést és a hozzászokást viselkedési mellékhatások nélkül, míg a magasabb dózisok nem specifikus hatásokat eredményeztek. Az MB dózisfüggő módon növelte az agyi oxigénfogyasztást is, ami korrelált a memóriamegmaradás fokozódásával. Az eredmények megerősítik, hogy az MB az agy oxigén-anyagcseréjének befolyásolásával javítja a memóriát.

Továbbá Callaway és munkatársai (2004) a metilénkék mitokondriális aktivitásra és memóriára gyakorolt hatását vizsgálták patkányokban [12]. Alacsony, 1 mg/kg-os dózis szignifikánsan növelte a citokróm c oxidáz aktivitást 24 órával az injekció beadása után, és javította a térbeli memóriamegmaradást. Az MB-vel kezelt patkányok 66% helyes választ mutattak a labirintusban, szemben a kontrollcsoport 31% helyes válaszával. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MB a mitokondriális hatékonyság növelésével képes javítani a kognitív funkciókat.

Továbbá Lin és munkatársai (2012) az MB mitokondriális funkcióra és az agyi anyagcserére gyakorolt hatását vizsgálták in vitro és állatmodellekben [13]. Az eredmények azt mutatták, hogy az MB növeli a mitokondriális oxigénfogyasztást, a glükózfelvételt és az agyi véráramlást (CBF), különösen a hippokampuszban és a motoros kéregben. Alacsony oxigénellátottságú körülmények között az MB 49%-vel növelte az oxigénkivonást (OEF), és csökkentette az ischaemiás stroke-hoz társuló oxidatív károsodást. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy az MB az agyi anyagcsere fokozója, amely potenciálisan alkalmazható a neurodegeneratív betegségekben és a stroke utáni felépülésben. Egy másik tanulmányban, Tucker és munkatársai (2018) áttekintették a metilénkék szerepét a mitokondriális funkció és a neuroprotekció támogatásában. Az MB "redox-ciklerként" működik a mitokondriumokban, segítve a sejteket a hatékonyabb energiatermelésben, még akkor is, ha egyes mitokondriális útvonalak károsodtak. Csökkenti az oxidatív stresszt és fokozza az antioxidáns védelmet [14]. Klinikailag az MB-t a metaemoglobinémia kezelésére használják a normál hemoglobinfunkció helyreállításával, ahogyan azt például a "Blue Fugates" család esetében láthattuk.

Egy másik tanulmányban Wrubel és munkatársai (2007) kimutatták, hogy az MB metabolikus előnyei révén javíthatja a tanulást és a memóriát [15]. 1 mg/kg dózisban az MB-vel kezelt patkányok három napon belül megtanultak különbséget tenni a csalival és a csalival nem ellátott lyukak között, szemben a sóoldattal kezelt kontrollokkal. A vizsgálat az MB kognitív hatásait a citokróm c oxidáz, egy kulcsfontosságú mitokondriális enzim fokozott aktivitásával is összefüggésbe hozta, amely 70% magasabb volt az MB-vel kezelt patkányoknál. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MB az agyi energiaanyagcsere fokozásával fokozza a memóriamegőrzést, így ígéretes beavatkozásnak bizonyul a tanulási kihívások kezelésében.

Haouzi és munkatársai (2020) értékelték továbbá az MB-t, mint a hidrogén-szulfid (H2S) mérgezés kezelését, amely súlyos agy- és szívkárosodást okoz [16]. Az MB redox tulajdonságai segítenek helyreállítani a mitokondriális energiatermelést, ellensúlyozva a H2S hatását, amely blokkolja a normális sejtfolyamatokat. Állatkísérletekben az MB csökkentette a neurológiai károsodást, javította a motoros képességeket és csökkentette a mortalitást. Az MB oxigénhasznosítás helyreállítására és a reaktív oxigénfajok (ROS) csökkentésére való képessége a mitokondriális toxinok, például a H2S és a cianid potenciális univerzális ellenszereként pozícionálja. Továbbá Zhang és munkatársai (2006) az MB neuroprotektív hatásait vizsgálták egy rotenon által kiváltott látóidegneuropátia modellben, amely szimulálja az olyan betegségekben megfigyelhető mitokondriális diszfunkciót, mint a Leber-féle látóidegneuropátia [17]. A rotenon jelentős retinasejt-veszteséget okozott, de a különböző dózisú egyidejű MB-kezelés dózisfüggő módon megakadályozta ezt a degenerációt. Megállapították, hogy az MB visszafordítja az oxidatív stresszt és helyreállítja a rotenon által megzavart oxigénfogyasztást. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MB terápiás szer lehet a látóideg-neuropátia és más, mitokondriális diszfunkcióval összefüggő neurodegeneratív állapotokban.

Singh és munkatársai (2023) egy tanulmányban a metilénkék (MB) agyi anyagcserére gyakorolt hatását vizsgálták embereken és patkányokon, képalkotó eljárással mérve a véráramlást és a metabolikus változásokat [18]. Az MB-t intravénásan adták be embereknek 0,5 és 1 mg/kg, patkányoknak pedig 2 és 4 mg/kg dózisban. Meglepő módon az MB csökkentette a globális agyi véráramlást és az oxigén-anyagcserét emberekben, valamint a glükóz-anyagcserét patkányokban, dózisfüggő hatással. Ezek az eredmények rávilágítanak egy lehetséges hormonális hatásra, amelyben az MB nagyobb dózisban inkább gátolja, mint serkenti az anyagcserét. A vizsgálat arra utal, hogy az MB metabolikus hatásai kifejezettebbek lehetnek a károsodott agyi anyagcsere állapotában, mint egészséges alanyoknál.

Ezen kívül Rojas és munkatársai (2009) az MB hatását vizsgálták a neurotoxinok által kiváltott károsodásra patkányokban [19]. A striatumban "metabolikus stroke-ot" okozó neurotoxinnal, a rotenonnal (Rot) való együttes adagoláskor az MB jelentősen csökkentette az elváltozás méretét és az oxidatív stresszt. Az MB emellett megőrizte a citokróm-oxidáz aktivitást a motorikusan kapcsolódó agyterületeken, és fenntartotta a bazális ganglionok és a talamokortikális áramkörök összekapcsolhatóságát. Viselkedés szempontjából az MB javította a Rot által okozott motoros aszimmetriát. Ezek az eredmények megerősítik az MB neuroprotektív szerepét az oxidatív stressz csökkentése, az energiaanyagcsere megőrzése és az idegi hálózatok védelme révén.

