Mebendazolo - sostanza antiparassitaria con attività antitumorale

Negli ultimi vent'anni, gli scienziati hanno iniziato a considerare i farmaci anti-insetto come potenziali terapie antitumorali, perché interagiscono con i microtubuli, importanti per la divisione cellulare. Uno di questi farmaci, il Mebendazolo (MBZ), ha mostrato un potenziale nell'arrestare la crescita delle cellule tumorali. Studi condotti su diverse cellule tumorali, modelli animali e studi clinici hanno dimostrato che l'MBZ ha il potenziale di arrestare la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali influenzando le loro strutture interne (formazione di microtubuli) e l'approvvigionamento energetico (assorbimento di glucosio) [1].

L'MBZ ha dimostrato un potenziale contro una varietà di tumori, tra cui quelli della tiroide, del tratto gastrointestinale, della mammella, della prostata, del pancreas, delle ovaie, del colon-retto, del melanoma, della testa e del collo, della leucemia e delle vie biliari [1]. Agisce agendo su diverse vie correlate al cancro, come MAPK14, MEK-ERK, C-MYC e molte altre, a seconda del tumore specifico.

Il mebendazolo, insieme ad altri composti simili come l'albendazolo e l'fenbendazol, viene utilizzato in modo sicuro da decenni per trattare un'ampia gamma di infezioni parassitarie. È comunemente disponibile in dosi che vanno da 100 a 500 mg, a seconda del tipo di infezione. Nei casi più gravi, come l'echinococcosi, si consigliano dosi più elevate per lunghi periodi di tempo, a volte fino a due anni. Queste terapie si sono dimostrate sicure in numerosi studi clinici e durante l'uso diffuso in contesti reali. La sicurezza dell'MBZ è ben documentata: la maggior parte degli effetti collaterali è di natura lieve, come dolore addominale e diarrea. A dosi elevate, sono stati segnalati alcuni rari effetti collaterali, come alterazioni temporanee della conta delle cellule del sangue e problemi epatici, ma di solito sono reversibili. Pertanto, la ben nota sicurezza e i potenziali nuovi usi del mebendazolo lo rendono un candidato promettente per un nuovo uso nel trattamento del cancro. Il mebendazolo è generalmente sicuro per le cellule normali, ma è particolarmente efficace contro le cellule tumorali, il che lo rende un candidato promettente per la terapia antitumorale.

Mebendazolo nel trattamento del carcinoma adrenocorticale metastatico

Nel 2011. Dobrosotskaya et al. hanno riportato il primo caso clinico di utilizzo del mebendazolo (MBZ) nel trattamento del cancro. La paziente era una donna di 35 anni con un carcinoma adrenocorticale metastatico che si era diffuso dalla ghiandola surrenale destra al fegato. Nonostante fosse stata sottoposta a più operazioni, radioterapia e chemioterapia, il tumore continuava a crescere. Ha quindi iniziato ad assumere MBZ, 100 mg per via orale due volte al giorno. Dopo 19 mesi di trattamento, i suoi tumori epatici si sono inizialmente ridotti e poi sono rimasti stabili per tutto il periodo di trattamento. A differenza delle terapie precedenti, l'MBZ è stato ben tollerato e ha migliorato significativamente la qualità di vita della paziente. Sebbene la paziente sia andata incontro a progressione della malattia dopo 24 mesi di monoterapia, questo caso dimostra che il mebendazolo può fornire un controllo a lungo termine del tumore nel carcinoma adrenocorticale metastatico con effetti collaterali minimi [2].

Mebendazolo nel trattamento del cancro colorettale metastatico

Inoltre, Nyger e Larsson hanno documentato un altro caso di successo con MBZ, questa volta in un paziente di 74 anni con un cancro al colon in stadio avanzato. Il cancro si era diffuso in più sedi, tra cui polmoni, linfonodi addominali e fegato, e non aveva risposto al trattamento chemioterapico standard. Non avendo altre opzioni, il paziente ha iniziato ad assumere MBZ alla dose di 100 mg due volte al giorno. Dopo sei settimane, le scansioni hanno mostrato una remissione quasi completa delle metastasi polmonari e linfonodali e una riduzione significativa dei tumori epatici. Sebbene il paziente abbia sviluppato livelli elevati di enzimi epatici, che hanno portato all'interruzione temporanea del trattamento con MBZ, gli enzimi sono tornati alla normalità e il paziente non ha sperimentato altri effetti collaterali. Tuttavia, dopo aver sospeso l'MBZ per tre mesi, il paziente ha sviluppato metastasi cerebrali, che sono state trattate con la radioterapia e successivamente hanno mostrato segni di malattia nei linfonodi.
Questi casi suggeriscono che l'MBZ può essere un farmaco antitumorale efficace e ben tollerato, in grado di fornire miglioramenti significativi nei pazienti che non hanno risposto alle terapie convenzionali.

