カルバクロールとオイゲノール - 教育資料

カルバクロール（CV）は、オレガノ（Origanum vulgare）、タイム（Thymus vulgaris）、レピジウム・フラバム（Lepidium flavum）、野生のベルガモット（Citrus aurantium bergamia）などの植物の精油に含まれるフェノール性モノテルペノイドである。抗菌作用、抗酸化作用、抗がん作用など、臨床応用に有用と思われる幅広い生物活性を示す。抗菌活性は、カルバクロールの遊離水酸基、疎水性、フェノール構造に起因する。カルバクロールに関する最近の研究では、食品媒介病原体、特に大腸菌、サルモネラ菌、セレウス菌に対する重要な潜在的作用が示されている。さらに、カルバクロールは顕著な抗酸化活性を示し、しばしばチモールと組み合わせて、抗酸化状態を高めるための食餌への植物添加物として使用され、成功を収めている。

一方、C10H12O2またはCH3C6H3としても知られるオイゲノールは、揮発性のフェノール化合物である。Eugenia caryophyllataの木の芽と葉から抽出されるクローブ精油に含まれる。オイゲノールはクローブ油の主成分（70-90%）であり、その特徴的な香りに寄与している。伝統的に、オイゲノールを含むクローブ油は、抗菌、防腐、鎮痙作用があるとして、伝統的な漢方薬に使用されてきた。

カンジダ菌に対するカルバクロールとオイゲノール

カルバクロールとオイゲノールは、抗真菌剤や抗菌剤としての可能性が広く研究されている。特に、カンジダ種に対する抗菌作用が、動物実験モデルで試験されている。

口腔カンジダ症に焦点を当てた研究では、カルバクロールとオイゲノールはともに、8日間の治療期間中に口腔内のカンジダコロニー形成単位（CFU）数を有意に減少させることにより、有意な抗真菌活性を示した。微生物学的および病理組織学的評価では、両化合物が真菌の増殖を効果的に阻害した。カルバクロールは特に効果的で、糸状菌のコロニー形成を完全に阻止したが、オイゲノールは糸状菌のわずかな局所的存在しか認めなかった。これらの結果は、カルバクロールとオイゲノールが、標準的な抗真菌薬であるナイスタチン [1] に匹敵する作用があり、口腔カンジダ症の代替治療薬として使用できる可能性を支持するものである。

別の研究では 膣カンジダ症では、カルバクロールとオイゲノールはともにカンジダ・アルビカンスに対して有益な予防・治療効果を示した。予防的には、カルバクロールは膣真菌の存在を効果的に除去し、オイゲノールは治療後にカンジダのコロニーを有意に減少させた。特に、組織学的評価では、対照群と比較して、治療ラットは膣内腔にカンジダを認めなかったことが確認された。これらの知見は、カルバクロールとオイゲノールの天然抗真菌剤としての有効性を浮き彫りにし、膣カンジダ症の予防と治療における可能性を示唆している[2]。

さらに、臨床膣サンプルから分離された様々なカンジダ株に対する、5つの精油成分-シンナムアルデヒド、α-ピネン、リモネン、ユーカリプトール、オイゲノール-の抗真菌効果と潜在的な相乗効果を評価するために、臨床試験が行われた。その結果、シンナムアルデヒドとオイゲノールが最も顕著な抗真菌活性を示し、試験したすべての菌株を阻害し、強い相加効果を示した。オイゲノールは35.2mmの平均阻害域（IZ）を示し、1時間以内に真菌細胞を消失させた。これらの知見は、オイゲノールがカンジダ症に対する安全で自然な治療薬として大きな可能性を持つことを示している[3]。

さらに別の研究では、カンジダ・アルビカンスに対する抗真菌活性の増強と毒性の最小化を目的として、オイゲノールと低用量で毒性の低いアムホテリシンB（AmpB）の併用が検討された。その結果、オイゲノールとAmpBの併用は、どちらか一方の薬剤を単独で投与した場合と比較して、カンジダに対して有意に高い活性を示した。この併用は、活性酸素種（ROS）による真菌細胞の死滅とミトコンドリアの過分極を引き起こした。オイゲノールはまた、カルシウムチャネルを阻害し、真菌細胞におけるAmpBの保持を増加させ、著しい細胞損傷を引き起こしたようである。これらの知見は、オイゲノールをアムホテリシンBと併用することで、カンジダ感染症を効果的に治療し、より毒性の高い抗真菌薬の必要性を減らす可能性を支持するものである [4]。

さらに、カンジダ症に関する臨床研究では、クローブ精油（CEO）とオイゲノール（EUG）の抗真菌特性が評価された。研究者は、血液学的悪性腫瘍患者の口腔からカンジダ属を分離した。その結果、CEOとEUGは、最小発育阻止濃度（MIC）が0.25〜2mg/mlの範囲で、試験したすべてのカンジダ菌株に対して有効であることが示された。両天然物質は酵母細胞膜のエルゴステロールに結合する能力を示した。さらに、CEO、EUGと様々な抗真菌薬である塩化セチルピリジニウムとの相互作用も見られた、
クロルヘキシジン、硝酸銀、トリクロサンは、ナイスタチンを除いて相乗効果または相加効果を示した。これらの結果から、CEOとEUGは、表在性カンジダ症の治療に外用できる有望な植物医薬品であることが強調された［5］。

