メチレンブルー - 教育資料

メチレンブルー（MB）は、幅広い医療用途を持つ化合物（3,7-ビス（ジメチルアミノ）-フェノチアジン-5-イウムクロリド）である[1]。ハインリッヒ・カロによって繊維用染料として初めて製造されたが、科学者たちはすぐに医学に有用であることを発見した。

初期の研究では、MBは顕微鏡下で細胞を照らす医療用染料として使えることが示され、後にエーリッヒやガットマンといった科学者がマラリアの治療に有効であることを発見した。この発見により、MBは、尿を青くするという奇妙な副作用があったにもかかわらず、多くの軍事作戦で重要な薬となった。この副作用は兵士には好まれなかったが、精神医学では意外な使い道があった。医師は、患者が処方箋を服用しているかどうかをチェックするために、薬にMBを加えた。

やがて科学者たちは、MB自体に鎮静作用があることを発見し、それが精神科治療に使われるようになり、初期の抗精神病薬の開発に貢献した。

MBは現在、酸素供給が障害される血液疾患であるメトヘモグロビン血症の治療薬として食品医薬品局（FDA）に承認されており、一部の抗がん剤治療の副作用であるイホスファミド誘発性脳症の治療にも使用されている。

MBのその他の用途としては、高齢者の尿路感染症、小児のマラリア、アドレナリンを用いた治療に失敗した血管拡張性ショックの治療などがある。治療目的以外にも、MBは組織を可視化するための手術用トレーサー色素として一般的に使用されている [1-3]。

近年、メチレンブルーは神経学的治療におけるその可能性が広く研究されており、精神病の治療やアルツハイマー病などの症状における記憶や認知機能の改善に効果を示している。

メチレンブルーと脳の健康（ヒトおよび動物実験）

最近の研究では、メチレンブルー（MB）が神経細胞を保護し、抗酸化活性を高め、ミトコンドリア機能を改善することによって、脳に関連する症状に役立つことが示されている。MBはもともと他の医療療法に使用されており、アルツハイマー病、脳損傷、脳卒中などの疾患において、記憶力を向上させ、脳細胞を保護し、炎症を抑える。脳のエネルギーをサポートし、酸化ストレスと闘うMBは、脳の健康と保護に役立つ選択肢です。

MBは、特に経口投与よりも高濃度の静脈内投与により、効果的に脳に到達する。MBは脳を含む様々な組織に蓄積され、注射後わずか1時間で、その濃度は血液中の10倍にもなる。体内では肺、肝臓、腎臓、心臓に急速に広がる。科学者たちはまた、脳への浸透性をさらに高めた改良型MBを開発し、現在臨床試験中である。

メチレンブルーがさまざまな方法で脳の健康をサポートすることは、ヒトと動物の両方の研究で示されている。これには、ミトコンドリア機能の亢進、酸素代謝の改善、加齢に伴う認知機能の低下からの保護などが含まれる。臨床試験において、Rodriguezら（2016）は、健常人の注意力と記憶力に対するMBの効果を評価する無作為化二重盲検臨床試験を実施した。MBの低用量投与後、機能的MRIにより、島皮質や前頭前皮質など、注意や記憶処理に関連する脳領域の活動が増加したことが明らかになった。興味深いことに、参加者は記憶検索の正確さにおいても7%の改善を示した [4]。これらの結果は、健康な集団においてMBが脳機能と記憶を改善する可能性を確認するものである。

さらに、Rodriguezら（2017）は別の研究で、MBが特定のタスク関連脳領域の血流を減少させることを発見した。さらに重要なことに、MBは安静時に知覚と記憶に関連する領域の結合を増強した[5]。このことは、MBが脳のネットワークを調節し、認知機能を改善する可能性があることを示唆している。 さらに Telchら（2014）は、次のような調査を行った。 MBが恐怖の消滅と記憶に及ぼす影響を調べるために、ヒト臨床試験が行われた。閉所恐怖症の成人が、暴露療法セッションの直後に260mgのMBを投与される群とプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた [6]。1ヵ月後、当初恐怖のレベルが低かった参加者は、MBを投与された場合、プラセボと比較して有意に恐怖が減少した。MBは偶発的な文脈記憶も増強し、記憶保持の改善を示唆した。しかし、訓練後の恐怖レベルが高い参加者では、効果は少なく、あるいは悪化さえしていたことから、MBは暴露療法が成功した後に投与するのが最も効果的であると考えられる。

さらにAldaら（2017）は、双極性障害の残存症状に対する追加治療としてのメチレンブルー（MB）を検討するために、6ヵ月間の二重盲検クロスオーバー試験を実施した [7] 。ラモトリギンによる治療を受けた37人の参加者に、低用量（15mg）または活性用量（195mg）のMBを投与した。この研究では、MBの有効量（195mg）がMontgomery-Åsberg尺度とHamilton尺度の両方で抑うつ症状を有意に減少させたことが示された（P = 0.02とP = 0.05）。不安症状も有意に改善した（P = 0.02）が、躁症状は終始安定していた。MBは認知症状には有意な効果を示さなかったが、副作用は軽度であり、忍容性は良好であった。これらの所見は、MBを標準治療と並行して使用することにより、双極性障害の抑うつと不安を緩和する可能性を示唆するものである。

