Fenbendazol - 教材

fenbendazoluの動作

Fenbendazolは、化学的には[5-(フェニルチオ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルバミン酸メチルとして認識されており、ベンズイミダゾール系の薬剤に属する[1]。ペットから家畜まで、動物の幅広い寄生虫感染症の治療に一般的に使用されている。もともとは1970年代にヤンセン・ファーマスーティカ社によって開発され、回虫や条虫といった動物の内部寄生虫を駆除するために設計された。しかし、1970年代以降の研究では、ジアルジアを含む他の消化管寄生虫や、蟯虫、ストロンギロイデス、アエルロストロンギルス、パラゴニモシスなどの蠕虫に対する有効性が示されている。

もともとは動物を寄生虫から守るために開発されたfenbendazoluだが、最近の研究では、特にがんなどの重篤な疾患との闘いにおいて、人間にも有効である可能性が示されている[1, 1A]。fenbendazoluの物語が大きく変わったのは、2011年、深刻な健康問題に苦しんでいたある人が、救済を願ってfenbendazolを摂取した時である。彼の症状が改善したことから好奇心が沸き起こり、fenbendazoluが人の健康にもたらす可能性について深く調査するようになった。この事件に続いて、オンライン・コミュニティが設立され、成功事例が共有されるようになったことで、fenbendazolは本来の目的を超えて、さまざまな病気に対する従来にない治療法の可能性を持つものとして広まっていった。

これらのコミュニティでは一般に「フェンベン」と呼ばれているfenbendazolは、がん、自己免疫疾患、神経疾患などの治療に応用できる可能性があるとして、大きな注目を集めている。正式なヒト臨床試験が行われていないにもかかわらず、fenbendazolが代替療法を求める人々に希望を与える可能性があることを、逸話的証拠が示唆している。fenbendazoluの潜在的な作用機序は、寄生虫の細胞構造を攻撃し、寄生虫の生存・繁殖能力を阻害することである。このようなメカニズムは、もともと動物の寄生虫に対して有効であったが、現在ではヒトの疾患、特に癌細胞に対する治療への応用が研究されている[1-4]。

fenbendazolは現在、動物用としてのみ承認されているが、実験室および動物実験の両方で観察された著しい多様な効果は、さらなる研究の必要性を示している。抗寄生虫効果に加えて、fenbendazolは微小管ダイナミクスに影響を与える可能性があり、癌やその他の疾患の治療に対する新たな戦略を示唆する研究結果がある[1-4]。fenbendazolは、哺乳類細胞と比較して、全身への取り込みが少なく、寄生虫のチューブリンに対して選択的に作用することから、その治療の可能性と安全性が強調されている。従って、現在進行中の研究は、fenbendazoluを動物用の駆虫剤から、ヒトのヘルスケアにおける貴重な薬剤に変える可能性を秘めている。

がんに対するFenbendazol

Fenbendazolは主に動物のミミズ感染症の治療に使用されているが、最近の研究では、がんと闘うのにも役立つことが示唆されている。従来はミミズの感染を除去することを目的としていたが、驚くべき研究によると、fenbendazolはがん細胞の増殖も阻止できることが明らかになった。Fenbendazolは様々な経路を通してがんを攻撃し、がん細胞が成長し生き残るために必要な重要なプロセスを破壊する。

癌に対するfenbendazoluの使用に関するヒトでの研究

韓国で行われた研究では、がん患者を対象にfenbendazoluの抗がん作用が調査された [2] 。多くのがん患者、特に病期が進行した患者が、代替治療としてfenbendazolや他の抗がん剤に頼るようになった。驚くべきことに、かなりの大多数、約79.1%が、様々なタイプのがんに対してfenbendazoluを含む抗寄生虫剤を使用した後、身体的改善を経験したと報告している。この研究は主に患者の体験に焦点を当てたものであるが、さらに、抗寄生虫剤は寄生虫に対する作用と同様に、微小管形成を阻害することによってがん細胞のライフサイクルを阻害することによってがんに対して作用するが、p53経路などの主要ながん経路を標的としてがん細胞死を誘導するという注意点があることも報告している。この研究では、さまざまな自己投与レジメンが用いられ、多くの人が連日服用し、その後休薬するというスケジュールに従った。この研究では、fenbendazolmを含む抗寄生虫剤に伴う副作用は最小限であることが報告された。しかし、胃腸障害、肝機能異常、血液関連の副作用を経験した患者もおり、fenbendazoluをがんの治療薬として使用する際には、医師の監督が重要であることが強調された[2]。この研究は、fenbendazoluを含む抗寄生虫剤の新規がん治療としての可能性を明らかにしただけでなく、がん領域における薬剤再利用の広範な可能性を浮き彫りにした。韓国の患者から報告された勇気づけられる結果は、がん治療におけるfenbendazoluの役割についてさらなる研究を進めるための基盤となるものである。

癌に対するfenbendazoluの使用に関する動物実験および実験室での研究

2018年、研究者のDogra、Kumar、Mukhopadhyayは、fenbendazolががん細胞の構造的完全性と老廃物処理システムを破壊することを発見した[1]。また、p53と呼ばれるタンパク質を転移させることで、これらの細胞がエネルギーとしてグルコースを消費する方法にも影響を及ぼす。p53は細胞死を制御する上で重要な役割を果たしているため、これは重要である。Fenbendazolはp53を細胞のミトコンドリア内に移動させ、がん細胞によるグルコースの取り込みを減少させ、その生存と増殖を抑制する。fenbendazoluの大きな利点は、そのユニークな作用機序である。がん細胞上の特定の部位（コルヒチン結合部位）を標的とするため、多くのがん治療薬で観察される薬剤耐性の一般的な問題を回避するのに役立つ[1]。さらに、fenbendazolは、しばしばがん細胞の治療抵抗性の原因となる分子であるP-糖タンパク質（P-gp）と相互作用しない。この特徴により、fenbendazolはがんとの闘いにおいて、より安全で効果的な選択肢となる可能性がある。

