GHK-CU – Materiały edukacyjne

GHK-Cu, czyli miedź glicylo-L-histydylo-L-lizyny , to naturalnie występujący tripeptyd wyizolowany po raz pierwszy w 1973 roku z ludzkiego osocza. Peptyd ten, składający się z aminokwasów glicyny, histydyny i lizyny, wykazuje silne powinowactwo do jonów miedzi, tworząc kompleks znany jako GHK-Cu. Początkowo odkryty ze względu na jego zdolność do sprawiania, że stara ludzka tkanka wątroby syntetyzuje białka jak młodsza tkanka, obecność GHK w ludzkich płynach ustrojowych, takich jak osocze, ślina i mocz, sugeruje jego udział w naturalnym gojeniu i utrzymaniu tkanek.

Badania przeprowadzone na przestrzeni lat wykazały, że peptyd GHK-Cu odgrywa znaczącą rolę w gojeniu się ran, pielęgnacji skóry, kosmetykach i zabiegach przeciwstarzeniowych. Wiadomo, że przyspiesza procesy regeneracji, wzmacnia reakcje przeciwutleniające i przeciwzapalne oraz poprawia biodostępność miedzi, która jest ważna dla różnych funkcji metabolicznych. Zdolność GHK do wiązania miedzi nie tylko pomaga regulować metabolizm miedzi, ale także czyni ją niezbędnym składnikiem aktywności komórkowej, która ułatwia gojenie i naprawę tkanek.

Od momentu odkrycia, peptyd GHK-Cu jest szeroko stosowany w produktach kosmetycznych i medycznych przeznaczonych do pielęgnacji skóry i włosów. Jego skuteczność przypisuje się nie tylko właściwościom wiązania miedzi, ale także wpływowi na ekspresję genów. Peptyd GHK-Cu jest również badany pod kątem jego potencjalnych zastosowań terapeutycznych przeciwko stanom związanym z wiekiem, takim jak neurodegeneracja i pogorszenie funkcji poznawczych.

Peptyd GHK-Cu do naprawy tkanek i gojenia się ran

Kompleks GHK-Cu odgrywa znaczącą rolę w przebudowie tkanek, naprawie skóry i gojeniu się ran poprzez promowanie różnych procesów biologicznych niezbędnych do powrotu do zdrowia po urazach. W kompleksowej analizie przeprowadzonej przez Pickart (2008), peptyd zwiększył rekrutację kluczowych komórek naprawczych, takich jak makrofagi i komórki kapilarne do miejsca rany [1]. Promował odpowiedź zapalną, pomagał w usuwaniu szkodliwych czynników, takich jak wolne rodniki, i wspierał proces naprawy poprzez modulowanie syntezy kolagenu, elastyny i innych ważnych białek potrzebnych do odbudowy struktury tkanki. Co więcej, GHK-Cu stymulował produkcję czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i czynnik wzrostu nerwów, przyczyniając się do poprawy angiogenezy, wzrostu nerwów i elastyczności skóry [1].

Właściwości przeciwzapalne GHK-Cu są znaczące; redukuje czynniki utleniające i zwiększa produkcję przeciwutleniaczy, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa. Dodatkowo poprawia przepływ krwi do uszkodzonych obszarów poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych. Na poziomie komórkowym GHK-Cu stymuluje produkcję czynników wzrostu – takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i czynnik wzrostu fibroblastów – które są ważne dla zwiększenia proliferacji komórek, regeneracji nerwów, angiogenezy oraz poprawy zdrowia i wielkości mieszków włosowych [1]. W warunkach laboratoryjnych leczenie GHK-Cu wykazało znaczne zwiększenie proliferacji keratynocytów – kluczowych komórek bariery ochronnej skóry [2]. Techniki takie jak barwienie hematoksyliną i eozyną, immunohistochemia i analiza western blot potwierdziły wzrost markerów związanych z proliferacją i przeżywalnością komórek. Ponadto, poziom antygenu jądrowego komórek proliferujących (PCNA) i markerów komórek macierzystych, takich jak p63, wzrósł pod wpływem GHK-Cu, wskazując na zwiększone zdolności regeneracyjne. Ekspresja integryn, kluczowych dla adhezji i sygnalizacji komórek, również uległa zwiększeniu, co dodatkowo wspiera rolę peptydu w integralności i naprawie skóry [2].

