Mebendazol - Mokomoji medžiaga

Per pastaruosius du dešimtmečius mokslininkai pradėjo nagrinėti kirmėlinius vaistus kaip galimus vaistus nuo vėžio, nes jie sąveikauja su mikrotubulėmis, kurios yra svarbios ląstelių dalijimuisi. Vienas iš šių vaistų, Mebendazol (MBZ), parodė, kad gali sustabdyti vėžinių ląstelių augimą. Tyrimai su įvairiomis vėžio ląstelėmis, gyvūnų modeliais ir klinikiniai tyrimai parodė, kad MBZ gali sustabdyti vėžio ląstelių augimą ir dauginimąsi, paveikdamas jų vidines struktūras (mikrotubulių formavimąsi) ir aprūpinimą energija (gliukozės pasisavinimą) [1]. MBZ turi potencialo kovoti su įvairiais vėžiniais susirgimais, įskaitant skydliaukės, virškinamojo trakto, krūties, prostatos, kasos, kiaušidžių, storosios žarnos, melanomos, galvos ir kaklo, leukemijos ir tulžies latakų vėžį [1]. Priklausomai nuo konkretaus vėžio, jis veikia įvairius su vėžiu susijusius kelius, tokius kaip MAPK14, MEK-ERK, C-MYC ir keletą kitų. Mebendazol kartu su kitais panašiais junginiais, tokiais kaip albendazolas ir fenbendazol, jau dešimtmečius saugiai naudojamas įvairioms parazitinėms infekcijoms gydyti. Priklausomai nuo infekcijos tipo, jis paprastai tiekiamas nuo 100 iki 500 mg dozėmis. Sunkiais atvejais, tokiais kaip echinokokozė, rekomenduojamos didesnės dozės ilgą laiką, kartais trunkantį iki dvejų metų. Daugelio klinikinių tyrimų metu įrodyta, kad šie gydymo būdai yra saugūs ir plačiai naudojami realiomis sąlygomis. MBZ saugumas yra gerai dokumentuotas, dauguma šalutinių poveikių, tokių kaip pilvo skausmas ir viduriavimas, yra lengvi. Vartojant dideles dozes, pastebėtas retas šalutinis poveikis, pavyzdžiui, laikini kraujo ląstelių skaičiaus pokyčiai ir kepenų veiklos sutrikimai, tačiau jie paprastai būna grįžtami. Todėl dėl gerai žinomo mebendazolu saugumo ir galimų naujų panaudojimo būdų jis yra perspektyvus kandidatas pakartotinai naudoti vėžio gydymui. Paprastai jis yra saugus normalioms ląstelėms, tačiau ypač veiksmingas vėžinėms ląstelėms, todėl yra perspektyvus kandidatas priešvėžiniam gydymui.

Mebendazolas gydant metastazavusią antinksčių žievės karcinomą

2011 m. Dobrosotskaja ir kt. pranešė apie pirmąjį klinikinį atvejį, kai mebendazolas (MBZ) buvo panaudotas gydant vėžį. Pacientė buvo 35 metų moteris, serganti metastazavusia antinksčių žievės karcinoma, išplitusia iš dešiniojo antinksčio į kepenis. Nepaisant to, kad jai buvo atliktos kelios operacijos, taikyta radioterapija ir chemoterapija, augliai toliau augo. Tuomet ji pradėjo vartoti MBZ po 100 mg per burną du kartus per dieną. Po 19 mėnesių gydymo jos kepenų navikai iš pradžių sumažėjo, o vėliau visą gydymo laikotarpį išliko stabilūs. Kitaip nei ankstesni gydymo būdai, MBZ buvo gerai toleruojamas ir labai pagerino jos gyvenimo kokybę. Nors po 24 mėnesių monoterapijos pacientė patyrė ligos progresavimą, šis atvejis rodo, kad mebendazolas gali užtikrinti ilgalaikę metastazavusio antinksčių žievės vėžio naviko kontrolę, sukeldamas minimalų šalutinį poveikį [2].

Mebendazolas metastazavusio storosios žarnos vėžio gydymui

Be to, Nygeris ir Larssonas aprašė dar vieną sėkmingą MBZ atvejį, šį kartą 74 metų pacientui, sergančiam išplitusiu storosios žarnos vėžiu. Vėžys buvo išplitęs į daugelį vietų, įskaitant plaučius, pilvo limfmazgius ir kepenis, ir nereagavo į standartinį gydymą chemoterapija. Neturėdamas kitų galimybių, pacientas pradėjo vartoti MBZ po 100 mg du kartus per dieną. Po šešių savaičių atlikus skenavimą paaiškėjo, kad plaučių ir limfmazgių metastazės beveik visiškai išnyko, o kepenų navikų gerokai sumažėjo. Nors pacientui buvo padidėjęs kepenų fermentų kiekis, dėl to teko laikinai nutraukti gydymą MBZ, fermentai vėl tapo normalūs ir pacientas nepatyrė jokio kito šalutinio poveikio. Tačiau nutraukus MBZ vartojimą trims mėnesiams, pacientui išsivystė smegenų metastazės, kurios buvo gydomos radioterapija, o vėliau atsirado ligos požymių limfmazgiuose. Šie atvejai rodo, kad MBZ gali būti veiksmingas ir gerai toleruojamas priešvėžinis vaistas, užtikrinantis reikšmingą pagerėjimą pacientams, kurie nereagavo į įprastinį gydymą.

