メルドニウム - 教材

ミルドロネートという商品名でも知られるメルドニウムは、ソ連時代にラトビアで初めて開発された合成化合物である[1]。当初はリガ（ラトビアソビエト連邦）の有機合成研究所でイヴァルス・カルヴィņシュ教授によって創製され、1980年代にラトビアの製薬会社グリンデックスによって医薬品として導入された。当初は動物の成長を促進するために獣医学で使用され、後に様々な心血管疾患や代謝性疾患の治療のためにヒトに再利用されるようになった。

メルドニウムの開発は、ソビエト連邦における、動物およびヒトのエネルギー消費と持久力を向上させるための研究努力によって推進された。ソ連時代後期とソ連崩壊後、メルドニウムは、さまざまな東欧諸国で心臓保護薬として人気を博した。狭心症や心不全、心臓手術後のリハビリなどの治療に使われた。東欧やソビエト連邦後の国々ではよく知られていたが、メルドニウムが国際的に大きく注目されるようになったのは、世界アンチ・ドーピング機関（WADA）が、メルドニウムが運動能力を高める可能性があるという証拠により、プロスポーツでの使用を禁止した2016年頃である。これにより、この化合物とその特性に対する世界的な認知度が高まった。

化学組成と特性： メルドニウムの化学名は3-(2,2,2-トリメチルヒドラジン)プロピオン酸二水和物。構造的には、ヒドラジン基を含む小さな有機分子である。このユニークな構造により、メルドニウムは、エネルギー産生のために脂肪酸をミトコンドリアに運ぶのに関与する栄養素であるカルニチンの代謝に影響を与えることができる。

処方あり： メルドニウムは通常、カプセルや注射液などの経口剤として販売されている。認可されている医療機関では、一般的に医師の処方箋が必要とされる。

心筋保護剤としてのメルドニウム

メルドニウムは、もともと低酸素状態での体作りを助けるために開発されたものだが、心臓保護薬として広く研究されている。重度の心臓発作後の心臓の働きを助け、心臓病に関連する有害物質のレベルを低下させ、極端に暑かったり寒かったりする気象条件下での生活の質を向上させる。例えば、Mikhinら（2014年）は、Q波心筋梗塞として知られる重度の心臓発作を起こした140人の患者（平均年齢約55歳）を研究した[2]。患者には1g/日の用量のメルドニウムが2週間静脈内投与され、その後最大1.5ヵ月間メルドニウムが経口投与された。標準治療のみを受けた患者に比べて、メルドニウムを投与された患者は心臓充満能がより早く回復した。このことは、血液中の心臓ストレスのマーカーであるNT-proBNPのレベルが低いことからも明らかであった。また、メルドニウムを投与されたグループでは、動脈除圧剤投与直後の危険な心拍障害が少なかった。さらに、心臓にダメージを与える酸化ストレスの兆候も少なかった。これらの結果は、心臓発作の初期にメルドニウム治療を開始することで、致命的な心臓リズム障害のリスクが減少し、患者の転帰全体が改善する可能性を示唆している。

別の研究では、Dambrovaら（2013年）が、動脈の詰まりや動脈硬化に関連する物質であるトリメチルアミンN-オキシド（TMAO）に対するメルドニウムの効果に注目した［3］。8人の健康なボランティアが、TMAを多く含む食事を摂った後にメルドニウム（500mgを1日2回）を摂取した。メルドニウムを摂取すると、血中のTMAO濃度が有意に低下し、尿と一緒に体外に排出されるTMAOが多くなった。メルドニウムはTMAO濃度を下げることで、動脈損傷を防ぎ、心臓病のリスクを下げる可能性がある。

メルドニウムは過酷な気象条件下でも効果を示している。暑い夏の条件下で、Smirnovaら（2014）は心臓に問題を抱える人々にメルドニウム（500mg/日）を投与した[4]。メルドニウムを摂取しなかった患者と比較して、これらの患者は血圧と心拍数がより安定し、ナトリウム濃度も高くなった。また、QOL（生活の質）スコアが向上したことから明らかなように、全体的に気分が良くなった。重要なのは、メルドニウムが暑さに伴う有害な酸化ストレスを抑制するのに役立ったことである。同様に、寒い冬の間、Smirnovaら（2014年）は、通常の治療とともにメルドニウム（1000mg/日）を摂取しているCVD患者を研究した［5］。これらの患者は血糖値とコレステロール値が安定していたのに対し、メルドニウムを服用していない患者ではこれらの値が悪化した。また、メルドニウムの使用者は、最も寒い時期に体調が良くなったと報告しており、メルドニウムが厳しい気象条件への身体の適応を助け、健康を維持することを示唆している。

メルドニウムは、心筋梗塞からの回復期に、心機能を改善し、胸痛を軽減し、心臓のリズムを安定させ、身体のストレス反応を高めることができる。Statsenkoらによる研究（2014年）では、心筋梗塞から回復した45～75歳の患者60人を調査した[6]。心筋梗塞の約3～4週間後、これらの患者には慢性心不全の症状がみられた。半数には通常の治療とともにメルドニウム1000mg/日を10～14日間静脈内投与し、残りの半数には標準治療のみを行った。標準治療群と比較して、メルドニウム投与群では狭心症発作（胸痛）が少なく、ニトログリセリンに頼る頻度も少なく、不整脈も少なかった。また、心拍変動（HRV）の改善もみられ、これは心臓のコントロールシステムがより安定していることを示している。彼らの生活の質は、メルドニウムを使用しなかったグループよりも向上した。このように、メルドニウムの短期使用は、心臓発作後の患者の回復を早め、気分を良くするのに役立った。