さらに別の研究では、HIV感染患者におけるカンジダ種（Candida dubliniensisとCandida tropicalis）のバイオフィルム形成に対するオイゲノールの効果に焦点を当てた。バイオフィルム形成は感染症を著しく複雑にし、しばしば抗菌薬や宿主の防御機構に対する耐性をもたらす。その結果、オイゲノールはバイオフィルムの形成を効果的に阻害し、24時間処理後のバイオフィルムの代謝活性も阻害した。さらに、オイゲノールへの曝露は、浮遊性細胞の疎水性を低下させ、HEp-2細胞およびポリスチレン表面への接着を有意に減少させた。これらの知見は、オイゲノールが非アルビカンス型カンジダ種に対して強力な抗真菌特性を有することを確認するものであり、浮遊細胞の増殖とさまざまな表面上でのバイオフィルム形成の両方を阻害するという、その二重の有効性を強調するものである［6］。さらにこの研究では、カンジダ・アルビカンスとストレプトコッカス・ミュータンスの混合バイオフィルムに対するオイゲノールのin vitro効果を評価した。オイゲノール単独および抗菌薬との併用は、バイオフィルムに対して有効であり、特にフルコナゾールおよびアジスロマイシンとの強い相乗効果を示した。オイゲノールは、単一バイオフィルムおよび混合バイオフィルムの両方において、C. albicansの細胞数を有意に減少させた。800μg/mlの濃度では、顕微鏡検査によりガラス表面からバイオフィルム細胞が除去されたことが確認された。時間依存的殺傷アッセイでは、あらかじめ形成されたバイオフィルム細胞に対するオイゲノールの用量依存的な駆除効果が示された。重要なことは，オイゲノールはCAJ-12バイオフィルムに対してはフルコナゾールと，混合バイオフィルムに対してはアジスロマイシンと強い相乗作用を示し，強い抗菌相互作用を示したことである。これらの知見は、オイゲノール、特にフルコナゾールやアジスロマイシンとの併用が、C. albicansやS. mutansのバイオフィルムを標的とする口腔感染症の制御に非常に有効であることを示唆している[7]。

オレガノとクローブのエッセンシャルオイルの主なフェノール成分であるカルバクロールとオイゲノールのカンジダ種に対する作用機序を調べた科学的研究がある。また、免疫抑制ラットを用いたカンジダ・アルビカンスによる実験的口腔カンジダ症の治療効果についても評価した。カルバクロールとオイゲノールは、指数関数的に増殖するカンジダ・アルビカンスに対して殺菌効果を示した。興味深いことに、この殺菌作用は280nmにおける吸収物質の放出を伴っていた。免疫抑制ラットの口腔カンジダ症モデルにおいて、カルバクロールまたはオイゲノールの投与は、8日間連続投与したラットの口腔から採取したコロニー数を、無処置のラットと比較して有意に減少させた
対照とした。同様の結果は、ナイスタチンを参照処置として用いた場合にも得られた。In vitroの結果では、カルバクロールとオイゲノールの両方が、細胞の完全性を損傷することによって抗寄生虫効果を発揮することが示された [8]。

さらに別の研究では、実験モデルを用いてカンジダ角膜炎の治療におけるオイゲノールとフルコナゾールの有効性を評価した。その結果、C. albicansに対するオイゲノールとフルコナゾールの最小発育阻止濃度（MIC）は、それぞれ2 mg/mlと0.4 mg/ml以上であった。その結果、オイゲノールを投与した少なくとも75%眼は角膜炎から完全に回復し、残りの25%眼は対照群と比較して有意な改善を示した。この結果は、オイゲノールが真菌性角膜炎の治療薬として天然で安全かつ有効な抗真菌薬であり、角膜炎を誘発してからすぐに治療を開始しても4日後に治療を開始しても有効であることを示している［9］。さらにこの研究では、主要なカンジダ・アルビカンスの病原性因子に対する効果について、3つの強力なオイゲノール・トシレート類縁体（ETC-5、ETC-6、ETC-7）を評価した。ETCはC. albicansの接着を有意に減少させ、最小発育阻止濃度（MIC）で形態形成を完全に阻害し、バイオフィルム形成を有意に減少させた。また、酵素活性を阻害し、病原性関連遺伝子をダウンレギュレートした。これらの知見は、これらの新規ETCがC. albicansの主要な病原性因子を効果的に標的として阻害し、常在菌から病原性状態への移行を阻止することを示唆している[10]。

オイゲノールの抗真菌能に関する別の研究では、1.0% v/vの濃度で、オイゲノールはC. albicansの増殖を効果的に阻害し、殺菌性を示した。オイゲノールは細胞内容物の漏出を引き起こし、細胞の透過性を増加させた。顕微鏡による分析では、オイゲノールの影響下でC. albicansの細胞壁構造が破壊されることが明らかになった。このことは、オイゲノールが細胞壁の完全性と形態を破壊し、最終的に真菌の増殖を阻害することを示唆している［11］。さらに別の研究では、オイゲノール由来のイミダゾール13がカンジダ・アルビカンスに対して顕著な効力を示し、毒性も最小であることが示された。その結果、誘導体化合物は真菌の生存の鍵となるエルゴステロール生合成を阻害し、この経路に関与する重要な酵素と相互作用することも明らかになった。これらの知見は、新規抗真菌療法の開発候補としての誘導体化合物の可能性を浮き彫りにするものである[12]。