さらに、がん研究におけるfenbendazoluの役割を評価した研究では、この抗寄生虫剤は、ビタミンと併用すると腫瘍の成長を抑制する可能性があることが示された。ヒトリンパ腫の移植片を持つSCIDマウスを用いた実験では、fenbendazolと追加ビタミンを含む飼料を与えたマウスは、対照群と比較して腫瘍の成長が有意に抑制された [3]。この結果は相乗効果の可能性を示唆しており、この相互作用の背後にあるメカニズムに関するさらなる研究の必要性を強調している。さらに、ラットの肝臓がん細胞に焦点を当てた2022年のParkによる別の研究では、fenbendazolが分裂・増殖中の細胞を特異的に攻撃することが示された［4］。fenbendazolはこれらの細胞にプログラム細胞死を引き起こし、分裂していない正常な細胞はそのままにしておく。この選択的作用により、fenbendazolはがんを標的とした治療薬となり、健康な細胞へのダメージを軽減する可能性がある。がん細胞の増殖、エネルギー消費、生存機構を阻害する能力、最小限の副作用、典型的な薬剤耐性経路の回避といったこれらの知見に基づくと、fenbendazolは将来のがん研究と治療の有望な候補となる。

Pengらによる更なる研究（2022年）では、がん細胞に対するfenbendazoluとその誘導体であるアナログ6の治療可能性が研究された[5]。彼らは、アナログ6が、親化合物であるfenbendazolmと比較して、ヒト子宮頸がんHeLa細胞を標的とする際に高い感受性を示すことを見出した。作用機序の詳細な検討により、両化合物は活性酸素種（ROS）の蓄積を増加させることで酸化ストレスを誘導することが報告された[5]。両薬剤はp38-MAPKシグナル伝達経路を活性化し、HeLa細胞の増殖（成長）を阻害する上で重要な役割を果たした。さらに、両薬剤はアポトーシス（プログラムされた細胞死）を促進し、エネルギー代謝を著しく阻害し、細胞の遊走・浸潤能力を抑制した。加えて、アナログ6は強力な抗腫瘍活性を保持しながらも、正常細胞に対する毒性は低かった[5]。これらの知見は、fenbendazoluとその誘導体を、副作用の少ない効果的な抗がん剤として再利用できる可能性を強調するものである。別の研究では、mebendazolとfenbendazolがイヌの神経膠腫に対して有意な結果を示した。Lai et al.(2017)は、mebendazolが3つのイヌ神経膠腫細胞株で特に低い平均阻害濃度（IC50）を示し、それらの有意な抗腫瘍効果を実証している[6]。効力はわずかに劣るものの、fenbendazolも健康なイヌの線維芽細胞に害を与えることなくがん細胞の増殖を阻害する効果があり、治療の可能性が示唆された。どちらの物質もがん細胞の微小管を破壊し、これがおそらく神経膠腫細胞を標的にして破壊する能力の一因となっている [6]。

さらに、Park et al.(2019)は、fenbendazoluの既知の抗寄生虫用途以外の効果、特に抗腫瘍および抗炎症特性を調査した[7]。ブタ細胞を用いた研究により、fenbendazolは低用量でも細胞増殖を有意に抑制することが明らかになった。ミトコンドリアに影響を与え、カルシウムバランスを崩し、細胞死に関連する遺伝子を変化させることで、アポトーシスを誘導する。主要なシグナル伝達タンパク質を分析することで、この研究はまた、fenbendazolが特に妊娠の初期段階において、細胞の成長と死のプロセスをどのように妨害したかを報告した [7]。HanとJooによるInnе研究（2020年）では、HL-60白血病細胞に対するfenbendazoluの効果と活性酸素種（ROS）の役割に焦点を当て、白血病に対するfenbendazoluの可能性を調査している［8］。Fenbendazolは、これらの細胞の細胞生存率を低下させ、アポトーシスを誘導することにより、有意な抗腫瘍活性を示した。この効果は高用量で悪化し、特にミトコンドリア機能を破壊し、細胞死のマーカーを増加させたことは注目に値する。この研究ではまた、活性酸素の産生を阻害するとfenbendazoluの効果が減少することも示され、fenbendazoluの抗がんメカニズムにおける活性酸素の重要な役割が浮き彫りにされた [8]。これらの知見は、白血病治療薬としてのfenbendazoluの有望な可能性を明らかにし、がん治療への応用に関するさらなる研究への道を開くものである。

さらに、Parkらによる最近の研究では、標準的な化学療法が効かなくなった大腸癌の治療におけるfenbendazoluの可能性が検討された [9]。研究者らは、fenbendazolが5-フルオロウラシルに耐性を示す大腸がん細胞に対して特に有効であることを発見した。fenbendazolは、正常ながん細胞と耐性がん細胞の両方において、細胞死を促進し、細胞分裂を停止させることによって作用した［9］。興味深いことに、fenbendazolは非耐性細胞とは異なる経路で耐性細胞に作用するようで、細胞の自己浄化を低下させたり、フェロプトーシスと呼ばれる細胞死の一種を増加させたりした。この研究は、fenbendazolが、癌細胞の増殖と生存の特定のメカニズムを標的とすることにより、治療困難な大腸癌の治療に新たなアプローチを提供する可能性を示している。Chang et al.(2023)は、多剤耐性疾患である卵巣癌の治療におけるfenbendazoluの可能性を調査した[10]。fenbendazoluは重要な抗がん作用を有するにもかかわらず、水への溶解性が低いため、その使用には制限があった。研究チームは、fenbendazolを小型の革新的なナノ粒子にパッケージングすることでこの問題を解決し、体内への送達を改善し、卵巣がんをより効果的に標的化できるようにした。このナノ粒子は、動物モデルにおいて、がん細胞の成長を著しく遅らせ、腫瘍サイズを縮小させることが確認され[10]、卵巣がんや他の治療困難ながんに対する有望な新規治療薬となる可能性が示唆された。 