臨床試験において、Statsenkoら（2014年）は、心筋梗塞後の初期段階にある心不全患者を対象に、メルドニウムを1000mg/日の用量で10～14日間静脈内投与して再試験を行った[7]。標準的な治療を受けている患者と比べて、メルドニウムを投与した患者は胸痛のエピソードが少なく、不整脈も少なく、心臓の緊張の徴候も少なかった。心臓の構造と機能は検査で改善され、HRVの値も改善された。これらの結果は、メルドニウムが心臓発作後の最初の数週間で患者の回復を助ける可能性を支持するものである。

メルドニウムは糖尿病患者にも効果がある。Belikovaら（2019年）は、心筋梗塞後アテローム性動脈硬化症（心臓発作の瘢痕化）と2型糖尿病の患者を調べた[8]。これらの患者はメルドニウムとタウリンを12週間一緒に摂取した。メルドニウムを摂取しなかったグループと比較すると、HRVの結果が良好であった。HRVが改善されるということは、心臓の適応能力が向上し、ストレス下でも安定した状態を維持できることを意味する。有害な酸化ストレスを軽減し、心臓のリズムコントロールを改善することで、メルドニウムとタウリンの併用は、糖尿病患者の心臓の健康を促進する可能性がある。

同様に、NechaevaとZheltikova（2015）は、心筋梗塞直後の患者67人を調査した[9]。12週間、一方のグループは虚血性心疾患の標準治療を受け、もう一方のグループは標準治療とともにメルドニウムを摂取した。メルドニウムを服用したグループでは、狭心症のエピソードが少なく、心臓の異常なリズムも少なく、血圧も低かった。また、気分が良くなり、不安も軽減した。これらの改善は、メルドニウムが心臓のエネルギーバランスを回復させ、心臓発作後に形成される有害な副産物を減少させることを示唆している。

ミルドロニウムは、脳卒中の治療において標準的な薬剤と同様の有効性を示し、心機能の改善、心臓の仕事量の軽減、健康な血管と循環の促進にも役立つ可能性がある。Zhuらによる研究（2013年）では、急性虚血性脳卒中患者227人を対象に、ミルドロネートとシネパジドを比較した [10] 。両群ともアスピリンも投与された。2週間後と3ヵ月後に再び比較したところ、2つの治療法に有意差はみられなかった。マイルドロン酸を投与された患者はシネパジドを投与された患者と同程度の割合で回復し、重篤な副作用もなかった。このことは、マイルドロネートが標準的な脳卒中治療と同様に安全で有効であることを示唆している。

Liepinshら（2011年）は、ミルドロネート（500mgを1日2回）を4週間摂取した健康なボランティアを調べた [11]。彼らは、ミルドロネートがl-カルニチンと呼ばれる物質の血中濃度を低下させ、別の物質であるγ-ブチロベタインの濃度を上昇させることを発見した。また、これらの物質の尿中排泄量も増加した。これらのレベルを変えることは、ある種の代謝性疾患や心臓病の人々に役立つかもしれない。さらなる研究が必要であるが、これらの物質に対するマイルドロン酸の効果は、より良い心臓の健康と体内のエネルギー利用をサポートする可能性がある。

メルドニウムは、心筋梗塞後の患者、特に糖尿病患者にも有効かもしれない。Statsenkoら（2007年）は、心筋梗塞後3～4週間で、慢性心不全（CHF）と2型糖尿病の両方を有する患者を研究した[12]。標準治療とともにマイルドロン酸（1g/日）を摂取した患者では、標準治療のみを受けた患者よりも心臓のポンプ機能が改善し、運動耐容能が向上し、腎機能が改善した。また、コレステロール値や血糖コントロールも良好であった。全体として、これらの患者は回復の間、気分が良くなり、より安定していた。

さらに、ミルドロネートは高齢の冠動脈性心疾患（CHD）患者を助けるようである。Shabalinら（2006年）は、CHDおよび心不全を有する高齢患者を対象にその効果を研究した [13] 。マイルドロン酸（500mg/日）を12週間服用した患者では、LDL（「悪玉」コレステロール）の有害な酸化が減少し、血管を弛緩させる物質である一酸化窒素が増加した。これらの変化は、より良い循環をサポートし、長期にわたって心臓を保護する可能性がある。さらに、NevzorovとMarkevich（2013年）は、突然（急性）と長期（慢性）の両方の脳の血流障害を持つ患者を研究した。患者にメルドニウム1000mgを単回静脈内投与した[14]。治療後、有意な改善が見られた。これらの結果から、メルドニウムは、救急医療でも通常の医療でも、患者の脳虚血の管理に役立つことが示唆され、有効な治療選択肢となりうる。