真菌感染に対するメカニズムの研究では、オイゲノールがカンジダ菌の細胞膜に結合し、エルゴステロールの生合成を阻害し、細胞壁と細胞膜の損傷を引き起こすことが示されている。また、有核細管の形成を阻害し、真菌細胞の酸化ストレスを軽減し、細胞膜の透過性を高める。さらに、オイゲノールは真菌の表面への付着を阻害し、バイオフィルムの形成を防ぎ、真菌の細胞膜を破壊する。
バイオフィルム形成。これらの作用により、オイゲノールはカンジダ症、特に口腔感染や外陰膣感染などの粘膜皮膚型カンジダ症に対する強力な薬剤となる。しかし、オイゲノールの治療可能性を十分に理解し、オイゲノールを主成分とする新たな抗真菌剤を開発するためには、臨床試験や分子生物学的解析を含むさらなる研究が必要である [13] 。

さらに、カンジダ・アルビカンスに対するオイゲノールの抗真菌作用と抗真菌薬ナイスタチンとの相互作用を調べた研究もある。その結果、オイゲノールはカンジダ・アルビカンスに対して抗真菌性を有することが示された [14]。さらに、カルバクロールに関する研究では、C. albicansおよびNakaseomyces glabratusを含むカンジダ種に対する有意な抗真菌活性が明らかにされた。カルバクロールは真菌の液胞の完全性を破壊し、真菌の増殖と形態形成に必要な液胞機能の障害につながることがわかった。この破壊により、フィラメント形成が減少し、真菌構造に欠陥が生じる。これらの知見は、抗真菌治療戦略にカルバクロールを取り入れること、特に増加する抗真菌剤耐性との闘いにおける選択肢としてカルバクロールを取り入れることを示唆している [15]。

さらに、異なるカンジダ種に対する抗真菌薬ボリコナゾールとカルバクロールの併用が科学的に検討された。カルバクロールは有意な抗真菌活性を示し、MICはC. albicansで平均66.87μg / ml、C. glabrataで平均75μg / ml、C. kruseiで平均95μg / mlであった。ボリコナゾールの有効性はさまざまであり、カルバクロールとボリコナゾールの併用は相乗効果を示した [16]。別の研究では、微量希釈法を用いてC. aurisに対するカルバクロールの抗真菌効果を評価し、125～500μg/mlのMICを測定した。カルバクロールはC. aurisの酸化ストレスを誘導することが判明し、抗酸化酵素活性と脂質過酸化レベルの有意な上昇によって証明された。この酸化ストレスは、抗真菌活性の潜在的なメカニズムである [17]。さらに、この研究では、カルバクロールのカンジダ・アルビカンスに対する有効な抗真菌剤としての可能性を調査した。その結果、カルバクロール処理によって酸化ストレスが増加し、ミトコンドリア機能が破壊され、細胞ストレスとアポトーシスを示すカルシウム濃度が上昇することが示された。重要なことは、カルバクロールが重要なシグナル伝達経路であるカルシニューリンの活性化を通じて、C. アルビカンスのアポトーシスを誘導することが示されたことである。これらの知見は、カルバクロールが直接的な抗真菌活性や免疫調節を含む様々なメカニズムを通じて、C. アルビカンスを効果的に標的にしていることを裏付けている [18]。

別の研究では、カンジダ・アルビカンスに対するチモールとカルバクロールの抗真菌メカニズムも調査された。その結果、チモールとカルバクロールにさらされると、酸化ストレスが誘発され、カンジダ・アルビカンスの抗酸化防御システムが損なわれ、膜の損傷とカンジダ・アルビカンスに対する抗真菌作用が低下することが明らかになった。
脂質過酸化を介した有毒ラジカルのカスケード。この結果は、カルバクロールが酸化ストレスを誘発し、細胞の抗酸化機構を阻害することによって、C. albicansの生存能力を脅かすことを示唆している [19]。

さらに、口腔カンジダ症の治療におけるカルバクロールの可能性を調査した科学的研究がある。サンプルは歯科医院の患者、特に義歯装着者から採取された。カンジダ真菌を培養し、カルバクロールとナイスタチンに対する感受性を評価した。カルバクロールは、試験したすべてのカンジダ菌種に対して有意な抗真菌活性を示し、平均最小発育阻止濃度（MIC）は24.96μg/ml、最小殺菌濃度（MFC）は23.48μg/mlであった。カルバクロールはナイスタチンと比較してMICが低く、ナイスタチンと併用すると抗真菌効果が増加した。これらの結果は、カルバクロールが口腔カンジダ症の有効な治療薬となり、抗真菌療法に代わる有望な選択肢となる可能性を示唆している［20］。別の研究では、カンジダ・アルビカンスと表皮ブドウ球菌の単独および混合バイオフィルムの増殖に対するカルバクロールとチモールの併用効果を評価した。カルバクロールとチモールの併用は強い殺微生物効果を示し、バイオフィルム中の耐性の高い芽胞細胞を効果的に除去した。これにより、バイオフィルムの生存率と構造的完全性が著しく低下し、耐性菌発生のリスクが減少することが示唆された［21］。興味深いことに、この研究では、クローブオイルの主成分であるオイゲノールをオラベースと呼ばれるデンタルペーストに配合する可能性が検討された。研究者らは、経口使用に適した製剤におけるオイゲノールの抗真菌性を評価することを目的とした。その結果、オイゲノールを含有するオラベース製剤は、口腔内での使用に最適な物理的特性を有し、有意な抗真菌活性を示した。この製剤は、オイゲノールの制御された緩やかな放出を提供し、真菌感染と効果的に闘い、強い粘着性を示し、口腔の患部と長時間接触することができた。これらの知見は、オイゲノールをオラベースに配合することが、口腔カンジダ症の治療を改善するための実行可能で革新的なアプローチであることを示唆している[22]。