さらに、Heら（2017）による別の研究では、fenbendazoluの慢性骨髄性白血病（CML）に対する効果を検討した。(2017）は、CML治療薬としての可能性を理解するために、K562細胞を用いて慢性骨髄性白血病（CML）に対するfenbendazoluの効果を調べた［11］。細胞生存率のCCK-8アッセイ、細胞増殖のトリパンブルー排除、細胞周期解析のフローサイトメトリー、タンパク質変化のウェスタンブロットなど、様々なアッセイを実施した。その結果、fenbendazolは健康な細胞に害を与えることなく、特定の白血病細胞の増殖を特異的に停止させることが示された［11］。また、fenbendazolはこれらの白血病細胞の分裂を停止させ、異常な細胞核や細胞分裂を示すマーカーの変化によって示されるように、正常な細胞分裂過程の破綻を引き起こした。これらの知見は、fenbendazolが慢性骨髄性白血病（CML）に対してより安全で集中的な治療法となる可能性を示唆しており、その効果とがん治療における使用の可能性についてさらなる研究が必要である。Sungらによる研究では、白血病細胞に対するfenbendazoluと一般的に使用される抗がん剤であるパクリタキセル（PA）の併用が検討された [12]。その結果、fenbendazoluとパクリタキセルの併用は、それぞれの薬剤を単独で使用するよりも、白血病細胞の増殖を有意に抑制することがわかった。この効果の増強は、細胞にダメージを与える分子の一種である活性酸素種（ROS）の増加によるものと思われ［12］、これらの薬剤が協力してがんと闘う新しい方法を示唆している。これらの知見は、fenbendazoluをPAなどの確立された抗がん剤と併用することで、白血病患者の予後を改善し、がんセンターにおけるがん治療に新たなアプローチを提供できる可能性を示唆している。 

さらに、Kimらによる研究では、イヌの口腔メラノーマがん細胞に対するfenbendazoluの抗腫瘍効果を調べた [13]。研究者らは、5つのメラノーマ細胞株を異なる濃度のfenbendazoluで処理し、いくつかのアッセイ法を用いて、細胞生存率、細胞周期の進行、微小管破壊に対する影響を評価した。その結果、fenbendazolm処理は用量依存的に細胞生存率を低下させ、100μMのfenbendazoluで細胞生存率が有意に低下することが示された［13］。加えて、細胞はG2/M期で顕著な停止を経験し、特にfenbendazoluの高用量ではUCDK9M5細胞株で顕著であった。さらに、ウェスタンブロット分析ではアポトーシスのマーカーの増加が示され、免疫蛍光顕微鏡検査では微小管の著しい破壊と有糸分裂脱出の兆候が示された [13]。この研究は、fenbendazolは細胞生存率を低下させ、細胞周期停止を引き起こし、細胞死を誘導し、細胞構造を損傷することによって、イヌの黒色腫がんに対して有効であると結論づけた。しかしながら、犬の黒色腫がんや他のがんの治療におけるfenbendazolの可能性を完全に確認するためには、より詳細な研究や動物実験が必要である。Nohaらによる研究では、卵巣がんの潜在的治療法としてのfenbendazoluの使用が調査された[14]。研究者らは、実験室で卵巣がん細胞と正常細胞に対する作用を試験し、その後、卵巣がんの動物モデルでどのように作用するかを調べた。その結果、実験室ではfenbendazolはがん細胞と正常細胞の両方の増殖を止めることができ、がん細胞を特異的に標的とするものではないことが示唆された。動物実験では、高用量であっても経口投与や腹部への直接投与では、腫瘍の大きさに有意差は見られなかった[14]。しかし、ポリ乳酸グリコール酸（PLGA）静脈から投与すると、動物に害を与えることなく腫瘍サイズを顕著に縮小させた。これらの所見は、fenbendazolが卵巣癌の治療において有望である可能性を示唆しているが、その成功は、血流への送達または吸収方法によって大きく左右される。 

さらに、Jungらによる研究では、正常な脾臓細胞と比較して、EL-4マウスリンパ腫細胞に対するfenbendazoluの影響が調査された[15]。彼らは、fenbendazolが特に高濃度でリンパ腫細胞を著しく損傷し、52%の減少が観察されることを発見した。対照的に、正常脾臓細胞はわずかな健康状態の低下しか示さなかった。また、fenbendazolmで処理したリンパ腫細胞は、酸化ストレスとミトコンドリア障害が大きくなり、細胞死に至った。さらに、fenbendazolはリンパ腫細胞を細胞分裂できない細胞周期の一部にはまり込ませ、細胞死に至らせた。これらの影響は、正常な脾臓細胞では観察されなかった。これらの所見から、fenbendazolは免疫系へのダメージを最小限に抑える貴重な癌治療の選択肢となり得ることが示唆されるが、その能力と患者の治療における使用の可能性を十分に理解するためには、さらなる研究が必要である。Semkovaらによる研究では、fenbendazolが正常な乳房細胞に影響を与えることなく、がん細胞に害を与えることができるかどうかを検証することを目的とした[16]。この研究では、MCF-10A（正常乳房細胞）、MCF7（攻撃性の低い乳がん細胞）、MDA-MB-231（攻撃性の高いトリプルネガティブ乳がん細胞）の3つの異なる細胞株が用いられた。この研究では、MDA-MB-231細胞は、MCF-7細胞よりも酸化ストレスによるfenbendazol誘発の損傷を特に受けやすいことが示された。 一方、fenbendazolは、酸化ストレスを軽減することにより正常乳房細胞（MCF-10A）を保護するようであった［16］。これらの細胞株に対するfenbendazoluの異なる作用は、正常細胞を保護する一方で、攻撃的な乳がん細胞に対して標的化作用を提供することを示唆している。がん細胞と正常細胞のfenbendazolに対する反応の違いから、がん治療におけるfenbendazolの使用を最適化するために、さらなる研究が必要である。 