Domínguez-Rojasら（2022年）は、リステリア髄膜炎による難治性敗血症性ショックの小児患者における救命療法としてのMBの使用を報告した [8] 。MBは速やかに血行動態を改善し、効果的なバソプレッサーの中止と乳酸値の正常化を可能にした。この患者には髄膜炎に伴う神経学的後遺症があったが、MBの副作用は報告されなかった。この症例は、他の治療法が無効な場合の重症血管麻痺の治療におけるMBの可能性を強調するものであるが、さらなる研究が必要である。

別の事例研究では、Gharaibehら（2019年）ががん患者におけるイホスファミド誘発性脳症（IIE）を予防するためのレジメンを調査した [9] 。このレジメンは、化学療法前にメチレンブルー（50mgを6時間ごと）、チアミン、水分補給を組み合わせたものであった。メチレンブルーは神経学的合併症を効果的に減少させ、患者は脳症を起こすことなく化学療法を完了することができた。この症例は、IIEを予防し、継続的ながん治療を容易にするMBの潜在的役割を示している。

Gureevらによる2016年の研究では、マウスにメチレンブルーを60日間投与することで、加齢に伴う身体活動、探索行動、不安行動の低下が抑制されることがわかった[10]。また、処理によって脳ミトコンドリアの活性酸素種（ROS）が増加し、Nrf2/AREシグナル伝達経路が活性化された。この活性化により、ミトコンドリアの生合成と機能が改善され、NRF1、MTCOX1、TFAM、SOD2などの重要なミトコンドリア遺伝子が回復し、全体的なミトコンドリアの回復力が高まった。これらの結果は、加齢に伴う脳の衰えに対する保護剤としてのメチレンブルーの可能性を強調するものである。 別の動物実験では Rihaら（2005）は、記憶と脳の酸素消費に対するMBの異なる用量の効果をラットで評価した [11]。4mg/kgの用量が最適であり、行動上の副作用なしに物体認識と馴化を改善した。また、MBは用量依存的に脳の酸素消費量を増加させ、記憶保持の増加と相関した。この結果は、MBが脳の酸素代謝に影響を与えることによって記憶を改善することを裏付けている。

さらに、Callawayら（2004年）は、ラットのミトコンドリア活性と記憶に対するメチレンブルーの影響を研究した[12]。1mg/kgの低用量で、注射24時間後にシトクロムcオキシダーゼ活性が有意に上昇し、空間記憶の保持が改善した。MBを投与したラットは迷路で66%の正解を示したのに対し、対照群では31%であった。これらの所見は、MBがミトコンドリア効率を高めることによって認知機能を改善する能力を持つことを示している。

さらに、Linら（2012）は、試験管内および動物モデルにおいて、ミトコンドリア機能と脳代謝に対するMBの影響を調査した[13]。その結果、MBは特に海馬と運動皮質において、ミトコンドリアの酸素消費量、グルコース摂取量、脳血流（CBF）を増加させることが示された。低酸素条件下では、MBは酸素抽出量（OEF）を49%増加させ、虚血性脳卒中に伴う酸化的損傷を軽減することがわかった。これらの知見は、MBが神経変性疾患や脳卒中後の回復に応用可能な脳代謝促進剤であることを支持するものである。 別の研究では Tuckerら（2018年）は、ミトコンドリア機能と神経保護をサポートするメチレンブルーの役割をレビューした。MBはミトコンドリアの「酸化還元サイクラー」として作用し、一部のミトコンドリア経路が損なわれている場合でも、細胞がより効率的にエネルギーを産生するのを助ける。酸化ストレスを軽減し、抗酸化防御を強化する [14] 。臨床的には、MBはメトヘモグロビン血症の治療に使用され、「ブルー・フューゲイツ」一家のような症例に見られるように、正常なヘモグロビン機能を回復させる。

別の研究では、Wrubelら（2007年）が、MBの代謝上の利点を通じて、学習と記憶を改善する可能性を示した [15]。MBを1mg/kg投与したラットは、生理食塩水を投与した対照群とは対照的に、3日以内に餌のある穴と餌のない穴の区別がつくようになった。また、この研究では、MBの認知作用は、重要なミトコンドリア酵素であるシトクロムcオキシダーゼの活性の増加と関連しており、MBを投与したラットでは70%高かった。これらの結果は、MBが脳のエネルギー代謝を増加させることによって記憶の保持を高めることを示唆しており、学習課題への介入として有望である。

さらに、Haouziら（2020年）は、深刻な脳と心臓の損傷を引き起こす硫化水素（H2S）中毒の治療薬としてMBを評価した [16]。MBの酸化還元特性は、ミトコンドリアのエネルギー生産を回復させ、正常な細胞プロセスを阻害するH2Sの影響を打ち消すのに役立つ。動物実験では、MBは神経障害を軽減し、運動能力を向上させ、死亡率を減少させた。酸素利用を回復させ、活性酸素種（ROS）を減少させるMBの能力は、H2Sやシアン化物などのミトコンドリア毒素に対する普遍的な解毒剤となりうる。さらに、Zhangら（2006）は、レーバー視神経障害などの疾患で観察されるミトコンドリア機能障害をシミュレートしたロテノン誘発視神経障害モデルにおいて、MBの神経保護効果を調査した [17]。ロテノンは網膜細胞の著しい減少を引き起こしたが、同時にMBを異なる用量で投与すると、用量依存的にこの変性が抑制された。MBは酸化ストレスを逆転させ、ロテノンによって破壊された酸素消費を回復させることがわかった。これらの結果は、ミトコンドリア機能障害を伴う視神経神経障害やその他の神経変性疾患における治療薬としてのMBの可能性を示唆している。