大腸菌に対するカルバクロールとオイゲノール

この研究では、カルバクロールとオイゲノロールを、病院や地域社会で一般的に見られる多剤耐性大腸菌による尿路感染症（UTI）の潜在的治療薬として使用することを検討した。これらの細菌は多くの場合、クオラムセンシング（QS）として知られるプロセスを通じてコミュニケーションをとり、有害な作用を組織化する。QSを阻害することで、カルバクロールとオイゲノールは、そうでなければ感染症を治療するのに役立つ。
今のところ、多くの抗生物質に耐性がある。

この研究により、エジプトの患者の尿検体から分離された大腸菌のかなりの数が、複数の抗生物質に対して耐性であることが示された。特に、検査した67株のうち94%が多剤耐性を示し、その半数近くがURIに特異的に関連する尿路病原性大腸菌（UPEC）と同定された。オイゲノールは特に有効で、一般的な体温条件下でバイオフィルム形成を50%以上減少させた。さらに、カルバクロールとオイゲノールは細菌のQS遺伝子の活性も有意に低下させたことから、細菌が攻撃を調整する能力を損なう可能性が示唆された。カルバクロールとオイゲノールを従来の抗生物質と併用すると、抗生物質の効力が有意に増加し、抗生物質耐性を克服するための補完的な治療法としての可能性が示された [23]。

別の研究では、特に広域β-ラクタマーゼ（ESBL）を産生する大腸菌に対するカルバクロールの抗菌力に注目した。カルバクロールは有意な抗菌活性を示し、暴露後2時間以内に大腸菌の増殖を完全に阻害した。カルバクロールは活性酸素種の産生、細菌膜の脱分極、細胞死を誘導した。カルバクロールは亜阻害濃度でも大腸菌の運動性と浸潤能を低下させ、代替治療オプションとしての可能性を示した [24]。
さらに別の研究では、ライム、レモン、カラマンシーなどの柑橘類果実抽出物（CFE）と精油成分（EOC）、特にカルバクロールやチモールを組み合わせることで、抗菌効果が高まるかどうかを検証した。この研究では、大腸菌O157:H7、サルモネラ・チフス菌、リステリア菌を含む様々な細菌に対して、これらの抽出物とエッセンシャルオイルを単独で、あるいは併用して室温で抗菌効果を試験した。単独では、柑橘類抽出物（20%以下の濃度）もエッセンシャルオイル（2.0mMまたは0.032%）も、細菌を効果的に死滅させることはできなかった。しかし、これらの薬剤を併用すると、有意な相乗効果を示し、試験したすべての細菌を完全に除去した。この結果は、柑橘類果実抽出物とカルバクロールやチモールなどのエッセンシャルオイルを組み合わせることで、抗菌特性が著しく向上することを示唆している[25]。さらにこの研究では、チモール（Thy）、カルバクロール（Car）、トランス-シンナムアルデヒド（TC）などのエッセンシャルオイル（EOs）への亜致死暴露が、食中毒にしばしば関連する有害細菌である大腸菌O157:H7の病原性特性に及ぼす影響について調査した。その結果、亜致死量のThy、CarおよびTCは、大腸菌O157:H7の運動性、バイオフィルム形成および排出ポンプ活性を有意に低下させた。これらの効果は可逆的であり、EO暴露を除去すると正常レベルに戻ることから、これらの条件下ではこれらの菌に永続的な変化は起こらないことが示された。
病原性の特徴である。重要なことに、この研究では抗生物質耐性の増加や、細菌のヒト細胞への付着・侵入能力に大きな変化がないことも示された [26]。

カルバクロールとオイゲノールの抗真菌作用

慢性皮膚糸状菌症の一般的な原因であり、しばしば抗真菌薬に耐性を示す白癬菌（Trichophyton rubrum）に対するオイゲノールの可能性を調査した科学的研究がある。その結果、オイゲノールのMICは256μg/mlで、試験したT. rubrumの50%株の増殖を効果的に阻害した。また、菌糸の伸長（真菌の植物体部分）と分生子の発芽（真菌の胞子の発芽過程）の有意な減少が観察され、強い抗真菌効果が示された。さらにオイゲノールは、菌糸形成（分生子または無性胞子の形成）の減少とともに、広く短くねじれた菌糸（菌の長い糸状の枝）の形成など、菌の顕著な形態変化を引き起こした。これらの抗真菌作用は、真菌の細胞壁と細胞膜に対するオイゲノールの作用、特にエルゴステロールの生合成を阻害する能力によるものと考えられている。エルゴステロールは真菌の細胞膜の主要成分であり、その完全性と機能性に不可欠である。このプロセスを阻害することで、オイゲノールは真菌の細胞構造と成長機構を破壊する [27]。 これらの知見は、オイゲノールの強力な抗真菌剤としての可能性を強調するものであり、特に既存の抗真菌剤に耐性を示す菌株に対して、T. rubrum感染症の治療に有望な選択肢となる可能性を示唆するものである。

オイゲノールの抗真菌活性を調べた別の研究では、アスペルギルス属（Aspergillus Niger、Aspergillus terreus、Emericella nidulans）、ペニシリウム属（Penicillium expansum、Penicillium glabrum、Penicillium italicum）、フザリウム属（Fusarium oxysporum、Fusarium avenaceum）など、さまざまな真菌に対する活性を試験した。この研究では、真菌の成長を阻害するオイゲノールの能力は、菌株や種によって大きく異なることが示された。P. expansum、P. glabrum、P. italicum、A. niger、E. nidulansでは、100 mg/リットルの濃度が重要な増殖抑制閾値として同定された。A. terreusとF. avenaceumの場合、増殖阻害は140 mg/リットルとやや高濃度で達成された。注目すべきは、F. oxysporumの増殖が150 mg/リットルの濃度で完全に停止したことで、この種に対して特に強力な抗真菌効果があることを示している [28]。