さらに、Florioらによる研究では、fenbendazoluナノ粒子製剤の有意な抗がん作用が報告されている[17]。彼らは、実験室で前立腺がん細胞に対してfenbendazoluナノ粒子を試験し、がん細胞の生存、酸化ストレス、がんの拡散を防ぐ能力に対する影響を調べた。その結果、fenbendazoluの新しい製剤は、fenbendazol単独や未修飾のナノ粒子を用いたfenbendazolよりも、前立腺がん細胞に対する毒性が強く、酸化ストレスをより効果的に増加させ、がん細胞の動きをより阻害することが示された［17］。この結果は、ナノテクノロジーによってfenbendazoluの溶解性やアクセス性の課題を克服し、抗がん作用を高めることができることを示唆している。同様に、Esfahaniらは、がん細胞へのfenbendazoluの直接送達のために、特殊なタイプのPEGコーティングナノ粒子（PEG-MCM）を開発し、がんとの闘いのためにfenbendazoluをより溶解しやすく、アクセスしやすくした［18］。研究チームは、これらのナノ粒子がどの程度効果的に前立腺がん細胞を殺すことができるかを、実験室の皿の中で研究し、細胞の生存、増殖、活性酸素種（ROS）を産生し細胞増殖を防ぐ能力への影響を観察した。研究者らは、fenbendazolmを添加した新しいナノ粒子製剤は、fenbendazol単独や非PEG化ナノ粒子にfenbendazolを担持させたものよりも、細胞の動きを著しく抑制し、がん細胞を死滅させる効果が高いことを見出した［18］。さらに、がん細胞を死滅させるのに役立つ活性酸素の産生を増加させた。彼らは、fenbendazolmを含むナノ粒子を使用するこの革新的な方法は、fenbendazolをより効率的にがん細胞に送達し、がん細胞を死滅させ、増殖を防ぐ能力を高めることによって、前立腺がんの治療に有望であると結論づけた。

さらに、Mukhopadhyayらによる研究では、fenbendazolはいくつかの方法でがん細胞の構造と増殖を阻害することが報告されている [19]。fenbendazolは細胞の構成要素を阻害し、細胞死プロセスを活性化し、がん細胞のエネルギー源へのアクセスを遮断する。単一の経路を標的とし、時間の経過とともに効果が低下する可能性のある薬剤とは異なり、fenbendazolは多面的に作用するため、治療成績の向上と薬剤耐性の軽減が期待できる。研究によると、fenbendazolは健康な細胞を傷つけることなく、肺がん細胞を攻撃し、ストレスを与え、増殖を止め、死滅させることができる [19]。Aycock-Williamsらによる別の研究では、前立腺がん細胞に対するfenbendazoluとコハク酸ビタミンE（VES）の抗がん作用が研究された [20]。この研究では、ヒトおよびマウスの前立腺がん細胞において、fenbendazol単独がVESよりも早くがん細胞の増殖を阻害することが示された。しかしながら、低用量で併用した場合、fenbendazolとVESは、治療3日目から、それぞれの個別の効果に加えて、細胞増殖を有意に阻害した［20］。アポトーシスによる細胞死をもたらすこの強力な併用効果は、前立腺がんに対する新たな治療選択肢を示唆している。重要なことは、25μg/mlのVESと14ng/mlのfenbendazoluを併用した場合に、最良の結果が得られたことである。この併用は正常マウスでは安全であり、前立腺に異常や変化を引き起こさなかったことから、前立腺癌治療への安全で効果的なアプローチとなる可能性が示唆された。

さらに、Mrkvováらは、一般的に使用されている駆虫薬、特にアルベンダゾールとfenbendazolががん治療に利用できる可能性があることを明らかにした [21] 。彼らは、アルベンダゾールとfenbendazolの両方が、がん予防の鍵となるp53と、ストレス時にDNA損傷を修復し細胞周期を乱すその重要な経路の活性を高め、このタンパク質を抑制する腫瘍の能力を逆転させる可能性があることを報告した。重要なことは、これらの薬剤は癌細胞の生存率を著しく低下させ、有糸分裂カタストロフィー状態を誘導し、癌細胞が適切に分裂する能力を破壊し、細胞死に至らせたことである [21]。これらの知見は、p53経路を再活性化する薬剤の能力を利用することで、抗腫瘍薬を抗がん治療薬として、特に現在の治療法に抵抗性の腫瘍に対して再利用できる可能性を強調するものである。さらに、Renaらによる研究では、神経膠腫の治療薬としてベンズイミダゾール系薬剤が検討された [22] 。彼らは、フルベンダゾール、mebendazolおよびfenbendazolが、実験室でのディッシュおよび動物モデルの両方で、GBM細胞に対して強力な活性を有することを同定した。これらの薬剤は、GBM細胞の増殖、遊走、浸潤を効果的に阻止し、疾患の広がりや薬剤耐性に関連する重要なマーカーを変化させた [22]。これらの薬剤は、GBM細胞の細胞周期を乱し、細胞分裂ができない状態に追い込み、炎症経路やミトコンドリア経路が関与するメカニズムによって細胞死を誘導することができる。重要なことは、フルベンダゾールがマウスで試験され、腫瘍増殖を安全に抑制することが示されたことである。