Co więcej, inne badanie koncentrowało się na korzyściach terapeutycznych GHK-Cu zamkniętego w liposomach, w szczególności na jego wpływie na wzrost komórek śródbłonka i gojenie się ran oparzeniowych u myszy [3]. Enkapsulacja w nanoskalowych liposomach doprowadziła do znacznego wzrostu o 33,1% tempa wzrostu ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC). Są to komórki, które wyściełają naczynia krwionośne i są ważne dla tworzenia nowych naczyń krwionośnych podczas procesu gojenia. Cytometria przepływowa wykazała również zmiany w cyklu komórkowym, z większą liczbą komórek w fazie G1 i mniejszą w fazie G2, co wskazuje na przyspieszony postęp cyklu komórkowego. Dodatkowo, Western blotting ujawnił, że leczenie liposomami GHK-Cu zwiększyło poziom białek ważnych dla wzrostu naczyń i tkanek, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i czynnik wzrostu fibroblastów-2, wraz z białkami cyklu komórkowego CDK4 i cykliną D1. Badanie wykazało, że peptydy otoczone liposomami pomogły komórkom skuteczniej przejść przez cykl wzrostu [3]. W innym badaniu na modelu rany oparzeniowej u myszy, liposomy GHK-Cu znacząco promowały angiogenezę w porównaniu do wolnego GHK-Cu, ze znacznym wzrostem ekspresji CD31 i Ki67, markerów proliferacji naczyniowej i komórkowej [4]. Zwiększona angiogeneza przyczyniła się do szybszego gojenia, skracając czas rekonwalescencji do zaledwie 14 dni po urazie. Wyniki te wskazują na liposomy GHK-Cu jako cenną opcję poprawy gojenia się ran skóry. Oferują one szybszy czas regeneracji i promują naturalne procesy naprawcze organizmu, co czyni je obiecującą opcją dla zastosowań medycznych i potencjalnie kosmetycznych, w których pożądana jest szybka naprawa skóry.

Co więcej, podczas dogłębnego badania efektów terapeutycznych glicylo-histydylo-lizyny-Cu (2+), badacz znalazł związek między zastosowaniem GHK-Cu a syntezą glikozaminoglikanów [5]. Wykorzystując eksperymentalne modele ran u szczurów i hodowle fibroblastów skóry szczurów, naukowcy podawali powtarzane zastrzyki GHK-Cu w dawce 2 mg na zastrzyk. Wyniki były znaczące: GHK-Cu wyraźnie stymulował produkcję tkanki rany, na co wskazuje wzrost zarówno suchej masy, jak i całkowitego poziomu białka. Zwiększył również produkcję kolagenu typu I i glikozaminoglikanów, z wyraźnym wzrostem zawartości hydroksyproliny i kwasu uronowego. Analiza elektroforetyczna wykazała również znaczną akumulację siarczanu chondroityny i siarczanu dermatanu w obszarach rany, podczas gdy poziom kwasu hialuronowego zmniejszał się z czasem [5]. Wyniki te wskazują na zdolność GHK-Cu do selektywnego modulowania kluczowych składników macierzy zewnątrzkomórkowej, wzmacniając procesy naprawy tkanek i gojenia się ran. Co więcej, przegląd badań wykazał, że GHK-Cu pomaga odmłodzić fibroblasty po ich ekspozycji na promieniowanie i przyciąga komórki odpornościowe i śródbłonka do uszkodzonych obszarów. W związku z tym może wspomagać naprawę różnych tkanek, takich jak skóra, mieszki włosowe i przewód pokarmowy [6]. W branży kosmetycznej GHK-Cu jest uważany za nowe podejście do napinania zwiotczałej skóry, zwiększania elastyczności i jędrności oraz poprawy ogólnego wyglądu skóry poprzez redukcję drobnych linii, zmarszczek, uszkodzeń słonecznych i ciemnych plam. Promuje również wzrost keratynocytów, które są niezbędne dla zdrowej skóry [6].

Peptyd GHK-Cu dla zdrowia płuc

Liczne badania wykazały, że peptyd GHK-Cu poprawia i wspiera optymalne funkcjonowanie płuc oraz chroni układ oddechowy przed różnymi schorzeniami. W badaniu na myszach z idiopatycznym zwłóknieniem płuc (IPF), ciężką chorobą płuc charakteryzującą się postępującym bliznowaceniem, glicylo-L-histydylo-l-lizyna w połączeniu z miedzią (GHK-Cu) wykazała znaczące wyniki. Naukowcy ocenili potencjał GHK-Cu w leczeniu IPF i zwłóknienia płuc na modelu mysim [7]. W tym modelu GHK-Cu podawano myszom w różnych dawkach, wykazując obiecujące efekty terapeutyczne poprzez usprawnienie procesu regeneracji tkanki płucnej. W szczególności, leczenie doprowadziło do zmniejszenia cytokin zapalnych, zmniejszenia aktywności szkodliwych enzymów w płucach i mniejszego odkładania się kolagenu, co jest cechą charakterystyczną zwłóknienia. Stwierdzono również, że GHK-Cu przywraca równowagę między cząsteczkami, które rozkładają i hamują nadmierny wzrost tkanki oraz pomaga złagodzić proces, w którym komórki nabłonkowe przechodzą w stan, który przyczynia się do zwłóknienia. Modulacja kilku kluczowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w stan zapalny i zwłóknienie podkreśla

potencjał GHK-Cu jako nowej opcji leczenia IPF. W innym badaniu symulowano IPF u myszy za pomocą dotchawiczych wstrzyknięć bleomycyny, a następnie naprzemiennego leczenia GHK [8]. Skuteczność GHK oceniano badając reakcje tkanki płucnej, w tym stan zapalny i odkładanie się kolagenu, które są ważne w rozwoju zwłóknienia. Wyniki wykazały, że GHK znacząco zmniejszył oznaki stanu zapalnego i zwłóknienia w płucach. Zmniejszył grubość obszaru śródmiąższowego płuc, zmniejszył odkładanie się kolagenu i obniżył poziomy kluczowych markerów stanu zapalnego i zwłóknienia [8]. Wyniki te sugerują, że GHK może potencjalnie odwrócić lub zablokować postęp IPF poprzez wpływ na kluczowe szlaki biochemiczne zaangażowane w proces chorobowy.