Singhら（2023）は、ヒトとラットの脳代謝に対するメチレンブルー（MB）の影響を、血流と代謝の変化を測定するイメージングを用いて調査した研究を行っている [18]。MBは、ヒトでは0.5および1mg/kg、ラットでは2および4mg/kgの用量で静脈内投与された。驚くべきことに、MBはヒトでは全脳血流と酸素代謝を、ラットではグルコース代謝を、用量依存的に低下させた。これらの所見は、MBが高用量では代謝を刺激するのではなく、むしろ抑制するというホルモン作用の可能性を強調するものである。この研究により、MBの代謝作用は、健常人よりも脳代謝が低下している状態でより顕著に現れる可能性が示唆された。

さらに、Rojasら（2009）は、ラットの神経毒誘発性障害に対するMBの効果を調査した [19]。線条体に「代謝性脳卒中」を引き起こす神経毒であるロテノン（Rot）と併用投与したところ、MBは病変の大きさと酸化ストレスを有意に減少させた。MBはまた、運動関連脳領域のチトクローム酸化酵素活性を維持し、大脳基底核-視床皮質回路の結合性を維持した。行動学的に、MBは腐敗による運動非対称性を改善した。これらの結果は、酸化ストレスを軽減し、エネルギー代謝を維持し、神経ネットワークを保護するMBの神経保護的役割を確認するものである。

さらに、Gonzalez-LimaとBruchey(2004)は、ラットの恐怖消滅記憶の改善におけるMBの重要な役割を発見した[20]。MB（4mg/kg、腹腔内）を絶滅訓練後5日間毎日投与した結果、条件音に対する凍りつき反応が対照群と比較して有意に低下した。MBはまた、脳辺縁下皮質などの前頭前野の主要領域における脳代謝活性を増加させ、記憶保持の改善と相関した。このことから、MBは脳のエネルギー代謝とチトクローム酸化酵素活性を増加させることにより、絶滅記憶を改善することが示唆された。

さらに、Bhurtelら（2018）は、MPTPおよびMPP+神経毒を用いてパーキンソン病（PD）モデルにおけるMBの効果を調べた［21］。MBの前処置は、ドーパミン作動性ニューロンの損失、グリア活性化、ドーパミン欠乏を有意に減少させた。また、脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを上昇させ、神経細胞の生存とドーパミン産生に重要なErkシグナル伝達経路を活性化した。これらの経路をブロックすると、MBの保護作用は逆転し、MBによる神経保護におけるこれらの経路の重要性が浮き彫りになった。

さらに、Abdel-Salamら（2014）は、パーキンソン病のモデルであるラット［22］において、ロテノン誘発性障害に対するメチレンブルー（MB）の神経保護効果を評価した。ロテノン（1.5 mg/kg、週3回）は、著しい酸化ストレス、炎症、アポトーシス、ドーパミン作動性ニューロンの喪失を引き起こした。MB（5、10、20mg/kg/日）の併用投与は、マロンジアルデヒド（MDA）や一酸化窒素（NO）などの酸化ストレスマーカーを減少させ、グルタチオンなどの抗酸化物質レベルを回復させ、保護酵素（AChEとPON1）を増加させた。MBはまた、ドーパミン作動性ニューロンを維持しながら、炎症（TNF-α）とアポトーシス（カスパーゼ-3）のマーカーを減少させた。これらの知見は、MBがパーキンソン病モデルにおいて酸化的損傷、炎症、神経細胞喪失から保護することを示唆している。

Abdel-Salamら（2016）による別の研究では、著しい酸化ストレスと脳損傷を引き起こす農薬であるマラチオンに曝露したラットにMB（5または10mg/kg）を投与した［23］。マラチオンは脂質過酸化（MDAを32.8%増加）、一酸化窒素レベル（51.4%増加）、神経細胞変性を増加させた。MBを同時投与すると、酸化ストレスが有意に減少し、抗酸化物質レベルが回復し（GSHが67.7%増加）、酵素活性が改善した（PON1が30.9%増加）。病理組織学的には、MBは神経細胞の損傷とグリア細胞の活性化を最小限に抑えた。これらの結果は、農薬曝露による神経毒性に対抗するMBの可能性を示している。

2016年のことである。Abdel-Salamらは、神経毒性溶媒であるトルエンによる酸化ストレスと脳損傷に対するMBの効果も調査した[24]。トルエンへの曝露は、酸化的損傷のマーカーを増加させ、グルタチオン（GSH）レベルを低下させ、炎症（NF-κBの上昇）を誘発した。MB処理は酸化ストレスマーカー（MDA、亜硝酸塩）を減少させ、炎症を抑え、神経栄養因子（BDNF）レベルを回復させた。また、カスパーゼ-3活性を低下させることでアポトーシス経路を阻害し、グリア細胞機能を改善した（GFAPレベルの正常化）。これらの結果は、MBが酸化ストレス、炎症、細胞死を減少させることにより、化学物質による神経毒性から保護することを示している。