Ezenkívül Gonzalez-Lima és Bruchey (2004) jelentős szerepet talált az MB-nek a patkányok félelemkikapcsolási memóriájának javításában [20]. MB-t (4 mg / kg, intraperitoneálisan) adtak naponta öt napon keresztül a kihalási tréning után, ami szignifikánsan alacsonyabb fagyási válaszokat eredményezett a kondicionált hangokra a kontrollcsoporthoz képest. Az MB emellett növelte az agyi metabolikus aktivitást a kulcsfontosságú prefrontális területeken, például az infralimbikus kéregben, ami korrelált a jobb memóriamegmaradással. Ez arra utal, hogy az MB az agyi energiaanyagcsere és a citokróm-oxidáz aktivitás növelésével javítja a kihalási memóriát.

Továbbá Bhurtel és munkatársai (2018) az MB hatásait vizsgálták a Parkinson-kór (PD) modelljeiben MPTP és MPP+ neurotoxinok alkalmazásával [21]. Az MB előkezelés jelentősen csökkentette a dopaminerg neuronvesztést, a gliális aktivációt és a dopaminhiányt. Emellett növelte az agyi neurotrofikus faktor (BDNF) szintjét és aktiválta az Erk jelátviteli útvonalat, amelyek mindketten fontosak a neuronális túlélés és a dopamintermelés szempontjából. Ezeknek az útvonalaknak a blokkolása visszafordította az MB védő hatását, kiemelve jelentőségüket az MB által közvetített neuroprotektív hatásban.

Továbbá Abdel-Salam és munkatársai (2014) értékelték a metilénkék (MB) neuroprotektív hatását a rotenon által kiváltott károsodással szemben patkányokban [22], a Parkinson-kór modelljében. A rotanon (1,5 mg/kg, heti háromszor) jelentős oxidatív stresszt, gyulladást, apoptózist és a dopaminerg neuronok elvesztését okozta. Az MB (napi 5, 10 vagy 20 mg/kg) egyidejű adása csökkentette az oxidatív stressz markereket, mint a malondialdehid (MDA) és a nitrogén-oxid (NO), helyreállította az antioxidáns szinteket, mint a glutation, és növelte a védő enzimek (AChE és PON1) mennyiségét. Az MB csökkentette a gyulladás (TNF-α) és az apoptózis (kaszpáz-3) markereit is, miközben megőrizte a dopaminerg neuronokat. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MB véd az oxidatív károsodás, a gyulladás és a neuronvesztés ellen a Parkinson-kór modelljeiben.

Abdel-Salam és munkatársai (2016) egy másik vizsgálatában malationnak, egy jelentős oxidatív stresszt és agykárosodást okozó peszticidnek kitett patkányokat MB-vel (5 vagy 10 mg/kg) kezeltek [23]. A malation növelte a lipidperoxidációt (MDA 32,8%-vel), a nitrogén-oxid szintjét (51,4%-vel) és a neuronális degenerációt. Az MB egyidejű adása jelentősen csökkentette az oxidatív stresszt, helyreállította az antioxidáns-szinteket (a GSH akár 67,7%-vel nőtt) és javította az enzimaktivitást (PON1 30,9%-vel). A szövettani vizsgálatok azt mutatták, hogy az MB minimalizálta a neuronális károsodást és a gliasejtek aktiválódását. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MB képes ellensúlyozni a peszticid-expozíció által okozott neurotoxicitást.

2016-ban. Abdel-Salam és munkatársai szintén vizsgálták az MB hatását a neurotoxikus oldószer, a toluol által okozott oxidatív stresszre és agykárosodásra [24]. A toluolnak való kitettség növelte az oxidatív károsodás markereit, csökkentette a glutation (GSH) szintjét és gyulladást indukált (emelkedett NF-κB). Az MB-kezelés csökkentette az oxidatív stressz markereket (MDA, nitritek), csökkentette a gyulladást és helyreállította a neurotrofikus faktor (BDNF) szintjét. Emellett gátolta az apoptotikus útvonalakat a kaszpáz-3 aktivitás csökkentésével, és javította a gliasejtek működését (normalizálta a GFAP-szinteket). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MB véd a vegyi anyagok által kiváltott neurotoxicitás ellen azáltal, hogy csökkenti az oxidatív stresszt, a gyulladást és a sejthalált.

Egy másik állatkísérletben Wu és munkatársai (2024) kimutatták, hogy a metilénkék (MB) hatékonyan javította az ismételt újszülöttkori izoflurán (ISO) expozíció által patkányokban okozott kognitív és neuronális károsodást [25]. Az ISO-expozíció előtt háromszor 1 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadva az MB javította a tanulást és a memóriát olyan viselkedési tesztekben, mint a Barnes-labirintus. Emellett csökkentette a neuronális károsodást, az apoptózist, a mitokondriális fragmentációt és a neuroinflammációt, miközben fenntartotta a vér-agy gát integritását. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy az MB ígéretes beavatkozás a fejlődő agyak altatás okozta károsodástól való védelmére. Továbbá Goma és munkatársai (2021) az MB védő szerepét vizsgálták a réz-oxid nanorészecskék (CuO-NP) által kiváltott neurotoxicitással szemben patkányokban [26]. Az MB (1 mg/kg) megőrizte a neuroviselkedési funkciókat, csökkentette az oxidatív károsodást és megakadályozta a mitokondriális diszfunkciót és a neuronális apoptózist. Jelentősen ellensúlyozta a CuO-NP-k toxikus hatásait, beleértve az oxidatív stressz és az agykárosodás emelkedett markereit. Ezek az eredmények az MB antioxidáns és mitokondriális védő potenciáljára utalnak a környezeti neurotoxinokkal szemben.

Metilénkék a hangulatzavarok kezelésére

A kutatások szerint a metilénkék (MB) segíthet a hangulatzavarok, például a depresszió és a szorongás kezelésében. Narsapur és Naylor (1983) az elsők között tanulmányozta az MB-t mániás-depressziós pszichózisban szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak a szokásos kezelésre [27]. Megállapították, hogy 22 betegből 14 betegnél javult a helyzet a szájon át szedett MB (napi kétszer vagy háromszor 100 mg) után, két betegnél pedig rövid távú előnyöket mutatott az intravénás MB. Később Naylor és munkatársai (1986) kétéves vizsgálatot végeztek, amelyben alacsony MB-dózist (15 mg/nap) és magasabb dózist (300 mg/nap) hasonlítottak össze [27]. A magasabb dózis szignifikánsan csökkentette a depressziós tüneteket, de még az alacsony dózis is csökkentette a kórházi felvételeket, ami azt jelzi, hogy még alacsonyabb dózisok esetén is van előny.

Naylor és munkatársai (1987) egy másik tanulmánya megerősítette, hogy az MB 15 mg/nap dózisban 35 betegnél segített enyhíteni a súlyos depressziót [27]. Állatkísérletek tovább erősítik az MB antidepresszáns és szorongáscsökkentő hatását. Eroglu és Caglayan (1997) azt találták, hogy az MB 7,5-30 mg/kg dózisban javította a tüneteket patkányokban, de a magasabb dózisok (60 mg/kg) kevésbé voltak hatékonyak, és U alakú válaszgörbét mutattak [27].