Co więcej, peptyd GHK-Cu wykazywał korzystne działanie w leczeniu ostrego uszkodzenia płuc (ALI) i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). W eksperymentach laboratoryjnych leczenie GHK-Cu znacznie zmniejszyło reaktywne formy tlenu (ROS) i zwiększyło aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) w komórkach narażonych na lipopolisacharyd (LPS), powszechną eksperymentalną metodę wywoływania stanu zapalnego. Dodatkowo, GHK-Cu redukował kluczowe cytokiny zapalne w tych komórkach, co jest ważne dla zarządzania odpowiedzią zapalną [9]. W modelu mysim leczenie GHK-Cu zmniejszyło uszkodzenie tkanki płucnej i stan zapalny, co sugeruje, że pomaga zachować strukturę i funkcję płuc podczas ALI. Odkrycia te wskazują, że GHK-Cu może być nowym podejściem do leczenia ALI i ARDS [9]. Co więcej, ze względu na swoje właściwości regeneracyjne, przeciwutleniające i przeciwzapalne, GHK-Cu wykazał potencjalne wyniki w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) [10]. POChP charakteryzuje się utrzymującym się ograniczeniem przepływu powietrza i przewlekłym stanem zapalnym, często nasilanym przez czynniki środowiskowe, takie jak dym papierosowy. Naukowcy zbadali wpływ GHK-Cu na rozedmę płuc wywołaną ekspozycją na dym papierosowy u myszy. Przez 12 tygodni myszom narażonym na dym papierosowy podawano GHK-Cu, który zmniejszał uszkodzenia płuc i nierównowagę między niszczącymi enzymami a ich inhibitorami w płucach. Obniżył on również poziom cytokin zapalnych i markerów stresu oksydacyjnego, jednocześnie wspierając obronę antyoksydacyjną organizmu. Dalsze testy in vitro na ludzkich komórkach płuc potwierdziły zdolność GHK-Cu do łagodzenia stresu oksydacyjnego, sugerując jego skuteczność w leczeniu rozedmy płuc [10]. Wyniki te podkreślają potencjał GHK-Cu jako podejścia terapeutycznego do POChP, szczególnie w leczeniu rozedmy płuc wywołanej dymem papierosowym poprzez jego połączone działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające.

Co więcej, inne badanie wykazało, że peptyd GHK-Cu pomaga rozwiązać dysfunkcję mięśni szkieletowych związaną z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Wyniki wykazały, że leczenie komórek mięśniowych i myszy narażonych na dym GHK-Cu pomogło zmniejszyć degradację mięśni spowodowaną narażeniem na dym. Ponadto leczenie GHK-Cu poprawiło funkcjonowanie mięśni i zmniejszyło oznaki ich rozpadu poprzez aktywację określonych szlaków, które chronią przed degradacją mięśni i wzmacniają obronę antyoksydacyjną [11]. Odkrycia te podkreślają potencjał GHK-Cu jako środka terapeutycznego pomagającego radzić sobie z dysfunkcją mięśni u pacjentów z POChP. Podczas innego badania nad stałym ograniczeniem przepływu powietrza (FAO), stanem często obserwowanym w ciężkiej astmie, leczenie GHK-Cu znacznie zmniejszyło bliznowacenie dróg oddechowych, wydzielanie śluzu i inne zmiany związane z FAO. Korzyści te są w dużej mierze spowodowane zdolnością GHK-Cu do obniżania czynników promujących stan zapalny poprzez wzmocnienie funkcji SIRT1, białka, które pomaga chronić komórki przed uszkodzeniem [12]. Badanie to sugeruje, że GHK-Cu może być obiecującym lekiem zmniejszającym przebudowę dróg oddechowych w astmie, potencjalnie poprawiając czynność płuc i objawy u pacjentów z FAO.

Peptyd GHK-Cu wspomagający gojenie przeszczepu w rekonstrukcji ACL

Proces gojenia przeszczepu po rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego (ACLR) jest ważny, ponieważ znacząco wpływa na powodzenie i trwałość operacji. W badaniu naukowym zbadano wpływ peptydu GHK-Cu na gojenie się przeszczepu w ACLR. Eksperyment obejmował siedemdziesiąt dwa szczury podzielone na trzy grupy, z których każda otrzymywała różne leczenie: sól fizjologiczną, niską dawkę GHK-Cu (0,3 mg/ml) i wysoką dawkę GHK-Cu (3 mg/ml). Począwszy od drugiego tygodnia po operacji, leczenie podawano co tydzień przez cztery tygodnie. Wczesne wyniki, po 6 tygodniach, wykazały, że grupy leczone GHK-Cu wykazywały znacznie mniejszą wiotkość kolana niż grupa soli fizjologicznej, co wskazuje na większą stabilność stawu. Jednak po 12 tygodniach różnice te zniknęły, nie wykazując trwałej przewagi w stabilności stawu, sztywności przeszczepu lub innych mierzonych parametrach. Sugeruje to, że chociaż GHK-Cu może tymczasowo poprawić proces gojenia po ACLR, jego korzyści nie utrzymują się po zakończeniu leczenia [13].