別の動物実験では、Wuら（2024）が、メチレンブルー（MB）がラットのイソフルラン（ISO）への反復新生児曝露による認知・神経細胞障害の改善に有効であることを示した［25］。ISO曝露の前に1 mg/kgを3回腹腔内投与したところ、MBはバーンズ迷路などの行動テストにおける学習と記憶を改善した。また、血液脳関門の完全性を維持しながら、神経細胞の損傷、アポトーシス、ミトコンドリアの断片化、神経炎症を抑制した。これらの知見は、麻酔によって誘発されるダメージから発達中の脳を保護するための有望な介入としてMBを支持するものである。さらに、Gomaら（2021）は、酸化銅ナノ粒子（CuO-NP）誘発の神経毒性に対するMBの保護的役割をラットで調査した[26]。MB（1 mg/kg）は神経行動機能を維持し、酸化的損傷を減少させ、ミトコンドリア機能障害と神経細胞アポトーシスを予防した。MBは、酸化ストレスや脳損傷のマーカーの上昇など、CuO-NPの毒性作用を有意に打ち消した。これらの結果は、環境神経毒に対するMBの抗酸化作用とミトコンドリア保護能を示唆している。

気分障害にメチレンブルー

研究では、メチレンブルー（MB）がうつ病や不安障害などの気分障害の治療に役立つことが示唆されている。NarsapurとNaylor（1983）は、標準的な治療に反応しない躁うつ病患者を対象にMBを研究した最初の人物の1人である [27] 。彼らは、22人の患者のうち14人が経口MB（100mgを1日2～3回）を服用した後に改善し、2人の患者がMBを静脈内投与することで短期間の効果を示したことを発見した。その後、Naylorら（1986）は、低用量のMB（15mg/日）と高用量のMB（300mg/日）を比較する2年間の研究を行った [27] 。高用量は抑うつ症状を有意に減少させたが、低用量でも入院を減少させたことから、低用量でも有益であることが示された。

Naylorらによる別の研究（1987年）では、MBを15mg/日の用量で投与したところ、35人の患者で重度のうつ病が緩和されたことが確認された [27]。動物実験でも、MBの抗うつ作用と抗不安作用が確認されている。ErogluとCaglayan（1997）は、MBは7.5～30mg/kgの用量でラットの症状を改善したが、より高用量（60mg/kg）では効果が低く、U字型の反応曲線を示したことを明らかにした［27］。

同様に、Kurt et al (2004)は、MBがラットのシルデナフィル誘発性不安を逆転させることを発見した。Guimarãesら（1994）とde-Oliveira and Guimarães（1999）は、MBを特定の脳領域に注射すると、用量依存的に不安が減少することを示した。MB類似体に関する研究も有望である。Harveyら（2010）は、類似化合物であるメチレングリーンが、動物においてMBと同様の抗うつ作用を持つことを示した［27］。Delportら（2014）は、アズールB（MBの代謝産物）と塩化エチルチオニン（ETC）が、有意なMAO-A阻害を伴わずにラットのうつ様行動を減少させることを発見し、副作用が少ないことを示唆した［27］。これらの研究はまた、MBがMAO-A阻害、ミトコンドリア増強、NO経路の調節など、複数のメカニズムを通じて作用するようであることを示している。

メチレンブルーは脳/神経疾患におけるミトコンドリア機能をサポートする

ミトコンドリアの機能不全は、多くの脳疾患における重要な因子であり、炎症、酸化ストレス、細胞エネルギー不足を引き起こす [28] 。メチレンブルー（MB）は、メトヘモグロビン血症や青酸中毒などの病態に伝統的に使用されてきたFDA認可薬であるが、最近、神経疾患におけるこれらのミトコンドリアの問題に対処する可能性が示された。

MBは、細胞のミトコンドリア・エネルギー産生部分のヘルパーとして働く。その作用は、特に複合体Iと複合体IIIが閉塞した場合に、ミトコンドリアの電子輸送鎖で電子を移動させることである [28]。この作用によって電子の流れが正常に戻り、ミトコンドリアがより効率的にエネルギーを生産できるようになる。このようにして、MBは、しばしば細胞損傷や炎症の原因となる活性酸素種（ROS）と呼ばれる有害分子の産生を減少させる。

アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）などの疾患では、ミトコンドリアの機能障害とエネルギー障害が一般的である。

そのような状況でMBがどのように役立つかを紹介しよう：

• アルツハイマー病（AD）： MBは、ADに関連するβアミロイドタンパク質のレベルを低下させることが示されている [28]。これにより、これらのタンパク質がミトコンドリアの酵素を阻害するのを防ぎ、ミトコンドリアの機能を維持するのに役立つ。MBはまた、ADのもう一つの特徴であるタウタンパク質の凝集を抑制し、動物実験とヒト臨床試験の両方で記憶と認知機能を改善することが観察されている。
• 外傷性脳損傷（TBI）： TBI後、MBは脳の腫脹を抑え、血液脳関門を保護し、脳の細胞死を抑制することができる [28] 。傷害後すぐに低用量のMBを投与すると、ミトコンドリア機能とエネルギー産生を改善することにより、神経細胞の生存率が著しく向上し、再生が促進されることが研究で示されている。
• 脳卒中だ： 虚血性脳卒中のモデルにおいて、MBは主要なミトコンドリア複合体の活性を改善し、グルコースの取り込みを増加させ、酸素消費を促進する [28]。これらの効果は、脳細胞のエネルギーバランスを回復させ、脳卒中の損傷部位を減らすのに役立つ。
• パーキンソン病 MBは、パーキンソン病に罹患したドーパミンを産生するニューロンを保護する効果を示した [28]。酸化ストレスを軽減し、ミトコンドリアの健康を促進することで、MBは、ミトコンドリア毒素が存在するモデルにおいて神経細胞の機能を維持するのに役立っている。