脊髄再生におけるfenbendazoluの驚くべき有用性

研究者らはまた、fenbendazolが脊髄損傷（SCI）からの回復において予想外の効果を示すことも発見した。Yuらによる研究では、中等度の脊髄損傷を経験する前にfenbendazolmを4週間投与した雌のC57BL/6マウスは、運動と神経保護において有意な改善を示した［23］。Fenbendazolは、約8mg/kg体重/日の用量で投与された。マウスは、fenbendazolmを投与しなかったマウスと比較して、運動能力の向上と脊髄組織の良好な保存を示した。この好影響は、fenbendazoluが免疫反応を調節する能力、特にBリンパ球の増殖を抑えることにより、SCIの転帰を悪化させる有害な自己抗体を減少させることに起因している [23]。この研究は、脊髄損傷後の免疫介在性損傷の軽減にお ける薬剤の役割を明らかにするだけでなく、医学研究 において従来にない治療法を模索することの重要性を指摘 している。

Fenbendazolが牛ヘルペスウイルスに対して有望であることを示す

この研究により、fenbendazolが強力な抗ウイルス特性を示し、特に牛ヘルペスウイルス1（BoHV-1）に対する特性が明らかになった[24]。BoHV-1感染に対するfenbendazoluの効果を評価するために、細胞培養処理と高度な遺伝子およびタンパク質分析が用いられた。Fenbendazolは、用量依存的にMDBK細胞におけるBoHV-1感染を効果的に阻止し、ウイルスのライフサイクルの異なる段階を阻止した。具体的には、ウイルス複製の初期過程と後期過程を阻害し、主要なウイルス遺伝子とBoHV-1の発生に不可欠なタンパク質の産生を阻害した[24]。重要なことに、これらの抗ウイルス活性はPLC-γ1/Akt細胞シグナル伝達経路には影響を与えず、fenbendazoluがウイルスを選択的に標的にしていることを示している。この研究は、fenbendazoluの抗寄生虫治療以外の可能性を浮き彫りにしており、ウイルス感染との闘いを含む、より広範な治療用途への転換が可能であることを示唆している。

喘息治療におけるfenbendazoluの可能性

研究者らは、fenbendazolがマウスの喘息反応に影響を及ぼすことも発見した。Caiらによる研究では、肺好酸球増多、抗原特異的IgG1、IL-5やIL-13などのTh2サイトカインを含む主要な喘息マーカーに対するfenbendazoluの効果が調べられた［25］。Fenbendazolは、肺好酸球増多、抗原特異的IgG1レベル、Th2サイトカイン産生を有意に減少させ、喘息に対する治療効果の可能性を示した。さらに、fenbendazolmで処理した細胞は、免疫細胞の活性化マーカーの減少とともに、増殖の減少、IL-5、IL-13の産生の減少を示し、Th2を介する反応に対するfenbendazoluの直接的な効果を示唆した [25]。好酸球増加とTh2反応の減少は、fenbendazolmの投与終了4週間後にも見られ、長期的な効果を示している。これらの結果は、fenbendazoluが喘息に関連した免疫応答を調節する能力を強調するものであり、喘息のようなTh2を介する疾患の治療に新たな視点を提供する可能性がある。

骨髄炎症におけるfenbendazoluの役割

Park, S.R.とJoo, H.G.による最近の研究では、実験室条件下で骨髄炎様の炎症をシミュレートする化合物であるリポ多糖（LPS）によって誘導された骨髄細胞（BMs）の炎症を緩和するfenbendazoluの能力に焦点が当てられた[26]。その結果、fenbendazolは、LPSで処理した骨髄細胞の代謝活性とミトコンドリア膜電位（MMP）を有意に低下させ、炎症に対する有効性を示した。さらに、処理によって生存細胞数が減少したことから、fenbendazoluが炎症を起こしたBMにおいてアポトーシスと細胞壊死を誘導する能力があることが示唆された[26]。これらの結果は、fenbendazolが強力な抗炎症剤であり、骨髄に関連する炎症を治療する新しい治療法を提供する可能性を示唆している。

水疱性エキノコックス症に対するFenbendazol

研究者らは、fenbendazolが、ヒトの重篤な寄生虫感染症である肺胞エキノコックス症（AE）に対する効果的な新たな治療選択肢となる可能性があることを報告している［27］。アルベンダゾールやmebendazolなどの現在の治療法には、高額な費用、生涯にわたる投薬の必要性、再発のリスクなどの欠点がある。Küster, T., Stadelmann, B., Aeschbacher, D., and Hemphill, A. は、AE 感染マウスを fenbendazolu で治療する実験的研究を実施し、アルベンダゾールに匹敵する結果を得た [27]。その結果、fenbendazolm を投与したマウスは、アルベンダゾールを投与したマウスと同程度の寄生 体重の有意な減少を示し、副作用は認められなかった。重要なことは、fenbendazolが寄生虫の構造変化を引き起こし、寄生虫の付着と栄養摂取に必要な微小構造に影響を与えたことである。これらの結果は、fenbendazoluがAE化学療法に代わる費用対効果の高い効率的な治療法である可能性を強調するものである。

