Mebendazol - 教材

過去20年の間に、科学者たちは、ミミズが細胞分裂に重要な微小管と相互作用することから、抗がん治療の可能性があるとしてミミズ薬に注目し始めた。これらの薬剤のひとつであるMebendazol（MBZ）は、癌細胞の成長を止める可能性を示している。様々ながん細胞、動物モデル、臨床試験での研究から、MBZはがん細胞の内部構造（微小管形成）とエネルギー供給（グルコース取り込み）に影響を与えることで、がん細胞の成長と増殖を止める可能性があることが示されている[1]。 MBZは、甲状腺がん、胃腸がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、卵巣がん、大腸がん、黒色腫、頭頸部がん、白血病、胆道がんなど、様々ながんに対する可能性を示している [1]。MAPK14、MEK-ERK、C-MYCなど、特定のがんによって異なるが、様々ながん関連経路に作用する。 Mebendazolは、アルベンダゾールやfenbendazolのような他の類似化合物とともに、幅広い寄生虫感染症の治療に数十年にわたって安全に使用されてきた。Mebendazolは、感染症の種類に応じて100～500mgの用量で一般に入手可能である。エキノコックス症などの重症例では、より高用量の長期投与が推奨され、最長で2年間続くこともある。これらの治療法は、多くの臨床試験で安全であることが示されており、また、実際の現場で広く使用されている。MBZの安全性は十分に証明されており、ほとんどの副作用は腹痛や下痢などの軽いものである。高用量では、一時的な血球数の変化や肝障害などのまれな副作用が報告されているが、通常は可逆的である。したがって、mebendazoluのよく知られた安全性と潜在的な新しい用途から、がん治療における再使用の有望な候補となる。mebendazoluは正常細胞に対しては一般的に安全であるが、がん細胞に対しては特に有効であり、抗がん剤治療の有望な候補となる。

転移性副腎皮質癌の治療におけるMebendazol

2011年のことである。Dobrosotskayaらは、がん治療にmebendazolu（MBZ）を使用した最初の臨床例を報告した。患者は35歳の女性で、右副腎から肝臓に転移した転移性副腎皮質癌であった。複数の手術、放射線療法、化学療法を受けたが、腫瘍は増大し続けた。そこで彼女はMBZを1回100mg、1日2回経口投与し始めた。19ヶ月の治療後、彼女の肝臓腫瘍は最初に縮小し、その後は治療期間中安定した状態を維持した。これまでの治療とは異なり、MBZの忍容性は良好で、QOLは著しく改善した。この患者は24ヵ月間の単剤治療後に病勢が進行したが、この症例は、mebendazolが転移性副腎皮質癌において最小限の副作用で長期間の腫瘍制御が可能であることを示している[2]。

転移性大腸癌の治療におけるMebendazol

さらにナイガーとラーションは、MBZを使用して成功したもう一つの症例を記録した。がんは肺、腹部リンパ節、肝臓など複数の部位に転移しており、標準的な化学療法は無効であった。他に選択肢がなかったため、患者はMBZを1回100mg、1日2回服用し始めた。6週間後の検査で、肺とリンパ節転移はほぼ完全に寛解し、肝臓の腫瘍は著しく減少した。肝酵素値が上昇したため、MBZの投与を一時中止したが、酵素値は正常に戻り、他の副作用は認められなかった。しかし、MBZを3ヵ月間中止した後、患者は脳転移を発症し、放射線治療を受けたが、その後リンパ節に病変の徴候がみられた。 これらの症例は、MBZが有効で忍容性の高い抗癌剤であり、従来の治療法に反応しなかった患者に有意な改善をもたらす可能性を示唆している。

転移性大腸がん（mCRC）

転移性大腸癌（mCRC）は、しばしば遠隔臓器への転移により癌関連死をもたらす。この研究では、mCRC患者を対象にmebendazoluの抗腫瘍活性と安全性を検討した。40人の患者を無作為に2群に分け、一方は標準化学療法（ベバシズマブとFOLFOX4）にプラセボを併用し、もう一方は同じ化学療法に1日2回500mgのmebendazoluを12週間投与した。その結果、mebendazoluの追加により腫瘍反応性が有意に改善し（プラセボ群10%に対し65%）、無増悪生存期間が延長した（3カ月に対し9.25カ月）。さらに、mebendazoluはVEGFレベルを低下させ、腫瘍への血液供給を減少させた。これらの結果は mebendazolは、mCRCに対する標準的化学療法の安全で効果的な補助療法となる可能性があり、がん治療における再使用の有望な候補となる。

