Mexidol emoxypine - descrizione dettagliata della sostanza

L'emoxypina, nota anche con il nome commerciale di Mexidol o Mexifin in forma succinata, è un nuovo composto sviluppato da Pharmasoft Pharmaceuticals. È noto per le sue applicazioni terapeutiche e industriali, grazie alle sue diverse proprietà, tra cui quelle antiipossiche, antiossidanti, neuroprotettive e cardioprotettive [1]. È interessante notare che studi scientifici hanno riportato effetti benefici dell'emoxypina anche nel trattamento di patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, nonché di disturbi del sangue come la talassemia e l'emocromatosi [1].

Nota: gli studi sull'emoxipina si riferiscono a diverse forme, l'emoxipina base, l'emoxipina succinato, che è la forma più avanzata e ha il nome commerciale di Mexidol, e diverse altre.

Storia e caratteristiche principali dell'azione dell'emoxipina

L'emoxipina è stata introdotta sul mercato russo da Smirnov e Kuzmin con il marchio Mexidol. Sebbene sia molto conosciuto in Russia, il farmaco non ha ricevuto l'approvazione negli Stati Uniti o in Europa, soprattutto a causa della sua origine russa [1]. Ciononostante, in tutto il mondo cresce la curiosità per le sue proprietà e le possibili applicazioni. Le aziende intendono condurre test utilizzando modelli animali riconosciuti a livello internazionale per scoprire trattamenti per nuove patologie.

Uno dei principali vantaggi farmacocinetici dell'emoxipina è la sua capacità di penetrare la barriera emato-encefalica grazie alle sue piccole dimensioni e al suo basso peso molecolare. I ricercatori Biryukov, Dmitri Valerievich e POMYTKIN, Igor Anatolievich, hanno lavorato sull'emoxipina per migliorarne la somministrazione al cervello e ai tessuti neurali [1]. Poiché l'emoxypina è idrofila, aveva difficoltà a penetrare efficacemente la barriera emato-encefalica. Per superare questo problema, sono stati sviluppati derivati con una maggiore lipofilia. L'obiettivo era aumentare l'assorbimento del farmaco nel sistema nervoso centrale e aumentarne l'efficacia.

Inoltre, la combinazione unica di catione 2-etil-6-metil-3-idrossipiridinio e ione succinato nell'emoxypina succinato offre un'ampia gamma di effetti farmacologici [1]. Questa combinazione non solo gestisce le malattie metaboliche associate a problemi nel rivestimento dei vasi sanguigni, ma aiuta anche a mantenere un adeguato spessore del bilayer lipidico, fondamentale per controllare il movimento e l'assorbimento dei farmaci nell'organismo.

Proprietà ansiolitiche e antidepressive del Mexidol negli studi

Alcuni studi hanno dimostrato che l'emoxipina (nota in commercio come Mexidol) può contribuire ad alleviare l'ansia e la depressione in diversi contesti medici. In uno studio che ha coinvolto 32 adulti anziani affetti da ansia e lieve declino cognitivo, i partecipanti hanno riferito livelli elevati di ansia e un certo deterioramento cognitivo al basale. Tuttavia, dopo aver assunto Mexidol ogni giorno per quattro settimane, i partecipanti hanno riferito un miglioramento del benessere, in particolare quelli con alcuni problemi cognitivi, suggerendo che Mexidol può essere efficace nel ridurre l'ansia. I risultati sono stati particolarmente significativi per i soggetti con alcuni tipi di deterioramento cognitivo, che hanno registrato miglioramenti più significativi. Inoltre, il farmaco sembra migliorare l'attenzione e la funzione generale del sistema nervoso [2]. In un altro studio condotto su donne affette da artrite reumatoide - una patologia che comporta dolori articolari e potenziali impatti sulla salute mentale - l'aggiunta del Mexidol al loro regime terapeutico ha portato a una riduzione dell'infiammazione, dei sintomi depressivi e della qualità di vita [3]. Il Mexidol è un farmaco che agisce mirando e migliorando alcune funzioni cerebrali e ha il potenziale di migliorare l'attenzione e stabilizzare le risposte neurali automatiche dell'organismo, contribuendo a migliorare il senso di benessere. Nel corso di uno studio sugli animali, i risultati hanno rivelato che la somministrazione di mexidol ai ratti ha ridotto il tempo in cui hanno mostrato segni di disperazione nel test di nuoto, indicando potenziali effetti antidepressivi. Gli effetti antidepressivi di questi farmaci erano simili a quelli di terapie note come l'amitriptilina e l'acido alfa-lipoico. Inoltre, gli effetti di questi farmaci sul comportamento depressivo sembravano essere correlati ai loro effetti sull'attività dei ratti nel test in campo aperto [4].

