アニラセタム - 教育資料

アニラセタムの多くの利点：「頭脳明晰、記憶力向上、穏やかな眠り、集中力」。 すべてエビデンスと対照ヒト試験に基づく

 

アニラセタムは、認知機能を改善し、記憶と学習能力を高めるために使用される。ラセタムファミリーの一種であるアニラセタムは、そのピロリドン塩基構造によって区別され、最初の認知機能増強剤であるピラセタムから派生したものである［1］。日本やヨーロッパの臨床現場では、アニラセタムは脳卒中やアルツハイマー病などの治療に使用されてきた。当初、日本の医師は、記憶力を向上させるというよりも、脳卒中後に起こりうる抑うつや不安といった感情的な問題を改善することを主な目的として、アニラセタムを8年間処方していた。しかし、アニラセタムに関するヒトでの研究は限られているため、日本市場ではアニラセタムの取り扱いは終了している。

アニラセタムは、分子構造の2-ピロリドン環の1位にアニソイル基を持つ[1]。アニラセタムの合成は、γ-アミノ酪酸（GABA）を塩化アニソイルでアシル化し、その後環化してピロリドン構造を形成する。この構造的配置は、AMPA受容体のアロステリックモジュレーターとしての二重の役割に寄与し、シナプス伝達と神経可塑性を増大させ、複雑な作用機序を示している。

体内でアニラセタムは、ラットでは2-ピロリドンやp-アニス酸、ヒトではN-アニソイル-γ-アミノ酪酸（N-アニソイルGABA）など、いくつかの代謝物に速やかに変換される[1]。興味深いことに、脳内で発見された代謝産物N-アニソイルGABAは、神経細胞機能を改善する効果にさらに寄与している。これらの代謝物は、元の化合物とともに、ラットとヒトの脳と脳脊髄液の両方で検出される。したがって、アニラセタムは、そのユニークな構造によって、脳細胞間のコミュニケーションを改善し、通常の脳経路以上に関与する方法で学習と記憶を強化するのを助けることができる。

研究者らは、アニラセタムは主に神経系がメッセージを送る方法のひとつであるコリン作動性メカニズムを通じて働くことを発見した。さらに、脳内の高速シナプス伝達に重要なAMPA受容体やグルタミン酸メタボトロピック受容体も調節できるが、その方法は異なる。アニラセタムは、その最小限の副作用にもかかわらず、その認知的な利点が著しく報告されている。研究では、視覚認識、運動能力、一般的な知的機能など、ヒトの認知能力のさまざまな側面を高める有効性が示されている。また、アニラセタムは、動物実験において、認知障害を持つ人々の記憶力を改善し、不安を軽減するのに役立っている。

アニラセタム、認知パフォーマンスと記憶力を高める

ヒトを対象とした対照臨床試験によると、アニラセタムの投与は低酸素によるダメージを有意に抑制し、脳の健康と精神的パフォーマンスを改善した。試験中、健康なボランティアは酸素の少ない空気を吸って低酸素状態（低酸素状態）を作り出した。その状態でアニラセタムかプラセボのどちらかの錠剤を与えたところ、注意力の持続が困難になり、運動協調性と記憶力が低下するという明らかな徴候が見られた。興味深いことに、アニラセタムを摂取した被験者たちは、脳機能に著しい改善を示し、低酸素状態でのパフォーマンスが著しく向上した。このことは、アニラセタムが低酸素状態における認知機能と精神的パフォーマンスを保護する可能性を示している［2］。別の研究では、ある研究者が、軽度から中等度の脳病変を持つ人々におけるアニラセタムの認知的効果を明らかにした。1日1,500mgの経口投与で、アニラセタムは認知機能に顕著な改善を示し、それはさまざまな心理測定テストによって証明された。その結果は、プラセボ群よりも患者群で顕著であった。これらの結果は、高齢患者や脳病理を患う患者の認知機能改善におけるアニラセタムの有効性を強調するものである［3］。