マウスを使った別の研究では、オイゲノールが角膜炎の重症度を下げる効果があることが示された。その結果
これは、炎症性細胞の浸潤を抑制し、炎症性サイトカインの発現を減少させ、眼内の真菌負荷を低下させることによる。さらに、ヒト角膜上皮細胞において、オイゲノールは炎症性サイトカインの産生を減少させることが判明した。その抗炎症特性は、ストレスや傷害に対する細胞防御機構で重要な役割を果たすNrf2/HO-1シグナル伝達経路の活性化に起因すると考えられた。さらに、オイゲノールはAspergillus fumigatusに対して強力な抗真菌活性を示した。オイゲノールは真菌の増殖を阻害し、真菌が宿主細胞に接着するのを阻止し、真菌のバイオフィルムの構造的完全性を損なった。この抗真菌活性は、真菌の細胞膜を破壊し、真菌細胞壁の必須成分であるエルゴステロールの合成を阻害するオイゲノールの能力によるものと考えられている。これらの知見は、オイゲノールが真菌性角膜炎の治療に有効な治療選択肢であり、炎症を抑え、真菌感染と闘うという2つの利点を提供する可能性を示唆している [30]。

オイゲノールの膣カンジダ症に対するヒト試験

オイゲノールは、膣カンジダ症（VC）治療における有効性を、チモールとともに膣製剤を用いて総合的に評価した。本試験では、イタリアの23の婦人科から459名の患者が参加し、細菌性膣炎（BV）または膣カンジダ症の診断により異なる治療法に無作為に割り付けられた。BVと診断された患者については、チモールとオイゲノールを含む洗浄剤を1週間毎日使用する治療と、エコナゾールを含む膣坐薬を3日間毎晩使用する標準的な治療が比較された。その結果、チモールおよびオイゲノールを膣内に塗布することは、エコナゾールと同様に膣カンジダ症の症状軽減に有効であることが示された。この研究は、オイゲノールが従来の抗真菌薬への依存を軽減できる効果的な抗真菌薬である可能性を強調している。これらの知見は、オイゲノールのような自然療法が、腟カンジダ症のような真菌感染症に対して従来の治療法と同程度に有効である可能性を示唆しているため、重要である［29］。

カルバクロールとオイゲノールの抗ウイルス能

カルバクロールの抗ウイルス特性に関する詳細な研究において、研究者らは試験管内での単純ヘルペスウイルス（HSV）に対する有効性に注目した。この研究では、BSC-1細胞モデルを用いて、カルバクロールがどのようにHSVと闘うことができるかを調べた。
感染細胞およびウイルスの直接不活化。その結果、カルバクロールはHSV-2感染細胞に対する半値最大有効濃度（EC50）が0.43、0.19、0.51mmol / lであり、3つのシナリオすべてにおいて有効であることが示された。カルバクロールは、HSV-2感染時に通常上昇するいくつかの重要なウイルス因子とサイトカインの転写とタンパク質レベルを減少させるのに特に効果的であった。 この研究では、HSV-2感染は、細胞の健康にとって重要なプロセスである細胞内タンパク質のユビキチン化の減少をしばしば引き起こすが、カルバクロールはこれを効果的に逆転させることが示された。このことは、カルバクロールがウイルスの複製を防ぐだけでなく、ウイルスによって破壊された細胞機能を回復させるのに役立つことを示唆している。全体として、カルバクロールは、ウイルスの増殖を阻害し、宿主細胞の免疫応答を調節することによって、特にHSV-2に対して重要な抗ウイルス特性を有することが明らかになった［31］。

さらに別の研究では、オレガノオイル、特にその成分であるカルバクロールとチモールの、HIVとSIV（類人猿免疫不全ウイルス）に対する抗ウイルス活性が調査された。C型肝炎、ジカ熱、インフルエンザなど他のウイルスに対する効力が限られているのとは対照的に、カルバクロールとチモールは、ウイルスのライフサイクルにおける重要なステップである、HIVと標的細胞との融合を効果的に阻害した。研究によると、カルバクロールはHIV-1のエンベロープ膜からコレステロールを除去することにより、ウイルスが宿主細胞に侵入し感染するのを阻害する。ウイルスと宿主細胞の融合はHIV感染拡大の重要なメカニズムであるため、この阻害は重要である。この研究では、耐性発現のメカニズムとして、ウイルス融合タンパク質gp41における特異的な変化（突然変異）が同定された。カルバクロールとチモールの構造活性相関のさらなる研究により、それらの抗ウイルス活性に重要な特定の分子モチーフが同定され、より強力な新しい類似体が開発された[32]。

さらに、カルバクロールのA型インフルエンザに対する有効性を、風邪やインフルエンザに伴う症状の治療に伝統的に漢方で用いられている植物、モスラ・チネンシス・マキシムの抽出物を用いて試験した。この研究では、A型インフルエンザウイルスに感染したマウスモデルを用いて、カルバクロールの治療可能性を評価した。結果は有望で、カルバクロールによる治療が肺組織の損傷を有意に減少させ、免疫系の反応を減弱させることが示された。カルバクロールは、Tヘルパー細胞タイプのバランスを調整し、ウイルス認識と炎症に関与する主要な経路を低下させることによって、これらの効果を達成した。これらの知見は、呼吸器感染症の治療におけるカルバクロールを多く含む植物の伝統的な使用を支持し、その効果を示唆するものである。
インフルエンザの代替または補完的治療としての有用性 [33] 。