脳腫瘍治療におけるmebendazoluの可能性：動物モデルとin vivoからのエビデンス

最近の研究では、mebendazol（MBZ）が脳腫瘍、特に多形性膠芽腫（GBM）の治療薬として有望であることが示されている。Ren-Yuan Baiら[5]は、MBZが多形性膠芽腫（GBM）に対して大きな可能性を示すことを示した。In vitroおよびin vivo試験において、MBZは、GBM細胞株においてアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する強力な薬剤であることが確認され、そのIC50は、マウスグリオーマ株GL261において0.24μM、ヒトGBM株060919において0.1μMであった。 さらに、MBZは、細胞分裂に重要なプロセスであるチューブリンの重合を0.1μMの濃度で阻害した。マウスモデルでは、MBZは生存期間を対照群の48日間に比べて65日間に有意に延長し、GL261マウスモデルでは、一般的な化学療法薬であるテモゾロミド（TMZ）の有効性を増加させた。 さらに、Ren LWら[6]は、MBZを含むベンズイミダゾール化合物が、細胞移動、細胞周期、プログラム細胞死を制御することにより、GBM細胞の増殖と転移を阻害できることを示唆した。MBZは、P53/P21/サイクリンB1経路を通じて、GBM細胞の遊走および浸潤を抑制し、上皮間葉転換（EMT）の主要マーカーを制御し、細胞分裂の臨界点であるG2/M期で細胞周期を停止させることが判明した。これらの知見は、MBZがGBMの成長を阻止するだけでなく、その増殖を阻止することを示しており、包括的なGBM治療の候補となりうる。 さらに、Ren-Yuan Baiら[7]は、mebendazoluの多型（A、B、C）の中で、MBZ-Cが最も脳への浸透性が高く、治療効果が高いことを示した。特に、MBZ-CとP-糖タンパク質阻害剤であるエラクリダールとの併用は、GL261神経膠腫およびD425髄芽腫のマウスモデルにおいて生存期間を延長した。さらに、De Witt Mら [8] は、MBZとビンクリスチンの両方が、細胞生存率と微小管重合を阻害することにより、GL261神経膠腫細胞に対して同様の効果を示した。さらに、Dakshanamurthyら [9]は、MBZが腫瘍の血管増殖を促進するタンパク質である血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）の潜在的阻害剤であることを同定した。MBZはVEGFR2の自己リン酸化を阻害し、正常な脳血管に影響を与えることなく腫瘍の血管新生を抑制することが、髄芽腫モデルに対する効果によって証明された。 さらに、Larsenら [10]は、ヒト髄芽腫細胞株において、Mebendazol（MBZ）が細胞の増殖と発生に重要なヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路を阻害することを見出した。MBZによるこの経路の阻害は、髄芽腫マウスの生存率を有意に増加させた。Bodhinayakeら [11]は、MBZ治療が髄芽腫モデルの生存期間を延長したことを報告し、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関連する腫瘍に対する有効性を示した。 この研究ではまた、mebendazol（MBZ）が腫瘍細胞を放射線や化学療法に対してより敏感にすることも示された。この効果は、悪性髄膜腫（脳腫瘍の一種）と神経膠腫の実験モデルにおいて、生存期間の延長につながった。研究では、髄膜腫モデルにおいて、MBZと放射線を併用すると生存期間が延長し、腫瘍の増殖が抑制されることが示された。ある研究では、MBZが神経膠腫細胞における放射線治療の効果を高めることが観察され、他の治療と並行して使用できることが示唆された [12] 。さらに、MBZが特定の酵素を阻害することによって神経膠腫細胞の生存能力を低下させ、この侵攻性の脳腫瘍に対する化学療法の有効性を向上させることが確認された。 現在、標準治療と併用したmebendazolu（MBZ）の効果を調べる臨床試験が進行中である。この試験には、標準治療にもかかわらず腫瘍が増大し続けている髄芽腫または高悪性度神経膠腫（多形性膠芽腫、退形成性ブドウ腫、びまん性髄内神経膠腫を含む）の1～21歳の小児が含まれる（http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291）。ニューヨークのCohen Children's Medical Centreで行われている別の臨床試験では、低悪性度グリオーマの治療にMBZをビンクリスチン、カルボプラチン、テモゾロミドと併用する試験が行われている（http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862）。