Wzmocnienie resurfacingu skóry za pomocą peptydu GHK-Cu (badanie na ludziach)

W studium przypadku mieszanina kosmetyczna zawierająca GHK-Cu, kwas oligo-hialuronowy, ekstrakt z rodiolaru, kwas traneksamowy i β-glukan została zastosowana przy użyciu urządzenia Jet-M u 59-letniego mężczyzny w serii cotygodniowych sesji przez trzy miesiące [14]. Co ważne,

procedura nie wymagała znieczulenia i była bezbolesna. Rezultatem była widoczna poprawa tekstury skóry i redukcja zmarszczek wokół leczonego obszaru oczu, co potwierdzają zdjęcia kliniczne. Ponadto biopsje skóry z leczonych i nieleczonych obszarów wykazały zwiększoną produkcję kolagenu w leczonej skórze. Dodatkowo zaobserwowano również zwiększony poziom kolagenu IV, fibryliny-1, prokolagenu typu 1 i tropoelastyny, co wskazuje na zwiększoną syntezę białek strukturalnych w skórze. Co ważne, nie wystąpiły żadne działania niepożądane podczas lub po sesjach leczenia, co świadczy o bezpieczeństwie i skuteczności połączenia GHK-Cu z technologią Jet-M w celu kosmetycznej poprawy skóry.

Wzmocnienie syntezy glikozaminoglikanów za pomocą peptydu GHK-Cu

W badaniu fibroblasty poddano działaniu różnych stężeń peptydu GHK-Cu. Naukowcy monitorowali syntezę glikozaminoglikanów poprzez pomiar inkorporacji znakowanej radioaktywnie glukozaminy i siarczanu do glikozaminoglikanów pobranych z pożywki hodowlanej i warstwy komórek. Wyniki wykazały, że GHK-Cu stymuluje syntezę glikozaminoglikanów w sposób zależny od dawki, z największym wzrostem przy bardzo niskich stężeniach (10^(-9) do 10^(-8) M). Powyżej tych stężeń poziomy syntezy glikozaminoglikanów powracały do tych obserwowanych w nieleczonych hodowlach kontrolnych [15]. Dalsza analiza rodzajów glikozoaminoglikanów wykazała, że GHK-Cu zwiększał głównie produkcję siarczanu dermatanu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej i siarczanu heparanu w warstwie komórkowej. Co ciekawe, nie miało to wpływu na syntezę kwasu hialuronowego.

Peptyd GHK-Cu jako aktywator naprawy ran

Podczas modelu komory ran in vivo u szczurów, pod skórę wszczepiono cylindry z siatki ze stali nierdzewnej, aby symulować kontrolowane środowisko rany. Szczurom wstrzykiwano do tych komór sól fizjologiczną (kontrola) lub GHK-Cu. Pod koniec eksperymentu komory zbadano pod kątem różnych biomarkerów wskazujących na gojenie, w tym białka całkowitego, kolagenu i glikozaminoglikanów [16]. Badanie wykazało, że GHK-Cu znacząco zwiększyło ilość suchej masy, DNA, białka całkowitego, a zwłaszcza kolagenu w leczonych komorach w porównaniu z grupą kontrolną. Wzrost kolagenu był znacznie dwukrotnie większy niż białek niekolagenowych. Odkrycia te wykazały, że GHK-Cu odgrywa znaczącą rolę w promowaniu syntezy kluczowych składników macierzy zewnątrzkomórkowej niezbędnych do gojenia się ran. Zaobserwowano również wyraźny wzrost rodzajów produkowanych kolagenów i zauważalną akumulację siarczanu dermatanu, chociaż nie było zmian w poziomach mRNA TGF-beta. Wyniki te zdecydowanie

potwierdzają skuteczność GHK-Cu w zwiększaniu akumulacji niezbędnych składników macierzy w ranach.

Peptyd GHK-Cu w zapobieganiu zaburzeniom pamięci spowodowanym brakiem snu

Niedobór snu może upośledzać pamięć i przyczyniać się do powstawania chorób neurodegeneracyjnych poprzez wywoływanie stanów zapalnych i uszkodzeń komórkowych. W badaniu mającym na celu zbadanie potencjału peptydu GHK-Cu przeciwko zaburzeniom pamięci u myszy stwierdzono znaczące wyniki. Myszy leczone GHK nie wykazywały deficytów uczenia się obserwowanych w grupie kontrolnej, która otrzymywała sól fizjologiczną. Co więcej, GHK skutecznie obniżył poziom MCP-1 i nitrotyrozyny w hipokampie – markerów związanych odpowiednio ze stanem zapalnym i stresem komórkowym. Obniżając te markery, GHK pomógł chronić przed pogorszeniem funkcji poznawczych, zwykle wywoływanym przez krótkotrwałą deprywację snu, celując w leżące u podstaw procesy zapalne i stres oksydacyjny [17]. Odkrycia te wskazują na potencjał GHK jako środka terapeutycznego w neuroprotekcji i podkreślają jego znaczenie w utrzymaniu uczenia się i pamięci w niekorzystnych warunkach.