Hasonlóképpen, Kurt és munkatársai (2004) azt találták, hogy az MB patkányokban megfordította a szildenafil által kiváltott szorongást. Guimarães és munkatársai (1994), valamint de-Oliveira és Guimarães (1999) kimutatták, hogy az MB beadása bizonyos agyi területekre dózisfüggő módon csökkentette a szorongást [27]. Az MB-analógokkal kapcsolatos kutatások szintén ígéretesek. Harvey és munkatársai (2010) kimutatták, hogy a metilénzöld, egy hasonló vegyület az MB-hez hasonló antidepresszáns hatású állatokban [27]. Delport és munkatársai (2014) azt találták, hogy az azúr B (az MB metabolitja) és az etil-tionin-klorid (ETC) csökkentette a depressziószerű viselkedést patkányokban anélkül, hogy jelentős MAO-A gátlással járt volna, ami kevesebb mellékhatásra utal [27]. Ezek a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy úgy tűnik, hogy az MB több mechanizmuson keresztül hat, beleértve a MAO-A gátlását, a mitokondriális fokozást és az NO-útvonal modulációját.

A metilénkék támogatja a mitokondriumok működését agyi/neurológiai rendellenességekben

A mitokondriális diszfunkció kulcsfontosságú tényező számos agyi betegségben, ami gyulladáshoz, oxidatív stresszhez és a sejtek energiahiányához vezet [28]. A metilénkék (MB), az FDA által jóváhagyott gyógyszer, amelyet hagyományosan olyan állapotok kezelésére használnak, mint a metaemoglobinaemia és a cianidmérgezés, a közelmúltban potenciális lehetőséget mutatott a neurológiai állapotokban jelentkező mitokondriális problémák kezelésében.

Az MB a sejtek mitokondriális energiatermelő részeinek segítőjeként működik. Hatása az elektronok átadása a mitokondriális elektrontranszportláncban, különösen az I. és III. komplex blokkolása esetén [28]. Ez a hatás segít helyreállítani a normális elektronáramlást, lehetővé téve a mitokondriumok számára a hatékonyabb energiatermelést. Ily módon az MB csökkenti a reaktív oxigénfajoknak (ROS) nevezett káros molekulák termelődését, amelyek gyakran felelősek a sejtkárosodásért és a gyulladásért.

Az olyan betegségekben, mint az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, a stroke és a traumás agysérülés (TBI), gyakori a mitokondriális diszfunkció és az energiahiány.

Az alábbiakban bemutatjuk, hogyan segíthet az MB ilyen körülmények között:

• Alzheimer-kór (AD): Az MB bizonyítottan csökkenti a béta-amiloid fehérjék szintjét, amely összefüggésbe hozható az Alzheimer-kórral [28]. Ez megakadályozza e fehérjék mitokondriális enzimekkel való interferenciáját, és segít megőrizni a mitokondriális funkciót. Az MB gátolja a tau-fehérjék összecsomósodását is, ami az Alzheimer-kór másik jellemzője, és állatkísérletekben és humán klinikai vizsgálatokban egyaránt megfigyelték, hogy javítja a memóriát és a kognitív funkciókat.
• Traumatikus agysérülés (TBI): A TBI után az MB csökkentheti az agyduzzanatot, védi a vér-agy gátat és csökkenti a sejthalált az agyban [28]. Tanulmányok kimutatták, hogy a sérülést követően hamarosan beadott alacsony dózisú MB jelentősen javíthatja a neuronális túlélést és elősegítheti a regenerációt a mitokondriális funkció és az energiatermelés javításával.
• Stroke: Az ischaemiás stroke modelljeiben az MB javítja a kulcsfontosságú mitokondriális komplexek aktivitását, növeli a glükózfelvételt és fokozza az oxigénfogyasztást [28]. Ezek a hatások segítenek az agysejtek energiaegyensúlyának helyreállításában és a stroke károsodott területének csökkentésében.
• Parkinson-kór: Az MB védőhatást mutatott a Parkinson-kór által érintett dopamin-termelő neuronokra [28]. Az oxidatív stressz csökkentésével és a mitokondriumok egészségének elősegítésével az MB segít megőrizni a neuronális funkciókat olyan modellekben, ahol mitokondriális toxinok vannak jelen.

Az MB-nek a mitokondriumok hatékonyságának növelésére, az oxidatív stressz csökkentésére és a sejtek energiatermelésének javítására irányuló potenciálja ígéretes lehetőséggé teszi a mitokondriális problémákkal összefüggő különböző agyi rendellenességek kezelésére. A vér-agy gáton való átjutás és a neuronális mitokondriumokat célzó képesség növeli terápiás potenciálját.

Metilénkék az Alzheimer-kórban (humán és állatkísérletek)

A metilénkék aktívan küzd a tau aggregáció ellen, védi a mitokondriumokat és javítja a kognitív funkciókat, így potenciális jelölt az Alzheimer-kór kezelésére.

Preklinikai és klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy képes lassítani a betegség progresszióját, különösen, ha fejlett adagolási módszerekkel vagy optimalizált adagolással kombinálják. Liu és munkatársai (2024) tanulmányában egy optimalizált megközelítést dolgoztak ki, amelyben metilénkéket (MB) használtak fekete foszforral (BP) kombinálva az Alzheimer-kór (AD) leküzdésére [29]. Az MB-t, egy tau aggregáció gátlót intranazálisan juttatták be egy BP-alapú hidrogél formuláció segítségével. Ez a módszer megkerülte a vér-agy gátat (BBB), biztosítva a tartós felszabadulást és a közvetlen bejuttatást az agyba. Egérmodellekben ez a stratégia gátolta a tau aggregációt, helyreállította a mitokondriális funkciót, csökkentette az idegrendszeri gyulladást és javította a kogníciót. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MB-ben rejlő lehetőségek az Alzheimer-kór elleni küzdelemben rejlenek, különösen, ha fejlett hatóanyag-leadó rendszerekkel kombinálják.

Zakaria és munkatársai (2016) értékelték továbbá az MB azon képességét, hogy megvédje a mitokondriumokat a béta-amiloid (Aβ) toxicitástól, amely az Alzheimer-kór progressziójának egyik kulcstényezője [30]. Konkrétan, az MB csökkentette az Aβ-szintet és annak az amiloidkötő alkohol-dehidrogenázhoz (ABAD) való kötődését, megőrizve a mitokondriumok működését. Ezenkívül az MB javította a sejtek túlélését, csökkentette az oxidatív stresszt, és helyreállította az ösztradiol szintjét, amely egy, az agy egészségéhez nélkülözhetetlen hormon. Ezek a hatások kiemelik az MB szerepét az idegsejtek védelmében és az Alzheimer-kór progressziójának lassításában.