トリプルネガティブ乳癌治療におけるmebendazoluの可能性

トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は、特異的な分子標的がないため治療が困難である。放射線療法（RT）は一般的に使用されているが、時に生存している癌細胞の抵抗性を高める原因となる。様々な研究が、TNBC治療におけるRTの効果を増強するmebendazolu（MBZ）の可能性を分析してきた。この研究では、実験室条件と動物モデルの両方で、MBZがRTの有効性を改善する能力を評価した。その結果、MBZは乳癌発生細胞（BCIC）の集団を効果的に減少させ、これらの細胞の放射線誘発耐性を阻止することが示された。また、がん細胞の分裂を停止させ、アポトーシスによる細胞死を誘導した。 アポトーシスによる細胞死を誘導した。MBZは放射線に対するTNBC細胞の感受性を高め、実験室および動物モデルにおける腫瘍制御を改善した。放射線との併用では、MBZは放射線単独よりも効果的に腫瘍の増殖を抑制し、毒性は追加されなかった。これらの所見を確認し、放射線療法との併用におけるMBZの長期的な安全性と有効性を調査するためには、さらなる研究が必要である [14] 。 別の研究では、研究者らはマウスモデルを用いてトリプルネガティブ乳癌（TNBC）の脳への転移をシミュレートした [15] 。マウスに腫瘍細胞を注射し、生物発光イメージングを用いて腫瘍の成長をモニターした。マウスは50mg/kgと100mg/kgのMBZを経口投与された。その後、腫瘍増殖と生存に対するMBZの効果が評価された。この研究では、実験室試験においてMBZがTNBC細胞の移動を効果的に遅らせることが示された。動物実験では、MBZはTNBC脳転移マウスにおいて腫瘍増殖を有意に抑制し、生存期間を延長した。具体的には、MBZは脳における腫瘍細胞の広がりを抑え、新たな小さな転移の形成を阻止した。この効果は50mg/kgと100mg/kgの両用量で観察され、両用量間に有意差はなかった。重要なことは、MBZは攻撃性の低いタイプの乳癌（MCF7-BR）では同じ効果を示さなかったことである。これらの結果は、MBZがこの困難な病態の患者に対する代替治療の選択肢としてさらに検討される可能性を示唆している [15, 16]。

大腸がん予防におけるMebendazol

研究者らは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）スリンダクとmebendazoluの併用による大腸癌予防戦略を開発した［17］。この併用療法は、遺伝子変異によりがんになる疾患であるApcMin/+家族性腺腫症（FAP）モデルマウスで試験された。その結果、Mebendazolを1日35mg/kg経口投与すると、腸腺腫（良性腫瘍の一種）の数が56%減少した。スリンダックは160ppmの用量で、腺腫の数を74%減少させた。興味深いことに、両薬剤の併用は腺腫の数を90%減少させた。この併用療法は小腸と結腸の両方のポリープの数と大きさを、対照群やスリンダク単独群と比較して有意に減少させた。注目すべきは、mebendazol単独で、腫瘍増殖に関与するCOX2発現、血管形成、VEGFR2リン酸化を減少させる効果があったことである。さらに、スリンダクとの相乗作用で、MYCやBCL2などの癌関連蛋白の過剰発現や様々な炎症性サイトカインを減少させた。 mebendazoluの毒性が低いことから、これらの結果は、高リスク癌患者を対象とした臨床試験において、mebendazoluを単独またはスリンダクと併用する考えを支持するものである。このような併用療法は、中等度以上の遺伝的素因を持つ人々の癌リスクを低下させる可能性がある。

卵巣がん治療におけるMebendazol

最近の研究で、卵巣がん治療におけるmebendazoluの可能性が示された。研究者たちは、細胞培養や高悪性度漿液性卵巣がんの患者由来異種移植マウス（PDX）など、さまざまな卵巣がんモデルでmebendazolを試験した［18］。これらのモデルには様々な遺伝的背景が含まれており、特に卵巣がんによく見られるp53変異に焦点が当てられていた。細胞培養において、mebendazolはp53変異の有無にかかわらず、非常に低い濃度で卵巣癌細胞の増殖を効果的に阻害した。この薬剤は、腫瘍が発生した組織に移植する同所性マウスモデルにおいても腫瘍形成を阻止した。さらに、mebendazolはがん治療において望ましい効果である細胞周期の停止とアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することがわかった。 PDXの動物モデルでは、mebendazolは50mg/kgまでの投与で腫瘍の成長を有意に遅らせた [18]。この薬剤の有効性は、p53陽性腫瘍とp53欠損腫瘍の両方で観察され、その幅広い可能性を示した。さらに、変異型p53を再活性化する薬剤であるPRIMA-1METとmebendazoluの併用は相乗効果を示し、腫瘍増殖をさらに抑制した。全体として、mebendazolは卵巣癌の細胞培養と動物モデルの両方で有意な抗腫瘍活性を示し、この侵攻性の疾患の治療薬として有望であることを示唆した。