別の研究では、Statsenkoら（2008年）が、2型糖尿病と神経損傷（感覚運動ニューロパチー）を有する患者を調べた [15]。半数には標準治療に加えてα-リポ酸とメルドニウム（1g/日）を3ヵ月間投与し、他の半数にはメルドニウムを投与しなかった。メルドニウムを投与された患者は全体的に良好であった。神経テストも良好で、組織の酸素化もよく、酸化ストレスも少なかった。これは、メルドニウムが神経を保護し、フリーラジカルと呼ばれる不安定な分子によるダメージを軽減できることを意味している。さらに、Tanashyanら（2020年）は、高血圧や動脈疾患による慢性的な脳血流障害を持つ患者を対象に、メルドニウム（1000mg/日）の試験を行った[16]。標準的な治療を受けている患者と比較して、メルドニウムを服用した患者は、より明瞭かつ迅速に思考した。また、気分が落ち着き、不安症状が少なくなり、生活の質も向上した。また、メルドニウムは血管の働きを助け、有害なマーカーを低下させた。このことは、メルドニウムが、脳循環障害を抱える人々の精神機能、気分、血管の健康状態を改善するのに役立つ可能性を示唆している。

Suslinら（2003年）[17]は、メルドニウムの抗酸化作用についても言及している。彼らは、軽度の脳卒中や血流障害を持つ患者を対象に、マイルドロン酸（500mg/日）またはL-カルニチンを摂取させた。両者とも血液中の脂肪の有害な酸化を抑え、L-カルニチンは血糖値のコントロールを助け、思考力と記憶力を改善した。これらの結果は、脳と血管をダメージから守るメルドニウムの役割を支持するものである。Ol'binskaiaとGolokolenova（1990年）はまた、メルドニウムが心臓病の人々のある種の異常な心拍を抑えるのに役立つことを発見した[18]。静脈内投与された場合、心臓の強さも増加し、患者は副作用の報告もなくよく耐えた。

メルドニウムは心臓発作後の心臓の治癒を促進し、血流を改善し、胸痛を軽減し、合併症のリスクを軽減するようである。メルドニウムは単独でも、他の薬剤と併用しても有効である。メルドニウムは、単独あるいは他の薬剤と併用することで、心臓発作後の回復を早め、胸痛や心不全症状の管理に役立つ可能性があることが研究で示唆されている。臨床試験において、Teplyakovら（2003年）は、心臓発作後に心臓に損傷を受けた47人の患者を調査した［19］。あるグループは軽度の心不全で、メルドニウムを単独で摂取した（0.75～1g/日）。別のグループはより重症の心不全で、メルドニウムをアテノロール（25-50mg/日）と一緒に3週間服用した。どちらのグループでも、メルドニウムは心臓の酸素需要を減少させ、胸痛を和らげた。重症心不全のグループでは、メルドニウムとアテノロールの併用により、血流を害することなく、さらに大きな保護効果が得られた。わずか数人の患者（4.2%）が軽度の副作用を経験しただけであった。このことは、メルドニウムは単独でもアテノロールとの併用でも、心臓発作を起こした人の心臓の健康を安全にサポートできることを示している。

Savchukら（1991年）による別の研究では、メルドニウムが心臓の血流に及ぼす影響を調べた [20]。動物において、メルドニウムは心臓の血管を開き、血流を改善し、低酸素状態で心臓を保護した。同様の結果は、胸痛（狭心症）のある人においても観察され、メルドニウムは冠動脈の血流改善を促進し、心臓のストレスを軽減するのに役立った。さらに、Svanidzeら（2006年）は、心筋梗塞を起こしたばかりの患者20人を対象に、メルドニウムと他の2つの治療法（高用量グルコース-インスリン-カリウム溶液およびプレダクトルMR）を併用した [21]。標準的な治療を受けた20人の患者と比較して、この「メタボリック・トライアッド」を受けた患者は、心電図変化がより早く正常化したことからわかるように、異常な心拍数が少なく、治癒も早かった。このことは、メルドニウムを治療計画に加えることで、心臓発作後の心臓がより効果的に治癒することを示唆している。

また、標準的な治療と並行してメルドニウムを使用することで、胸痛を和らげ、身体的持久力を高め、より進行した心不全患者をサポートすることができるという研究結果もある。Dudkoら（1989年）は、活動誘発性狭心症患者50人を対象に研究を行った [22] 。彼らは、ミルドロネート単独とプラセボを比較し、患者の経過を測定するために固定式自転車による運動テストを行った。ミルドロネートを服用した患者では、狭心症発作が少なく、症状が出現するまでの運動時間が長かった。このことは、運動によって狭心症が増悪する患者において、ミルドロネートが胸痛を軽減し、身体能力を高めるのに役立つ可能性があることを意味している。

Chumburidzeらによる別の研究（2005年）では、NYHAクラスIII-IVに分類される重症慢性心不全（CHF）患者を対象とした [23] 。これらの患者はすでに利尿薬、ACE阻害薬、β遮断薬、ジゴキシンなどの標準的な治療を受けていた。マイルドロン酸を追加したところ、患者は著明な改善を示した。彼らは6分間テストでより遠くまで歩けるようになり、超音波検査で心機能が改善し、心不全クラスも改善した。このことは、ミルドロネートを追加することで心臓の働きがより効率的になり、重症心不全患者のQOLが改善する可能性を示唆している。