Cancro colorettale metastatico (mCRC)

Il carcinoma colorettale metastatico (mCRC) è spesso causa di decessi legati al cancro a causa della sua diffusione a organi distanti. Questo studio ha analizzato l'effetto antitumorale e la sicurezza del mebendazolo nei pazienti con mCRC. Quaranta pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno ha ricevuto la chemioterapia standard (bevacizumab e FOLFOX4) con placebo, mentre l'altro ha ricevuto la stessa chemioterapia con 500 mg di mebendazolo due volte al giorno per 12 settimane. I risultati hanno dimostrato che l'aggiunta di mebendazolo ha migliorato significativamente la risposta del tumore (65% contro 10% nel gruppo placebo) e prolungato la sopravvivenza libera da progressione (9,25 mesi contro 3 mesi). Inoltre, il mebendazolo ha ridotto i livelli di VEGF, indicando un ridotto apporto di sangue al tumore, ed è stato ben tollerato senza effetti collaterali significativi. Questi risultati suggeriscono che
Il mebendazolo può essere un'aggiunta sicura ed efficace alla chemioterapia standard per l'mCRC, rendendolo un candidato promettente per il riutilizzo nel trattamento del cancro.

Il potenziale del mebendazolo nel trattamento del cancro al cervello: Prove da modelli animali e in vivo

Studi recenti hanno dimostrato che il mebendazolo (MBZ) è un farmaco promettente per il trattamento del cancro al cervello, in particolare del glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] hanno dimostrato che l'MBZ mostra un potenziale significativo contro il glioblastoma multiforme (GBM). I test in vitro e in vivo hanno identificato l'MBZ come un agente potente, in grado di indurre l'apoptosi (morte cellulare programmata) nelle linee cellulari di GBM, con un IC50 di 0,24 μM nella linea di glioma di topo GL261 e di 0,1 μM nella linea di GBM umano 060919. Inoltre, l'MBZ ha inibito la polimerizzazione della tubulina, un processo cruciale per la divisione cellulare, a una concentrazione di 0,1 μM. Nei modelli murini, MBZ ha prolungato significativamente la sopravvivenza a 65 giorni rispetto ai 48 giorni dei controlli e ha aumentato l'efficacia della temozolomide (TMZ), un comune farmaco chemioterapico, nel modello murino GL261.

Inoltre, Ren LW et al [6] hanno suggerito che i composti benzimidazolici, tra cui MBZ, possono inibire la proliferazione e la metastasi delle cellule di GBM regolando la migrazione, il ciclo cellulare e la morte cellulare programmata. È stato riscontrato che l'MBZ riduce la migrazione e l'invasione delle cellule di GBM, upregola i marcatori chiave della transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e arresta il ciclo cellulare nella fase G2/M, un punto critico della divisione cellulare, attraverso la via P53/P21/ciclina B1. Questi risultati indicano che l'MBZ non solo arresta la crescita del GBM, ma ne impedisce anche la proliferazione, rendendolo un potenziale candidato per una terapia completa del GBM.

Inoltre, Ren-Yuan Bai et al [7] hanno dimostrato che, tra le forme polimorfiche di mebendazolo (A, B e C), l'MBZ-C è quella con la maggiore penetrazione cerebrale ed efficacia terapeutica. In particolare, la combinazione di MBZ-C con elacridar, un inibitore della P-glicoproteina, ha aumentato la sopravvivenza in modelli murini di glioma GL261 e medulloblastoma D425. Inoltre, De Witt M et al [8] hanno dimostrato che sia l'MBZ che la vincristina avevano effetti simili sulle cellule di glioma GL261, inibendo la vitalità cellulare e la polimerizzazione dei microtubuli. L'MBZ è stato più efficace della vincristina nel prolungare la sopravvivenza in modelli murini ortotopici GL261-C57BL/6 singene. Inoltre, Dakshanamurthy et al. [9] hanno identificato l'MBZ come un potenziale inibitore del recettore 2 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR2), una proteina che promuove la crescita dei vasi sanguigni nei tumori. L'MBZ ha inibito l'autofosforilazione di VEGFR2, sopprimendo l'angiogenesi tumorale senza influenzare i normali vasi cerebrali, come dimostrato dal suo effetto su modelli di medulloblastoma.

Inoltre, Larsen et al [10] hanno scoperto che il mebendazolo (MBZ) può bloccare la via di segnalazione Hedgehog (Hh), importante per la crescita e lo sviluppo delle cellule, in linee cellulari di medulloblastoma umano. L'inibizione di questa via da parte del MBZ ha aumentato significativamente la sopravvivenza dei topi affetti da medulloblastoma. Bodhinayake et al. [11] hanno riportato che il trattamento con MBZ ha prolungato la sopravvivenza in modelli di medulloblastoma, dimostrando la sua efficacia contro i tumori associati alla via di segnalazione Hedgehog.