甲状腺がんに対するMebendazol

甲状腺乳頭癌は、悪性甲状腺癌の中で最も一般的なタイプであり、一般的に治療によく反応する。しかし、一部の症例では治療効果が持続し、非常に侵攻性が高く致死的な甲状腺未分化癌に進行することがある。このような患者のために、研究者らは、甲状腺がんが転移する前にmebendazoluの使用法を変えて治療する可能性を調査した。 実験室での研究では、mebendazolは甲状腺乳頭癌細胞および甲状腺未分化癌細胞の増殖を効果的に阻害した［19］。mebendazolは細胞周期のG2/M期で腫瘍細胞の停止を引き起こし、カスパーゼ-3の活性化によってアポトーシスを誘導した。 攻撃性の甲状腺未分化癌細胞では、mebendazolは移動と浸潤の能力を有意に低下させ、癌の拡散を防ぐ可能性を示唆した。このことは、リン酸化されたAktやStat3といった癌の進行に関与する重要なシグナル伝達タンパク質の減少や、Gli1の発現の減少を伴っていた。 動物モデルにおいて、Mebendazolmによる治療は、甲状腺乳頭癌では有意な腫瘍退縮を、甲状腺未分化癌では増殖停止をもたらした [19]。治療された腫瘍は、細胞増殖のマーカーであるKI67のレベルが低く、血管の形成が抑制された。最も重要なことは、mebendazoluを毎日経口投与すると、甲状腺腫瘍の肺への転移が抑制されたことである。これらの知見は、特に治療抵抗性の甲状腺癌患者において、mebendazoluが安全で効果的な治療薬となる可能性を強調するものである。

悪性髄膜腫の治療におけるMebendazol

髄膜腫は一般的な中枢神経系腫瘍であり、そのほとんどは良性であるが、約5%は非定型または悪性である。手術や放射線治療などの治療が有効であるが、およそ33%の患者が再発を経験し、その多くはより攻撃性の強い腫瘍である。最近の研究では、特に神経膠腫や髄芽腫などの脳腫瘍において、mebendazolが抗腫瘍効果を示す可能性が示唆されている。 . ある研究では、研究者らが悪性髄膜腫に対するmebendazoluの効果を試験した [20]。実験室試験では、mebendazolが髄膜腫細胞の増殖を阻害し、著しい細胞死を引き起こし、コロニー形成を阻止することが示された。この薬剤は放射線療法と併用するとさらに効果があり、アポトーシスに関与する酵素であるカスパーゼ-3の活性化によって示されるアポトーシス（プログラム細胞死）のレベルを増加させた。 さらに動物モデルでは、ヒト髄膜腫腫瘍を持つマウスにMebendazolmを単独で、あるいは放射線と併用して投与した [20]。どちらの治療法もマウスの生存期間を延長し、腫瘍細胞の増殖を抑え、腫瘍の血管密度を減少させた。このことは、mebendazolが腫瘍細胞を直接殺すだけでなく、腫瘍が成長するのに必要な新しい血管の成長も阻害することを示唆している。これらの知見は、悪性髄膜腫の治療におけるmebendazoluの可能性を、単独あるいは放射線治療との併用で強調するものである。

多形性膠芽腫の治療におけるMebendazol

多形膠芽腫（GBM）は最も一般的で侵攻性の脳腫瘍であり、治療の進歩にもかかわらず予後不良である。日常的な研究の中で、研究者たちはfenbendazolが脳腫瘍の成長を阻害することを観察した。さらなる実験により、mebendazolがGBM治療においてさらに有望であることが示された［21］。実験室試験において、mebendazolはGBM細胞株に対して細胞毒性作用を示し、低濃度（0.1〜0.3μM）で腫瘍細胞を効果的に死滅させた。この薬剤は、細胞分裂に不可欠な微小管の形成を阻害し、がん細胞におけるチューブリン重合を減少させた。この破壊が抗がん作用の鍵となる。 さらに動物モデルでは、mebendazolは神経膠腫腫瘍を移植したマウスの生存期間を63%まで有意に延長した［21］。動物モデルにおける有効性と確立された安全性プロファイルを考慮すると、mebendazolはGBMのような脳腫瘍に対する有望な新規治療薬である。これらの知見は、mebendazoluが脳腫瘍患者の新たな治療選択肢として臨床試験で検証される可能性を裏付けるものである。

前立腺癌治療におけるMebendazol

前立腺癌に対するドセタキセルによる化学療法は、生存率を改善する可能性が限られている。そこで研究者らは、ドセタキセルの有効性を改善するために、他の薬剤との併用の可能性を検討した。研究チームは、リパーポージング・ライブラリーの857種類の薬剤を前立腺がん細胞株でテストし、適切な組み合わせを見つけた。微小管の折りたたみを阻害することで知られるMebendazolが、最も有望な候補として浮上した。ドセタキセルとの併用で、mebendazolは実験室条件でも動物モデルでも細胞死を有意に増加させた [22]。この併用療法は、2つの異なる方法で微小管構造を標的とし、より大きなG2/M分裂阻止とアポトーシスの増加をもたらした。この二重治療により、腫瘍細胞は分裂時に異常な多極紡錘体を形成し、その結果、異数体前駆細胞が細胞死に寄与した。 動物実験では、ドセタキセルとmebendazolの両方を含むリポソームは前立腺腫瘍の成長を効果的に阻害し、腫瘍進行までの時間を延長した [22] 。これらの知見は、ドセタキセルとMebendazolmの併用が、化学療法抵抗性の前立腺がんに対する効果的な新しい治療戦略となる可能性を示唆している。