メルドニウムに関するヒトでの研究は、メルドニウムが心臓保護剤として重要な役割を果たす可能性を示している。研究によると、メルドニウムは重度の心臓発作後の心機能を改善し、運動能力を高め、心臓のリズムを安定させ、胸痛を軽減する。メルドニウムは、心臓のエネルギー利用を促進し、有害な代謝副産物を減少させ、極端な温度や低酸素環境などの過酷な条件下で心臓を保護することで、回復を助ける。メルドニウムはまた、糖尿病、心不全、その他の心血管系の危険因子を持つ患者にも潜在的な効果を示す。そのメカニズムを完全に理解し、標準的な治療プロトコルを確立するためにはさらなる研究が必要であるが、既存のエビデンスは、メルドニウムが心臓の健康と患者の転帰を改善するための治療に安全かつ効果的に追加される可能性があることを示唆している。

持久力と運動パフォーマンスのためのメルドニウム

メルドニウム（マイルドロン酸塩）は、さまざまな心臓疾患を持つ人々の持久力、運動能力、総合的な体力を改善する大きな可能性を示している。標準的な治療に追加することで、患者はより長く運動することができ、症状が軽減し、生活の質が向上するようである。臨床試験において、Liaminaら（2014）は経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と呼ばれる手技を受けた35人の心臓病患者を研究した［24］。全患者が2週間、約80%の強度でコントロールされたフィジカルトレーニングを10セッション参加した。また、1つのグループにはメルドニウム（1000mg/日）が投与された。メルドニウムを投与せずにトレーニングした患者と比較して、メルドニウム投与群では運動時間が有意に長く、酸素消費量と心臓テストの結果も改善した。また、心臓ストレスに関連する血液マーカーもより健康的だった。要するに、メルドニウムは、運動時間を延ばし、自分を追い込む力を強めることによって、これらの患者が運動セッションからより多くのものを得るのを助けたのである。

別の研究では、Gureevら（2021年）が激しい水泳を行うマウスを調べた[25]。この激しい運動は酸化ストレスを引き起こし、心臓のエネルギー産生部分にダメージを与えた。マウスにメルドニウムを与えたところ、激しい肉体的ストレス下でも、心臓はよりよく保護された。エネルギーバランスを促進し、有害な影響を軽減することで、メルドニウムは彼らの運動能力を維持し、ストレスに関連したダメージから心臓を守ったのである。さらに、Dzerveら（2011年）は、運動中に起こる胸痛の一種である安定狭心症の患者500人以上を対象に、さまざまな用量のメルドニウムを試験した[26]。12週間後、1日あたり合計1000mgのメルドニウム（500mgを2回に分けて服用）を服用した患者では、胸痛を感じるまでの運動時間が最も改善した。低用量ではあまり効果がなく、高用量でも効果はなかった。適切な用量のメルドニウムを投与することで、これらの患者は不快感を軽減しながら、より長く、よりハードな運動を行うことができた。

さらに、Grigoryanら（2019年）は、虚血性心疾患（IHD）と危険な心臓リズムを持つ147人の患者を研究した[27]。そのうちの半数は、通常の薬と一緒にメルドニウムを2カ月間服用した。これらの患者は、胸痛や異常心拍のエピソードが減少しただけでなく、運動能力も向上した。メルドニウムは心臓がより効率的に働くのを助け、患者はより活動的になり、より少ない不快感で運動に耐えることができるようになった。別の研究では、Nechaevaら（2014年）が結合組織異形成の患者を調べた[28]。ミルドロネートを10日間静脈内投与し、その後4ヵ月間経口投与したところ、これらの患者は心機能が改善し、身体活動により容易に対処できるようになった。また、体力がつき、疲れにくくなり、全体的なウェルビーイングが向上したと報告された。重篤な副作用は報告されなかったことから、マイルドロネートはこのグループの運動能力向上を安全にサポートできることが示唆された。

さらに、Kalvinshら（2006年）は、疲労や息苦しさのために活動が制限されることが多い慢性心不全の高齢患者に焦点を当てた [29] 。通常の治療にマイルドロン酸（750mg/日）を1ヵ月間追加した患者では、狭心症発作が減少し、日常作業がより快適に感じられ、歩行テストの成績も向上した。このことは、重篤な心臓病を有する高齢者であっても、ミルドロネートが活動能力を高め、日常の持久力を向上させることを示している。また、Lyaminaら（2016年）は、PCIとして知られる部分的血行再建術から回復した患者を研究した。参加者全員が、強度を上げていくトレッドミルでのセッションを含む、構造化された運動リハビリテーションプログラムに取り組んだ [30] 。また、1つの群にはメルドニウム（1000mg/日を静脈内投与）が投与されたが、もう1つの群には投与されず、第3の群は運動プログラムを遵守しなかった。2.5ヵ月後、メルドニウムと運動トレーニングを併用した群が最も大きな改善を達成した。彼らは運動時間をほぼ44%増加させ、MET（代謝当量）レベルを42%以上増加させた。それに比べ、メルドニウムを使用せずに運動した患者では改善が少なく、運動しなかった患者ではほとんど改善しなかった。このことは、メルドニウムが運動リハビリテーションの効果を高める可能性を示しており、PCI後のケアに追加する費用対効果の高いものとなる。

別の研究において、Baulinら（2015年）は、強制水泳試験を行うラットに対して、異なる薬物の組み合わせを試験した［31］。このテストは、動物が疲労するまでに泳げる時間を測定するもので、身体的持久力を反映する。研究者たちは、アスパラム、ミルドロネート（メルドニウム）、メタプロテインの組み合わせが最も良い結果をもたらし、有害な副作用なしにラットをより長く泳がせることができることを発見した。このことは、メルドニウムが身体能力を向上させる安全で効果的な処方の一部である可能性を示唆している。