Peptyd GHK-Cu na pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem

GHK-Cu został zidentyfikowany jako potencjalny lek na zaburzenia poznawcze związane ze starzeniem się. W badaniu z udziałem starszych myszy C57BL/6, GHK-Cu podawano donosowo w dawce 15 mg/kg dziennie przez dwa miesiące w celu oceny jego wpływu na funkcje poznawcze [18]. Wyniki wykazały, że leczone myszy wykazały znaczną poprawę w zadaniach mierzących pamięć przestrzenną i nawigację w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała sól fizjologiczną. Wykazały również niższy poziom neurozapalenia i uszkodzenia aksonów, co wskazuje na neuroprotekcyjne właściwości GHK-Cu. Wyniki te podkreślają zdolność GHK-Cu do zwiększania odporności mózgu na skutki starzenia się i sugerują dalsze możliwości badawcze. Zastosowanie podawania donosowego, w szczególności za pomocą atomizera, zapewnia praktyczną metodę podawania tego peptydu zarówno w warunkach przedklinicznych, jak i potencjalnych warunkach klinicznych.

Peptyd GHK-Cu w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych

Neurodegeneracja, charakteryzująca się postępującą dysfunkcją neuronów i pogorszeniem funkcji poznawczych, stanowi poważne wyzwanie, zwłaszcza wśród osób starszych. W badaniu peptyd GHK-Cu podawano myszom transgenicznym 5xFAD, powszechnie stosowanym w

badaniach nad chorobą Alzheimera, począwszy od 4 miesiąca życia [19]. Myszy z AD otrzymywały donosowe dawki GHK-Cu w wysokości 15 mg/kg trzy razy w tygodniu przez trzy miesiące. Stwierdzono, że leczenie opóźnia upośledzenie funkcji poznawczych, zmniejsza tworzenie się blaszek amyloidowych i zmniejsza stan zapalny w ważnych obszarach mózgu, takich jak kora czołowa i hipokamp. Te wstępne wyniki wspierają dalsze badania nad potencjałem GHK-Cu jako skutecznego środka neuroterapeutycznego w chorobie Alzheimera, ukierunkowanego na wiele aspektów patologii choroby. Co więcej, peptyd GHK-Cu moduluje ekspresję genów, potencjalnie resetując ekspresję starych i chorych genów do zdrowszych stanów. Zdolność ta została wykazana w badaniach wykorzystujących Broad Institute Connectivity Map, ujawniając znaczący wpływ GHK na ekspresję genów ważnych dla zdrowia neuronów. GHK promuje syntezę kolagenu, angiogenezę oraz wykazuje działanie przeciwzapalne i neuroprotekcyjne, co może łagodzić objawy chorób neurodegeneracyjnych [20]. Ponadto stres oksydacyjny, zaburzona homeostaza miedzi i stan zapalny spowodowany nadmiarem cytokin prozapalnych są kluczowymi czynnikami w chorobach neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem. Rola szkodliwych zmian epigenetycznych w starzeniu się dodatkowo podkreśla potrzebę interwencji ukierunkowanych na te szlaki. Związki takie jak peptyd GHK-Cu, które mogą przywrócić równowagę miedzi, zmniejszyć stan zapalny i poprawić funkcję genów, są postrzegane jako obiecujące rozwiązania w zapobieganiu pogorszeniu funkcji poznawczych i leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych [21]. Co więcej, choroby neurodegeneracyjne często wiążą się ze stresem oksydacyjnym, stanem zapalnym i nieprawidłowym składaniem białek, zaostrzonym przez nadmiar jonów metali, takich jak miedź i cynk, które promują agregację białek i toksyczność komórkową. GHK-Cu wykazał potencjał przeciw stresowi oksydacyjnemu i chroni przed śmiercią komórek i agregacją białek spowodowaną przez te metale. Badania wykazały, że GHK nie tylko hamuje, ale może odwrócić agregację białek, taką jak ta obserwowana w przypadku albuminy surowicy bydlęcej (BSA) w warunkach zapalnych. Zmniejsza również zwiększoną toksyczność związków takich jak parakwat w połączeniu z miedzią [22]. Właściwości te sprawiają, że GHK jest obiecującym kandydatem do dalszych badań nad jego zdolnościami ochronnymi przed toksycznością metali i jego potencjałem terapeutycznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.