Gli studi hanno anche dimostrato che il mebendazolo (MBZ) può rendere le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni e alla chemioterapia. Questo effetto ha portato a una sopravvivenza più lunga in modelli sperimentali di meningioma maligno (un tipo di tumore cerebrale) e glioma. Gli studi hanno dimostrato che la combinazione di MBZ e radiazioni aumenta la sopravvivenza e rallenta la crescita del tumore nei modelli di meningioma. Uno studio ha osservato che l'MBZ aumenta l'efficacia della radioterapia nelle cellule di glioma, suggerendo che potrebbe essere utilizzato in parallelo ad altri trattamenti [12]. Inoltre, alcuni studi hanno confermato che l'MBZ riduce la vitalità delle cellule di glioma inibendo un enzima specifico, migliorando così l'efficacia della chemioterapia contro questo tumore cerebrale aggressivo [13].

È attualmente in corso uno studio clinico per studiare gli effetti del mebendazolo (MBZ) in combinazione con i trattamenti standard. Questo studio include bambini di età compresa tra uno e 21 anni con medulloblastoma o glioma di alto grado (tra cui glioblastoma multiforme, stafiloma anaplastico e glioma intramidollare diffuso) i cui tumori continuano a crescere nonostante il trattamento standard (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Un altro studio clinico presso il Cohen Children's Medical Centre di New York sta testando MBZ con vincristina, carboplatino e temozolomide per il trattamento dei gliomi di basso grado (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potenziale del mebendazolo nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è difficile da trattare a causa della mancanza di bersagli molecolari specifici. Sebbene la radioterapia (RT) sia comunemente utilizzata, a volte può causare una maggiore resistenza delle cellule tumorali sopravvissute. Diversi studi hanno analizzato il potenziale del mebendazolo (MBZ) nel potenziare gli effetti della RT nel trattamento della TNBC. Lo studio ha valutato la capacità del MBZ di migliorare l'efficacia della RT sia in condizioni di laboratorio che in modelli animali. I risultati hanno mostrato che l'MBZ riduce efficacemente la popolazione di cellule iniziali del cancro al seno (BCIC) e previene la resistenza di queste cellule indotta dalle radiazioni. Inoltre, ha fatto sì che le cellule cancerose smettessero di dividersi e
morte cellulare indotta dall'apoptosi. L'MBZ ha aumentato la sensibilità delle cellule TNBC alle radiazioni, migliorando il controllo del tumore in modelli di laboratorio e animali. In combinazione con le radiazioni, l'MBZ ha ritardato la crescita del tumore in modo più efficace rispetto alle sole radiazioni, senza ulteriore tossicità. Sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati e indagare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine dell'MBZ in combinazione con la radioterapia [14].

In un altro studio, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini per simulare la diffusione del cancro al seno triplo negativo (TNBC) al cervello [15]. Ai topi sono state iniettate cellule tumorali e la crescita del tumore è stata monitorata mediante imaging a bioluminescenza. I topi sono stati trattati con dosi orali di MBZ di 50 e 100 mg/kg. È stato quindi valutato l'effetto dell'MBZ sulla crescita e sulla sopravvivenza del tumore. Lo studio ha dimostrato che l'MBZ ha rallentato efficacemente la migrazione delle cellule TNBC nei test di laboratorio. Negli studi sugli animali, il MBZ ha ridotto significativamente la crescita del tumore e prolungato la sopravvivenza nei topi con metastasi cerebrali da TNBC. In particolare, il MBZ ha ridotto la diffusione delle cellule tumorali nel cervello e ha impedito la formazione di nuove piccole metastasi. Questo effetto è stato osservato sia a dosi di 50 mg/kg che di 100 mg/kg, senza differenze significative tra le due dosi. È importante notare che l'MBZ non ha mostrato la stessa efficacia in un tipo di tumore al seno meno aggressivo (MCF7-BR). Questi risultati suggeriscono che la MBZ potrebbe essere ulteriormente esplorata come opzione terapeutica alternativa per le pazienti affette da questa difficile patologia [15, 16].

Mebendazolo nella prevenzione del cancro del colon

I ricercatori hanno sviluppato una strategia per prevenire il cancro del colon-retto utilizzando una combinazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sulindac e mebendazolo [17]. Questa combinazione è stata testata nel modello murino ApcMin/+ della poliposi adenomatosa familiare (FAP), una malattia che porta al cancro a causa di mutazioni genetiche. I risultati hanno mostrato che il mebendazolo, somministrato per via orale alla dose di 35 mg/kg al giorno, ha ridotto il numero di adenomi intestinali (un tipo di tumore benigno) di 56%. Il sulindac alla dose di 160 ppm ha ridotto il numero di adenomi di 74%. È interessante notare che la combinazione di entrambi i farmaci ha ridotto il numero di adenomi di 90%. Questo trattamento combinato ha anche ridotto significativamente il numero e le dimensioni dei polipi sia nell'intestino tenue che nel colon rispetto al gruppo di controllo o al solo sulindac. Vale la pena notare che il mebendazolo da solo è stato efficace nel ridurre l'espressione di COX2, la formazione di vasi sanguigni e la fosforilazione di VEGFR2, tutti fattori coinvolti nella crescita tumorale. Inoltre, ha agito in sinergia con il sulindac per ridurre la sovraespressione di proteine correlate al cancro come MYC e BCL2 e varie citochine pro-infiammatorie.