Inoltre, i ricercatori hanno studiato 70 pazienti con disturbo di panico, di cui 30 uomini e 40 donne, con un'età media di 34,5 anni, tutti affetti da insonnia. Gli esami clinici e strumentali, tra cui la polisonnografia, hanno dimostrato che l'aggiunta di mexidolo ha ridotto significativamente l'ansia, la disfunzione autonomica e l'insonnia, migliorando la qualità di vita dei pazienti. Questo studio evidenzia il potenziale del mexidolo come efficace aggiunta alla terapia antidepressiva per i pazienti con disturbo di panico, in particolare per quelli con insonnia grave [6]. È interessante notare che lo studio ha dimostrato che gli effetti antidepressivi del mexidolo e dell'emoxipina possono essere correlati alla loro capacità di migliorare la risposta dell'organismo all'insulina [5]. Somministrati in dosi adeguate, questi farmaci hanno migliorato la sensibilità all'insulina nei ratti. Questo miglioramento è stato associato a una riduzione del comportamento di disperazione osservato nel test di nuoto di Porsolt. Ciò suggerisce che il mexidolo e l'emoxipina possono essere efficaci nel trattamento della depressione e dell'ansia non solo attraverso i loro effetti diretti sulla chimica cerebrale legata all'umore, ma anche migliorando la sensibilità all'insulina.

Studi sull'effetto dell'emoxipina nei sintomi del diabete

Uno studio sugli animali ha esaminato il potenziale di Mexidol ed emoxipina nell'alleviare la depressione e l'ansia, in particolare nelle condizioni diabetiche, che notoriamente peggiorano i disturbi dell'umore.

Quando sono stati somministrati in dosi paragonabili al consumo umano, entrambi i farmaci hanno chiaramente ridotto i punteggi di ansia e depressione nei ratti con diabete. Ciò indica che sono efficaci nel trattamento di disturbi dell'umore simili nei pazienti con diabete. Inoltre, entrambi i farmaci hanno ridotto significativamente i livelli elevati di zucchero nel sangue nei ratti con diabete, presentando un ulteriore beneficio per gli esseri umani [7]. Inoltre, uno studio separato su 30 pazienti diabetici trattati con mexidolo ha mostrato miglioramenti nella funzione cognitiva, nell'umore (riduzione dell'astenia e della depressione), nei disturbi del sonno e nella normalizzazione degli esami del sangue. Ciò indica che il mexidolo può essere una terapia aggiuntiva efficace per la gestione delle complicanze legate al diabete, compresi i disturbi dell'umore [8]. Questi risultati hanno rivelato che il mexidolo e l'emoxipina sono promettenti non solo per la riduzione dell'ansia e della depressione nel diabete, ma anche per migliorare la gestione complessiva del diabete abbassando i livelli di zucchero nel sangue. 

Gli studi hanno dimostrato che il mexidolo e l'emoxipina possono mostrare proprietà antidepressive già 30-45 minuti dopo la somministrazione, offrendo una soluzione rapida per la gestione acuta dei sintomi depressivi. Inoltre, uno studio su animali ha rivelato che l'emoxipina non solo riduce i segni della depressione, ma può anche aumentare l'attività fisica, indicando un possibile effetto stimolante [9]. Nel caso del diabete, uno studio su animali ha dimostrato che il mexidolo riduce i livelli di zucchero nel sangue dopo due settimane. È da notare che il mexidolo è particolarmente benefico per i pazienti con diabete, in quanto combina la capacità di alleviare la depressione con un migliore controllo della glicemia, presentando un approccio terapeutico duale unico nel suo genere. Questo rende il mexidolo e l'emoxipina promettenti per gestire rapidamente i sintomi della depressione e migliorare la qualità della vita nelle persone con diabete [10]. 