Peptyd GHK w leczeniu powikłań cukrzycy

Pacjenci z cukrzycą często borykają się z wolniejszym gojeniem się ran z powodu przedłużającego się wysokiego poziomu cukru we krwi, który upośledza funkcję białych krwinek i prowadzi do niedoborów składników odżywczych w komórkach, zwiększając ryzyko infekcji. W

badaniu przetestowano nowe podejście wykorzystujące biotynylowany peptyd GHK (BioGHK) w połączeniu z kolagenem (określanym jako Peptide Incorporated Collagen-PIC) w celu poprawy gojenia się ran u szczurów z cukrzycą. W badaniu porównano szczury z cukrzycą leczone PIC ze szczurami ze standardową folią kolagenową (CF) i grupą nieleczoną. W badaniu mierzono szybkość zamykania się ran oraz skład biochemiczny gojącej się tkanki, w tym poziomy kolagenu, kwasu uronowego, białek i DNA. Śledzono również tlenek azotu i przeciwutleniacze skóry, takie jak glutation (GSH) i kwas askorbinowy. Wyniki wykazały, że grupa PIC goiła się znacznie szybciej, z lepszym poziomem przeciwutleniaczy w porównaniu zarówno do grupy kontrolnej, jak i CF. Dodatkowe testy in vitro wykazały, że PIC promuje wzrost fibroblastów, który jest niezbędny do naprawy skóry. Badanie histologiczne wykazało również lepszą naprawę tkanek, więcej kolagenu i aktywny udział fibroblastów i komórek tucznych w ranach leczonych PIC, wspierając stosowanie kolagenu BioGHK w celu poprawy gojenia się ran cukrzycowych [23].

Peptyd GHK-Cu na cukrzycowe owrzodzenia neuropatyczne (badanie na ludziach)

W innym kompleksowym badaniu klinicznym przetestowano bezpieczeństwo i skuteczność kompleksu glicylo-L-histydylo-L-lizyny i miedzi (znanego jako lamin Gel) na owrzodzeniach neuropatycznych związanych z cukrzycą. Uczestnicy badania otrzymali standardową opiekę nad ranami, która obejmowała dokładne oczyszczanie ran, codzienne leczenie lekiem, stosowanie specjalistycznego obuwia w celu zmniejszenia nacisku oraz edukację w zakresie opieki nad chorymi na cukrzycę. Badanie wykazało, że stosowanie lamin Gel znacznie poprawiło gojenie się owrzodzeń stóp, z medianą zamknięcia obszaru wynoszącą 98,5% w porównaniu do 60,8% w grupie placebo. Żel był szczególnie skuteczny w leczeniu większych owrzodzeń i wykazał większy procent zamknięcia rany. Leczenie żelem lamin Gel spowodowało również znacznie niższy wskaźnik infekcji w porównaniu z grupą placebo, co wskazuje na jego potencjał nie tylko w przyspieszaniu gojenia, ale także w zapobieganiu dalszym powikłaniom. Wyniki te podkreślają obietnicę lamin Gel jako silnej opcji leczenia owrzodzeń neuropatycznych związanych z cukrzycą, przewyższającej skutecznością standardową opiekę [24]. Ponadto we wstępnym badaniu zbadano wpływ chelatu miedzi glicylo-L-histydylo-L-lizyny (GHK), a konkretnie leczenia Lamin®, na gojenie się owrzodzeń cukrzycowych. W tym otwartym badaniu wczesnej fazy wykorzystano różne stężenia trójpeptydowego chelatu miedzi GHK-L-Histydylo-L-Lizyny (PC1020) w celu oceny jego skuteczności w gojeniu się ran. Owrzodzenia cukrzycowe leczono wstrzyknięciami 0,03%, 0,3% lub 3,0% stężenia PC1020 lub soli fizjologicznej bezpośrednio do owrzodzeń przez okres dwóch tygodni. Badanie wykazało, że grupa leczona 0,3% PC1020 miała znacznie lepszy wskaźnik zamknięcia rany w porównaniu z grupą soli fizjologicznej, z zauważalną poprawą

zagojonej powierzchni rany pod koniec okresu leczenia i obserwacji. Wyniki te sugerują, że chelat miedzi GHK może być obiecującym środkiem terapeutycznym w leczeniu owrzodzeń cukrzycowych [25].

GHK w przypadku krwotoku śródmózgowego

Krwotok śródmózgowy (ICH) to poważny rodzaj udaru mózgu znany z wysokiej śmiertelności i niepełnosprawności. W badaniu naukowym zbadano skuteczność peptydu GHK-Cu w leczeniu ICH. Podawany w dawkach 5 i 10 μg/g szczurom dotkniętym ICH, GHK wykazał znaczną poprawę w regeneracji neurologicznej. Dowodem na to był zmniejszony obrzęk mózgu, lepsze wyniki neurologiczne i wyższe wskaźniki przeżywalności neuronów. Badacz stwierdził również zwiększoną integralność neuronów. Ponadto GHK zmniejszył stan zapalny i dostosował poziomy kluczowych enzymów zaangażowanych w utrzymanie macierzy zewnątrzkomórkowej, co jest ważne dla zmniejszenia wtórnych uszkodzeń po ICH. W badaniu zauważono również, że w działaniu GHK częściowo pośredniczy szlak PI3K/AKT. Wyniki te sugerują, że GHK może być innowacyjną strategią terapeutyczną poprawiającą wyniki u pacjentów cierpiących na ICH [26].