Egy klinikai vizsgálat során Wilcock és munkatársai (2018) egy III. fázisú vizsgálatban az MB egyik formáját, a leuko-metil-tionint (LMTM) vizsgálták az enyhe Alzheimer-kór önálló terápiájaként [31]. Az LMTM-et (napi kétszer 100 mg vagy 4 mg) kapó betegek jelentős javulást mutattak a kognitív és funkcionális eredményekben, csökkent agyi atrófiát és megnövekedett glükózfelvételt. Érdekes módon az alacsony dózisok (4 mg) ugyanolyan hatékonyak voltak, mint a magasabb dózisok, így az LMTM ígéretes és biztonságosabb terápiás lehetőség az Alzheimer-kór kezelésére.

Emellett Wischik és munkatársai (2015) 321 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteggel végeztek vizsgálatot a metiltionin (MT, az MB hatóanyaga) optimális dózisának felmérésére [32]. Optimális napi adagként 138 mg MB-t határoztak meg, mivel ez az adag jelentősen javította a kognitív teljesítményt és az agyi véráramlást, és 50 héten keresztül fenntartotta az előnyöket. Ezzel szemben a magasabb dózisok (228 mg/nap) kevésbé voltak hatékonyak a felszívódási problémák miatt, ami rávilágít az adag optimalizálásának fontosságára az MB-alapú terápiákban. Preklinikai modellekben kimutatták, hogy az MT gátolja a tau fehérje aggregációját és csökkenti a tau patológiát. Az Alzheimer-kór e jellemzője ellen irányulva az MT nemcsak a kognitív hanyatlást lassítja, hanem a neurodegenerációval szemben is védelmet nyújt. A klinikai vizsgálatok alátámasztják a tau aggregáció gátlójaként betöltött szerepét, kiemelve az Alzheimer-kór progressziójának módosításában rejlő potenciált.

Az MB továbbá változik redukált formája, a leukometil-tionin (LMT), és oxidált formája között, és metil-tionin-kloridként (MTC) stabilizálódik. A klinikai vizsgálatokban, különösen a 2. fázisú vizsgálatban az MTC 138 mg/nap dózisban bizonyult hatékonynak. Az enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél javította a kognitív funkciókat és az agyi képalkotó eljárások eredményeit. A magasabb, 228 mg/nap dózis azonban nem mutatta ugyanazt a hatékonyságot, amit a gyógyszer oldódásával és felszívódásával kapcsolatos problémáknak tulajdonítottak. A gyógyszer adagolásának javítása érdekében a kutatók új formulát, az LMTX-et fejlesztették ki, amely stabil LMT adagolást biztosít, és következetesebb eredményeket mutatott mind a preklinikai, mind a klinikai vizsgálatokban. Erre hívta fel a figyelmet Baddeley és munkatársai (2015) tanulmánya, akik megjegyezték, hogy az MT időben történő felszabadulásának fontos szerepe van a gyomorban a hatékonyság szempontjából [33].

További kutatások megerősítették, hogy az MB nemcsak pszichiátriai állapotok, hanem szélesebb körű neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór kezelésére is alkalmas. Az MB a vér-agy gát erősítésével, a gyulladás csökkentésével és a mitokondriumok működésének támogatásával javíthatja az agy egészségét. A klinikai vizsgálatok, mint például az Alda (2019) által jegyzett egyik, vegyes eredményeket mutattak; azonban bizonyos dózisok, mint például a 138 mg, amely egy vizsgálatban előnyösnek bizonyult, még 50 héttel később is pozitív hatást mutattak a kognitív funkciókra [34].

Továbbá Atamna és Kumar (2010) áttekintése értékelte az MB lehetséges hatásmechanizmusait Alzheimer-kórban [35]. Ilyen például a mitokondriumok egészségének javítására és az amiloid-β toxicitás elleni védelemre való képessége - központi kérdések az Alzheimer-kórban. Az MB elősegíti a mitokondriumok működését és csökkenti az oxidatív stresszt. Ezenkívül az MB és az ozmolitok, például a karnozin kombinációja kettős megközelítést biztosíthat az Alzheimer-kór elleni küzdelemben a fehérjék stabilizálásával és a káros amiloid-β aggregáció megakadályozásával.

Egy másik fontos eredmény szerint Medina és munkatársai (2011) 3xTg-AD egereken végeztek vizsgálatot [36]. Azt találták, hogy az MB nemcsak az amiloid-β szintjét csökkentette, hanem javította a memóriát és a tanulási képességet is. Ezt annak tulajdonították, hogy az MB képes serkenteni a proteaszóma aktivitását, ami segít eltávolítani a káros fehérjéket, és potenciális terápiás utat kínál az Alzheimer-kór kezelésére.

Auchter és munkatársai (2014) azt is értékelték, hogy az MB javíthatja a kognitív funkciókat, amelyeket az agy csökkent véráramlása - az Alzheimer-kór kockázati tényezője - károsít [37]. Vizsgálatukban a csökkent agyi véráramlást szimuláló karotiszartéria-elzárásnak kitett patkányoknak napi 4 mg/kg MB alacsony dózisát adták be. A kezelés jelentősen javította a memóriát és a tanulást ezeknél a patkányoknál. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MB javíthatja az agyi energiafelhasználást és támogathatja a kognitív funkciókat kihívást jelentő körülmények között. Ezen kívül Paban és munkatársai (2014) az Alzheimer-kór transzgenikus egérmodelljén végeztek vizsgálatot [38]. Azt vizsgálták, hogy az MB képes-e megelőzni vagy kezelni a kognitív károsodást a béta-amiloid lerakódás befolyásolásával. Eredményeik azt mutatták, hogy az MB, akár ivóvízben, akár injekcióban adagolva, jelentősen javította a kognitív funkciókat és csökkentette az amiloid lerakódásokat az agyban. Ezek az eredmények az MB kettős hasznosságára utalnak mind az Alzheimer-kór megelőzésében, mind terápiájában.

Továbbá Stelmashook és munkatársai (2023) értékelték az MB hatását a sztreptozotocin beadásával kiváltott sporadikus Alzheimer-kór kísérleti modelljében [39]. Eredményeik azt mutatták, hogy az MB-kezelés enyhítette a memóriazavart, csökkentette az idegrendszeri gyulladást és mérsékelte az autofágia markereket patkányokban. Ezek az eredmények alátámasztják az MB neuroprotektív és gyulladáscsökkentő tulajdonságait az Alzheimer-kórral szemben. Egy másik állatkísérletben Zhou és munkatársai (2019) az MB hatását vizsgálták a kaszpáz-6-tal kapcsolatos kognitív hanyatlásra az Alzheimer-kór egérmodelljében [40]. Vizsgálatuk azt mutatta, hogy az MB hatékonyan gátolta a kaszpáz-6 aktivitást a neuronokban, és jelentősen javította a memóriát és a szinaptikus funkciót. Az eredmények arra utalnak, hogy az MB potenciálisan visszafordíthatja az AD-hez kapcsolódó kognitív hiányosságokat.