Il mexidolo e l'emoxipina sono stati studiati per i loro potenziali benefici nel trattamento dei sintomi clinici della neuropatia diabetica, che spesso include sensazioni angoscianti come dolore e intorpidimento delle estremità, nonché ansia e depressione associate nei pazienti con diabete. In uno studio che ha coinvolto 120 pazienti con diabete e sindrome del piede diabetico, sia l'emoxipina che il mexidolo hanno contribuito a una riduzione significativa dei sintomi neurologici e a una riduzione dei disturbi ansiosi e depressivi, evidenziando la loro efficacia come trattamento aggiuntivo alla terapia primaria del diabete [11]. Analogamente, un altro studio ha confrontato gli effetti dell'acido alfa-lipoico e del mexidolo nelle prime fasi della sindrome del piede diabetico. I risultati hanno rivelato che il mexidolo non solo ha ridotto la depressione associata alla neuropatia, ma ha anche alleviato sintomi come crampi e parestesie in modo più efficace rispetto all'acido alfa-lipoico, senza influenzare i livelli di zucchero e di lipidi nel sangue [12].

Ulteriori studi su donne con malattia infiammatoria uterina ricorrente hanno indicato che l'inclusione nel trattamento di derivati della 3-ossipiridina, come il mexidolo, può ridurre i sintomi di depressione, ansia e infiammazione sistemica. In particolare, il mexidolo ha migliorato significativamente sia i disturbi dell'umore che i marcatori infiammatori [13]. Anche nei pazienti che si stavano riprendendo da un intervento di chirurgia spinale, un ciclo di due settimane di mexidolo ha mostrato efficacia nel ridurre la depressione. Questo beneficio è stato accompagnato da una riduzione dei livelli di dolore e da un miglioramento del benessere psicologico e della qualità di vita complessiva, evidenziando il forte effetto del mexidolo sugli aspetti fisici ed emotivi del recupero post-operatorio [14]. In uno studio su animali, si è osservato che emoxipina e mexidolo non solo migliorano l'umore, ma riducono anche i livelli di zucchero nel sangue nei ratti diabetici. In particolare, l'emoxipina ha mostrato effetti sedativi più pronunciati a dosi più elevate, ma non è stata efficace come il mexidolo nell'alleviare la depressione a dosi più basse [15]. 

In uno studio separato che ha coinvolto 67 pazienti con ischemia cerebrale cronica, il trattamento con mexidol insieme alla terapia standard (vinpocetina e piracetam) ha mostrato benefici significativi. I pazienti che hanno ricevuto il mexidolo hanno sperimentato una marcata diminuzione dell'ansia, un miglioramento dell'equilibrio autonomico e cambiamenti positivi nelle risposte adattive del sangue, indicando l'attivazione della corteccia surrenale. Inoltre, lo studio ha rilevato una diminuzione delle molecole plasmatiche medie e un miglioramento della capacità dei globuli rossi di assorbire la sostanza. Ciò indica effetti differenziati del mexidol nel ridurre lo stress nei casi di ischemia cerebrale cronica [16]. Un altro studio ha valutato gli effetti dell'emoxipina e del mexidolo sui sintomi depressivi in pazienti con diabete di tipo 2, insieme alla dinamica della lipoperossidazione nel sangue. Sia l'emoxipina che il mexidolo, somministrati per 14 giorni, sono risultati efficaci nell'abbassare i prodotti di lipoperossidazione presenti in circolo e nel ridurre i sintomi depressivi, con conseguente miglioramento delle funzioni cognitive e aumento della qualità di vita. Questi risultati clinici positivi dei derivati della 3-ossipiridina si sono verificati indipendentemente dalle variazioni dei livelli di zucchero e di lipidi nel sangue, evidenziando i loro potenziali benefici terapeutici nella gestione della depressione associata al diabete e all'ischemia cerebrale [17]. 