MBは、ミトコンドリアの効率を高め、酸化ストレスを軽減し、細胞のエネルギー産生を改善する可能性があることから、ミトコンドリアの問題に関連するさまざまな脳障害の治療に有望な選択肢となる。血液脳関門を通過し、神経細胞のミトコンドリアを標的とするMBの能力は、治療の可能性を高めている。

アルツハイマー病におけるメチレンブルー（ヒトおよび動物実験）

メチレンブルーは、タウ凝集を抑制し、ミトコンドリアを保護し、認知機能を改善する。

前臨床および臨床研究では、特に高度な送達方法や最適化された投与と組み合わせた場合に、疾患の進行を遅らせる能力が実証されている。Liuら（2024）による研究では、アルツハイマー病（AD）と闘うために、メチレンブルー（MB）と黒リン（BP）を併用した最適化されたアプローチが開発された。タウ凝集阻害剤であるMBは、BPベースのハイドロゲル製剤を用いて経鼻的に投与された。この方法は血液脳関門（BBB）を迂回するため、徐放性が確保され、脳に直接送達される。マウスモデルにおいて、この戦略はタウ凝集を抑制し、ミトコンドリア機能を回復させ、神経系の炎症を抑え、認知機能を改善した。これらの知見は、特に高度な薬物送達システムと組み合わせた場合、アルツハイマー病との闘いにおけるMBの可能性を示唆している。

さらにZakariaら（2016）は、AD進行の重要な因子であるβアミロイド（Aβ）毒性からミトコンドリアを保護するMBの能力を評価した［30］。具体的には、MBはAβレベルとアミロイド結合アルコールデヒドロゲナーゼ（ABAD）への結合を減少させ、ミトコンドリア機能を維持した。さらに、MBは細胞の生存率を向上させ、酸化ストレスを減少させ、脳の健康に不可欠なホルモンであるエストラジオールのレベルを回復させた。これらの効果は、ニューロンを保護しADの進行を遅らせるMBの役割を強調するものである。

臨床試験中、Wilcockら（2018）は、第III相試験において、MBの一種であるロイコメチルチオニン（LMTM）を軽度ADの単独療法として検討した［31］。LMTM（100mgまたは4mgを1日2回）を投与された患者では、認知および機能的アウトカムの有意な改善、脳萎縮の抑制、グルコース取り込みの増加が認められた。興味深いことに、低用量（4mg）でも高用量と同程度の効果が認められたことから、LMTMはADに対する有望かつ安全な治療選択肢であると考えられる。

さらに、Wischikら（2015）は、軽度から中等度のAD患者321人を対象に、メチルチオニン（MT、MBの有効成分）の至適投与量を評価する研究を行った［32］。その結果、最適な1日投与量は138mgであり、この投与量は認知能力と脳血流を有意に改善し、その効果を50週間維持した。対照的に、高用量（228mg/日）は吸収の問題から効果が低く、MBを用いた治療における用量の最適化の重要性が強調された。MTは、前臨床モデルにおいて、タウ蛋白の凝集を阻害し、タウ病態を軽減することが示されている。このADの特徴を標的とすることで、MTは認知機能の低下を遅らせるだけでなく、神経変性からも保護する。臨床研究は、タウ凝集阻害剤としてのMTの役割を支持し、ADの進行を修正する可能性を強調している。

さらに、MBは還元型のロイコメチルチオネイン（LMT）と酸化型の塩化メチルチオネイン（MTC）の間でシフトし、安定化する。臨床試験、特に第2相試験において、MTCは138mg/日の用量で有効であることが判明した。軽度から中等度のAD患者において、認知機能と脳画像の結果を改善した。しかし、より高用量の228mg/日では同様の有効性は示されず、これは薬剤の溶解と吸収に問題があるためとされた。薬物の送達を改善するため、研究者らはLMTXという新しい製剤を開発した。この製剤はLMTの安定した送達を実現し、前臨床試験と臨床試験の両方でより安定した結果を示した。このことは、Baddeleyら（2015年）の研究でも指摘されており、MTの有効性には胃での適時放出が重要な役割を果たすことが指摘されている［33］。

さらなる研究により、MBは精神疾患だけでなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患にも効果があることが確認された。MBは血液脳関門を強化し、炎症を抑え、ミトコンドリア機能をサポートすることで、脳の健康を改善することができる。Alda（2019年）が指摘したような臨床試験では、さまざまな結果が示されている。しかし、ある研究で有益性が証明された138mgなどの特定の用量では、50週間後まで認知機能に対するポジティブな効果が続いていた[34]。

さらに、AtamnaとKumar（2010）による総説では、ADにおけるMBの潜在的な作用機序が評価されている [35]。例えば、ミトコンドリアの健康状態を改善し、ADの中心的な問題であるアミロイドβ毒性から保護する能力などである。MBはミトコンドリア機能を促進し、酸化ストレスを軽減する。加えて、MBをカルノシンなどの浸透圧抵抗と組み合わせることで、タンパク質を安定化させ、有害なアミロイドβの凝集を防ぐことで、ADと闘うための二重のアプローチが可能になるかもしれない。