Metilénkék (MB) a traumás agysérülés (TBI) kezelésében

A metilénkék nagy potenciált mutat neuroprotektív szerként a traumás agysérülésekben. Csökkenti a gyulladást, fokozza a mitokondriumok működését, védi a vér-agy gátat és javítja a regenerációt. A traumás agysérülés (TBI) gyakran megzavarja a limbikus funkciókat, növeli a gyulladásos markerek számát és károsítja a vér-agy gátat (BBB). A TBI után 30 perccel intravénásan (1 mg/kg) beadott MB hatását vizsgáló tanulmány azt mutatta, hogy jelentősen javította a limbikus funkciót, csökkentette a gyulladást (ami az S100 fehérje alacsonyabb szintjében mutatkozott meg) és helyreállította a BBB integritását [41].

Emellett laboratóriumi kísérletek megerősítették, hogy az MB képes megvédeni az idegsejteket a gyulladásos toxinoktól, például a lipopoliszacharidoktól. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MB csökkenti a gyulladást és védi a BBB-t, így ígéretes kezelés a TBI kezelésére. Továbbá egy egérmodellben a sérülés után 15-30 perccel beadott MB csökkentette az agyduzzanatot és a gyulladásos markereket, beleértve az interleukin-1β-t (IL-1β) és a tumor nekrózis faktor-α-t (TNF-α), miközben növelte a gyulladáscsökkentő markereket, például az IL-10-et [42]. Viselkedés szempontjából az MB javította a felépülést és csökkentette a depressziós tüneteket a sérülést követő egy héten belül. Bár az MB nem akadályozta meg a súlyvesztést vagy a motoros funkcióvesztést, gyulladáscsökkentő és hangulatstabilizáló hatása terápiás potenciált mutat a TBI kezelésében.

Egy másik vizsgálatban, amelyben az enyhe TBI patkánymodelljét használták, az MB-vel kezelt patkányok az MRI-vizsgálatokon kisebb léziós térfogatot mutattak a kontrollcsoporthoz képest [43]. A viselkedési tesztek a motoros funkciók jobb helyreállását mutatták, két héten belül javult a mellső végtagok funkciója és koordinációja. Emellett a szövettani eredmények megerősítették, hogy az MB-vel kezelt állatokban kevesebb degenerálódó idegsejt volt. Ezek az eredmények rávilágítanak az MB hatékonyságára az agykárosodás csökkentésében és az enyhe TBI utáni felépülés javításában. Shen és munkatársai tanulmánya kimutatta, hogy az MB helyreállítja a mitokondriális membránpotenciált, növeli az ATP-termelést és csökkenti a neuronális apoptózist [44]. Az MB fokozta a BBB-t és javította a kognitív és motoros felépülést TBI után. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy az MB az agysérülés okozta mitokondriális diszfunkció és sejthalál potenciális kezelési módja.

Továbbá Zhao és munkatársai egy állatkísérletben megerősítették, hogy az MB csökkenti az agy duzzanatát és elősegíti az autofágiát, egy olyan folyamatot, amely eltávolítja a károsodott sejteket [45]. Emellett csökkentette a mikroglia aktiválódását is, ami súlyosbíthatja a gyulladást. A neurológiai hiányosságok és az elváltozások térfogata jelentősen csökkent az MB-vel kezelt állatokban a sérülés akut és krónikus fázisában egyaránt, ami hosszú távú védőhatására utal. Továbbá a TBI hosszú távú agykárosodáshoz és neurodegenerációhoz vezethet, hasonlóan az Alzheimer-kórhoz [46]. A közös mechanizmusok közé tartozik az oxidatív stressz, a krónikus gyulladás és a mitokondriális diszfunkció. Az MB különösen az oxidatív károsodás csökkentésével, az autofágia szabályozásával és a mitokondriumok működésének javításával kezeli ezeket a problémákat. Védő hatásai ígéretes terápiává teszik nemcsak a TBI, hanem más neurodegeneratív betegségek esetében is.

A metilénkék (MB) neuropszichiátriai előnyei

A metilénkék (MB) hosszú múltra tekint vissza a pszichiátriában, először a 20. század elején tanulmányozták a hangulatzavarok kezelésére, majd az 1970-es években újra fontolóra vették a lítium alternatívájaként a bipoláris zavarokban. A modern vizsgálatok megerősítették antidepresszáns és szorongáscsökkentő hatását mind állatkísérletekben, mind hangulatzavarban, különösen bipoláris zavarban szenvedő betegeknél [23].

Érdemes megjegyezni, hogy a korai klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az MB még kis dózisban is képes stabilizálni a hangulatot anélkül, hogy mániát váltana ki, ami a hagyományos antidepresszánsok gyakori mellékhatása. Például egy kétéves vizsgálatban napi 15 mg-os adagot alkalmazva jelentősen csökkentek a depressziós tünetek és a bipoláris zavar miatti kórházi felvételek [23].

A hangulat stabilizálásán kívül az MB más pszichiátriai állapotokban is előnyös lehet. Szkizofréniában az MB a nitrogén-oxid (NO) csökkentésével hathat, amely pszichotikus tünetekkel jár együtt [23]. Bár a humán vizsgálatok korlátozottak, állatkísérletek kimutatták, hogy az MB ellensúlyozni tudja a pszichózisszerű tüneteket okozó gyógyszerek hatását. Az MB-t kognitív erősítőként is tesztelték a félelem-alapú rendellenességek, például a klausztrofóbia és a poszttraumás stressz zavar (PTSD) kezelésében, és a félelem tartós csökkenését mutatták [23].

Az MB neuroprotektív szerepe túlmutat a pszichiátrián. Egy malationnak, egy oxidatív stresszt és agykárosodást okozó rovarirtószernek kitett patkányokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy az MB jelentősen csökkentette az oxidatív károsodást és az agyi gyulladást [23]. Az MB-vel kezelt patkányoknál alacsonyabb volt a lipidperoxidáció és a nitrogén-oxid szintje, és jobb volt az olyan védőenzimek aktivitása, mint a PON1 és az AChE. Az MB nagyobb dózisai tovább minimalizálták a neuronális károsodást a memóriával kapcsolatos agyi területeken, mint például az agykéreg és a hippokampusz [23]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az MB neuroprotektív és terápiás szer számos pszichiátriai és neurológiai betegségben. Az oxidatív stressz, a gyulladás és a pszichózissal kapcsolatos tünetek csökkentésével az MB előnyös a mentális egészség és a kognitív funkciók szempontjából.

Hogyan támogatja a metilénkék (MB) az agy egészségét?