脳腫瘍治療におけるMebendazolとビンクリスチンの比較

微小管阻害剤であるビンクリスチンは、現在、低悪性度神経膠腫などの脳腫瘍の治療に使用されているが、脳への浸透性が悪く、神経損傷などの重篤な副作用を引き起こす。寄生虫感染症治療薬としてFDAに承認されているMebendazolは、動物実験で脳腫瘍に対して有望であり、より効果的に脳に浸透する。 研究者らはmebendazolを神経膠腫細胞株で試験し、ビンクリスチンと同様に微小管形成を阻害し、細胞死に導くことを発見した[23]。mebendazolとビンクリスチンの有効性が脳腫瘍のマウスで比較された。Mebendazolは生存期間を有意に延長したが、ビンクリスチンは延長しなかった。例えば、Mebendazolmを50mg/kgと100mg/kgの用量で投与したマウスの平均生存期間はそれぞれ17日と19日であったのに対し、対照群では10.1日であった。 この研究では薬剤の毒性も評価された。ビンクリスチンはマウスに著しい神経痛と体重減少を引き起こしたが、mebendazolはそれほど深刻な副作用はなかった。両薬剤の併用は毒性と神経損傷を増大させた。これらの結果は、mebendazolが脳腫瘍の治療において、ビンクリスチンに代わるより安全で効果的な薬剤である可能性を示唆している。

膵がん治療におけるMebendazol

膵臓癌の生存率は、特に転移性症例では驚くほど低い。そのため、mebendazoluを膵臓癌の様々な病期と闘うために再利用する可能性が研究されてきた。ある研究では、研究者らはmebendazolが前駆病変の開始を阻止し、腫瘍の裏打ちを阻害し、腫瘍の成長と転移を抑制できるかどうかを試験した［24］。 早期膵炎モデル（KCモデル）と進行膵癌モデル（KPCモデル）の2つのマウスモデルを用いて、mebendazolは対照群と比較して、膵臓の腫瘤、異形成、上皮内新形成の形成を有意に減少させることがわかった［24］。mebendazolはまた、線維形成のマーカーである結合組織の線維化と膵星状細胞の活性化を減少させた。侵攻性KPCモデルにおいて、mebendazolは早期および後期の介入として腫瘍増殖の抑制に有効であった。mebendazolは、膵臓癌の全発生率と肝転移の重症度を減少させた。Mebendazolmで治療されたマウスは、炎症が少なく、異形成が少なく、腫瘍負荷が低く、進行腫瘍と転移が少なかった。 さらに、Mebendazolmで治療したマウスは、PanIN病変と間質の脱形成が有意に少ないことが解析で示された [24] 。早期介入モデルにおいて、mebendazolは腫瘍進行のマーカーを有意に減少させ、進行腫瘍の形成を減少させた。治療したマウスは、膵管腺癌（PDAC）の発生率が有意に低かったことから、mebendazolが腫瘍の進行を遅らせたことが示唆された。これらの結果は、mebendazolが膵臓癌モデルにおいて腫瘍の成長を有意に抑制し、線維化を減少させ、癌の進行を制限することを示唆している。mebendazolは毒性が低く、有望な結果であることから、癌の進行を遅らせ、転移を予防するアジュバント療法の可能性として、さらなる研究が必要である。

胆道癌治療におけるMebendazol

mebendazolu（MBZ）の抗がん作用に基づいて、毛様体がん（CCA）細胞に対する作用が実験室条件と動物モデルの両方で研究されている [25] 。KKU-M213細胞株を用いたin vitro実験では、MBZが細胞増殖を有意に抑制することが示された。この減少は、アポトーシスに重要な酵素であるカスパーゼ-3の発現と活性の有意な増加と関連していた。 in vivoでは、KKU-M213腫瘍を皮下移植したヌードマウスにMBZを経口投与したところ、腫瘍増殖がわずかに抑制された [25]。アポトーシス細胞を検出するTUNELアッセイでは、MBZ投与マウスの腫瘍組織でアポトーシス細胞の増加が認められた。これらの結果は、MBZがカスパーゼ-3活性化アポトーシスを介してCCA細胞の増殖を効果的に抑制できることを示唆している。 MBZの胆道癌に対する代替治療としての可能性を確かめるためには、さらなる研究が必要である。