Metastazavęs storosios žarnos vėžys (mCRC)

Metastazavęs storosios žarnos vėžys (mCRC) dėl išplitimo į tolimesnius organus dažnai sukelia mirtį nuo vėžio. Šiame tyrime buvo tiriamas mebendazolu priešvėžinis aktyvumas ir saugumas pacientams, sergantiems mCRC. Keturiasdešimt pacientų atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: vienai jų buvo taikoma standartinė chemoterapija (bevacizumabas ir FOLFOX4) su placebu, o kitai - ta pati chemoterapija su 500 mg mebendazolu du kartus per parą 12 savaičių. Rezultatai parodė, kad mebendazolu vartojimas reikšmingai pagerino naviko atsaką (65%, palyginti su 10% placebo grupėje) ir pailgino išgyvenamumą be progresavimo (9,25 mėnesio, palyginti su 3 mėnesiais). Be to, mebendazol sumažino VEGF kiekį, o tai rodo, kad sumažėjo naviko aprūpinimas krauju, ir buvo gerai toleruojamas, nesukėlė jokio reikšmingo šalutinio poveikio. Šie rezultatai rodo, kad mebendazol gali būti saugus ir veiksmingas mCRC standartinės chemoterapijos priedas, todėl jis yra daug žadantis kandidatas pakartotinai naudoti vėžio gydymui.

Mebendazolo potencialas gydant smegenų vėžį: Gyvūnų modelių ir in vivo tyrimų duomenys

Naujausi tyrimai parodė, kad mebendazol (MBZ) yra perspektyvus vaistas smegenų vėžiui, ypač daugiaformės glioblastomos (GBM), gydyti. Ren-Yuan Bai ir kiti [5] įrodė, kad MBZ pasižymi dideliu potencialu kovojant su glioblastoma multiforme (GBM). Atlikus in vitro ir in vivo tyrimus nustatyta, kad MBZ yra stiprus agentas, sukeliantis GBM ląstelių linijų apoptozę (užprogramuotą ląstelių mirtį), kurios IC50 pelės gliomos linijoje GL261 yra 0,24 μM, o žmogaus GBM linijoje 060919 - 0,1 μM. Be to, MBZ, esant 0,1 μM koncentracijai, slopino tubulino polimerizaciją - ląstelių dalijimuisi svarbų procesą. Naudojant pelių modelius, MBZ žymiai pailgino išgyvenamumą iki 65 dienų, palyginti su 48 dienomis kontrolinėse grupėse, ir padidino įprasto chemoterapinio vaisto temozolomido (TMZ) veiksmingumą GL261 pelių modelyje. Be to, Ren LW ir kiti [6] teigia, kad benzimidazolo junginiai, įskaitant MBZ, gali slopinti GBM ląstelių proliferaciją ir metastazavimą reguliuodami ląstelių migraciją, ląstelių ciklą ir programuojamą ląstelių mirtį. Nustatyta, kad MBZ mažina GBM ląstelių migraciją ir invaziją, reguliuoja pagrindinius epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) žymenis ir stabdo ląstelių ciklą G2/M fazėje, kritiniame ląstelių dalijimosi taške, per P53/P21/ciklino B1 kelią. Šie duomenys rodo, kad MBZ ne tik stabdo GBM augimą, bet ir užkerta kelią jos dauginimuisi, todėl jis gali būti tinkamas visapusiškam GBM gydymui. Be to, Ren-Yuan Bai ir kiti [7] parodė, kad tarp mebendazolu polimorfinio tipo formų (A, B ir C) MBZ-C pasižymėjo didžiausiu įsiskverbimu į smegenis ir terapiniu veiksmingumu. Ypač MBZ-C derinys su P-glikoproteino inhibitoriumi elakridaro preparatu padidino išgyvenamumą GL261 gliomos ir D425 meduloblastomos pelių modeliuose. Be to, De Witt M ir kiti [8] parodė, kad tiek MBZ, tiek vinkristinas turėjo panašų poveikį GL261 gliomos ląstelėms, slopindami ląstelių gyvybingumą ir mikrotubulų polimerizaciją. MBZ veiksmingiau nei vinkristinas prailgino išgyvenamumą ortotopiniuose GL261-C57BL/6 sinogeninių pelių modeliuose. Be to, Dakshanamurthy et al [9] nustatė, kad MBZ yra potencialus kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptoriaus 2 (VEGFR2), baltymo, skatinančio kraujagyslių augimą navikuose, inhibitorius. MBZ slopino VEGFR2 autofosforilinimą, slopindamas naviko angiogenezę, nedarydamas poveikio normalioms smegenų kraujagyslėms, kaip rodo jo poveikis meduloblastomos modeliams. Be to, Larsen ir kiti [10] nustatė, kad Mebendazol (MBZ) gali blokuoti Hedgehog (Hh) signalinį kelią, kuris yra svarbus ląstelių augimui ir vystymuisi, žmogaus meduloblastomos ląstelių linijose. Šio kelio slopinimas MBZ žymiai padidino meduloblastomos pelių išgyvenamumą. Bodhinayake ir kiti [11] pranešė, kad gydymas MBZ pailgino meduloblastomos modelių išgyvenamumą, o tai rodo jo veiksmingumą su Hedgehog signalizavimo keliu susijusiems navikams. Tyrimas taip pat parodė, kad mebendazol (MBZ) gali padaryti naviko ląsteles jautresnes radiacijai ir chemoterapijai. Dėl šio poveikio eksperimentiniuose piktybinės meningiomos (smegenų naviko rūšis) ir gliomos eksperimentiniuose modeliuose išgyvenamumas pailgėjo. Tyrimai parodė, kad derinant MBZ su spinduliavimu padidėja išgyvenamumas ir sulėtėja naviko augimas meningiomos modeliuose. Viename tyrime pastebėta, kad MBZ padidino radioterapijos veiksmingumą gliomos ląstelėse, o tai leidžia manyti, kad jis galėtų būti naudojamas kartu su kitais gydymo būdais [12]. Be to, tyrimais patvirtinta, kad MBZ mažina gliomos ląstelių gyvybingumą slopindamas specifinį fermentą ir taip didina chemoterapijos veiksmingumą prieš šį agresyvų smegenų naviką [13]. Šiuo metu atliekamas klinikinis tyrimas, kuriuo siekiama ištirti mebendazolu (MBZ) poveikį kartu su standartiniu gydymu. Šiame tyrime dalyvauja vaikai nuo 1 iki 21 metų amžiaus, sergantys meduloblastoma arba aukšto laipsnio glioma (įskaitant daugiaformę glioblastomą, anaplastinę stafiliomą ir difuzinę intramedulinę gliomą), kurių navikai toliau auga nepaisant standartinio gydymo (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Kitame klinikiniame tyrime Coheno vaikų medicinos centre Niujorke MBZ su vinkristinu, karboplatina ir temozolomidu bandomas gydyti žemo laipsnio gliomos (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Mebendazolo potencialas gydant trigubai neigiamą krūties vėžį