もう一つの重要な発見として、Medinaら（2011年）は3xTg-ADマウスを用いた研究を行った [36]。彼らは、MBがアミロイドβレベルを低下させるだけでなく、記憶と学習能力をも改善することを発見した。これは、MBのプロテアソーム活性を刺激する能力によるもので、有害なタンパク質の除去を助け、AD治療のための潜在的な治療経路を提供するものである。

また、Auchterら（2014）は、ADの危険因子である脳血流の低下によって損なわれた認知機能を改善するMBの可能性を評価した［37］。彼らの研究では、脳血流低下をシミュレートするために頸動脈閉塞を行ったラットに、1日4mg/kgのMBを低用量投与した。この治療により、これらのラットの記憶と学習が有意に改善された。これらの結果は、厳しい条件下で脳のエネルギー利用を改善し、認知機能をサポートするMBの可能性を示している。さらに、Pabanら（2014）は、トランスジェニックADモデルマウスを用いた研究を行った[38]。彼らは、MBがβアミロイド沈着に影響を与えることによって、認知機能障害を予防または治療できるかどうかを調べた。その結果、MBは飲料水または注射のいずれで投与しても、認知機能を有意に改善し、脳内のアミロイド沈着を減少させることが示された。これらの知見は、ADの予防と治療の両面におけるMBの有用性を示唆している。

さらに、Stelmashookら（2023）は、ストレプトゾトシン投与により誘発された散発性ADの実験モデルにおいて、MBの効果を評価した [39]。彼らの結果は、MB投与がラットの記憶障害を緩和し、神経系の炎症を抑え、オートファジー・マーカーを緩和したことを示している。これらの結果は、アルツハイマー病に対するMBの神経保護作用と抗炎症作用を支持するものである。別の動物実験において、Zhouら（2019）は、ADモデルマウスにおけるカスパーゼ-6関連の認知機能低下に対するMBの効果を調査した［40］。彼らの研究では、MBがニューロンにおけるカスパーゼ-6活性を効果的に阻害し、記憶とシナプス機能を有意に改善することが示された。この結果は、MBがAD関連の認知障害を逆転させる可能性を示している。

外傷性脳損傷（TBI）治療におけるメチレンブルー（MB）

メチレンブルーは、外傷性脳損傷における神経保護剤として大きな可能性を示している。炎症を抑え、ミトコンドリア機能を高め、血液脳関門を保護し、再生を改善する。外傷性脳損傷(TBI)はしばしば辺縁系機能を破壊し、炎症マーカーを増加させ、血液脳関門(BBB)を損傷する。TBIの30分後にMBを静脈内投与（1mg/kg）した場合の効果を調べた研究では、MBが大脳辺縁機能を有意に改善し、炎症を抑え（S100タンパク質の低レベル化によって見られる）、BBBの完全性を回復させることが示された [41]。

さらに、実験室での実験で、MBがリポ多糖のような炎症性毒素からニューロンを保護する能力があることが確認された。これらの知見から、MBは炎症を抑え、BBBを保護することが示唆され、TBIの治療薬として有望である。さらに、マウスモデルにおいて、損傷後15-30分後にMBを投与すると、脳の腫脹とインターロイキン-1β（IL-1β）や腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などの炎症マーカーが減少し、IL-10などの抗炎症マーカーが増加した[42]。行動学的には、MBは回復を改善し、受傷後1週間以内に抑うつ症状を軽減した。MBは体重減少や運動機能の低下は防げなかったが、その抗炎症作用と気分安定作用は、TBIの治療における可能性を示している。

軽度TBIのラットモデルを用いた別の研究では、MBを投与したラットは対照群と比較してMRIスキャンで病変体積が小さかった。行動テストでは、運動機能の回復がより良好であることが示され、2週間以内に前肢の機能と協調性が改善した。さらに、組織学的な結果からも、MBを投与した動物では変性ニューロンが少ないことが確認された。これらの結果は、脳損傷を軽減し、軽度TBIからの回復を改善するMBの有効性を強調するものである。Shenらの研究では、MBがミトコンドリア膜電位を回復させ、ATP産生を増加させ、神経細胞のアポトーシスを減少させることが示された [44]。MBはBBBを増強し、TBI後の認知と運動の回復を改善した。これらの知見は、MBが脳損傷によるミトコンドリア機能障害と細胞死の潜在的治療薬であることを裏付けている。

さらにZhaoらは動物実験で、MBが脳の腫れを抑え、傷ついた細胞を除去するプロセスであるオートファジーを促進することを確認した[45]。MBはまた、炎症を悪化させる可能性のあるミクログリアの活性化も抑制した。傷害の急性期と慢性期の両方において、MBで治療した動物では神経学的欠損と病変容積が有意に減少し、長期的な保護効果が示された。さらに、TBIはアルツハイマー病と同様に、長期的な脳損傷と神経変性を引き起こす可能性がある。共通のメカニズムとして、酸化ストレス、慢性炎症、ミトコンドリア機能不全が挙げられる。特にMBは、酸化ダメージを軽減し、オートファジーを制御し、ミトコンドリア機能を改善することによって、これらの問題に対処する。その保護作用から、MBはTBIだけでなく、他の神経変性疾患の治療薬としても有望である。