A metilénkék (MB) számos szerepet játszik az agy egészségének támogatásában. Különböző útvonalakon hat, amelyek segítenek az agyi és hangulati rendellenességek kezelésében [47-49]. Ezek közé tartoznak;

• Az agysejtek energiabomba: Az MB redox-ágensként működik, átvált az oxidált és redukált formák között, hogy megkerülje a mitokondriális elektrontranszportláncban, különösen az I. és III. komplexben fellépő blokkokat. Az elektronáramlás helyreállításával az MB növeli az ATP termelését, amely az agysejtek fő energiaforrása. Ez különösen előnyös az alacsony oxigénszintű (hipoxiás) körülmények között, például stroke vagy neurodegeneratív betegségek esetén, amikor az agysejtek nehezen termelnek elegendő energiát.
• Az agysejtekre összpontosítva: Az MB egyedülálló módon képes átjutni a vér-agy gáton és felhalmozódni az agyszövetekben. Ez a szelektív célzás biztosítja, hogy hatása az idegrendszerben koncentrálódik. Ez a tulajdonsága teszi az MB-t hatékonnyá az olyan, különösen agysejt-működési zavarokkal járó állapotok kezelésében, mint az Alzheimer-kór és az agysérülés.
• Javítja a hangulatot: Az MB gátolja a monoamino-oxidázt (MAO), egy olyan enzimet, amely lebontja az olyan neurotranszmittereket, mint a szerotonin, noradrenalin és dopamin. Azáltal, hogy megakadályozza ezeknek a hangulatszabályozó vegyi anyagoknak a lebontását, az MB növeli a szintjüket, segít stabilizálni a hangulatot és csökkenti a depresszió és a szorongás tüneteit.
• Véd az oxidatív stressz ellen: Az MB csökkenti a reaktív oxigénfajok (ROS) termelését azáltal, hogy mitokondriális elektronhordozóként működik. A ROS-ok olyan káros molekulák, amelyek oxidatív károkat okoznak a sejtekben. Az MB csökkenti a nitrogén-oxid (NO) szintjét is, amely nagy mennyiségben hozzájárul az oxidatív stresszhez és a gyulladáshoz. Az NO szintjének szabályozásával az MB megvédi az idegsejteket a károsodástól és fenntartja az egészséges agyműködést.
• Szabályozza az agysejtek jeleit: Az MB gátolja a guanil-cikláz enzimet, amely a ciklikus GMP (cGMP), az agysejtek jelzőmolekulájának előállításában vesz részt. A túlműködő cGMP jelátvitel káros neuronális túlműködéshez vezethet. Az MB segít modulálni ezt az aktivitást, megelőzve a károsodást és elősegítve a normális kommunikációt az agyban.
• Megakadályozza a Tau fehérje csomók kialakulását: Az Alzheimer-kórban a tau-fehérjék összecsukódnak és aggregálódnak, megzavarva a sejtek működését. Az MB közvetlenül gátolja a tau aggregációt, lassítva a neurodegeneráció előrehaladását. Ez a mechanizmus segít megvédeni az agysejteket az Alzheimer-kórral járó strukturális és funkcionális károsodástól.
• Támogatja a neurotranszmittereket: Az MB növeli az olyan neurotranszmitterek felszabadulását, mint a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin, amelyek elengedhetetlenek a hangulatszabályozáshoz, a fókuszhoz és az általános kognitív funkciókhoz. Ezen vegyi anyagok fenntartásával az MB elősegíti az érzelmi jólétet és a mentális tisztaságot.
• Csökkenti a béta-amiloid szintjét: Az amiloid-béta egy toxikus fehérje, amely az Alzheimer-kórban felhalmozódik, és neuronális károsodáshoz és memóriavesztéshez vezet. Az MB csökkenti az amiloid-béta termelődését és megakadályozza a mitokondriális enzimekkel, például az amiloidkötő alkohol-dehidrogenázzal (ABAD) való kölcsönhatását. Ez megőrzi a mitokondriumok működését és megakadályozza a sejthalált.
• Javítja a memóriát és a tanulást: Az MB növeli az acetilkolin, a tanuláshoz és a memóriához nélkülözhetetlen neurotranszmitter aktivitását. Ez a fokozás támogatja a kognitív folyamatokat, és segíthet enyhíteni a memóriazavarokat olyan állapotokban, mint az Alzheimer-kór és a traumás agysérülés.

Ezek a kombinált hatások az MB-t számos agyi állapot potenciális kezelésévé teszik, beleértve a hangulatzavarokat, memóriaproblémákat és még az olyan neurodegeneratív betegségeket is, mint az Alzheimer-kór. Mivel az MB az egyik első agy kezelésére használt gyógyszer volt, hosszú múltra tekint vissza, de az új kutatások még több felhasználási lehetőséget találnak számára.

Metilénkék ischaemiás reperfúzióban

Tanulmányok kimutatták, hogy a metilénkék segít és enyhíti az iszkémiával kapcsolatos tüneteket vagy szövődményeket. Lu és munkatársai (2016) tanulmányában kimutatták, hogy a metilénkék csökkenti a hippokampusz sejtpusztulását és javítja a memóriazavarokat globális agyi iszkémiát (GCI) követően patkányokban [50]. A hét napon keresztül szubkután minipumpával 0,5 mg/kg/nap dózisban adagolt MB szignifikánsan növelte a neuronális túlélést a hippokampusz CA1 régiójában, és megőrizte a mitokondriális funkciót, beleértve a citokróm c oxidáz aktivitást és az ATP-termelést. A térbeli tanulási és memóriatesztek viselkedésbeli javulása is megfigyelhető volt, ami arra utal, hogy az MB képes csökkenteni a sejthalált és elősegíteni az iszkémiából való kognitív felépülést.

Emellett Shi és munkatársai (2021) azt vizsgálták, hogy az MB hogyan csökkenti az ischaemiás stroke által okozott agyi ödémát [51]. Az intravénásan beadott MB csökkentette mind a citotoxikus, mind a vasogén ödémát patkányokban, amint azt MRI-vizsgálatokkal kimutatták. Mechanisztikusan az MB gátolta az aquaporin 4 (AQP4) expresszióját és csökkentette az ERK1/2 útvonal aktiválódását az asztrocitákban, amelyek nélkülözhetetlenek az agyi vízháztartás szempontjából. Ezek a sejtkultúrás modellekben megerősített eredmények arra utalnak, hogy az MB az AQP4 és az ERK1/2 modulálásával csökkenti az agyi ödémát, és segít a stroke utáni agyi ödéma kezelésében.

Egy másik tanulmányban Huang és munkatársai (2018) a krónikus orális MB-kezelés (alacsony dózisban) hatásait értékelték a fokális iszkémiás patkánymodellben. Az eredmények jelentős viselkedésbeli és strukturális javulást mutattak, beleértve az elváltozás térfogatának és a fehérállomány károsodásának csökkenését [52].