Miejscowy peptyd GHK-Cu w gojeniu ran niedokrwiennych

Naukowcy zbadali lecznicze działanie miejscowego kompleksu glicylo-L-histydylo-L-lizyny i miedzi (TCC; Iamin 2% Gel) na rany niedokrwienne u dwudziestu czterech dorosłych samców szczurów Sprague-Dawley. Szczury podzielono na trzy grupy: jedną leczoną miejscowo TCC, drugą z nośnikiem TCC (baza żelowa) i grupę kontrolną nieotrzymującą żadnego leczenia. W ciągu 13 dni grupa leczona TCC wykazywała znacznie szybsze zmniejszenie rozmiaru rany w porównaniu z grupą stosującą nośnik i grupą kontrolną. Pod koniec badania obszar rany w grupie TCC zmniejszył się o około 64,5%, znacznie więcej niż 45,6% w grupie z nośnikiem i 28,2% w grupie kontrolnej. Ponadto biopsje wykazały, że rany leczone TCC miały znacznie niższe poziomy markerów stanu zapalnego i enzymów związanych z rozpadem tkanki niż rany kontrolne. Odkrycia te podkreślają potencjał miejscowego leczenia TCC w celu znacznego przyspieszenia gojenia się ran niedokrwiennych [27].

Peptyd GHK dla ochrony serca

W badaniu naukowym rekombinowany peptyd GHK został przetestowany przy użyciu modelu danio pręgowanego w celu oceny jego potencjału w łagodzeniu skutków kardiotoksycznych wywołanych ekspozycją na miedź. Warto zauważyć, że nawet przy minimalnym stężeniu 1 nM, kompleksy GHK-Cu znacząco zmniejszyły objawy kardiotoksyczności, takie jak wolne tętno i

nieregularne bicie serca, bez wpływu na inne funkcje serca u larw danio pręgowanego narażonych na Cu(II). Badanie wykazało, że rekombinowane tripeptydy GHK mają wysokie powinowactwo do jonów miedzi i mogą skutecznie chronić przed kardiotoksycznością indukowaną miedzią bez zmiany innych parametrów sercowo-naczyniowych. Badanie to sugeruje, że te specjalnie wykonane peptydy GHK mogą być nowym sposobem leczenia lub zapobiegania uszkodzeniom serca spowodowanym toksycznością miedzi [28].

Kompleks peptydów 5-ALA i GHK w leczeniu łysienia plackowatego (badanie na ludziach)

Badanie naukowe dotyczyło nowej metody leczenia łysienia typu męskiego, łączącej kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA) z peptydem GHK w produkcie o nazwie ALAVAX. W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym z udziałem czterdziestu pięciu mężczyzn, uczestnicy zostali podzieleni na trzy grupy. Każda grupa stosowała codziennie różne stężenia ALAVAX lub placebo. Wyniki wykazały, że grupa stosująca średnie stężenie ALAVAX (50 mg/ml) odnotowała znaczący wzrost liczby włosów po sześciu miesiącach w porównaniu z grupami stosującymi wyższe stężenie lub placebo [29]. Ponadto pacjenci zgłaszali wysokie zadowolenie z leczenia, zwłaszcza ci, którzy stosowali wyższe stężenie ALAVAX, mimo że nie było znaczących zmian w długości lub grubości włosów między grupami. Co istotne, żaden z uczestników nie zgłosił działań niepożądanych, co podkreśla bezpieczeństwo leczenia. Sugeruje to, że połączenie 5-ALA i peptydu GHK może być obiecującą nową opcją leczenia wypadania włosów bez powodowania skutków ubocznych.

Korzyści kosmetyczne peptydu GHK-Cu (przegląd badań na ludziach)

Kilka badań wykazało, że peptyd GHK-Cu może znacząco poprawić wygląd starzejącej się skóry [30]. Na przykład w jednym z badań 71 kobiet stosowało krem do twarzy z GHK-Cu przez 12 tygodni. Zauważyły one, że ich skóra stała się grubsza i gęstsza, mniej obwisła, wyraźniejsza i gładsza, z mniejszą liczbą drobnych linii i zmarszczek. W innym badaniu 41 kobiet stosowało krem pod oczy z GHK-Cu przez 12 tygodni. Krem ten działał lepiej niż placebo i krem z witaminą K, zmniejszając widoczność linii i zmarszczek, poprawiając wygląd skóry oraz zwiększając gęstość i grubość skóry wokół oczu. GHK-Cu był również testowany na skórze ud uczestniczek przez 12 tygodni, gdzie zwiększył produkcję kolagenu u 70% kobiet, co było lepszym wynikiem niż w przypadku stosowania kremów z witaminą C lub kwasem retinowym. Stosowanie kremu GHK-Cu dwa razy dziennie przez 12 tygodni poprawiło wiotkość, przejrzystość, jędrność i ogólny wygląd skóry, jednocześnie stymulując wzrost komórek skóry. Badanie pilotażowe potwierdziło