メチレンブルー（MB）の精神神経学的効果

メチレンブルー（MB）の精神医学における歴史は古く、20世紀初頭に気分障害のために初めて研究され、その後1970年代に双極性障害におけるリチウムの代替薬として再検討された。現代の研究では、動物実験と気分障害、特に双極性障害の患者における抗うつ作用と抗不安作用の両方が確認されている [23] 。

初期の臨床試験では、低用量のMBでも、従来の抗うつ薬によくみられる副作用である躁病を誘発することなく、気分を安定させることができることが示されていることは注目に値する。例えば、1日15mgの投与量を用いた2年間の研究では、双極性障害の抑うつ症状と入院が有意に減少した [23] 。

気分の安定化だけでなく、MBは他の精神疾患にも有効である可能性がある。精神分裂病では、MBは精神病症状と関連する一酸化窒素（NO）を減少させることにより作用する可能性がある [23] 。ヒトでの研究は限られているが、動物実験では、MBが精神病様症状を引き起こす薬物の影響を打ち消すことが示されている。MBはまた、閉所恐怖症や心的外傷後ストレス障害（PTSD）などの恐怖に基づく障害の治療における認知増強剤として試験されており、恐怖の持続的な減少を示している [23] 。

MBの神経保護的役割は精神医学にとどまらない。酸化ストレスと脳損傷を引き起こす農薬マラチオンに暴露されたラットを対象とした研究では、MBが酸化損傷と脳の炎症を有意に抑制することが示された [23]。MBを投与されたラットは、脂質過酸化と一酸化窒素のレベルが低下し、PON1やAChEなどの保護酵素の活性が向上した。MBを高用量投与すると、大脳皮質や海馬といった記憶関連の脳領域における神経細胞損傷がさらに抑制された［23］。これらの知見は、MBが多くの精神・神経疾患における神経保護・治療剤であることを示唆している。酸化ストレス、炎症、精神病に関連する症状を軽減することで、MBは精神衛生と認知機能に恩恵をもたらす。

メチレンブルー（MB）は脳の健康をどのようにサポートするのか？

メチレンブルー（MB）は、脳の健康維持に多くの役割を果たしている。脳や気分障害の治療に役立つ様々な経路に作用する [47-49]。これには以下が含まれる；

• 脳細胞のエネルギーを高める： MBは酸化還元剤として作用し、酸化型と還元型を切り替えて、ミトコンドリアの電子伝達鎖、特に複合体Iと複合体IIIの閉塞を迂回する。電子の流れを回復させることで、MBは脳細胞の主要なエネルギー源であるATPの生産を増加させる。これは、脳卒中や神経変性疾患など、酸素レベルが低く（低酸素状態）、脳細胞が十分なエネルギーを生産することが困難な場合に特に有効である。
• 脳細胞に焦点を当てる： MBは、血液脳関門を通過して脳組織に蓄積するユニークな能力を持っている。この選択的標的化により、その作用は神経系に集中する。この特性により、MBはアルツハイマー病や脳損傷など、特に脳細胞の機能障害に関連する疾患の治療に効果的である。
• 気分を改善する： MBは、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどの神経伝達物質を分解する酵素であるモノアミン酸化酵素（MAO）を阻害する。これらの気分を調節する化学物質の分解を防ぐことで、MBはその濃度を高め、気分を安定させ、うつや不安の症状を軽減するのに役立つ。
• 酸化ストレスから保護する： MBは、ミトコンドリアの電子キャリアとして働くことで、活性酸素種（ROS）の生成を抑える。活性酸素は、細胞に酸化的損傷を与える有害な分子である。MBはまた、酸化ストレスや炎症を大量に引き起こす一酸化窒素（NO）のレベルを低下させる。NOレベルを調整することで、MBはニューロンを損傷から守り、健康な脳機能を維持する。
• 脳細胞のシグナルを制御する： MBは、脳細胞のシグナル伝達分子であるサイクリックGMP（cGMP）の生成に関与する酵素であるグアニリルシクラーゼを阻害する。過剰なcGMPシグナル伝達は、有害な神経細胞の過活動につながる可能性がある。MBはこの活性を調節し、脳の損傷を防ぎ、正常なコミュニケーションを促進する。
• タウタンパク質の塊の形成を防ぐ： アルツハイマー病では、タウタンパク質が折りたたまれて凝集し、細胞機能を破壊する。MBはタウの凝集を直接阻害し、神経変性の進行を遅らせる。このメカニズムにより、アルツハイマー病に伴う構造的・機能的損傷から脳細胞を守ることができる。
• 神経伝達物質をサポートする： MBは、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンといった神経伝達物質の放出を増加させる。これらは、気分の調節、集中力、認知機能全般に不可欠である。これらの化学物質を維持することで、MBは感情のウェルビーイングと精神の明晰さを促進する。
• ベータアミロイドのレベルを下げる： アミロイドβは、アルツハイマー病で蓄積し、神経細胞の損傷と記憶喪失を引き起こす有害タンパク質である。MBはアミロイドβの産生を抑え、アミロイド結合アルコールデヒドロゲナーゼ（ABAD）などのミトコンドリア酵素との相互作用を防ぐ。これにより、ミトコンドリアの機能が維持され、細胞死が予防される。
• 記憶力と学習能力を高める： MBは、学習と記憶に不可欠な神経伝達物質であるアセチルコリンの活性を高める。この強化は認知プロセスをサポートし、アルツハイマー病や外傷性脳損傷などの状態における記憶障害を緩和するのに役立つ。