さらに、ウサギの鼻中隔穿孔に対するカルバクロールの治療効果を調べた研究もある。この研究では、鼻中隔穿孔を有する21羽の雄のニュージーランドウサギを3群に分け、異なる介入治療を行った。2週間後、カルバクロールを投与した群では、他の群に比べて穿孔閉鎖率が有意に高いことが示された。特に、病理組織学的分析では、この群で軟骨再生が増加し、結合組織密度が増加したことが示された。この研究は、カルバクロールの局所塗布は鼻中隔穿孔の治癒を有意に改善し、外科的介入の必要性を減らす可能性があると結論づけた［34］。

アレルギー性鼻炎にオイゲノール

本研究では、アレルギー性鼻炎に罹患したラットの鼻粘膜におけるアクアポリン5（AQP5）の発現に対するメチルオイゲノールの効果を評価した。合計128匹のWistarラットを、正常対照、アレルギー性鼻炎モデル対照、ブデソニド陽性対照、および4つの異なるメチルオイゲノール投与群を含むいくつかの群に分けた。その結果、メチルオイゲノールを投与すると、アレルギー性鼻炎モデルコントロールと比較してAQP5の発現が有意に増加し、2週間後にはブデソニドと同等の効果を示した。この研究は、メチルオイゲノールが鼻粘膜の腫脹と腺分泌の抑制に有効である可能性を示唆しており、アレルギー性鼻炎症状に対する新たな治療法の可能性を示している[35]。

単純ヘルペスウイルスHSV-1およびHSV-2に対するオイゲノール作用

オイゲノールは単純ヘルペスウイルスHSV-1およびHSV-2に対しても試験され、in vitro試験でこれらのウイルスの複製を効果的に阻害することが示された。50%ウイルスの活性を阻害するのに必要なオイゲノールの具体的な用量（IC50）は、HSV-1では1ミリリットル当たり25.6マイクログラム、HSV-2では1ミリリットル当たり16.2マイクログラムであることが判明した。重要なことに、これらの濃度は、1ミリリットル当たり250マイクログラムの最大用量まで実施された細胞毒性試験で毒性を示さなかった。さらに、オイゲノールを一般的に使用されている抗ウイルス薬であるアシクロビルと併用したところ、この混合物は相乗効果を示し、どちらか一方の化合物単独よりもヘルペスウイルスを抑制する効果が高かった。試験管内での有効性に加えて、オイゲノールは生体内でも潜在的な有効性を示した。マウス・モデルにおいて、オイゲノールを局所的に塗布すると、ヘルペスウイルス感染によってしばしば引き起こされる眼病である角膜炎の発症を遅らせたのである。
これらの知見は、ヘルペスウイルス感染を治療または治癒するための治療オプションとしてのオイゲノールの可能性を強調するものである［36］。

細菌感染に対するカルバクロールとオイゲノール

カルバクロールとオイゲノールの抗菌作用は、動物モデルや実験室モデルでさまざまな研究が実証している。ある研究では、オイゲノールとプロバイオティクス乳酸菌Lactobacillus plantarum ZS2058（ZS2058）のサルモネラ菌感染に対する相乗効果がマウスで強調された。オイゲノールは、in vitro試験において、サルモネラ菌に対してZS2058単独よりも強力な選択的抗菌活性を示した。併用投与により、感染マウスの生存率は60%から80%に有意に改善し、各薬剤単独の効果よりも有意に向上した。この組み合わせは、サルモネラ感染予防において、ZS2058単独の2倍、オイゲノール単独の6倍の効果があることが証明された[37]。

さらに研究者らは、アシネトバクター・バウマンニに対するトランス-シンナムアルデヒド（TC）とオイゲノール（EG）の抗菌効果を評価した。その結果、TCとEGはいずれも、ヒトケラチノサイト（HEK001）へのA. baumanniiの接着を約2～3 log10 CFU/ml有意に減少させ、強い抗菌活性を示した。さらに、化合物はこれらの細胞への浸潤も同程度減少させた。感染の持続性と抵抗性において重要な因子であるバイオフィルムの形成を試験したところ、TCとEGはともに、コントロールと比較して、24時間後には約1.5～2 log10 CFU/ml、48時間後には2～3.5 log10 CFU/mlのバイオフィルム量の減少を示した[38]。

別の研究では、結核菌（Mtb）および非結核性抗酸菌（NTM）に対するオイゲノール（EUG）およびその誘導体の抗結核活性、ならびに従来の抗結核薬との相互作用も評価した。オイゲノールとその誘導体は、結核菌と非結核性抗酸菌（NTM）の増殖を阻害するだけでなく、リファンピシン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミドといった既存の抗結核薬との相乗効果を示した。この研究では、特に多剤耐性Mtb株に対して、これらの組み合わせが薬剤単独よりも効果的であることが強調された [39]。

さらに、カルバクロールをカンピロバクター・ジェジュニに対する治療薬として使用した研究もある。人獣共通感染症であるカンピロバクター症に対するカルバクロールの有効性を評価するため、臨床マウスモデルを用いた。その結果、感染後6日目までに、カルバクロールで治療したマウスは
カルバクロールを投与したマウスは、プラセボを投与したマウスと比較して、病原体負荷が有意に減少し（対照マウスより2ログオーダー低い）、疾患症状も軽度であった。カルバクロールの治療効果は消化管だけにとどまらず、腸管アポトーシスの減少、炎症性免疫反応の減少、大腸上皮細胞の増殖の増加、IFN-γ、TNF、MCP-1、IL-6などの全身性炎症マーカーの低下によって証明された。さらに、カルバクロールは肝臓、腎臓、肺などの腸管外へのC. jejuniの拡散を効果的に阻止した。これらの知見は、カンピロバクター症に対する有望な治療薬としてのカルバクロールの可能性を強調するものである [40]。