Miclescu és munkatársai (2010) szintén vizsgálták az MB szerepét a vér-agy gát (BBB) védelmében ischaemia/reperfúzió által kiváltott szívmegállás során sertésmodellben [53]. Az MB infúziója az újraélesztés során csökkentette az albuminszivárgást, az agy víztartalmát és a neuronális károsodást. Emellett csökkentette a nitrogén-oxid által kiváltott károsodást és növelte az endoteliális nitrogén-oxid-szintáz aktiválódását. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az MB képes megőrizni a BBB integritását és megelőzni az agykárosodást iszkémiás/reperfúziós forgatókönyvekben.

Zhang és munkatársai (2020) továbbá kimutatták az MB neuroprotektív potenciálját a hipoxiás-ischaemiás (HI) agykárosodás újszülöttkori patkánymodelljében [54]. Az MB megőrizte a mitokondriális funkciót, csökkentette az oxidatív stresszt és a neuroinflammációt, valamint javította a vér-agy gát integritását. Emellett viselkedési tesztek igazolták a kezelt patkányok javuló motoros koordinációját és memóriáját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az MB ígéretes terápia a HI újszülöttkori enkefalopátia kezelésére.

Laboratóriumi vizsgálatok során Ryou és munkatársai (2015) kimutatták az MB szerepét az energiaanyagcsere és a hipoxia-indukálható faktor-1α (HIF-1α) aktivációjának fokozásában oxigén-glükózmegvonás (OGD) és reoxigenizáció során neuronális sejtekben [55]. Az MB javította a glükózfelvételt, az ATP-termelést és a mitokondriális enzimaktivitást. Emellett növelte a hipoxia-indukálható faktor-1α (HIF-1α) nukleáris transzlokációját.

A metilénkék adagolása, farmakokinetikája és ellenjavallatai

A metilénkéket (MB) gyakran szájon át, napi 15-300 mg-os dózisban szedik, a vérben a csúcskoncentráció általában 1-2 órával a bevétel után érhető el [34]. Az intravénás (IV) MB hatékonyabban szívódik fel, így potenciálisan jobb az agyhoz kapcsolódó hatások szempontjából, bár a legjobb dózis pszichiátriai használatra még mindig bizonytalan. Érdekes módon a nagyobb orális dózisok nem mindig vezetnek kiszámíthatóan magasabb vérszintekhez.

A szervezet az MB-t főként a vesén keresztül távolítja el, gyakran leukometilénkék formájában, két rokon vegyülettel, az azúr A-val és azúr B-vel együtt. Az azúr B még hangulatjavító hatást is mutatott állatkísérletekben. Az MB felezési ideje körülbelül 5-6,5 óra [34].

Az MB hatásai dózistól függően változnak. Alacsony dózisok gyakran javítják a hangulatot és nyugtató hatásúak, míg a magasabb dózisok ellenkező hatást fejthetnek ki, és állatkísérletekben potenciálisan növelhetik az oxidatív stresszt [34].

Az MB általában jól tolerálható az embereknél, de előfordulhatnak enyhe mellékhatások, mint például gyomorpanaszok, vizelési problémák vagy a vizelet kékes elszíneződése, amit egyesek kellemetlennek találnak [34].

Az MB használatával kapcsolatban fontos biztonsági megfontolások merülnek fel. Az FDA arra figyelmeztet, hogy az MB kombinálása - különösen intravénás formában - bizonyos szerotoninra ható antidepresszánsokkal szerotonin szindrómát, azaz súlyos reakciót okozhat. Az MB szájon át történő alkalmazásával kapcsolatban azonban nem számoltak be ilyen esetekről [34].

Ezenkívül a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) enzimhiányban szenvedőknek kerülniük kell az MB-t, mivel az hemolitikus vérszegénységet okozhat, amely olyan állapot, amelyben a vörösvértestek idő előtt lebomlanak. Ez a hiányosság gyakoribb a mediterrán, afrikai és ázsiai népességben [34].

Felelősségi nyilatkozat

Ez a cikk a tárgyalt anyaggal kapcsolatos oktatás és figyelemfelkeltés céljából íródott. Fontos megjegyezni, hogy a tárgyalt anyag egy anyag, és nem egy konkrét termék. A szövegben szereplő információk a rendelkezésre álló tudományos vizsgálatokon alapulnak, és nem orvosi tanácsadásnak vagy öngyógyítás népszerűsítésének szánták. Az olvasónak azt tanácsoljuk, hogy minden egészségügyi és kezelési döntéshez forduljon szakképzett egészségügyi szakemberhez.