さらに、軽度認知障害（MCI）の高齢者を対象とした研究でも、アニラセタム投与によるプラスの効果が報告されている［4］。アニラセタムは、未治療の患者と比較して記憶能力を改善し、炎症性メディエーターのレベルを低下させることが判明した。しかし、同じ研究では、高齢者の軽度認知障害に対して、アニラセタムは華納易中カプセルと比較して低い有効性を示した。別の研究では、痰の濁りによるオリフィス詰まり症候群が原因の軽度認知障害者に対するアニラセタムの効果が調査された。その結果、アニラセタムはミニメンタルステート検査のスコアと、アセチルコリン、スーパーオキシドジスムターゼ、マロンジアルデヒドといった生化学的マーカーを治療前後で有意に改善することが明らかになった。彼らは、アニラセタムがMCI患者の症状と認知能力を改善するのに有効であることを発見した［5］。同様に、別の研究では、血管性認知症（VD）の治療に対する伝統的な鍼治療とアニラセタム（0.2gを1日2回）の併用療法の可能性を調査した。その結果、併用療法は認知能力と行動能力を改善し、90.3%の成功率を達成した。研究者は、VDに対してアニラセタムを単独で使用するよりも、この統合的治療アプローチがより効果的であることを示唆した [6]。別の研究では、東直門病院の軽度認知障害患者166人を無作為に2つのグループに分け、一方には高麗人参とチェストベリーの根を混合した神武ゼラチンカプセルを、もう一方にはプラセボカプセルとともにアニラセタムを3ヵ月間投与した。1日3回投与された治療は、Mini-Mental State Examinationスコアと臨床記憶スケールを用いて評価された。その結果、アニラセタムと神武ゼラチンカプセルの間で有効性に統計的な差はなかったが、両群で有意な記憶力の改善が示され、MCIに対する競争力のある治療選択肢としてのアニラセタムの可能性が強調された［7］。さらに、軽度から中等度の認知障害（アルツハイマー型認知症の可能性が高い）の高齢者患者109人を対象とした6ヵ月間の研究では、アニラセタム（Ro 13-5057）の有効性が検討された。その結果、アニラセタム投与群はプラセボ投与群と比較して精神行動学的パラメータを有意に改善した。逆に、プラセボ群の状態は時間とともに悪化した。アニラセタムは、高齢者の認知機能障害に対する有効かつ安全な治療薬としての可能性を強調するものであり、患者の忍容性が非常に高かったことは注目に値する［8］。さらに、認知症治療の研究では、認知障害を有する276人の高齢者におけるアニラセタムの重要な役割が強調されている。単独療法としても、コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）との併用療法としても、アニラセタムは認知障害と情動障害を改善した。アニラセタムは、コリンエステラーゼ阻害薬と比較して、軽度認知症の認知的および機能的転帰の改善において特に有益であるように思われた。さらに、アニラセタムを単独で使用した場合、コリンエステラーゼ阻害薬と併用した場合と比較して、認知機能の改善、気分や機能に対するプラスの効果がみられた［9］。さらに、軽度老人性物忘れ（BSF）、血管性認知症、アルツハイマー病の622人を対象とした別の研究では、アニラセタムの治療可能性が調査された。アニラセタムを1日3回、1～2ヵ月間投与したところ、これらの病態において認知機能が有意に向上した。BSF患者では記憶商が75.36%と有意に改善し、反応時間の短縮に見られるように中枢神経系の機能にも有意な改善がみられた。血管性痴呆の患者では、アニラセタムは83%の反応率を達成し、対照群の60%より有意に高かった。アルツハイマー病患者においても、68%の有効性が認められ、アニラセタムが対照群と比較して2倍の反応率を示す可能性が強調された。重要なことは、この治療には重大な副作用がなく忍容性が高かったことで、高齢者の認知・記憶障害治療におけるアニラセタムの安全性と有効性が確認されたことである［10］。さらに、健忘を伴う軽度認知障害（aMCI）からアルツハイマー病（AD）への進行を予防するために、伝統的な製剤である地黄益智（DHYZ）とアニラセタムを比較する研究が行われた。この研究では、アニラセタムを標準薬として、従来のDHYZ配合剤との有効性を直接比較した。治療後、Mini-Mental State Examination（MMSE）、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）、Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Component（ADAS-Cog）、Barthel Index for Activities of Daily Living（ADL）およびTraditional Chinese Medicine（TCM）の症状は、両群で有意な改善を示した。DHYZ混合物の良好な結果とともに、アニラセタムは有益な効果を示し、忍容性も良好であったことから、認知障害治療における安全性と有用性が強調された［11］。