興味深いことに、この研究ではカルバクロール含有ナノ粒子を用いた慢性創傷感染症の治療改善が検討された。その結果、ナノ粒子からのカルバクロールの放出は、細菌の存在下で著しく増加することが示され、効果的なオンデマンド送達メカニズムが示唆された。また、PCLナノ粒子へのカルバクロールの封入は、抗菌活性を2～4倍増加させた。皮膚動態学的研究によると、PCLカルバクロールナノ粒子を含むマイクロニードルは、24時間後にカルバクロールの皮膚内滞留性が83.8%と、遊離カルバクロールを含むマイクロニードルの7.3%に比べ、有意に向上した。この革新的な送達システムは、感染した慢性創傷の治療を改善する可能性があり、従来の治療法の限界を克服し、壊死組織の感染と闘う標的アプローチを提供する [41]。

さらに研究者らは、カルバペネム耐性肺炎桿菌（CRKP）に対するカルバクロールの抗菌力を評価した。CRKPはカルバペネム系抗生物質とポリミキシンに対する耐性を持つため、研究者らはこの病原体に注目した。その結果、カルバクロールは試験管内で暴露後4時間以内に、試験したすべての細菌細胞を死滅させることができた。さらに、肺炎桿菌カルバペネマーゼ産生菌（KPC）に感染したマウスモデルを用いて、カルバクロールの効果をin vivoでも試験した。in vivo試験の結果、カルバクロールの投与は生存率を有意に改善し、腹腔洗浄液中の細菌量を減少させ、白血球数や血小板レベルなどの免疫反応マーカーに好影響を与えた。これらの結果は、カルバクロールが、多くの薬剤に対して極めて耐性であることが知られている病原体であるCRKPによる感染症の治療に効果的な代替薬となる可能性を示唆している。[42].

別の研究では、カルバクロールをカンピロバクター症（カンピロバクター・ジェジュニによる胃腸疾患で、感染後の自己免疫合併症を引き起こすことが知られている）の予防治療薬として検討した。この研究では、カルバクロールの予防投与は胃腸病原菌の負担を変化させることはなく、カンピロバクター・ジェジュニの組成にも影響を与えないことが示された。 ヒト常在腸内細菌叢は、臨床転帰を有意に改善した。特に、カルバクロールによる治療は、大腸上皮細胞のアポトーシスを減少させ、腸および肝臓や脾臓などの腸外臓器の両方における炎症性免疫反応を低下させた。これらの所見から、カルバクロールは急性カンピロバクター症の症状を緩和し、その後の自己免疫合併症のリスクを軽減する可能性のある、貴重な非抗生予防薬であることが示唆された [43] 。

研究者たちはまた、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）とメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）に対するオイゲノールの有効性についても研究した。この研究ではin vitroとin vivoの両方のモデルが用いられた。その結果、オイゲノールは濃度依存的にMRSAおよびMSSAのバイオフィルムの増殖を有意に阻害し、最小発育阻止濃度（MIC）以上の濃度で、すでに形成されたバイオフィルムを効果的に除去することが示された。In vivoでは、MIC以下の濃度のオイゲノールは、88%によるラット中耳における黄色ブドウ球菌のコロニー形成を減少させ、細胞膜を破壊し、細菌内容物の漏出をもたらし、バイオフィルムおよびエンテロトキシン産生に関連する遺伝子をダウンレギュレートした。重要なことは、オイゲノールをカルバクロールと併用した場合に有意な相乗効果が観察され、確立されたバイオフィルムの除去が増加したことである [44]。

細菌性膣炎（BV）に対するカルバクロール

また、細菌性膣炎（BV）の病態に重要な役割を果たしているガードネレラ属に対するカルバクロールの抗菌特性についても研究が行われた。この研究では、カルバクロール、ρ-シメン、リナロールの単独作用と複合作用が、ガードネレラ属菌の浮遊性培養とバイオフィルムの両方に対して評価された。その結果、カルバクロールはプランクトン培養の阻害において強い相乗効果を示した。サブMICレベルでは、カルバクロールとリナロールはバイオフィルム細胞に対して特に有効であった。これらの化合物はまた、バイオフィルムの完全性を効果的に破壊し、新鮮な培地にさらされた後の再生と再成長を防ぐことが示された。重要なことは、エッセンシャルオイルとその成分は、再構成ヒト膣上皮モデルにおいて細胞毒性作用を示さなかったことである。これらの結果は、カルバクロールがρ-シメンおよびリナロールとともに、BVの治療において従来の抗生物質に代わる有効な選択肢となる可能性を示唆している [45]。