In uno studio che ha coinvolto 162 pazienti affetti da infezioni da SARS-CoV-2 e che presentavano segni di sindrome pocovidica, il regime di trattamento con mexidol ha alleviato significativamente i sintomi soggettivi e oggettivi associati alla sindrome pocovidica, tra cui astenia (debolezza), ansia e depressione. Inoltre, si è registrato un netto miglioramento della qualità di vita dei pazienti. La terapia selettiva con mexidolo, che inizia con le iniezioni e poi passa al Mexidol FORTE 250 per via orale, si è dimostrata altamente efficace e sicura per coloro che lottano contro la sindrome pocovidica [18].

Uso dell'emoxipina per ridurre i sintomi dell'astinenza da alcol

L'emoxipina e il mexidol offrono benefici significativi nella gestione della sindrome da astinenza da alcol (AWS). A questo proposito, è stato condotto uno studio per valutare l'efficacia dei derivati della 3-ossipiridina e dell'acido succinico (emoxipina, reamberina e mexidol) nel ridurre i sintomi di ansia e depressione durante il trattamento della sindrome da astinenza da alcol (AWS) [19]. Questo studio randomizzato a breve termine, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato gli effetti di questi farmaci durante un periodo di trattamento ospedaliero di 14 giorni per l'AWS. I risultati hanno rivelato che tutti i farmaci testati hanno ridotto la durata dei sintomi specifici di ansia e depressione associati all'AWS, con un'entità dell'effetto che varia a seconda della formulazione del farmaco. Il Mexidol ha ridotto significativamente i sintomi di "terrore", "respiratori" e "cardiovascolari" dell'ansia di 25-50% e ha migliorato i sintomi di "diminuzione dell'appetito" e "difficoltà di concentrazione" di 28,5%. Reamberin ha ridotto la durata dei sintomi d'ansia "gastrointestinali" e "respiratori" di 17-50% e la "tensione interna" di 7%. L'emoxipina ha dato sollievo ai sintomi di "insonnia" e "respiratori", ma non ha avuto alcun effetto sulla durata dei sintomi depressivi oggettivi. Sia l'emoxipina che la reamberina hanno ridotto l'intensità dei sintomi affettivi e cognitivi di 32-37%, ma non hanno avuto alcun effetto sull'ansia auto-riferita. Questi risultati suggeriscono un ruolo potenziale per l'emoxipina e il mexidol nell'offrire un sollievo e un supporto mirati durante il difficile processo di astinenza da alcol.

Cessazione del fumo e riduzione della nicotina rispetto al supporto di mexidol

Il mexidol (emoxypina) è utile anche per la cessazione del fumo e la riduzione della nicotina nei tossicodipendenti. Uno studio ha valutato l'effetto dell'integrazione di citisina (un agonista del recettore nicotinico dell'acetilcolina), mexidol e interventi comportamentali per il trattamento della dipendenza da nicotina in pazienti con tubercolosi (TB) e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) [20]. Lo studio ha incluso 91 pazienti, confrontando il loro stato di salute prima e dopo un regime di 3 mesi. Inizialmente, i pazienti mostravano bassi livelli di dipendenza dalla nicotina e di motivazione a smettere di fumare. Tuttavia, l'intervento ha portato a miglioramenti significativi della salute: 16% del primo gruppo hanno smesso di fumare e 60% hanno ridotto l'assunzione di nicotina. I miglioramenti nei risultati delle radiografie del torace, nei tassi di conversione dell'espettorato e nei test di funzionalità polmonare hanno ulteriormente indicato una migliore salute dei polmoni e una riduzione delle concentrazioni di anidride carbonica nel sangue dopo il trattamento. I risultati indicano che il mexidol, insieme alla citisina e agli interventi comportamentali, aiuta a ridurre l'assunzione di nicotina e migliora significativamente i risultati clinici e la funzione polmonare. Ciò suggerisce che il mexidol, in combinazione con la citisina e le strategie comportamentali, può essere una componente efficace di un regime di trattamento per la cessazione del fumo e la riduzione della dipendenza da nicotina nei pazienti con TB e BPCO.