Data la bassa tossicità del mebendazolo, questi risultati supportano l'idea di utilizzarlo, da solo o in combinazione con il sulindac, in studi clinici su persone ad alto rischio di cancro. Questa terapia combinata ha il potenziale di ridurre il rischio di cancro nelle persone con una predisposizione genetica moderata o maggiore.

Mebendazolo nel trattamento del carcinoma ovarico

Studi recenti hanno dimostrato il potenziale del mebendazolo nel trattamento del cancro ovarico. I ricercatori hanno testato il mebendazolo in diversi modelli di cancro ovarico, tra cui colture cellulari e topi xenotrapianto derivati da pazienti (PDX) di cancro ovarico sieroso di alto grado [18]. Questi modelli comprendevano diversi background genetici, con particolare attenzione alle mutazioni di p53, che sono comuni nel cancro ovarico. Nelle colture cellulari, il mebendazolo ha inibito efficacemente la crescita delle cellule di cancro ovarico a concentrazioni molto basse, indipendentemente dal loro stato di mutazione p53. Il farmaco ha anche impedito la formazione del tumore in un modello murino ortotopico in cui i tumori vengono impiantati nel tessuto da cui hanno origine. Inoltre, il mebendazolo è risultato in grado di indurre l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi (morte cellulare programmata), effetti auspicabili nel trattamento del cancro.

In modelli animali di PDX, il mebendazolo ha rallentato significativamente la crescita tumorale a dosi fino a 50 mg/kg [18]. L'efficacia del farmaco è stata osservata sia nei tumori p53-positivi che in quelli p53-null, indicando il suo ampio potenziale. Inoltre, la combinazione di mebendazolo con PRIMA-1MET, un farmaco che riattiva la p53 mutante, ha mostrato un effetto sinergico, riducendo ulteriormente la crescita tumorale. Nel complesso, il mebendazolo ha mostrato una significativa attività antitumorale sia nelle colture cellulari che nei modelli animali di cancro ovarico, suggerendo che potrebbe essere un farmaco promettente per il trattamento di questa malattia aggressiva.

Mebendazolo per il cancro alla tiroide

Il carcinoma papillare della tiroide è il tipo più comune di tumore maligno della tiroide e generalmente risponde bene al trattamento. Tuttavia, alcuni casi persistono e possono progredire verso il carcinoma anaplastico della tiroide, una forma altamente aggressiva e fatale. Per questi pazienti, i ricercatori hanno esplorato la possibilità di modificare l'uso del mebendazolo per trattare il tumore della tiroide prima che si manifesti una metastasi.

In studi di laboratorio, il mebendazolo ha inibito efficacemente la crescita di cellule di carcinoma tiroideo sia papillare che anaplastico [19]. Ha provocato l'arresto delle cellule tumorali nella fase G2/M del ciclo cellulare e ha indotto l'apoptosi mediante
Nelle cellule aggressive di carcinoma anaplastico della tiroide, il mebendazolo ha ridotto significativamente la loro capacità di migrare e invadere, suggerendo che potrebbe prevenire la diffusione del cancro. Ciò è stato accompagnato da una diminuzione di importanti proteine di segnalazione coinvolte nella progressione del cancro, come Akt fosforilato e Stat3, e da una diminuzione dell'espressione di Gli1.

In modelli animali, il trattamento con Mebendazolm ha portato a una significativa regressione del tumore nel carcinoma papillare della tiroide e all'arresto della crescita nel carcinoma anaplastico della tiroide [19]. I tumori trattati hanno mostrato livelli più bassi di KI67, un marcatore della proliferazione cellulare, e hanno ridotto la formazione di vasi sanguigni. Soprattutto, dosi orali giornaliere di mebendazolo hanno impedito ai tumori della tiroide di metastatizzare ai polmoni. Questi risultati evidenziano il potenziale del mebendazolo come trattamento sicuro ed efficace per il cancro alla tiroide, soprattutto nei pazienti con forme resistenti al trattamento.

Mebendazolo nel trattamento dei meningiomi maligni

I meningiomi sono tumori comuni del sistema nervoso centrale, per lo più benigni, ma circa 5% di essi sono atipici o maligni. Trattamenti come la chirurgia e la radioterapia possono essere utili, ma circa 33% pazienti presentano recidive, spesso con tumori più aggressivi. Studi recenti suggeriscono che il mebendazolo può avere anche proprietà antitumorali, in particolare per i tumori cerebrali come il glioma e il medulloblastoma.