細胞毒性および免疫調節作用

Mebendazol（Mbz）は抗癌剤としての可能性を示している。当初は微小管形成を阻害することでがんと闘うと考えられていたが、最近の研究で、マクロファージを腫瘍を促進するタイプ（M2）から抑制するタイプ（M1）に切り替える働きもあることが示された。この科学的研究は、Mbzが単独で、あるいは細胞傷害性薬剤やPD-1抗体などの他のがん治療薬と併用して、がん細胞に及ぼす影響を調べるために計画された［26］。研究者たちは、固形癌と血液癌の患者から採取した腫瘍サンプルを試験し、Mbz単独での効果は緩やかであったが、他の治療法との併用が有効であることを観察した。特に、MbzとPD-1抗体との併用は、マウスモデルにおいて癌に対する免疫反応を有意に増強し、腫瘍中のM1マクロファージ数を増加させ、M2マクロファージ数を減少させた。これらの結果は、Mbzが、特にPD-1抗体などの治療薬と併用された場合、がん治療に対する有望な新しいアプローチとなる可能性を示唆している。

急性骨髄性白血病におけるMebendazol

急性骨髄性白血病（AML）は、成人の白血病の中でも一般的で侵攻性が強く、生存率は低い。主な問題は、現在の化学療法に対する耐性である。研究者らは、FDAに承認されている1,000種類以上の薬剤を分析し、mebendazol（MBZ）が実験室でAML細胞の増殖を効果的に阻害することを発見した［27-29］。MBZは、様々なAML細胞株やAML患者の骨髄細胞の増殖を、人体で達成可能な濃度で阻害することがわかった。重要なことに、MBZは正常な血液細胞や内皮細胞の増殖にはほとんど影響を与えず、がん細胞を選択的に標的とする可能性を示した。MBZはAML細胞の分裂停止と分裂カタストロフィを誘導し、これらの腫瘍細胞を死に至らしめた。 この薬剤はまた、AML細胞の生存と増殖に関与する主要なシグナル伝達経路（AktとErk）を阻害した。動物モデルにおいて、MBZ治療は白血病の進行を遅らせ、生存期間を有意に延長した [27-29]。これらの知見は、MBZがAMLの新規治療薬として使用される可能性を示唆しており、副作用の少ない新たな治療法の選択肢となる可能性がある。

頭頸部癌治療におけるMebendazol

頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）は一般的で侵攻性の癌であり、再発率が高く、化学療法に抵抗性を示す。新たな治療法の必要性に鑑み、研究者らはmebendazolu（MBZ）をHNSCCの抗腫瘍剤として再利用する可能性を検討した。 2つのヒトHNSCC細胞株、CAL27とSCC15を用いた研究で、MBZは標準的な化学療法薬であるシスプラチンよりも強力な抗増殖効果を示した [30]。MBZは、HNSCC細胞の細胞増殖を効果的に阻害し、細胞周期の進行を停止させ、細胞遊走を減少させ、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導した。 細胞死）を誘導した。また、状況に応じて、ELK1/SRF、AP1、STAT1/2、MYC/MAXなどのがん関連経路を調節した。 MBZはシスプラチンと相乗的に作用し、細胞増殖を阻害しアポトーシスを誘導する能力を高めることが見出された [30]。さらに、MBZは動物モデルにおいて、CAL27由来腫瘍の末端CAL27細胞の分化と角化（細胞の成熟の一形態）を促進した。これらの知見は、MBZがHNSCCの安全で効果的な治療法として、特にシスプラチンなどの既存の化学療法薬と併用できることを示唆している。

化学療法抵抗性肝細胞癌の治療薬としてのMebendazol

肝癌の一種である肝芽腫患者は、腫瘍が術前化学療法に反応せず、不完全な外科的切除に至った場合、しばしば予後不良となる。研究者らは、mebendazolが化学療法抵抗性肝癌の治療薬となる可能性を見出した。肝芽腫細胞培養モデルにおいて、mebendazolは短期および長期の腫瘍細胞増殖を有意に阻害した［31］。この薬剤は、アンウィンドソーム複合体に関与する遺伝子を破壊することにより、細胞分裂を停止させ、プログラムされた細胞死を誘導することが判明した。 前臨床試験においてmebendazoluの有効性を検証するため、腫瘍を有するマウスに40mg/kg体重のmebendazolを週5日、16日間経口投与した。その結果、Mebendazolm投与マウスでは、ビヒクル投与マウスと比較して腫瘍増殖が有意に減少した。重要なことは、マウスは安定した体重を維持し、身体的外観や行動に変化を示さなかったことである。 治療した腫瘍をさらに分析したところ、増殖細胞の数が減少し、アポトーシス細胞とアポトーシスマーカーである切断型カスパーゼ3の存在によって特徴づけられる細胞死領域が増加した。 これらの結果は、mebendazolが化学療法抵抗性で侵攻性の肝臓癌の治療に有効であり、かつ安全であることを示している。