これらの複合効果により、MBは気分障害、記憶障害、さらにはアルツハイマー病などの神経変性疾患など、さまざまな脳疾患の治療薬となる可能性がある。MBは脳の治療に使われた最初の薬剤のひとつであり、その歴史は長い。

虚血再灌流におけるメチレンブルー

研究では、メチレンブルーが虚血に伴う症状や合併症を助け、緩和することが示されている。Luらによる研究（2016年）では、メチレンブルーがラットの全脳虚血（GCI）後の海馬細胞死を減少させ、記憶障害を改善することが示された［50］。MBを0.5mg/kg/日の用量で皮下ミニポンプにより7日間投与したところ、海馬のCA1領域における神経細胞の生存率が有意に増加し、シトクロムcオキシダーゼ活性やATP産生などのミトコンドリア機能が維持された。空間学習と記憶テストにおける行動学的改善も認められ、MBが細胞死を減少させ、虚血からの認知機能回復を促進する能力があることが示された。

さらに、Shiら（2021）は、MBが虚血性脳卒中による脳浮腫をどのように軽減するかを研究した［51］。MBをラットに静脈内投与したところ、細胞毒性および血管原性水腫の両方が減少したことが、MRI検査によって示された。メカニズム的には、MBはアクアポリン4（AQP4）の発現を阻害し、脳の水分バランスに不可欠なアストロサイトのERK1/2経路の活性化を減少させた。細胞培養モデルで確認されたこれらの知見は、MBがAQP4とERK1/2を調節することによって脳浮腫を軽減し、脳卒中後の脳浮腫の治療に役立つことを示唆している。

別の研究において、Huangら（2018）は、局所性虚血のラットモデルにおけるMB慢性経口投与（低用量）の効果を評価した。その結果、病変体積や白質損傷の減少など、行動や構造の有意な改善が認められた［52］。

また、Miclescuら（2010年）は、ブタモデルを用いて、虚血・再灌流による心停止時の血液脳関門（BBB）保護におけるMBの役割を調べた[53]。蘇生中にMBを注入すると、アルブミン漏出、脳水分量、神経細胞損傷が減少した。MBはまた、一酸化窒素誘発性の損傷を減少させ、内皮一酸化窒素合成酵素の活性化を増加させた。これらの結果は、MBが虚血/再灌流シナリオにおいてBBBの完全性を維持し、脳損傷を予防する可能性を示している。

さらに、Zhangら（2020）は、新生児ラットの低酸素性虚血（HI）脳損傷モデルにおいて、MBの神経保護能を実証した[54]。MBはミトコンドリア機能を維持し、酸化ストレスと神経炎症を軽減し、血液脳関門の完全性を改善した。加えて、行動学的テストでは、治療したラットの運動協調性と記憶力の改善が確認された。これらの知見は、MBがHI新生児脳症に対する有望な治療法であることを示唆している。

実験室での研究において、Ryouら（2015年）は、神経細胞における酸素-グルコース欠乏（OGD）と再酸素化の際のエネルギー代謝と低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）の活性化を促進するMBの役割を明らかにした[55]。MBは、グルコースの取り込み、ATP産生、ミトコンドリア酵素活性を改善した。また、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）の核内転位も増加させた。

メチレンブルーの用法・用量、薬物動態および禁忌

メチレンブルー（MB）は、1日あたり15～300mgの用量で経口投与されることが多く、血中濃度のピークは通常、摂取の1～2時間後に達する [34] 。MBの静脈内投与はより効率的に吸収されるため、脳に関連する作用に有効である可能性があるが、精神医学的な使用に最適な用量はまだ不明である。興味深いことに、経口投与量が多くても血中濃度が予測通りに高くなるとは限らない。

MBは主に腎臓から排出され、ロイコメチレンブルーとして、2つの関連化合物であるアズールAとアズールBとともに体外に排出される。アズールBは、動物実験において気分を高揚させる効果さえ示している。MBの半減期は約5～6.5時間である [34]。

MBの効果は投与量によって異なる。低用量では気分を改善し、心を落ち着かせる効果があることが多いが、高用量では逆の効果があり、動物実験では酸化ストレスを増加させる可能性がある [34]。

MBは通常、ヒトでの忍容性は良好であるが、胃部不快感、排尿障害、尿の青みがかった着色など、軽度の副作用が起こることがあり、不快に感じる人もいる [34]。

MBの使用に関しては、安全性に関する重要な考慮事項がある。FDAは、セロトニンに作用する特定の抗うつ薬とMBを併用すると、重篤な反応であるセロトニン症候群を引き起こす可能性があると警告している。しかしながら、MBの経口使用でそのような症例は報告されていない [34] 。

さらに、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）酵素欠乏症の人は、赤血球が早期に破壊される溶血性貧血を引き起こす可能性があるため、MBを避けるべきである。この欠乏症は、地中海沿岸、アフリカ、アジアの人々に多くみられる [34]。

免責事項

この記事は、議論されている物質について教育し、認識を高めるために書かれたものである。取り上げている物質は物質であり、特定の製品ではないことに留意することが重要である。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的助言として、あるいは自己治療を促進することを意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談することをお勧めする。

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