Emoxypine (Mexidol) e ischemia e ictus (salute del cervello)

Il Mexidol (emoxypine), somministrato sia per via endovenosa che orale, si è dimostrato altamente efficace e sicuro nella gestione dell'ischemia cerebrale cronica (ICC) e dell'ictus, spesso causati dall'ipertensione e dall'indurimento delle arterie. Studi condotti su persone affette da ICC hanno dimostrato che l'inizio del trattamento con 500 mg di Mexidol somministrati per via endovenosa ogni giorno per quindici giorni, seguito dall'assunzione di Mexidol Forte 250 per via orale alla dose di 250 mg tre volte al giorno per due mesi, porta a miglioramenti significativi dei sintomi dell'ICC. Questo trattamento migliora significativamente la salute emotiva, le capacità di pensiero e la coordinazione fisica dei pazienti [21, 22]. In uno studio incentrato su pazienti che avevano subito un ictus ischemico carotideo, coloro che hanno ricevuto il trattamento con Mexidol hanno mostrato progressi significativi [23]. I pazienti trattati con Mexidol hanno riportato punteggi più alti nei test cognitivi, un miglioramento delle capacità motorie e della consapevolezza spaziale e una migliore funzione della memoria. Inoltre, un numero significativo di pazienti trattati con Mexidol ha mostrato livelli di funzione cognitiva che indicavano l'assenza di un moderato deterioramento cognitivo, una diminuzione dei punteggi della National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) e una ridotta gamma di disabilità.

Un altro studio condotto su pazienti affetti da ictus ischemico (IS) ha dimostrato che il Mexidol ha sostenuto in modo consistente il recupero dall'IS in tutte le fasce di età, dimostrando che la sua efficacia non è limitata dall'età del paziente [24]. Particolarmente degno di nota è stato il fatto che i pazienti di età compresa tra 76 e 90 anni hanno mostrato un miglioramento significativo dei punteggi della scala Rankin modificata (mRS) rispetto al gruppo placebo, evidenziando una riduzione significativa della disabilità. Questo effetto è stato particolarmente elevato nei pazienti di 60-65 anni, compresi quelli affetti da diabete mellito (DM), che hanno riportato una riduzione significativa dei sintomi depressivi cognitivo-affettivi, oltre a miglioramenti nelle attività quotidiane e nella qualità di vita complessiva. Questi risultati dimostrano che Mexidol è molto efficace nell'aiutare le persone a sentirsi meglio dopo un ictus, rendendo più facile svolgere le attività quotidiane, ricordare meglio le cose e muoversi più facilmente. Per questo motivo i medici raccomandano Mexidol, compresa la sua forma in compresse Mexidol Forte 250, come parte di un piano di trattamento per le persone che hanno subito un ictus o un'ischemia cerebrale cronica, che può portare all'ictus. Ciò offre grandi speranze per aiutare i pazienti a recuperare e migliorare la loro qualità di vita.

Emoxypine (Mexidol) per la salute cardiovascolare

Alcuni studi hanno dimostrato che l'emoxipina migliora significativamente il flusso sanguigno nelle arterie del cuore senza influire sulla pressione sanguigna complessiva [1]. Inoltre, studi condotti da Konorev et al. hanno dimostrato la capacità dell'emoxypina di alleviare il dolore toracico e di promuovere la guarigione del miocardio dopo un infarto miocardico, attivando i processi di riparazione cardiaca [1]. In studi incentrati sulla salute del cuore durante una grave pancreatite, il Mexidol ha dimostrato di potenziare le difese naturali del cuore contro lo stress ossidativo, di ridurre l'accumulo di grasso nel tessuto cardiaco e di prevenire il danno cardiaco in esperimenti condotti su cani ibridi adulti, come osservato da Polozova [1]. Inoltre, uno studio di Konoplji et al. ha analizzato il modo in cui il consumo di alcol dopo la pancreatite influisce sui globuli rossi [1]. Hanno scoperto che il trattamento con Mexidol ha contribuito a mantenere la stabilità di queste cellule e a ridurre i danni al cuore, evidenziando la sua efficacia nel proteggere la salute del cuore in condizioni difficili.

Dosaggio di Emoxipina (MexidolTM)

La dose di mexidolo/emoxipina varia da 250 a 1000 mg al giorno. Tuttavia, la dose di emoxipina/mexidolo varia a seconda delle condizioni mediche. Sulla base di vari studi sull'uomo, di seguito sono riportati alcuni dei regimi di dosaggio utilizzati per le diverse condizioni mediche:

- Trattamento dell'ictus carotideo: I pazienti hanno ricevuto 500 mg di mexidol per via endovenosa una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da Mexidol FORTE 250 per via orale, con compresse da 250 mg tre volte al giorno per 60 giorni.