オートミール感染におけるFenbendazolとMebendazolの比較

研究者らは、5歳以上の72人の参加者を対象とした研究で、蟯虫（Enterobius vermicularis）感染症の治療におけるFenbendazoluおよびMebendazoluの有効性をプラセボと比較した［28］。この研究の目的は、重篤な健康問題や最近の抗寄生虫治療を受けた人を除外して、これらの薬剤の安全性と有効性を評価することであった。Fenbendazolは、動物における安全性と線虫に対する広範な活性で知られており、以前の研究でさまざまな寄生虫に対して異なる用量で有望な結果が得られたことから、ヒトで試験された。参加者は、fenbendazolu、mebendazoluまたはプラセボの100mg錠を12時間ごとに食後に1日1回投与された。治療前にグラハム綿棒法で蟯虫の卵の存在を確認し、糞便検査で他の寄生虫の存在をチェックした。その結果、fenbendazolとmebendazolの両方が蟯虫感染症の治療においてプラセボより有意に優れており、fenbendazolmで治療した20人の患者とmebendazolmで治療した17人の患者が完全な回復を達成した。両薬剤は、肛門のかゆみや腹痛などの症状の緩和にも有効であり、一部の症例ではfenbendazolがmebendazolよりわずかに優れていた［28］。副作用は軽微で、排尿時の灼熱感や直腸の発赤が少数のfenbendazolu投与者にみられたが、治療中止の必要はなかった。この研究では、fenbendazolとmebendazolの両方が蟯虫感染症の治療に安全かつ有効であり、ヒトにおけるfenbendazoluの使用の可能性を支持すると結論づけている。

がんおよびその他の疾患に対するFenbendazolの投与量

ジョー・ティペンズが肺がんを治癒させたという主張（ジョー・ティペンズ・プロトコル）に触発されたヒトへのfenbendazoluの使用は、1日あたり222mgを3日間連続で投与し、その後4日間休薬するというレジメンを含む。このレジメンは、クルクミン（1日600mg）とカンナビジオールオイル（1日25mg）も含む併用療法の一部であった [2] 。薬を服用する前には、必ず医師または薬剤師に相談することが重要である。

 

ヒトでfenbendazoluの有効性を試験した他の臨床研究では、200mgの単回投与がアスカリスに対して有効であることが示されたが、回虫およびトリコモナス感染症に対しては、より高用量（最大1000mg）が必要であった。特に、1人あたり1.0 gと1.5 gの投与は、アスカリスに対して有効であり、回虫卵の有意な減少とトリコモナス症に対して良好な結果をもたらした [28, 30]。

 

動物において、fenbendazolは50mg/kgを1日1回3日間投与することにより、Giardia duodenalis、Cystoisospora spp.、Toxocara canis、Toxascaris leonina、Ancylostomidae、Trichuris vulpis、TaenidaeおよびDipylidium caninumを含むいくつかの寄生虫を効果的に駆除した。他の抗寄生虫剤の中で、fenbendazolはテングサ科感染に対して最も高い有効性を示し、90-100%の成功率を達成した[31]。

 

ヒトにおけるfenbendazoluの安全性と副作用については、いくつかの臨床試験で一般的に良好な忍容性が認められている。さらに、動物実験、獣医学的使用、実際のヒトへの使用に基づくと、副作用を引き起こすことはほとんどない。最も一般的に報告されている副作用は軽度で、吐き気、下痢、腹部不快感などの胃腸障害である。これらの副作用は通常、医学的介入を必要とせずに自然治癒するため、fenbendazolはヒトの特定の寄生虫感染症の治療薬として安全な選択肢となる可能性がある。

フェンベンザドールの代謝

最近の研究で、研究者たちはfenbendazoluが体内でどのように処理されるかについてより多くのことを学んだ [29]。研究者らは初めて、CYP2J2とCYP2C19と名付けられた特定の酵素が、fenbendazoluを活性型に変化させ、より良く作用させる鍵となることを発見した。実験では、CYP2C19とCYP2J2が他の酵素よりもはるかに優れた変換を行うことがわかった。さらに、ヒトの肝臓サンプルを分析することによってこのことを検証し、これら2つの酵素がfenbendazoluの代謝において確かに主要な助っ人であることを確認した[29]。この発見は、fenbendazolが体内でどのように働くかを正確に理解する上で非常に重要である。この知識は、ある薬が他の薬とどのように相互作用し、人によってどのように作用が異なるかを医師が予測するのに役立つ。これにより、寄生虫感染症やその他の疾患と闘うための、より良い、より個人的な薬剤の使用方法につながる可能性がある。

 

概要

まとめると、これらの知見は、当初は寄生虫感染と闘うために使用されていた薬剤であるfenbendazoluが、従来の使用法を超えて様々な治療応用が可能であるという、型破りではあるが有望な可能性を浮き彫りにしたものである。研究者らは、がん治療や抗ウイルス能力から炎症反応や代謝経路への影響まで、fenbendazoluの応用を探求しており、驚くほど幅広い用途が明らかになった。韓国では、がん患者がfenbendazolmを積極的に利用し、体調が改善したことを報告しており、がんの代替治療としての可能性が示唆されている。数多くの動物実験や実験室研究が、fenbendazolmの選択的抗がん活性、特に微小管ダイナミクスを破壊し、正常細胞に大きな影響を与えることなくがん細胞の細胞周期停止とアポトーシスを誘導する能力を実証している。この選択的細胞毒性は、fenbendazoluの免疫反応を調節し、炎症を抑える可能性のある能力とともに、その治療の多様性を強調している。さらに、fenbendazoluのがん治療への再適用は、ビタミンEコハク酸エステル（VES）との併用による抗腫瘍効果の増強、特に前立腺がんモデルでの相乗効果によるがん細胞増殖の顕著な抑制によって、さらに裏付けられている。この複合的なアプローチは、牛ヘルペスウイルスに対するfenbendazoluの抗ウイルス性や骨髄における炎症の潜在的な軽減とともに、幅広い治療効果を示している。さらに、結腸直腸癌における化学療法抵抗性の克服や脊髄損傷からの回復を助けるfenbendazoluの成功は、医学の様々な分野におけるfenbendazoluの多用途性を示している。これらの実績は、fenbendazoluが広く使用されている治療薬であることをさらに裏付けている。