不眠症にアニラセタム

興味深いことに、不眠症に悩む9人の高齢患者を対象に、睡眠導入剤であるゾピクロンとアニラセタムの併用療法を行った研究がある。その結果は有意で、9人中7人にあたる78%が顕著な改善を示し、50%以上の睡眠時間の延長が確認された。この研究は、不眠症の高齢者の睡眠の質を改善する上で、アニラセタムとゾピクロンが相乗的な作用機序を示す可能性があることを強調している［12］。さらに、動物実験において、アニラセタムは脳卒中を起こしやすいラットの睡眠パターンを有意に改善した。これらのラットは通常、睡眠サイクルに問題があり、日中のレム睡眠（夢睡眠期）が少なすぎ、夜間のノンレム睡眠（深睡眠期）が多すぎる。しかし、アニラセタムを1日あたり30mg/kgの用量で5日間投与したところ、これらのラットでは、外が明るいときにレム睡眠が顕著に増加したことから、アニラセタムは、血管性認知症でしばしば見られる同様の睡眠問題を抱えるヒトを助ける可能性があることが示唆された［19］。

 

動物実験における有益な効果

広範なげっ歯類研究の結果、認知機能の改善におけるアニラセタムの重要な役割が明らかになった。10～100mg/kgの用量で経口投与したところ、アニラセタムは幅広い認知機能を改善し、学習障害を効果的に克服し、スコポラミンによる軽度および重度の記憶障害を緩和した。アニラセタムはショック後の記憶喪失を防ぎ、学習直後の情報の想起や保持の問題を予防した。さらに、アニラセタムは記憶障害を回復させ、能動的な関与を必要とする課題の学習を促進することができた。アニラセタムの正確な作用機序はまだ研究中であるが、好ましい結果は、脳のシグナル伝達を助ける化学物質である神経伝達物質の放出を調節し、特に認知機能を含む脳機能に課題がある状況において、脳の結合を作り維持する能力を向上させることによって、アニラセタムが作用することを示唆している［13］。さらに、アニラセタムは脳内の神経伝達物質を積極的に調節し、これは特に脳卒中になりやすいラットで顕著であり、感情処理を担う領域に影響を与えることなく、思考と意思決定機能を改善するアニラセタムの能力を際立たせている。扁桃体を変化させることなく、実行機能に不可欠な前頭前野の細胞外グルタミン酸レベルを有意に増加させた。認知領域のグルタミン酸活性に対するこの標的効果は、アニラセタムが神経認知障害に関連する神経細胞障害に効果的に対抗できる可能性を示唆している [14]。さらなる研究により、アニラセタムには高齢ラットの自然な活動パターンの乱れを修復する能力があることが明らかになり、活動と休息の生活リズムを修正する可能性が強調された。アニラセタムは、重要な脳内化学物質であるアセチルコリンとドーパミンに関連する脳内シグナル伝達経路に影響を与えることによって、これを達成するようである。このことは、アニラセタムが神経伝達物質の放出を調節し、高齢者の生活リズムに関連した行動を改善する可能性を示唆している [15]。

 