- Terapia dell'ischemia cerebrale cronica: I pazienti sono stati trattati con 500 mg di Mexidol per via endovenosa una volta al giorno per 14 giorni e poi sono passati al Mexidol FORTE orale 250 - 250 mg tre volte al giorno per 60 giorni.

- Gestione dell'ictus ischemico (IS): Il trattamento consisteva nell'assunzione di 500 mg/die di mexidolo per via endovenosa per 10 giorni, seguita da 125 mg per via orale tre volte al giorno (375 mg/die) per 8 settimane.

- Intervento nella neuropatia diabetica (DN) e nella sindrome del piede diabetico (DFS): Il trattamento comprendeva acido alfa-lipoico (600 mg/die) e mexidol (300 mg/die) per 14 giorni, con un miglioramento significativo dei sintomi clinici.

- Disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) nei bambini: nello studio, i bambini di età compresa tra 6 e 12 anni sono stati trattati con Mexidol compresse rivestite con film, 125 mg, due volte al giorno, o in combinazione con placebo, per una durata totale del trattamento di 42 giorni.

- Disturbo di panico con insonnia: Ai pazienti sono stati somministrati 375 mg di mexidolo al giorno, insieme alla terapia antidepressiva standard, per un periodo di trattamento di due settimane, ottenendo miglioramenti significativi dell'ansia, della disfunzione autonomica e della qualità di vita.

Questi risultati evidenziano l'ampia gamma di utilizzi e l'efficacia dell'emoxipina/mexidolo nel trattamento di una varietà di condizioni, dai disturbi cardiovascolari e neurologici alla salute mentale e alle malattie croniche, indicando il potenziale dell'emoxipina/mexidolo come agente terapeutico benefico in diversi ambiti medici.

Sintesi

L'emoxyipina succinato, commercializzata come Mexidol o Mexifin, rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo farmaceutico, offrendo un'ampia gamma di effetti terapeutici. Sviluppato da Pharmasoft Pharmaceuticals, le sue proprietà farmacologiche, tra cui quelle anti-ipossiche, antiossidanti, neuroprotettive e cardioprotettive, lo rendono di crescente interesse per le comunità sanitarie mondiali. Nonostante la sua iniziale popolarità in Russia, manca l'approvazione ufficiale negli Stati Uniti e in Europa. Particolarmente degna di nota è la sua azione nella gestione dell'ansia e della depressione, con studi che dimostrano la sua efficacia nel migliorare la qualità della vita di pazienti con diverse condizioni di salute, tra cui il disturbo di panico, l'artrite reumatoide e il deterioramento cognitivo. Inoltre, il suo potenziale nell'affrontare la depressione e l'ansia nelle patologie diabetiche, unito alla sua capacità di regolare i livelli di zucchero nel sangue, evidenzia un duplice approccio terapeutico che potrebbe rivoluzionare le strategie di trattamento dei pazienti diabetici che soffrono di disturbi dell'umore. Oltre alla salute mentale, emoxipina e mexidol si sono dimostrati promettenti nel trattamento dei sintomi dell'astinenza da alcol, offrendo un sollievo dai sintomi specifici di ansia e depressione associati all'astinenza. Inoltre, il loro utilizzo per favorire la cessazione del fumo e ridurre l'assunzione di nicotina nei pazienti affetti da TBC e BPCO ne esemplifica la diversità e l'efficacia nella gestione dei problemi di dipendenza, migliorando gli esiti clinici e la funzionalità polmonare. Con il continuo sviluppo della ricerca, si continua a esplorare il potenziale per un'adozione e un uso più ampi del Mexidol nelle pratiche mediche internazionali, evidenziando l'importanza di ulteriori studi clinici e revisioni normative per raccomandare pienamente i suoi benefici per il miglioramento della salute globale.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto per educare e sensibilizzare l'opinione pubblica sulla sostanza in questione. È importante notare che si tratta di una sostanza e non di un prodotto specifico. Le informazioni contenute nel testo si basano su studi scientifici disponibili e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per qualsiasi decisione relativa alla salute e al trattamento.

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