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In uno studio, i ricercatori hanno testato l'effetto del mebendazolo sui meningiomi maligni [20]. I test di laboratorio hanno dimostrato che il mebendazolo inibisce la crescita delle cellule di meningioma, causando una significativa morte cellulare e impedendo la formazione di colonie. Il farmaco ha funzionato ancora meglio se associato alla radioterapia, aumentando i livelli di apoptosi (morte cellulare programmata), come indicato dall'attivazione della caspasi-3, un enzima coinvolto nell'apoptosi.

Inoltre, in modelli animali, topi con tumori meningioma umani sono stati trattati con Mebendazolm da solo o in combinazione con le radiazioni [20]. Entrambe le terapie hanno prolungato la sopravvivenza dei topi, diminuito la proliferazione delle cellule tumorali e ridotto la densità dei vasi sanguigni nei tumori. Ciò suggerisce che il mebendazolo non solo uccide direttamente le cellule tumorali, ma inibisce anche la crescita di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere. Questi risultati evidenziano il potenziale del mebendazolo nel trattamento dei meningiomi maligni, da solo o in combinazione con la radioterapia.

Mebendazolo nel trattamento del glioblastoma multiforme

Il glioblastoma multiforme (GBM) è la forma più comune e aggressiva di cancro al cervello, con una prognosi infausta nonostante i progressi terapeutici. Durante i test di routine, i ricercatori hanno osservato che fenbendazol inibisce la crescita del tumore al cervello. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il mebendazolo è ancora più promettente nella terapia del GBM [21]. Nei test di laboratorio, il mebendazolo ha mostrato effetti citotossici sulle linee cellulari di GBM, uccidendo efficacemente le cellule tumorali a basse concentrazioni (da 0,1 a 0,3 μM). Il farmaco ha interferito con la formazione dei microtubuli, componenti essenziali per la divisione cellulare, determinando una ridotta polimerizzazione della tubulina nelle cellule tumorali. Questa interruzione è la chiave delle sue proprietà antitumorali.

Inoltre, in modelli animali, il mebendazolo ha prolungato significativamente la sopravvivenza fino a 63% in topi impiantati con tumori glioma [21]. Data la sua efficacia nei modelli animali e il suo consolidato profilo di sicurezza, il mebendazolo rappresenta una nuova e promettente opzione terapeutica per i tumori cerebrali come il GBM. Questi risultati confermano il potenziale di mebendazolo da testare in studi clinici come nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da tumore cerebrale.

Mebendazolo nel trattamento del cancro alla prostata

La chemioterapia con docetaxel per il trattamento del cancro alla prostata ha una possibilità limitata di migliorare la sopravvivenza. Per migliorarne l'efficacia, i ricercatori hanno studiato la possibilità di combinarlo con altri farmaci. Hanno testato 857 farmaci provenienti da librerie di repurposing su linee cellulari di cancro alla prostata per trovare una combinazione adatta. Il mebendazolo, noto per inibire il ripiegamento dei microtubuli, è emerso come il candidato più promettente. In combinazione con il docetaxel, il mebendazolo ha aumentato significativamente la morte cellulare sia in condizioni di laboratorio che in modelli animali [22]. Questa terapia combinata ha agito sulla struttura dei microtubuli in due modi diversi, determinando un maggiore blocco mitotico G2/M e un aumento dell'apoptosi. Il doppio trattamento ha fatto sì che le cellule tumorali formassero fusi multipolari anomali durante la divisione, dando origine a cellule progenitrici aneuploidi che hanno contribuito alla morte cellulare.

Negli studi sugli animali, i liposomi contenenti sia docetaxel che mebendazolo hanno inibito efficacemente la crescita del tumore prostatico e prolungato il tempo di progressione del tumore [22]. Questi risultati suggeriscono che la combinazione di docetaxel e mebendazolo potrebbe essere una nuova strategia di trattamento efficace per il cancro alla prostata resistente alla chemioterapia.

Mebendazolo vs vincristina nel trattamento dei tumori cerebrali

La vincristina, un inibitore dei microtubuli, è attualmente utilizzata per il trattamento di tumori cerebrali come il glioma di basso grado, ma non penetra bene nel cervello e causa gravi effetti collaterali, tra cui danni ai nervi. Il mebendazolo, un farmaco approvato dalla FDA per le infezioni parassitarie, si dimostra promettente contro i tumori cerebrali negli studi sugli animali e penetra più efficacemente nel cervello.