さらに、アニラセタムは、高齢のラットや脳機能を損なう疾患に罹患したラットを対象とした研究で顕著な効果を示した。アニラセタムは、高齢のラットが、加齢とともに低下する食事の際の日常生活の感覚を取り戻すのを助けた。このことから、アニラセタムは、同じような加齢に関連した問題に直面している人間においても、日常生活の維持に役立つ可能性がある。アニラセタムは、100mg/kg程度の用量で、食欲や運動に対する副作用なしに行動を改善するだけでなく、記憶や学習をつかさどる脳のコリン作動性システムを調節し、体内時計を動かすのを助けるようである［16］。さらに、アニラセタムは、気分、睡眠、認知を調節するのに重要な脳のセロトニン系の不均衡によって引き起こされる注意障害に対する効果も試験されている。ある種の薬物がラットに注意力の問題を誘発した場合でも、アニラセタムはその代謝産物とともにこれらの問題を逆転させるのに役立ち、ヒトにおける注意力関連障害の治療への可能性が示唆された［17］。

アニラセタムは本当に社交不安症に効くのか？

この分野におけるヒトでの研究はないが、動物実験ではアニラセタムが社会不安を緩和する可能性が示された。恐怖を誘発する環境に対する社会的相互作用に起因する不安を持つラットにおいて、アニラセタムは10～100mg/kgの用量で社会的行動を増加させ、高架式十字迷路モデルと恐怖条件付けストレスモデルの両方において不安の軽減に有効性を示した。これらの結果は、アニラセタムが、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンに関連する受容体を含む、複数のタイプの脳内受容体との相互作用を通じて、不安を管理する可能性を示している。この幅広い活性スペクトルは、アニラセタムが様々な不安関連症状を治療し、重大な副作用を引き起こすことなく社会的行動を改善するために使用されることを示唆している［21］。さらにアニラセタムは、特異的な治療法がない胎児性アルコール障害（FASD）のラットモデルにおいて、学習と記憶の問題を逆転させる可能性を示した。罹患したラットにアニラセタムを投与したところ、認知能力が有意に向上し、不安が軽減したことから、出生前のアルコール曝露によって影響を受けた脳受容体の機能を強化する役割が強調された [18]。

 

うつ病治療薬アニラセタム

アニラセタムが、特に高齢ラットの抑うつ感情を軽減する能力を、動物モデルで調べた。典型的な抗うつ薬は若いラットと高齢ラットの両方で活動性を低下させたが、アニラセタム（10～100mg/kgの用量）は、試験した最高用量で高齢ラットの活動性を特に低下させた。この改善はアニラセタムの代謝産物と関連しており、その抗うつ作用はニコチン性アセチルコリン受容体を刺激することによって、気分調節に関与する神経伝達物質であるドーパミンの活性を増加させることに起因している可能性が示唆された［20］。

 

神経因性膀胱機能障害に対するアニラセタム

別の動物実験によると、アニラセタムは100mg/kgと300mg/kgの用量で、脳血管障害のあるラットの膀胱容量を有意に増加させたが、障害のないラットでは増加させなかった。この効果は、アニラセタムを脳に直接注射した場合にも観察されたことから、膀胱容量に対するアニラセタムの効果は、脳のコリン作動性ニューロン、特にムスカリン性アセチルコリン受容体経路を介した活性化能力に関連していることが示された。このことは、アニラセタムが脳血管障害患者にみられる膀胱過敏症の効果的な治療薬となり、このような症状の管理に新たなアプローチを提供する可能性を示唆している［23］。

 