Mebendazol：抗がん・抗腫瘍メカニズムの可能性

様々な研究に基づき、mebendazoluの潜在的な抗腫瘍・抗腫瘍メカニズムのいくつかを以下に概説する［32］。

チューブリンの脱重合：

Mebendazol（MBZ）は2002年に初めて癌に対してテストされ、ヒト肺癌細胞のチューブリンを破壊することが示された、 細胞分裂を停止させ、細胞死に導くことが示された。肺ガン腫瘍を持つマウスを使った研究では、MBZ投与後14日以内に腫瘍の成長が著しく減少した。別の研究では、細胞培養とマウスの両方で、MBZが神経膠腫（脳腫瘍の一種）の腫瘍増殖を効果的に阻害し、生存率を著しく改善することが示された。

血管新生の抑制：

血管新生（新しい血管の形成）は腫瘍の成長に重要である。MBZは様々な癌モデルでこのプロセスを阻害することがわかった。肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、黒色腫において、投与動物に毒性を示すことなく、血管の形成と腫瘍の成長を有意に抑制した。また、肺癌モデルマウスにおいて、肺転移（肺への癌の広がり）を抑制した。

がん経路の阻害：

MBZは癌の進行に関与するいくつかの重要なシグナル伝達経路に影響を与える。例えば、一般的な小児脳腫瘍である髄芽腫のヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害し、マウスの生存率を増加させた。また、大腸がんやメラノーマを含む様々ながんに関与するプロテインキナーゼ関連経路にも影響を与え、がん細胞の増殖を抑制し、細胞死を促進した。

化学療法や放射線療法に対する感作性：

MBZは、がん細胞を感作して化学療法や放射線療法の効果を高める。MBZを放射線療法と併用すると、腫瘍細胞が損傷を受けやすくなり、死滅しやすくなるため、トリプルネガティブ乳癌や神経膠腫の治療効果が高まることが研究で示されている。

アポトーシスの誘導：

MBZは、メラノーマや副腎皮質がんなど、さまざまながん細胞においてアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導することが示されている。MBZは、ミトコンドリア経路などの細胞死につながる経路を活性化し、がんに対する有効性に寄与している。

キナーゼ阻害：

キナーゼはがん細胞の増殖と生存に関与する酵素である。MBZは、大腸がんやメラノーマに関与するキナーゼを含むいくつかの主要なキナーゼを阻害し、がん細胞の増殖と生存を抑える。

免疫反応の調節：

MBZは腫瘍に対する免疫反応も調節する。がん細胞を攻撃する免疫細胞の活性を促進し、腫瘍の成長を促進する因子を減少させる。MBZが抗腫瘍免疫反応を刺激することが研究で示されており、免疫療法の有望な候補となっている。 全体として、mebendazolは、腫瘍細胞分裂の阻害、腫瘍の血管形成の阻害、腫瘍増殖経路への影響、化学療法や放射線療法の有効性の増強、腫瘍細胞死の誘導、主要酵素の阻害、腫瘍細胞に対する免疫応答の調節など、様々なメカニズムを通じて抗癌剤としての可能性を示している。これらの発見は、MBZが癌治療に再び使用される可能性を示唆しており、様々なタイプの癌患者に新たな希望を与えるものである。