I ricercatori hanno testato il mebendazolo su linee cellulari di glioma e hanno scoperto che inibisce la formazione dei microtubuli, in modo simile alla vincristina, portando alla morte cellulare [23]. L'efficacia del mebendazolo e della vincristina è stata confrontata in topi con tumori cerebrali. Il mebendazolo ha prolungato significativamente il tempo di sopravvivenza, mentre la vincristina non lo ha fatto. Ad esempio, i topi trattati con mebendazolm a dosi di 50 mg/kg e 100 mg/kg hanno avuto un tempo di sopravvivenza medio di 17 e 19 giorni, rispettivamente, rispetto ai 10,1 giorni del gruppo di controllo.

Lo studio ha anche valutato la tossicità del farmaco. La vincristina ha causato un dolore nervoso significativo e una perdita di peso nei topi, mentre il mebendazolo ha avuto effetti collaterali meno gravi. La combinazione di entrambi i farmaci ha aumentato la tossicità e i danni ai nervi. Questi risultati suggeriscono che il mebendazolo potrebbe essere un'alternativa più sicura ed efficace alla vincristina nel trattamento dei tumori cerebrali.

Mebendazolo nel trattamento del tumore del pancreas

I tassi di sopravvivenza per il cancro al pancreas sono allarmantemente bassi, soprattutto nei casi metastatici. Per questo motivo, alcuni studi hanno esaminato il potenziale della riproposizione del mebendazolo per combattere diversi stadi del tumore al pancreas. In uno studio, i ricercatori hanno verificato se il mebendazolo potesse prevenire l'inizio di lesioni precursori, interferire con il rivestimento del tumore o inibire la crescita del tumore e le metastasi [24].

Utilizzando due modelli murini, uno per la pancreatite precoce (modello KC) e l'altro per il tumore del pancreas in fase avanzata (modello KPC), si è visto che il mebendazolo riduce significativamente il peso del pancreas, la displasia e la formazione di neoplasie intraepiteliali rispetto al gruppo di controllo [24]. Inoltre, ha ridotto la fibrosi del tessuto connettivo e l'attivazione delle cellule stellate pancreatiche, che sono marcatori della fibrogenesi. In un modello di KPC aggressivo, il mebendazolo è stato efficace nell'inibire la crescita tumorale come intervento sia precoce che tardivo [24]. Ha ridotto l'incidenza complessiva del tumore pancreatico e la gravità delle metastasi epatiche. I topi trattati con mebendazolo hanno mostrato meno infiammazione, meno displasia e un carico tumorale inferiore, con meno tumori avanzati e metastasi.

Ulteriori analisi hanno dimostrato che i topi trattati con mebendazolo presentavano un numero significativamente inferiore di lesioni PanIN e di desmoplasia dello stroma [24]. Nei modelli di intervento precoce, il mebendazolo ha portato a una riduzione significativa dei marcatori di progressione del tumore e a una formazione tumorale meno avanzata. I topi trattati avevano un'incidenza significativamente inferiore di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), il che suggerisce che il mebendazolo ha rallentato la progressione del tumore. Questi risultati suggeriscono che il mebendazolo riduce significativamente la crescita del tumore, diminuisce la fibrosi e riduce la progressione del cancro nei modelli di tumore del pancreas. Data la sua bassa tossicità e i risultati promettenti, il mebendazolo merita ulteriori indagini come potenziale terapia adiuvante per rallentare la progressione del cancro e prevenire le metastasi.

Mebendazolo nel trattamento del cancro delle vie biliari

Sulla base del potenziale antitumorale del mebendazolo (MBZ), i suoi effetti sulle cellule di carcinoma ciliare (CCA) sono stati studiati sia in condizioni di laboratorio che in modelli animali [25]. Esperimenti in vitro con la linea cellulare KKU-M213 hanno dimostrato che l'MBZ ha ridotto significativamente la proliferazione cellulare. Questa riduzione era associata a un aumento significativo dell'espressione e dell'attività della caspasi-3, un enzima cruciale per l'apoptosi.

In vivo, la somministrazione orale di MBZ a topi nudi con tumori KKU-M213 xenotrapiantati per via sottocutanea ha determinato una lieve riduzione della crescita tumorale [25]. Il test TUNEL, che rileva le cellule apoptotiche, ha mostrato un aumento del numero di cellule apoptotiche nei tessuti tumorali dei topi trattati con MBZ. Questi risultati suggeriscono che l'MBZ può inibire efficacemente la proliferazione delle cellule del CCA attraverso l'apoptosi attivata dalla caspasi-3. Sono necessari ulteriori studi per verificare il potenziale dell'MBZ come trattamento alternativo per il cancro delle vie biliari.