リーシュマニア症に対するオイゲノール

オレイン酸オイゲノールが、主に熱帯・亜熱帯地域で見られる深刻な病気である内臓リーシュマニア症（VL）において、どのような治療効果があるのかを研究した。研究チームは、マウスモデルを用いて、オレイン酸オイゲノールがどの程度寄生虫を除去できるかを調べた。
を除去した。結果は有望で、肝臓で約86.5%、脾臓で84.1%の寄生虫を除去した。この研究では、オレイン酸オイゲノールが、このような感染症に対してより効果的なTh1プロファイルへと免疫反応をシフトさせることによって、免疫系が病気と闘うのを助けることが示された。これは、寄生虫を殺すのに役立つ重要な分子（IL-12やIFN-γなど）の産生につながる免疫細胞の特定の経路を活性化することによって起こる。これらの知見は、オレイン酸オイゲノールがVLに対する有用な治療薬になる可能性を示唆している［46］。さらに別の研究では、皮膚リーシュマニア症（CL）の治療薬としてオイゲノール誘導体が検討された。CLは皮膚を侵すリーシュマニア症の一種で、98カ国以上で大きな健康問題となっている。現在、CLに対するワクチンはなく、治療にはしばしば深刻な副作用がある。オイゲノール誘導体は、実験室試験で優れた可能性を示し、寄生虫を効果的に殺傷し、いくつかの既存薬と比較してヒト細胞に対する毒性も低かった。特に感染マウスに経口投与した場合、目に見える症状と寄生虫の数の両方を減少させ、病巣に注射するいくつかの治療法と同様の効果を示した［47］。

歯の健康のためのオイゲノール

興味深いことに、この研究では、第三大臼歯（親知らず）の抜歯後に起こりうる痛みを伴う疾患である歯槽骨炎の予防において、オイゲノール配合歯磨剤と0.2%クロルヘキシジンゲルの有効性が比較された。この研究では、親知らずの抜歯を受けた患者270人を対象とした。これらの患者は3つのグループに分けられた。1つはクロルヘキシジンゲルで治療したグループ、もう1つはオイゲノールベースのペーストで治療したグループ、そして対照グループは術後治療を受けなかった。術後7日目における歯槽骨炎の発生率は、クロルヘキシジン群では2%、対照群では10%であったのに対し、オイゲノール群では有意に低く、報告症例はなかった。この研究では、オイゲノールベースのペーストは、歯槽骨炎の予防においてクロルヘキシジンゲルよりも効果的であり、術後の疼痛、炎症の軽減、創傷治癒の促進という点で、より優れた結果が得られたと結論づけている[48]。

別の研究では、歯周感染症治療のためのオイゲノール含有ナノカプセルの開発と評価に焦点が当てられた。これらのナノカプセルからのオイゲノールのin vitro放出は、制御された二相性のパターンを示し、効果的な放出メカニズムが示唆された。さらに、細胞生存性試験により、ナノカプセルは無毒性であることが示された。誘導性歯周炎モデルラットを用いたin vivo試験では、オイゲノールナノカプセルが効果的に
は、対照群と比較して骨吸収を抑制し、歯肉上皮組織を改善した。これらの知見は、オイゲノール含有ナノカプセルが、歯周感染症の治療におけるオイゲノールの治療効果を高める有望な選択肢となりうることを示している［49］。

接触皮膚炎に対するオイゲノール

さらに、ある研究では、一般的な炎症性皮膚疾患である接触性皮膚炎を治療するために、高分子ナノキャリアに内包されたオイゲノールの可能性が調査された。オイゲノールには抗炎症作用や抗酸化作用があるが、揮発性、難溶性、皮膚刺激の可能性があるため、直接塗布するには問題がある。この研究では、オイゲノールとそのナノカプセル化がヒト好中球とケラチノサイトに及ぼす影響をテストした。オイゲノールは好中球に対しては安全で有益であることが証明されたが、ケラチノサイトに対しては細胞毒性作用を示した。しかし、オイゲノールをナノキャリアにカプセル化すると、これらの細胞毒性作用が著しく減少した。刺激性接触皮膚炎モデルマウスを用いたin vivo試験では、ナノカプセル化オイゲノール（NCEUG）は、標準的なオイゲノール溶液と比較して、炎症、耳の腫脹、白血球浸潤、IL-6レベルを効果的に減少させることが示された。このことは、オイゲノールのナノカプセル化が、その刺激作用を緩和するだけでなく、その治療特性を高め、接触性皮膚炎の有望な治療法となることを示唆している［50］。

概要

カルバクロールとオイゲノールは、様々な真菌や細菌種に対して潜在的な抗菌・抗真菌活性を示している。これらは、様々な細菌や真菌感染症に対する効果的な代替療法を提供する可能性がある。オレガノやタイムなどの植物に含まれるカルバクロールと、主にクローブオイルに含まれるオイゲノールは、カンジダ種や大腸菌などの病原菌に対して有効である。研究により、口腔カンジダ症や膣カンジダ症などの治療への可能性が強調されており、症状の軽減や感染の除去において標準的な治療と同等の効果があることが示されている。例えば、カルバクロールとオイゲノールは、それぞれ口腔内のカンジダのコロニー形成単位を有意に減少させ、膣内の真菌を除去した。カルバクロールとオイゲノールの作用機序には、細胞膜を破壊すること、病原菌の主要な生合成プロセスを阻害すること、相乗効果によって従来の抗菌剤の効果を高めることなどがある。さらに、これらの抗真菌特性には、皮膚糸状菌や角膜炎を引き起こす真菌によって引き起こされる疾患の治療も含まれ、その増殖抑制、病原性の低下、バイオフィルムの破壊の能力を示している。この二重の機能性により、カルバクロールとオイゲノールは、標準的な薬剤に耐性のある病状において特に価値がある。まとめると、カルバクロールとオイゲノールを治療レジメンに組み込むことで、真菌や微生物感染に対する治療成績を大幅に改善することができる。カルバクロールとオイゲノールは天然由来であり、その強力な生物活性特性と相まって、合成抗菌薬の代替品としての可能性を支えている。

免責事項

この記事は、議論されている物質について教育し、認識を高めるために書かれたものである。取り上げている物質は物質であり、特定の製品ではないことに留意することが重要である。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的助言として、あるいは自己治療を促進することを意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談することをお勧めする。

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