これらの研究は一貫して、メルドニウムが心臓手術後の心臓病患者においても、激しい運動をさせた動物モデルにおいても、運動耐容能、持久力、総合的な身体能力を改善することを示している。メルドニウムは、標準的な治療や運動プログラムと組み合わせることで、多くの場合、大きな副作用を伴わずに、より長く運動し、症状を軽減し、生活の質を改善するのに役立つようである。最適な投与量、特に1,000mg/日前後が、最良の結果を得るための鍵となるようだ。メルドニウムのメカニズムを完全に理解し、より広い集団でその効果を確認するためにはさらなる研究が必要であるが、メルドニウムは、運動能力を高め、心臓インターベンション後のリハビリテーションを支援することを目的とした戦略に加える有望な薬剤である。

メルドニウムのその他の潜在的影響

メルドニウムはまた、心機能をサポートするという従来の用 途にとどまらず、他の健康面やパフォーマンス面での利点につ いても、さまざまな研究モデルで研究されている [32]。高地条件や脳卒中のシナリオから神経変性疾患や認知機能障害に至るまで、さまざまなモデルを含む研究が、メルドニウムが細胞を保護し、代謝を改善し、脳、肺、生殖器系の機能全般を高めることを示唆している。メルドニウムは、低酸素条件下でより良いエネルギー生産をサポートし、ニューロンを損傷から守り、記憶と学習を改善し、あるいは家畜の精液の質とテストステロンレベルを高める。

低酸素誘発肺障害からの保護

高地での肺損傷をシミュレートした研究では、スイスのマウスと肺細胞を低酸素状態に置いた[33]。メルドニウムは、細胞がエネルギーを使用する方法を制御し、有害な酸化ストレスを軽減することによって、肺を健康に保つのを助けた。これは、PFKPと呼ばれる重要な酵素に影響を与え、身体の自然な防御機構を強化するタンパク質であるNrf2を活性化することによって行われた。事実上、これは細胞のエネルギー工場（ミトコンドリア）を保護し、低酸素環境による肺の損傷を予防・軽減する新しい方法を示唆した。

脳虚血・再灌流における神経保護作用

脳卒中モデルの研究では、ラットに脳の主動脈を遮断する処置を施し、実験室で神経細胞から酸素と栄養を奪った[34]。メルドニウムの投与により、脳の損傷部位が減少し、動きが良くなり、脳全体の健康状態が改善された。メルドニウムは、エネルギー工場（ミトコンドリア）の形と機能を維持し、自然な抗酸化防御を強化し、継続的なエネルギー（ATP）産生を確保することで、神経細胞を生かし続けた。さらに、メルドニウムは、損傷したミトコンドリアプロセスの修復を助け、神経細胞を死から守るシグナル（Akt/GSK-3β経路経由）を誘発した。

ハンチントン病におけるメルドニウム

研究者たちは、ハンチントン病（HD）の実験室モデルおよび動物モデルにおいて、細胞のエネルギー使用に対するメルドニウムの効果を研究した [35]。細胞がエネルギーを利用する方法を改善することで、メルドニウムは有害なタンパク質の凝集を減らし、PGC-1α（重要なエネルギー制御因子）の活性を高め、健康なミトコンドリアの生産を増加させた。HDのような症状を持つハエモデルでは、メルドニウムは動きを改善し、ハエを長生きさせた。これらの結果は、メルドニウムが最適なエネルギー利用を促進することによって、HDの脳細胞を保護する可能性を示唆している。

低圧低酸素症による急性脳障害に対するメルドニウム投与

高地で起こる低酸素状態をシミュレートした研究では、メルドニウムによる前処理がマウスの脳と神経細胞を損傷から守った[36]。これは、エネルギー産生を促進し、酸化ストレスを軽減し、脳血流を維持することによって行われた。メルドニウムは、エネルギー関連タンパク質（PGK1）と相互作用することによって作用し、細胞の発電所であるミトコンドリアの機能を向上させた。このような保護作用により、メルドニウムは、突然の激しい酸素濃度低下に脳が対処するのを助ける有望な方法となる。

ミルドロネートは認知機能を改善し、アミロイド病態を軽減する

アルツハイマー病モデルマウスにおいて、ミルドロネートを毎日注射すると記憶力と学習能力が改善した [37]。ミルドロネートを投与されたマウスでは、脳内の有害なアミロイド沈着が減少し、脳の免疫細胞がより活性化した兆候がみられた。ミルドロネートはまた、神経細胞間のコミュニケーションに影響を及ぼす酵素であるアセチルコリンエステラーゼの活性を低下させた。シナプスの健康状態を示すいくつかのマーカーには変化はなかったが、全体的な改善から、マイルドロネートがアルツハイマー病の有害な影響を遅らせたり軽減したりするのに役立つ可能性が示唆された。

ミルドロネートは機能回復を改善する

ラットの脳卒中モデルにおいて、研究者らは主大脳動脈を一時的に閉塞させた後にミルドロネートを投与する試験を行った [38] 。ミルドロネートは脳損傷面積を減少させなかったが、14日間毎日投与（100または200mg/kg）されたラットは、未投与のラットに比べて運動機能と平衡感覚が改善した。その効果は、脳が特定の栄養素を利用する方法を変え、l-カルニチンレベルを下げ、GBBレベルを上げることであった。このことは、ミルドロネートが脳卒中後の身体能力の改善に役立つ可能性を示唆している。