Effetti citotossici e immunomodulatori

Il mebendazolo (Mbz) mostra un potenziale come farmaco antitumorale. Inizialmente si pensava che combattesse il cancro inibendo la formazione dei microtubuli, ma studi recenti hanno dimostrato che aiuta anche a cambiare i macrofagi da un tipo che promuove i tumori (M2) a uno che li sopprime (M1). Lo studio scientifico è stato progettato per indagare gli effetti di Mbz sulle cellule tumorali, da solo e in combinazione con altri trattamenti antitumorali come i farmaci citotossici e gli anticorpi PD-1 [26]. I ricercatori hanno analizzato campioni tumorali di pazienti con tumori solidi e tumori del sangue e hanno osservato che, mentre Mbz da solo aveva effetti modesti, funzionava bene con altre terapie. In particolare, la combinazione di Mbz con un anticorpo PD-1 ha migliorato significativamente la risposta immunitaria contro il cancro in un modello murino, aumentando il numero di macrofagi M1 e diminuendo il numero di macrofagi M2 nei tumori. Questi risultati suggeriscono che Mbz, soprattutto se combinato con terapie come gli anticorpi PD-1, può essere un nuovo promettente approccio al trattamento del cancro.

Mebendazolo nella leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta (AML) è una forma comune e aggressiva di leucemia negli adulti, con un basso tasso di sopravvivenza. Il problema principale è la resistenza agli attuali trattamenti chemioterapici. I ricercatori hanno analizzato più di 1.000 farmaci approvati dalla FDA e hanno scoperto che il mebendazolo (MBZ) inibisce efficacemente la crescita delle cellule di AML in laboratorio [27-29]. L'MBZ è risultato in grado di inibire la crescita di varie linee cellulari di AML e di cellule del midollo osseo di pazienti affetti da AML a concentrazioni raggiungibili nel corpo umano. È importante notare che l'MBZ ha avuto un effetto minimo sulla crescita delle normali cellule del sangue e delle cellule endoteliali, indicando il suo potenziale nel colpire selettivamente le cellule tumorali. L'MBZ ha indotto l'arresto mitotico e la catastrofe mitotica nelle cellule di AML, portando alla morte di queste cellule tumorali.

Il farmaco ha inoltre inibito le principali vie di segnalazione (Akt ed Erk) coinvolte nella sopravvivenza e nella proliferazione delle cellule di AML. Nei modelli animali, il trattamento con MBZ ha rallentato la progressione della leucemia e prolungato significativamente la sopravvivenza [27-29]. Questi risultati suggeriscono che l'MBZ potrebbe essere utilizzato come nuovo agente terapeutico per l'AML, offrendo una potenziale nuova opzione di trattamento con effetti collaterali minimi.

Mebendazolo nel trattamento del tumore della testa e del collo

Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è un tumore comune e aggressivo con un alto tasso di recidiva e resistenza alla chemioterapia. Data la necessità di nuovi trattamenti, i ricercatori hanno studiato il potenziale della riproposizione del mebendazolo (MBZ) come agente antitumorale per l'HNSCC.

In studi condotti su due linee cellulari HNSCC umane, CAL27 e SCC15, l'MBZ ha mostrato un effetto antiproliferativo più potente del cisplatino, il farmaco chemioterapico standard [30]. L'MBZ ha inibito efficacemente la crescita cellulare, ha arrestato la progressione del ciclo cellulare, ha ridotto la migrazione cellulare e ha indotto l'apoptosi (programmata).
morte cellulare) nelle cellule HNSCC. Inoltre, ha modulato le vie correlate al cancro come ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 e MYC/MAX in modo dipendente dal contesto.

È stato riscontrato che l'MBZ agisce in modo sinergico con il cisplatino, potenziando la sua capacità di inibire la proliferazione cellulare e indurre l'apoptosi [30]. Inoltre, l'MBZ ha promosso la differenziazione terminale delle cellule CAL27 e la cheratinizzazione (una forma di maturazione cellulare) dei tumori derivati da CAL27 in modelli animali. Questi risultati suggeriscono che l'MBZ può essere utilizzato come opzione terapeutica sicura ed efficace per l'HNSCC, soprattutto in combinazione con i farmaci chemioterapici esistenti, come il cisplatino.

Il mebendazolo come trattamento del carcinoma epatocellulare resistente alla chemioterapia

I pazienti affetti da epatoblastoma, un tipo di cancro al fegato, spesso hanno esiti negativi quando i tumori non rispondono alla chemioterapia pre-operatoria, portando a un'asportazione chirurgica incompleta. I ricercatori hanno identificato il mebendazolo come potenziale trattamento per il cancro al fegato resistente alla chemioterapia. In modelli di coltura cellulare di epatoblastoma, il mebendazolo ha inibito significativamente la crescita delle cellule tumorali sia a breve che a lungo termine [31]. Si è scoperto che il farmaco arresta la divisione cellulare e induce la morte cellulare programmata interferendo con i geni coinvolti nel complesso unwindosoma.