アニラセタム、記憶障害と注意力障害に有効

他の実験では、アニラセタムをラットに、特に50mg/kgの用量で投与したところ、学習と記憶に有意な改善がみられた。これには、能動的回避課題の成績向上とスコポラミン誘発性記憶障害の緩和が含まれるが、ラットの運動量には影響を及ぼさなかった。重要なことは、生化学的分析から、認知に関与する脳の前頭前皮質と海馬の神経伝達物質反応に関連する酵素の活性を高めるというアニラセタムの役割が示されたことである。さらに、アニラセタムは、イノシトールリン酸の産生に影響を与え、海馬の神経終末内のカルシウム濃度を増加させることが判明し、その効果には、認知機能に重要な細胞内シグナル伝達経路の調節が含まれることが示唆された［22］。アニラセタムはまた、無制限摂食期間後に高齢ラットで観察された認知能力の低下を打ち消した。このラットは、選択反応課題中の正しい反応が減少し、脱落や反応時間が増加する傾向があった。アニラセタムの投与は、その正確さと反応性を改善し、体重に影響を与えることなく注意力と覚醒度を改善することで、やる気と課題遂行能力を回復させる可能性を示している［24］。さらに、1年間の研究において、アニラセタムはラットのスコポラミン誘発性記憶喪失を有意に打ち消した。50mg/kgの用量で、アニラセタムは記憶行動を改善し、記憶増強薬としての可能性を示した [26]。

アニラセタムによる脳卒中と脳損傷の治療

脳卒中を誘発したラットを使った研究で、アニラセタムと別の化合物が回復に及ぼす影響についてテストされた。脳卒中後、様々な間隔でアニラセタムを投与したところ、アニラセタムは脳組織を有意に保護し、運動能力を改善し、脳の損傷部位を減少させた。重要なことは、アニラセタムを別の治療オプションと併用すると、炎症がさらに抑制され、脳内の保護マーカーが増加したことである。これらの結果は、特定の脳受容体を調節することによって、脳卒中後の回復にアニラセタムを他の選択肢と併用する可能性を示唆している [25]。脳損傷後の認知回復におけるアニラセタムの役割に関する別の研究では、アニラセタムは損傷直後に投与した場合に認知能力の改善に有効であることが判明した。受傷後11日目に治療を開始した場合でも、アニラセタムは無傷のラットと同等の認知テストの結果をもたらした。このことは、脳損傷後の慢性認知障害に対する治療オプションとしてのアニラセタムの可能性を示唆している［27］。同様に、アニラセタムは脳損傷後の認知能力の改善にも有効であることが示されている。損傷後にアニラセタムを25～50mg/kgの用量で投与すると、モリス水迷路などの認知課題の成績が有意に改善することがわかった。治療効果は、受傷後11日間まで投与が遅れた場合でも認められたことから、継続的な治療により回復を促進する薬物であることが強調された［30］。

 

アニラセタムによる胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）の治療

アニラセタムは、出生前にアルコールにさらされることによって引き起こされる学習や記憶の問題（胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）として知られる状態）を助ける可能性のある方法として研究されてきた。この問題は、特に学習と記憶に重要な脳の部分において、脳内の特定の信号の働き方（AMPARを介したシナプス伝達）が変化することによって部分的に引き起こされる。出生前にアルコールを飲ませたラットを使った研究では、アニラセタムの投与によって脳細胞間のコミュニケーションが著しく改善された。この改善は、生後18日目から27日目まで投与した50mg/kgの用量で観察された。アニラセタムはまた、脳細胞が信号を送る方法において非常に詳細なレベルでポジティブな変化をもたらし、特定の脳細胞受容体の働き方を標的とし調整することで、出生前のアルコール曝露によって引き起こされた学習と記憶の問題の修復に役立つことを示している［31］。

 