マイルドロン酸とL-カルニチンの神経保護効果の比較

研究者らは、加齢に伴う記憶障害や炎症による精神低下を起こしたマウスにおいて、ミルドロネートとL-カルニチンがどのように脳を保護するかを調べた[39]。L-カルニチンは、炎症を起こしたマウスの記憶力を改善し、自然防衛システム（Nrf2）を活性化することで脳細胞を保護した。しかし、マイルドロン酸は、記憶喪失を回復させるのがより困難な高齢のマウスに最もよく効いた。これらの結果を総合すると、l-カルニチンは短期的な炎症に関連した問題に有効であり、マイルドロン酸はより持続的で加齢に関連した認知機能低下に有効である可能性がある。

ミルドロネートは学習、記憶、神経細胞の可塑性を改善する

学習と記憶をテストするタスクの訓練を受けたラットを使った研究では、マイルドロン酸は彼らのパフォーマンスを向上させ、新しい情報を記憶したり学習したりすることを容易にした [40]。研究者らが詳しく調べたところ、ミルドロネートが脳の記憶中枢（海馬）の新しい神経細胞の成長を刺激し、学習や脳細胞間のコミュニケーションに関連する重要なタンパク質を調節していることがわかった。GAP-43（神経の成長に関連）などのマーカーを増加させ、主要な神経伝達物質系を調節することで、マイルドロネートは脳の適応能力と新しい記憶の創造をサポートした。これらの知見は、マイルドロネートが、認知症などで見られる記憶障害の治療に役立つ可能性を示唆している。

ミルドロネートは記憶障害と神経細胞調節異常を予防する

ストレス状態にさらされたラットやハロペリドールで治療されたラットは、記憶障害を示し、学習や神経細胞の正常な機能に関連する脳内タンパク質に変化がみられた [41]。マイルドロネートによる治療は、これらの問題を予防した。ストレス下では、神経の成長と生存を支えるBDNFのような重要なタンパク質のレベルを正常に保ち、記憶能力を回復させた。ハロペリドール誘発性の記憶障害に対して、マイルドロネートはBDNFとAChEの正常レベルを回復させ、脳のコミュニケーションシステムを保護した。これらの脳信号を正常化することで、マイルドロネートはラットの思考と記憶力を向上させ、記憶にダメージを与える特定の薬物やストレス状況から脳を保護するのに役立つ可能性を示唆した。

性的健康のためのメルドニウム

雄の生殖の健康に対するメルドニウムの効果を評価した研究で、研究者たちはイノシシに1日2.0gのメルドニウムを90日間投与した［42］。未処置のイノシシと比較して、メルドニウムを投与されたイノシシは、射精までの反応時間が短いことからわかるように、より良好な性行動を示した。加えて、彼らの精子はより良好な進行性運動性を示し、精液の質の向上を示唆した。さらなる研究では、精巣に良い変化が見られた。治療を受けたイノシシは、精子形成上皮が厚くなり（精子を作る組織がより健康であることを示す）、テストステロンを生成するライディッヒ細胞の数が増加した。これに対応して、血液検査でも、メルドニウムを投与したイノシシのテストステロン値が高いことが確認された。重要なことは、メルドニウムはクレアチニン、ビリルビン、コレステロール、グルコース、AST、ALTといった一般的な血液化学マーカーに悪影響を及ぼさなかったことである。これらの結果から、メルドニウムの長期使用は、イノシシの全体的な生化学的健康を損なうことなく、性的能力、精液の質、テストステロン値を改善する可能性があることが示唆された。さらなる研究により、メルドニウムが家畜の精液の質を改善する有用な薬剤となり得るかどうかが明らかになるかもしれない。

脳の健康と記憶力の向上から、高地での肺機能のサポート、さらには生殖能力の向上まで、メルドニウムは幅広い可能性を示している。そのメカニズムを完全に理解し、長期的な安全性と有効性を確認するためには、さらなる研究が必要であるが、今回の発見は、メルドニウムが主要な生物学的プロセスに影響を及ぼす能力を持つことを浮き彫りにし、ヒトと動物の両方で健康とパフォーマンスを向上させる新たな機会を提供するものである。

メルドニウムの薬物動態、安全性および忍容性プロファイル

メルドニウム（マイルドロン酸塩）は、多くの研究において、健康なボランティアと患者集団の両方において、一般的に好ましい薬物動態学的、安全性および忍容性のプロファイルを示している [43, 44]。健常人を対象とした薬物動態学的（PK）評価では、その吸収、分布、代謝、排泄に関する知見が得られ、一方、患者を対象とした臨床試験では、様々な心血管系および代謝系疾患に対する補助療法として使用された場合に、その良好な安全マージンが実証された。経口剤および静脈内投与剤はいずれも、健常人において良好な忍容性を示し、患者を対象とした試験でも、実際の治療環境において同様の安全性プロファイルが示されている。