リンク

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. and Hong, S.J., 2021. 抗寄生虫および抗癌剤としてのアルベンダゾールおよびMebendazol：最新情報。 韓国寄生虫学雑誌, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y.、Hammer G.D.、Schteingart D.E.、Maturen K.E.、Worden F.P.。転移性副腎皮質癌におけるMebendazol単剤療法と長期病勢コントロール。  実践している。 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumour remission by antihelmthic drug Mebendazol in refractory metastatic colon cancer. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA.Mebendazol；抗寄生虫薬から大腸がんにおける薬剤再利用の有望な候補へ。生命科学. 2022年6月15日;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y.、Staedtke V.、Aprhys C.M.、Gallia G.L.、Riggins G.J.。多形性膠芽腫の2つの前臨床モデルにおいて、抗寄生虫薬Mebendazolが生存効果を示した。 Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. 著者訂正：ベンゾイミダゾールは細胞周期の停止を介してヒト膠芽腫細胞のアポトーシスとパイロプトーシスを同時に誘導する。 Acta Pharmacol.Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. マウス脳腫瘍モデルにおける異なるMebendazol多形の脳内浸透性と有効性。  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. 脳腫瘍治療のためのビンクリスチンの代替としてのMebendazolの再利用。  メド。 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S.、Issa N.T.、Assefnia S.、Seshasayee A.、Peters O.J.、Madhavan S.、Uren A.、Brown M.L.、Byers S.W.、プロテオケメトリー法を用いた承認薬の新規適応予測。  Med.Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R.、Bai R.-Y.、Chung J.H.、Borodovsky A.、Rudin C.M.、Riggins G.J.、Bunz F. 抗蠕虫薬Mebendazolのヘッジホッグ阻害剤としての再利用。  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I.、Symons M.、Boockvar J.A.。髄芽腫の治療にMebendazolを再利用する。2015;76:n15-n16.doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz、Ha G.、Ruggieri R.、Symons M.。微小管標的薬剤は、インターフェーズベースのメカニズムにより、電離放射線に対して癌細胞を感作することができる。 オンコ・ターゲッツ・サー 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. アリイ＝ボネJ.、カラスコK.、ル・グランM.、ホッファーL.、ベッツィS.、フェラッチM.、ツヴェトコフP.、デフレッドF.、コレットY.、モレリX.、他。 インシリコ分子標的予測により、Mebendazolが強力なMAPK14阻害剤であることが明らかになった。  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina .(2019). Mebendazolはトリプルネガティブ乳癌の放射線療法を増強する。International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues,A.、Chernikova,S.B.、Wang,Y.、Trinh,T.T.、Solow-Cordero,D.E.、Alexandrova,L.、Casey,K.M.、Alli,E.、Aggarwal,A.、Quill,T.およびKoegel,A.、2024。 トリプルネガティブ乳癌嗜眠性疾患に対するMebendazolのリパーポーズ。 https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. and Jeong, B.K., 2021. トリプルネガティブ乳がん（TNBC）および放射線治療抵抗性TNBCに対するベンズイミダゾール誘導体、特にMebendazolのin vivoおよびin vitroでの抗がん効果。 分子, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016).Mebendazolと非ステロイド性抗炎症剤の併用による結腸癌前臨床モデルにおける腫瘍発生抑制効果。 オンコターゲット, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. .(2020). 卵巣癌の治療と維持に対するMebendazolの可能性とメカニズム。Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Mebendazolは進行甲状腺癌モデルにおいて腫瘍増殖を抑制し、肺転移を予防する。 内分泌関連癌, 27(3), pp.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. and Riggins, G.J., 2018. Mebendazolと放射線の併用は、悪性髄膜腫の頭蓋内げっ歯類モデルにおいて、抗がん機序により生存期間を延長する。 神経腫瘍学雑誌, 140pp.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. and Riggins, G.J., 2011. 抗寄生虫薬Mebendazolは、多形性膠芽腫の2つの前臨床モデルにおいて生存に有益であった。 神経腫瘍学, 13(9), pp.974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. 他リパーポージング・スクリーニングにより、前立腺がん治療におけるドセタキセルとの相乗効果を示す臨床候補物質としてMebendazolが同定された。 Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. デ・ウィット、M.、ギャンブル、A.、ハンソン、D. 他脳腫瘍治療におけるビンクリスチンの代替としてのMebendazolの再利用。 モル・メッド 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021).Mebendazolは膵臓癌の2つのモデルにおいて間質の脱形成と腫瘍形成を破壊する。 オンコターゲット, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K、Williamson T、Wongkham S、Riggins GJ。胆管癌の増殖に対する抗寄生虫薬Mebendazolの効果。Southeast Asian J Trop Med Public Health.2014 Nov;45(6):1264-70. PMID:26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. and Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazolは、in vitroおよびin vivoにおいて、イリノテカンとチェックポイント阻害剤の抗がん作用を増強する。 腫瘍学雑誌, 34p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. and Gu, H., 2018. Mebendazolは急性骨髄性白血病に対して強力な抗白血病活性を示す。Experimental cell research, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. and Wang, W., 2020. Mebendazolは化学療法抵抗性T細胞急性リンパ芽球性白血病細胞に対する強力な阻害剤である。 毒物学と応用薬理学, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. 抗蠕虫薬Mebendazolは成人T細胞白血病/リンパ腫癌細胞にアポトーシスを誘導する：in-vitro試験。 インターナショナル・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー・オンコロジー・アンド・ステムセル・リサーチ, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. and Zou, Y., 2017. 駆虫薬Mebendazolはシスプラチンの細胞増殖抑制効果を増強し、頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）の分化を促進する。Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li,Q.、Demir, S.、Del Río-Álvarez, Á.、Maxwell, R.、Wagner, A.、Carrillo-Reixach, J.、Armengol, C.、Vokuhl, C.、Häberle, B.、von Schweinitz, D.、Schmid, I., 2022. Mebendazolによるunwindosome標的化は、化学療法抵抗性肝芽腫の脆弱性である。 がん, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini,A.E.、Triggiani,L.、Maddalo,M.、Bonù,M.L.、Frassine,F.、Baiguini,A.、Alghisi,A.、Tomasini,D.、Borghetti,P.、Pasinetti,N.およびBresciani,R.、2019。 腫瘍学における薬剤リパポーシングの候補としてのMebendazol：現在の文献の広範なレビュー。 がん, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284