アルツハイマー病治療薬アニラセタム

さらに、アルツハイマー病モデルにおいて、アミロイドβタンパク質に暴露された高齢マウスと若齢マウスを用いた研究で、細胞レベルでのアニラセタムの効果が観察された。アニラセタム投与は、細胞膜の流動性を改善し、前頭前皮質と海馬における異常な細胞内カルシウム（[Ca(2+)]i）レベルを是正した。これらの結果は、アニラセタムが細胞膜の流動性を回復させ、細胞のシグナル伝達と機能に重要なカルシウム濃度を調節することによって、細胞の有害な変化を逆転させる可能性を示唆している [28] 。さらに、学習に対するアニラセタムの効果に関する研究では、脳内のプロテインキナーゼC（PKC）、特にγPKCアイソフォーム（γ-PKC）を活性化する能力が強調されている。PKCは、文脈学習に乏しいことで知られるマウスモデルの学習能力を著しく改善した。アニラセタムを100mg/kgの用量で投与すると、学習能力が改善されただけでなく、訓練直後に海馬のγ-PKC活性が有意に増加し、アニラセタムが学習と記憶を促進する重要なメカニズムが示された［29］。さらに、アニラセタムは、高齢ラットの認知課題における満腹感誘発性のパフォーマンス低下を緩和する能力についても試験された。当初は摂食制限で安定していたラットのタスクへの関与は、自由摂食を許可した後に著しく低下し、その結果、正解数が減少し、反応時間が遅延した。アニラセタムを30mg/kgで14日間経口投与したところ、正確さと反応速度が改善したことから、注意力と警戒心を高めることで、おそらく満腹によって損なわれた意欲を回復させる可能性が示唆された [32]。

アニラセタム投与量

アニラセタムの用量は、治療される症状によって異なる。以下の用量は、様々な科学的研究において有益な結果をもたらすことが判明している。

- 低酸素下でアニラセタムを10mgと100mgの用量で静脈内投与し、脳機能と精神的パフォーマンスへの影響を調べた[2]。

- アニラセタムを1日1,500mg経口投与すると、軽度から中等度の脳病変を有する高齢患者の認知機能が有意に改善することが報告されている［3］。

- 軽度老人性認知障害の患者には、アニラセタムが1日3回0.2g投与され、70歳以上では0.1gに減量され、3ヵ月の治療期間の一部として投与された[5]。

- アニラセタム錠は、鍼治療と比較する研究の一環として、血管性認知症患者に1回0.2g、1日2回経口投与された [6] 。

ヒトの研究で使用された上記の用量を考慮すると、アニラセタムを1日1000～1500mg経口摂取することが推奨される。400mgという少量でもある程度の効果が認められており、1日の総用量1000～1500mgを500～750mgの2回に分けて、1日2回食事と一緒に服用するのが一般的である。アニラセタムは苦味が強いため、苦味を避けたい人は、カプセルの方が適しているかもしれない［34］。

 

概要

アニラセタムは、低酸素状態を含む様々な条件下で認知機能と精神的パフォーマンスを向上させることができる強力な向知性化合物と考えられている。アニラセタムは、加齢に伴う認知機能障害、認知症、アルツハイマー病の患者にとって有益である。臨床研究では、低酸素環境にさらされた健康なボランティアや、軽度から中等度の脳病理を持つ患者の脳機能を改善する効果が示されている。さらに、うつ病、不安障害、睡眠障害に対するアニラセタムの可能性も示されており、その幅広い治療への応用がさらに強調されている。アニラセタムの正確な作用機序については現在も研究が進められているが、神経伝達物質の活性を調節し、シナプス可塑性を増大させるアニラセタムの能力は、認知機能の改善における重要な役割を示唆している。さらに、軽度老人性認知障害や血管性認知症などの病態においても、認知機能や生化学的マーカーの改善により、その有効性が示されている。血管性認知症に対する鍼治療などの伝統的な治療法との併用も研究されており、統合的なアプローチでより良い結果が得られることが示されている。動物実験では、アニラセタムが学習と記憶を改善し、神経伝達物質の価を調節し、神経因性膀胱機能障害や脳卒中や脳損傷からの回復など、特定の行動や生理学的機能障害に対処する能力があることがさらに支持されている。これらの知見を総合すると、アニラセタムは、地域によって安全性プロファイルや規制状況が異なるものの、認知的健康と精神的パフォーマンスに大きな効果をもたらす、効果的な向精神薬としての可能性を示している。しかし、アニラセタムの認知療法や精神療法への利用を十分に検討するためには、さらなるヒトでの研究が必要である。

免責事項

この記事は、議論されている物質について教育し、認識を高めるために書かれたものである。取り上げている物質は物質であり、特定の製品ではないことに留意することが重要である。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的助言として、あるいは自己治療を促進することを意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談することをお勧めする。

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