 

さらに、小水疱性エキノコックス症、蟯虫感染症の治療における有効性、CYP2J2およびCYP2C19酵素が関与する代謝における役割から、その広範な薬理学的プロフィールが明らかになった。これらの研究を総合すると、fenbendazoluが様々な健康問題に対処できる可能性が明らかになり、その治療可能性を十分に追求するためのさらなる研究と臨床試験の必要性が浮き彫りになった。医学界が新規用途の薬剤の探索を続ける中、fenbendazolは、がんや寄生虫感染症などに対する将来の治療薬として有望な化合物として際立っている。治療戦略の開発において大きな可能性を示している。代替あるいは補完的な選択肢を求める患者にとって、fenbendazolは希望の光を与えてくれる。

免責事項

この記事は、議論されている物質について教育し、認識を高めるために書かれたものである。取り上げている物質は物質であり、特定の製品ではないことに留意することが重要である。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的助言として、あるいは自己治療を促進することを意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談することをお勧めする。

情報源

1. Dogra, N., Kumar, A., & Mukhopadhyay, T. (2018).Fenbendazolは適度な微小管不安定化剤として作用し、複数の細胞経路を調節することでがん細胞死を引き起こす。 科学的 レポート, 8(1), 11926. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30158-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6085345/

1A.Sultana, T., Jan, U., Lee, H., Lee, J.I., 2022 犬用駆虫剤の例外的再配置：

Fenbendazol熱。分子生物学の現状, 44(10), pp.4977-4986. https://www.mdpi.com/1467-3045/44/10/338