薬物動態学

健康なボランティアを対象とした研究では、メルドニウムの薬物動態は用量依存的であり、特定の用量で非線形特性を示す可能性が示唆されている。Zhangら（2013年）は、ミルドロニウム250～1,500mgの単回経口投与について研究し、曲線下面積（AUC）と血漿中ピーク濃度（Cmax）の用量依存的な上昇を報告した［43］。しかしながら、半減期（t1/2）および分布容積（Vd/f）は用量によって変化するようであり、高用量レベルでは非線形動態を示した。反復投与（500mgを1日3回、13日間）は蓄積を引き起こし、長期治療中の慎重な用量選択とモニタリングの必要性を反映している。同様に、ミルドロネートの静脈内投与に関する研究（Zhao et al.性別による有意差は認められなかった［44］。

寛容さと安全性

すべての研究において、メルドニウムは一貫して好ましい安全性プロファイルを示した。250～1,500mgの経口用量を投与された健康な中国人ボランティアにおいて重篤な有害事象は発生せず（Zhangら、2013年）、薬剤の忍容性は一般的に良好であった［43］。250、500、750mgの静脈内投与（Zhaoら、2016年）も同様に良好な忍容性を示し、バイタルサイン、臨床検査値、心電図に有意な変化はなく、重篤な有害事象は認められなかった［44］。

虚血性心疾患の患者からPCI後の心臓リハビリテーションを受けている患者まで、患者集団を対象とした研究 [43, 44] でも、メルドニウムの穏やかな安全性プロファイルが強調されている。これらの研究では、主に有効性、運動耐容能、心機能の改善に焦点が当てられているが、一貫して有害事象の発生率が低いことが報告されており、薬剤の忍容性が補強されている。高齢者や慢性疾患を有する患者においても、薬物安全性に関する重大な懸念、重篤な副作用、不耐性は記録されていない。

メルドニウムの投与量

Meldonium（mildronate）の適量は扱われる状態、患者の一般的な健康および選ばれる管理のルートによって変わる。正確な投与レジメンは、常に有資格の医療専門家によって決定されるべきであるが、いくつかの臨床研究と一般的な慣行は、一般的なガイダンスを提供することができます：

• 心血管疾患（虚血性心疾患、狭心症など）： 投与量は通常、1日500mg～1000mgで、2回に分けて経口投与することが多い。いくつかの臨床試験では、運動耐容能の改善および狭心症症状の軽減において、1日1000mgの用量が低用量よりも有効であることが示されている。ミルドロネートは特定の条件下では静脈内投与も行われ、通常、1日の総投与量は同程度である（約500～1000mg/日）。
• 慢性心不全または心筋梗塞後の回復期：
  心機能をサポートし、運動能力を向上させ、回復を促進するために、1日500～1000mgの用量を経口または静脈内投与した研究がある。静脈内投与は通常、最初の短期間（例えば10～14日間）行われ、その後経口投与が行われる。
• 糖尿病性神経障害およびその他の代謝性疾患： 神経機能を改善し、酸化ストレスを軽減し、代謝コントロールを改善するために、1日量約1,000mgが他の治療法と併用された。
• リハビリテーション・プログラムのパフォーマンスを向上させる： 経皮的冠動脈インターベンション（PCI）などの処置後に心臓リハビリテーションを受ける患者に対して、1,000mg/日のメルドニウム投与が、運動時間を延長し、酸素摂取量を増加させ、全体的な回復をサポートするために、構造化された運動プログラムと組み合わされてきた。
• 投与量の調整ミルドロネートは用量依存的な薬物動態を示す。高用量では非線形挙動を示し、経時的に蓄積する可能性がある。したがって、反応性と忍容性によっては用量の調節が必要であり、1,000mg/日を超える用量は、いくつかの研究で効果が減弱していることが示されているため、日常臨床ではあまり用いられない。

メルドニウムの適切な投与量は、個々の患者の状態、治療目標、医師の評価に従って最適化されなければならない。患者は、医療専門家によって提供された推奨と指導に従うべきである。

メルドニウムの寿命は？

メルドニウム（マイルドロン酸塩）が顕著な効果を示すまでの時間は、治療を受けている状態や個々の患者によって異なる可能性がある。一般に、メルドニウムは即効性のある薬ではなく、時間をかけて徐々に細胞のエネルギーバランスと心血管系の機能を改善する。多くの臨床研究や患者の報告によると、継続的な使用で数週間以内に効果が現れることが多い。

例えば、心臓リハビリテーションにおいて、運動療法とともにメルドニウムを投与された患者は、約2～4週間後に、運動耐容能の改善、疲労の軽減、心拍反応の改善を経験し始める可能性がある。安定狭心症や慢性心不全の場合、運動能力やQOLの顕著な改善も、同様の期間で明らかになるかもしれない。反応には個人差があることを覚えておくことが重要である。微妙な効果をより早く実感できる患者もいれば、大きな変化が現れるまでもう少し時間がかかる患者もいる。

メルドニウムの購入は合法か？

メルドニウム購入の合法性は、国と使用目的によって大きく異なる：

• 国によって利用可能： 多くの東欧諸国（ラトビア、リトアニア、ロシアなど）では、メルドニウム（商品名ミルドロネート）は特定の心臓病の治療薬として処方薬として承認されている。これらの地域では、医師の処方箋があれば薬局で合法的に購入することができる。

これらの地域以外では、メルドニウムは米国食品医薬品局（FDA）や欧州医薬品庁（EMA）といった主要な規制機関によって承認されていない。そのため、アメリカ、カナダ、西ヨーロッパのほとんどの国などでは、処方薬や市販薬として法的に販売されていない。