te korzyści, zauważając, że miejscowe stosowanie kompleksów tripeptydów miedzi poprawiło grubość skóry, nawilżenie, elastyczność i produkcję kolagenu, prowadząc do wygładzenia i wyrównania skóry. Co więcej, badanie kliniczne z udziałem kobiet stosujących GHK-Cu w nośnikach nano-lipidowych dwa razy dziennie przez osiem tygodni wykazało znaczne zmniejszenie objętości i głębokości zmarszczek, osiągając lepsze wyniki niż serum kontrolne i inny popularny produkt przeciwstarzeniowy, Matrixyl® 3000. Odkrycia te podkreślają potencjał peptydu GHK-Cu jako skutecznego składnika przeciwstarzeniowego do pielęgnacji skóry [30].

Odnośniki

1.     Pickart L. The human tri-peptide GHK and tissue remodeling. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/

2.     Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Copper-GHK increases integrin expression and p63 positivity by keratinocytes. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/

3.     Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-liposomes accelerate scald wound healing in mice by promoting cell proliferation and angiogenesis. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. Epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/

4.     Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Expression and activation of matrix metalloproteinases in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/

5.     Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Expression of glycosaminoglycans and small proteoglycans in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/

6.     Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. GHK Peptide as a Natural Modulator of Multiple Cellular Pathways in Skin Regeneration. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/

7.     Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Protective effects of GHK-Cu in bleomycin-induced pulmonary fibrosis via anti-oxidative stress and anti-inflammation pathways. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. Epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/

8.     Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. GHK Peptide Inhibits Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice by Suppressing TGFβ1/Smad-Mediated Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/

9.     Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. The tri-peptide GHK-Cu complex ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/

10.  Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu²⁺ attenuates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema and inflammation by reducing oxidative stress pathway. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/

11.  Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺ rescues cigarette smoking-induced skeletal muscle dysfunction via a sirtuin 1-dependent pathway. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. Epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/

12.  Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Relief of ovalbumin-induced airway remodeling by the glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺ tripeptide complex via activation of SIRT1 in airway epithelial cells. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. Epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/

13.  Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Tripeptide-copper complex GHK-Cu (II) transiently improved healing outcome in a rat model of ACL reconstruction. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. Epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/

14.  Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Significant improvement in crow’s feet after treatment with Jet-M and a mixed solution of copper-GHK, oligo-hyaluronic acid, rhodiolar extract, tranexamic acid, and β-glucan (GHR formulation). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. Epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/

15.  Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulation of sulfated glycosaminoglycan synthesis by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/

16.  Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. In vivo stimulation of connective tissue accumulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ in rat experimental wounds. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/

17.  Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK peptide prevents sleep-deprived learning impairment in aging mice. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. Epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/

18.  Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranasal GHK peptide enhances resilience to cognitive decline in aging mice. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/

19.  Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Behavioral and neuropathological features of Alzheimer’s disease are attenuated in 5xFAD mice treated with intranasal GHK peptide. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/

20.  Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. The Effect of the Human Peptide GHK on Gene Expression Relevant to Nervous System Function and Cognitive Decline. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/

21.  Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. The human tripeptide GHK-Cu in prevention of oxidative stress and degenerative conditions of aging: implications for cognitive health. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. Epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/

22.  Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine (GHK) Prevents Copper- and Zinc-Induced Protein Aggregation and CNS Cell Death in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub ahead of print. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/

23.  Arul V, Kartha R, Jayakumar R. A therapeutic approach for diabetic wound healing using biotinylated GHK incorporated collagen matrices. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. Epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/

24.  Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Enhanced healing of ulcers in patients with diabetes by topical treatment with glycyl-l-histidyl-l-lysine copper. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/

25.  Massey, P., Patt, L.M. and D’Aoust, J.C., 1998. The effect of glycyl-L-histidyl-L-lysine copper chelate on the healing of diabetic ulcers: a pilot study. Wounds, 4(1), pp.21-8. Link to study

26.  Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glycine-Histidine-Lysine (GHK) Alleviates Astrocytes Injury of Intracerebral Hemorrhage via the Akt/miR-146a-3p/AQP4 Pathway. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/

27.  Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. The effect of topical tripeptide-copper complex on healing of ischemic open wounds. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/

28.  Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Expression and Purification of Recombinant GHK Tripeptides Are Able to Protect against Acute Cardiotoxicity from Exposure to Waterborne-Copper in Zebrafish. Biomolecules. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/

29.  Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Efficacy of a Complex of 5-Aminolevulinic Acid and Glycyl-Histidyl-Lysine Peptide on Hair Growth. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. Epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/

30.  Pickart, L. and Margolina, A., 2018. Regenerative and protective actions of the GHK-Cu peptide in the light of the new gene data. International journal of molecular sciences, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987

免責事項

この記事は、議論されている物質について教育し、認識を高めるために書かれたものである。取り上げている物質は物質であり、特定の製品ではないことに留意することが重要である。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的助言として、あるいは自己治療を促進することを意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談することをお勧めする。