Per testare l'efficacia del mebendazolo in un contesto preclinico, a topi con tumori è stato somministrato per via orale il mebendazolo alla dose di 40 mg/kg di peso corporeo cinque giorni alla settimana per 16 giorni. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa della crescita tumorale nei topi trattati con mebendazolo rispetto a quelli trattati con il veicolo. Inoltre, i topi hanno mantenuto un peso corporeo stabile e non hanno mostrato cambiamenti nell'aspetto fisico o nel comportamento.

Ulteriori analisi dei tumori trattati hanno mostrato una riduzione del numero di cellule proliferanti e un aumento delle aree di morte cellulare, caratterizzate dalla presenza di cellule apoptotiche e del marcatore di apoptosi caspasi-3. Questi risultati indicano che il mebendazolo è efficace e sicuro per il trattamento del carcinoma epatico aggressivo e resistente alla chemio.

Mebendazolo: potenziali meccanismi antitumorali e antitumorali

Sulla base di vari studi, alcuni dei potenziali meccanismi antitumorali e antitumorali del mebendazolo sono delineati di seguito [32].

Depolimerizzazione della tubulina:

Il mebendazolo (MBZ) è stato testato per la prima volta contro il cancro nel 2002, dove è stato dimostrato che interrompe la tubulina nelle cellule umane di cancro al polmone,
causando l'arresto della divisione cellulare e portando alla morte delle cellule. Studi condotti su topi con tumori al polmone hanno dimostrato una riduzione significativa della crescita tumorale entro 14 giorni dal trattamento con MBZ. Un altro studio ha dimostrato che l'MBZ ha inibito efficacemente la crescita del tumore nel glioma (un tipo di cancro al cervello) sia nelle colture cellulari che nei topi, migliorando significativamente i tassi di sopravvivenza.

Inibizione dell'angiogenesi:

L'angiogenesi, la formazione di nuovi vasi sanguigni, è importante per la crescita dei tumori. L'MBZ è risultato in grado di inibire questo processo in diversi modelli di cancro. Ha ridotto significativamente la formazione di vasi sanguigni e la crescita tumorale nei tumori del polmone, della mammella, dell'ovaio, del colon e del melanoma, senza mostrare tossicità negli animali trattati. Il farmaco ha anche inibito le metastasi polmonari (diffusione del tumore ai polmoni) in modelli murini di cancro ai polmoni.

Inibizione delle vie del cancro:

L'MBZ agisce su diverse vie di segnalazione chiave coinvolte nella progressione del cancro. Ad esempio, ha inibito la via di segnalazione Hedgehog nel medulloblastoma, un comune tumore cerebrale infantile, determinando un aumento della sopravvivenza nei topi. Ha inoltre influenzato le vie di segnalazione delle protein chinasi coinvolte in vari tipi di cancro, tra cui il colon e il melanoma, inibendo la crescita delle cellule tumorali e promuovendone la morte.

Sensibilizzazione alla chemioterapia e alla radioterapia:

L'MBZ aumenta l'efficacia della chemioterapia e della radioterapia sensibilizzando le cellule tumorali a questi trattamenti. Alcuni studi hanno dimostrato che l'MBZ in combinazione con la radioterapia aumenta l'efficacia del trattamento del cancro al seno triplo negativo e del glioblastoma, rendendo le cellule tumorali più sensibili ai danni e alla morte.

Induzione dell'apoptosi:

È stato dimostrato che l'MBZ induce l'apoptosi (morte cellulare programmata) in diverse cellule tumorali, tra cui il melanoma e il carcinoma adrenocorticale. Attiva le vie che portano alla morte cellulare, come quella mitocondriale, contribuendo alla sua efficacia contro il cancro.

Inibizione delle chinasi:

Le chinasi sono enzimi che svolgono un ruolo nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule tumorali. L'MBZ inibisce diverse chinasi chiave, comprese quelle coinvolte nel cancro del colon-retto e nel melanoma, riducendo la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali.

Modulazione della risposta immunitaria:

L'MBZ modula anche la risposta immunitaria contro i tumori. Promuove l'attività delle cellule immunitarie che attaccano le cellule tumorali e riduce i fattori che favoriscono la crescita del tumore. Gli studi hanno dimostrato che l'MBZ è in grado di stimolare la risposta immunitaria antitumorale, rendendolo un candidato promettente per l'immunoterapia.

Nel complesso, il mebendazolo mostra un potenziale come agente antitumorale attraverso una varietà di meccanismi, tra cui l'interferenza con la divisione delle cellule tumorali, l'inibizione della formazione di vasi sanguigni nei tumori, l'influenza sulle vie di crescita tumorale, il potenziamento dell'efficacia della chemioterapia e della radioterapia, l'induzione della morte delle cellule tumorali, l'inibizione di enzimi chiave e la modulazione della risposta immunitaria contro le cellule tumorali. Questi risultati suggeriscono che l'MBZ potrebbe essere utilizzato nuovamente nel trattamento del cancro, offrendo nuove speranze ai pazienti affetti da diversi tipi di tumore.

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