• スポーツでの使用： 陸上競技において、メルドニウムは世界アンチ・ドーピング機構（WADA）によって禁止されている。メルドニウムを購入して使用した選手は、アンチ・ドーピング規則に違反するリスクがあり、出場停止などの処分を受ける可能性がある。

免責事項

この記事は、議論されている物質について教育し、認識を高めるために書かれたものである。取り上げている物質は物質であり、特定の製品ではないことに留意することが重要である。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的助言として、あるいは自己治療を促進することを意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談することをお勧めする。

参考文献

1. Berlato,D.G.およびBairros,A.V.D.,2020.メルドニウム：薬理学的、毒物学的および分析的側面。 トキシコロジー研究と応用, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. 心臓病学.2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars .(2013). メルドニウムは、アテローム性動脈硬化症に関連する代謝産物であるトリメチルアミンN-オキシドの食事により上昇した血漿中濃度を低下させる。Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. 心臓病学.2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. 心臓病学.2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. テル・アルク. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. テル・アルク. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I.心筋梗塞後の2型糖尿病患者におけるタウリンとメルドニウム複合体による心拍変動の正常化。 J Med Life.2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. 心臓病学. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. 急性虚血性脳卒中におけるミルドロネートの有効性と安全性：無作為化二重盲検積極的対照第II相多施設共同試験。 臨床薬物調査.2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. ミルドロネートによる治療は、健康なボランティアにおけるγ-ブチロベタインおよびl-カルニチン濃度を変化させる。 日本薬局方.2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. クリンメッド（モスクワ）. 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. コルサコヴァ・ジ・ネヴロル.2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. テル・アルク. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA.Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeniya mel'doniya (Mildronat) [慢性脳血管障害と神経保護：メルドニウム（Mildronat）の臨床的有効性]。 コルサコヴァ・ジ・ネヴロル.2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK.Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [脳血管疾患患者の治療におけるミルドロナータとL-カルニチンの抗酸化活性]。 エクスプ・クリン・ファルマコル. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM.虚血性心疾患患者の心不全におけるミンドロネートの使用。 クリンメッド（モスクワ）. 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE.β-オキソニン摂取による心筋梗塞の予防と治療：単剤療法とβ-アドレナブロカトロン・アテノロール投与による心筋梗塞後の心筋梗塞の予防。adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [The use of fatty acid β- as monotherapy or in combination with atenolol in patients with left ventricular dysfunction with myocardial infarction]。 心臓病学. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO.Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenii mildronata [ミルドロネート投与後の冠循環に関する実験的および臨床的研究]。 心臓病学. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. グルジアの医療ニュース. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA.マイルドロン酸の心筋梗塞患者への使用. ヴラッハ・デロ. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. グルジアの医療ニュース. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. 心臓病学. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN.ミルドロネートは激しい運動による酸化ストレス毒性から心臓のmtDNAを保護する。 アーチ・バイオケミカル・バイオフィジックス.2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I研究グループ。ミルドロネートによる治療を受けた安定狭心症患者における運動耐容能の用量依存的改善：「MILSS I」臨床試験。 メディシナ（カウナス）. 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. 心臓病学.2019;59(7):26-30. 公開 2019/07/19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. 心臓病学.2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. テル・アルク. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. 心臓病学.2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV.身体作業能力向上のための医薬品組成物。 ブル・エクスポ・バイオル・メッド.2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis. フロント・ファーマコル.2022;13:863451.公開 2022年4月5日 doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. メルドニウムは、脳虚血再灌流障害において、ミトコンドリアを保護することにより神経細胞の生存を促進する。 J Transl Med.2024;22(1):771。2024年8月15日発行。 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium ameliorates mitochondrial dysfunction dysfunction in Huntington's disease by restoring peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α expression. 細胞生理学.2019; 234 (6): 9233-9246. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. 新規エネルギー最適化剤メルドニウムは、ホスホグリセリン酸キナーゼ1を標的とすることで、低圧低酸素誘発急性脳障害を速やかに回復させる。 セル通信信号.2024;22(1):383.公開2024年7月29日.doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I.ミルドロネートはアルツハイマー病トランスジェニックマウスにおいて認知機能を改善し、アミロイドβ病態を軽減する。 J Neurosci Res.2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. ミルドロネート投与はラットの中大脳動脈閉塞後の機能回復を改善する。 行動脳研究.2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN.加齢マウスおよびLPS誘発炎症マウスの認知パラメータに対するマイルドロネートおよびL-カルニチンの神経保護効果。 メタボ脳疾患.2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. ミルドロネートは訓練ラットにおいて学習・記憶を改善し、海馬のタンパク質発現を変化させる。 薬理生物化学行動学.2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V.カルニチン複合体ミルドロネートは、ラットのストレスおよびハロペリドール誘発性の記憶障害および脳タンパク質発現障害を予防する。 Eur J Pharmacol.2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. メルドニウムがイノシシの性的能力、精子運動率、精巣形態および血液生化学マーカーに及ぼす影響。 動物生殖科学.2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. 楊 J、張 QZ、彭 WX。マイルドロネートカプセルの非線形薬物動態学的特性：健康ボランティアを対象とした無作為化非盲検単回および反復投与試験。 臨床薬理学.2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. 健康な中国人を対象としたミルドロネート注射液の単回および反復投与における薬物動態、安全性および忍容性の検討 ミルドロネート注射液の薬物動態。 ドラッグ・レス（シュトゥットガルト）.2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/