Hivatkozások

1. Tucker, D., Lu, Y. és Zhang, Q., 2018. A mitokondriális funkciótól a neuroprotekcióig - a metilénkék új szerepe. Molekuláris neurobiológia, 55, pp.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Metilénkék: vitatott diagnosztikai sav és gyógyszer? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. and Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Tulajdonságai, alkalmazásai, toxicitása és fotobomlása. Víz, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodális randomizált funkcionális MR képalkotás a metilénkék hatásáról az emberi agyban. Radiológia, 281(2), pp.516-526.. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. A metilénkék modulálja a funkcionális összekapcsolódást az emberi agyban. Agyi képalkotás és viselkedés 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. A metilénkék ülés utáni beadásának hatása a félelemkihalásra és a kontextuális emlékezetre klausztrofóbiás felnőtteknél. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. A bipoláris zavar maradványtüneteinek metilénkék kezelése: randomizált keresztirányú vizsgálat. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metilénkék a gyermekbetegeknél a listeriózis miatt kialakult refrakter szeptikus sokk kezelésében. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Közzétéve 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772.
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hidratálás, metilénkék és tiamin mint az ifoszfamid okozta enkefalopátia megelőzésére szolgáló kezelés. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. A metilénkék javítja a szenzomotoros fenotípust és csökkenti a szorongást az agyi mitokondriális biogenezis aktiválásával párhuzamosan középkorú egerekben. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. A memória elősegítése metilénkékkel: dózisfüggő hatások a viselkedésre és az agyi oxigénfogyasztásra. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. A metilénkék javítja az agy oxidatív anyagcseréjét és a memória megőrzését patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. és Duong, T.Q., 2012. a metilénkék mint az agyi metabolikus és hemodinamikai fokozó). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). A mitokondriális funkciótól a neuroprotekcióig - a metilénkék újonnan megjelenő szerepe. Molecular Neurobiology, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. és Gonzalez-Lima, F., 2007. Az agyi anyagcsere fokozó metilénkék javítja a diszkriminációs tanulást patkányokban. Farmakológia Biokémia és viselkedés, 86(4), pp. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. és Judenherc-Haouzi, A., 2020. kénhidrogén-mérgezés és metilénkék által kiváltott agykárosodás. A betegség neurobiológiája, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. és Gonzalez-Lima, F., 2006. 2006. metilénkék megakadályozza a rotenon által kiváltott neurodegenerációt a retinában. Neurotoxicitási kutatás, 9, pp. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. és Cash, D., 2023. A metilénkék akut adagolásának hatása az agyi véráramlásra és anyagcserére emberekben és patkányokban. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (Agyi véráramlás és anyagcsere), 43(2_suppl), pp.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. és Gonzalez-Lima, F., 2009. a striatum neuroprotektív védelme metilénkékkel. Idegtudomány, 163(3), pp.877-889.. .
20. Gonzalez-Lima, F. és Bruchey, A.K., 2004. Az extinkciós memória javítása a metabolikus fokozó metilénkékkel. Tanulás és memória, 11(5), pp. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. és Choi, D.Y., 2018. a metilénkék védi a dopaminerg neuronokat az MPTP-indukált neurotoxicitástól az agyból származó neurotrofikus faktor szabályozásával. A New York-i Tudományos Akadémia évkönyvei, 1431(1), pp. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. és Sleem, A.A., 2014. rotenone-indukált nigrostriatal toxicitás csökken metilénkékkel. Journal of Neurorestoratology, 2, 65-80. o. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. és Abdulaziz, A.M., 2016. methylene blue as a novel neuroprotectant in acute malathion poison poisoning. Reaktív oxigénfajok, 1(2), pp. 165-177. Link a tanulmányhoz
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. és Sleem, A.A., 2016. A metilénkék véd a toluol által kiváltott agykárosodás ellen: a nitrogén-oxid, az NF-κB és a kaszpáz-3 részvétele. Reaktív oxigénfajok, 2(5), pp. 371-87. Link a tanulmányhoz
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. A metilénkékkel történő előkezelés véd az izoflurán expozíció által kiváltott ismétlődő újszülöttkori agykárosodás és memóriavesztés ellen. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. A metilénkék védőhatása a réz-oxid nanorészecskék által kiváltott idegrendszeri toxicitásra. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metilénkék és analógjai mint antidepresszáns vegyületek. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. és Zhang, Q., 2020. A mitokondriumok mint a neuroprotekció célpontjai: a metilénkék és a fotobiomoduláció szerepe. Transzlációs neurodegeneráció, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Személyre szabott intranazális hidrogél, amely metilénkéket juttat, javítja a kognitív károsodást Alzheimer-kórban. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. és Abdel-Kader, R.M., 2016. 2016. a metilénkék javítja az ABAD agyi mitokondriális funkciót és csökkenti az Aβ-t a neuroinflammatorikus Alzheimer-kór egérmodelljében. Molekuláris neurobiológia, 53, pp.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Az alacsony dózisú leuko-metil-tioninium-bisz(hidrometán-szulfonát) (LMTM) monoterápia potenciálja az enyhe Alzheimer-kór kezelésében: kohorszelemzés mint módosított elsődleges eredmény egy III. fázisú klinikai vizsgálatban. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau-aggregáció-gátló terápia: 2. fázisú vizsgálat enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kórban. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. A metilionin redoxformák komplex diszpozíciója határozza meg a tau aggregáció gátló terápia hatékonyságát az Alzheimer-kórban. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metilénkék a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. és Kumar, R., 2010. A metilénkék védő szerepe az Alzheimer-kórban a mitokondriumokon és a citokróm c oxidázon keresztül. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. és Oddo, S., 2011. A metilénkék csökkenti az Aβ-szintet és megmenti a korai kognitív deficitet a proteaszóma aktivitás növelésével. Agyi patológia, 21(2), pp.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. és Gonzalez-Lima, F., 2014. a metilénkék terápiás előnyei a kognitív károsodásra krónikus agyi hipoperfúzió során. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. és Alescio-Lautier, B., 2014. A metilénkék terápiás és megelőző hatása az Alzheimer-kór patológiájára egy transzgenikus egérmodellben. Neurofarmakológia, 76, 68-79. o. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. A metilénkék neuroprotektív hatása az Alzheimer-kór streptozotocin-indukált modelljében. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. A metilénkék gátolja a kaszpáz-6 aktivitást és visszafordítja a kaszpáz-6 által kiváltott kognitív károsodást és neuroinflammációt öregedő egerekben. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. Közzétéve 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6.
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. A metilénkék egyszeri intravénás beadása traumás agysérülést követően csökkenti a neurológiai hiányosságokat, a vér-agy gát károsodását és a csökkent S100 fehérje expressziót patkányokban. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Methylene blue attenuates neuroinflammation associated with traumatic brain injury and acute depression-like behaviour in mice. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Methylene blue has neuroprotective effects against mild traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. és Zhang, J., 2019. 2019. a metilénkék csökkenti a neuronális apoptózist és javítja a vér-agy gát integritását traumás agysérülés után. Határok a neurológiában, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. és Zhang, J., 2016. A metilénkék neuroprotektív hatást fejt ki a traumás agysérüléssel szemben az autofágia elősegítésével és a mikroglia aktiváció gátlásával. Molekuláris orvostudományi jelentések, 13(1), pp. 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. és Stelmashook, E.V., 2024. Metilénkék és lehetőségei a traumás agysérülés, az agyi iszkémia és az Alzheimer-kór kezelésében. Vélemények az idegtudományokban, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. metilénkék: A hosszú és kanyargós út a foltoktól az agyig: Part 2. Journal of psychosocial nursing and mental health services (Pszichoszociális ápolás és mentális egészségügyi szolgáltatások folyóirata), 54(10), 21-26. o. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. és Popov, V.N., 2022. A metilénkék neuroprotektív hatásának molekuláris mechanizmusai. Biokémia (Moszkva), 87(9), pp. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. és Gonzalez-Lima, F., 2012. A metilénkék memóriajavító és neuroprotektív neurometabolikus mechanizmusai. Fejlődés a neurobiológiában, 96(1), pp.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N., and Zhang, Q., 2016. A metilénkék neuroprotektív és funkcionális hatásai globális agyi iszkémia esetén. Molekuláris neurobiológia, 53, pp.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. és Dong, L.P., 2021. A metilénkék enyhíti az agyi ödémát kísérleti ischaemiás stroke-ban szenvedő patkányoknál az aquaporin 4 expressziójának gátlásával. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), pp. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Krónikus orális metilénkék-kezelés a fokális agyi iszkémia/reperfúzió patkánymodelljében. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. A metilénkék védi az agykérgi vér-agy gátat az ischaemia/reperfúzió okozta zavarokkal szemben. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. A metilénkék utókezelés javítja a hipoxia és az iszkémia helyreállítását egy újszülöttkori patkánymodellben. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Methylene blue-indukált védőmechanizmus a neuronok hipoxia-reoxigenizációs stresszel szemben. Idegtudomány. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064