2. 韓国のがん患者におけるがん治療のための非処方駆虫薬の使用経験と認識：横断的調査。 プラスワン, 17(10), p.e0275620. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0275620
3. Gao, P., Dang, C.V. and Watson, J., 2008. fenbendazolと補助ビタミンの併用による予期せぬ抗腫瘍効果。 米国実験動物学会誌, 47(6), pp.37-40. https://www.ingentaconnect.com/content/aalas/jaalas/2008/00000047/00000006/art00006
4. Fenbendazolは、p21を介した細胞周期停止を介して、活発に増殖するH4IIE肝細胞癌細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導する。 生物製剤速報, 45(2), pp.184-193. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/45/2/45_b21-00697/_article/-char/ja/
5. Peng, Y., Pan, J., Ou, F., Wang, W., Hu, H., Chen, L., Zeng, S., Zeng, K. and Yu, L., 2022. Fenbendazolとその合成アナログは、酸化ストレスの誘導とMEK3/6-p38-MAPK経路の調節を介して、HeLa細胞の増殖とエネルギー代謝を阻害する。 化学・生物学的相互作用, 361, p.109983. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009279722001880
6. Lai, S.R., Castello, S.A., Robinson, A.C. and Koehler, J.W., 2017. イヌ神経膠腫細胞に対するmebendazolおよびfenbendazolのin vitro抗チューブリン効果。 獣医学と比較腫瘍学, 15(4), pp.1445-1454. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/vco.12288
7. Park,H.、Lim,W.、You,S.およびSong,G.、2019。 Fenbendazolは、妊娠初期のブタの子宮内腔上皮細胞および絨毛細胞のアポトーシスを誘導する。 総合環境科学, 681pp.28-38. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969719321400
8. ベンゾイミダゾール系駆虫薬fenbendazolの抗癌活性に活性酸素種が関与している。 韓国獣医学会誌, 60(2), pp.79-83. https://www.kjvr.org/journal/view.php?doi=10.14405/kjvr.2020.60.2.79
9. 5-フルオロウラシル耐性大腸がん細胞に対するfenbendazolの抗がん作用。 韓国生理薬理学会誌：韓国生理学会および韓国薬理学会の機関誌, 26(5), p.377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9437363/
10. Chang,C.S.、Ryu,J.Y.、Choi,J.K.、Cho,Y.J., Choi, J. J., Hwang, J. R., Choi, J. Y., Noh, J. J., Lee, C. M., Won, J. E., Han, H. D., & Lee, J. W. (2023).卵巣癌におけるfenbendazol含有PLGAナノ粒子の抗癌効果。 婦人科腫瘍学雑誌, 34(5), e58. https://doi.org/10.3802/jgo.2023.34.e58 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10482585/
11. ヒト慢性骨髄性白血病K562細胞の増殖に対するfenbendazolの抑制効果。 中国病態生理学雑誌pp.1012-1016. https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/wpr-612833
12. Sung、J.Y.およびJoo、H.G.、2021年。 HL-60細胞に対するFenbendazolとパクリタキセルの併用による抗がん作用。  獣医医学, 45pp.13-17. https://www.e-sciencecentral.org/upload/jpvm/pdf/jpvm-2021-45-1-13.pdf
13. イヌメラノーマ細胞におけるfenbendazolによるG2/M停止と分裂スリップ。 獣医学と科学, 8(3), pp.966-981. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/vms3.733
14. Noh,J.J.、Cho,Y.J.、Choi,J.J.、Shim,J.I.、Lee,Y.Y.、2021年。 ヒト上皮性卵巣がんにおけるfenbendazolの抗がん剤としての投与経路による効果の違い。 대한부인종양학회 학술대회지, 36pp.244-245. https://kiss.kstudy.com/Detail/Ar?key=3889843
15. マウスリンパ腫 EL-4 細胞および脾臓細胞に対する fenbendazol の細胞毒性作用の違い。 韓国獣医学会誌, 63(1). https://www.kjvr.org/journal/view.php?number=3907
16. Semkova, S., Nikolova, B., Tsoneva, I., Antov, G., Ivanova, D., Angelov, A., Zhelev, Z. and Bakalova, R., 2023. トリプルネガティブ乳癌細胞における抗寄生虫薬Fenbendazolの酸化還元を介した抗癌活性。 抗がん剤研究, 43(3), pp.1207-1212. https://ar.iiarjournals.org/content/43/3/1207.abstract
17. このような研究成果をもとに、がん治療における再利用薬剤候補としてのベンズイミダゾール系駆虫薬およびそのエナンチオマーのスクリーニングを行った。 医薬品, 14(4), p.372. https://www.mdpi.com/1999-4923/14/4/884
18. Esfahani、M.K.M.、Alavi、S.E.、Cabot、P.J.、Islam、N.およびIzake、E.L.、2021年。 PEG化メソポーラスシリカナノ粒子（MCM-41）：前立腺がん細胞へのfenbendazolの標的送達に有望な担体。 薬剤学, 13(10), p.1605. https://www.mdpi.com/1999-4923/13/10/1605
19. Mukhopadhyay,T.、Fenbendazolは適度な微小管不安定化剤として作用し、複数の細胞経路を調節することによって癌細胞を死滅させる。 https://drjohnson.com/wp-content/uploads/2023/10/Fenbendazol-acts-as-a-moderate-microtubule-destabilizing-agent-and-causes-cancer-cell-death-by-modulating-multiple-cellular-pathways.pdf
20. Aycock-Williams, A., Pham, L., Liang, M., Adisetiyo, H.A., Geary, L.A., Cohen, M.B., Casebolt, D.B. and Roy-Burman, P., 2011. 前立腺癌細胞の増殖と生存に対するfenbendazolとコハク酸ビタミンEの効果。 J Cancer Res Exp Oncol, 3(9), pp.115-121. https://prairiedoghall.com/wp-content/uploads/2020/05/Effects_of_fenbendazol_and_vitamin_E_succinate_on.pdf
21. Mrkvová,Z.、Uldrijan,S.、Pombinho,A.、Bartůněk,P.、Slaninová,I.、2019.ベンズイミダゾールはMdm2およびMdmXをダウンレギュレートし、MdmX過剰発現腫瘍細胞においてp53を活性化する。 分子, 24(11), p.2152. https://www.mdpi.com/1420-3049/24/11/2152
22. ベンゾイミダゾールは、細胞周期の停止を介して、ヒト神経膠芽腫細胞のアポトーシスとパイロプトーシスを同時に誘導する。 アクタ・ファーマコロジカ・シニカ, 43(1), pp.194-208. https://www.nature.com/articles/s41401-021-00752-y
23. Yu, C.G., Singh, R., Crowdus, C., Raza, K., Kincer, J. and Geddes, J.W., 2014. Fenbendazolは外傷性脊髄損傷後の病理学的および機能的回復を改善する。 神経科学, 256pp.163-169. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452213008920
24. Chang, L., & Zhu, L. (2020).駆虫薬fenbendazolは細胞培養におけるBoHV-1産生感染に対して抗ウイルス作用を有する。 獣医学雑誌, 21(5), e72. https://doi.org/10.4142/jvs.2020.21.e72 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7533386/
25. Cai,Y,、Zhou,J.およびWebb,D.C.、2009年。 fenbendazolをマウスに投与すると、喘息モデルにおけるアレルギー性気道炎症およびTh2サイトカイン産生が抑制される。 免疫学と細胞生物学, 87(8), pp.623-629. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1038/icb.2009.47
26. リポ多糖活性化マウス骨髄細胞に対する駆虫薬fenbendazolの抑制効果。 韓国獣医学会誌, 61(3), pp.22-1. https://web.archive.org/web/20210922161506id_/https://kjvr.org/upload/pdf/kjvr-2021-61-e22.pdf
27. Küster, T., Stadelmann, B., Aeschbacher, D. and Hemphill, A., 2014. In vitro and in mouse infection model in Echinococcus multilocularis metacestodesに対するfenbendazolの活性とアルベンダゾールの比較。 抗菌薬国際ジャーナル, 43(4), pp.335-342. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857914000272
28. バンダリ；A.シンギ(1980). 腸内細菌症のFenbendazol（Hoe 881）。, 74(5), 691-0. doi:10.1016/0035-9203(80)90175-3  https://www.bothonce.com/10.1016/0035-9203(80)90175-3
29. CYP2J2およびCYP2C19は、ヒト肝ミクロソームおよび組換えP450測定系において、アルベンダゾールおよびfenbendazolの代謝を担う主要酵素である。 抗菌剤と化学療法, 57(11), pp.5448-5456. https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/aac.00843-13
30. Bruch K, Haas J. Fenbendazol Hoe 88Iの単回投与によるヒトのアスカリス、鉤虫およびトリコリスに対する有効性。Ann Trop Med Parasitol.1976 Jun;70(2):205-11. doi: 10.1080/00034983.1976.11687113. PMID: 779682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/779682/
31. マドリッド地域の野良犬における腸内寄生虫の調査と自然感染犬における3種類の駆虫薬の有効性の比較。Parasitol Res.2007 Jan;100(2):317-20. doi: 10.1007/s00436-006-0258-0. Epub 2006 Aug 17. PMID: 16915389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16915389/