Trigubai neigiamą krūties vėžį (TNBC) sunku gydyti, nes nėra specifinių molekulinių taikinių. Nors radioterapija (RT) paprastai taikoma, kartais dėl jos išgyvenusios vėžio ląstelės gali tapti atsparesnės. Įvairiuose tyrimuose buvo nagrinėjamas mebendazolu (MBZ) potencialas sustiprinti RT poveikį gydant TNBC. Šiame tyrime buvo vertinamas MBZ gebėjimas pagerinti RT veiksmingumą laboratorinėmis sąlygomis ir gyvūnų modeliuose. Rezultatai parodė, kad MBZ veiksmingai sumažino krūties vėžį inicijuojančių ląstelių (BCIC) populiaciją ir užkirto kelią šių ląstelių atsparumui radiacijai. Dėl jo vėžio ląstelės nustojo dalytis ir ląstelės mirė dėl apoptozės. MBZ padidino TNBC ląstelių jautrumą radiacijai ir pagerino naviko kontrolę laboratoriniuose ir gyvūnų modeliuose. Kartu su radiacija MBZ stabdė naviko augimą veiksmingiau nei vien tik radiacija, nesukeldamas papildomo toksiškumo. Šiems rezultatams patvirtinti ir ilgalaikiam MBZ kartu su spinduline terapija saugumui ir veiksmingumui ištirti reikalingi tolesni tyrimai [14]. Kitame tyrime mokslininkai, naudodami pelių modelius, imitavo trigubai neigiamo krūties vėžio (TNBC) plitimą į smegenis [15]. Pelėms buvo sušvirkštos naviko ląstelės, o naviko augimas buvo stebimas naudojant bioluminescencinį vaizdavimą. Pelės buvo gydomos geriamosiomis 50 ir 100 mg/kg MBZ dozėmis. Vėliau buvo vertinamas MBZ poveikis naviko augimui ir išgyvenamumui. Tyrimas parodė, kad MBZ laboratoriniais bandymais veiksmingai sulėtino TNBC ląstelių migraciją. Atliekant tyrimus su gyvūnais, MBZ reikšmingai sumažino naviko augimą ir pailgino pelių, turinčių TNBC metastazių smegenyse, išgyvenamumą. MBZ sumažino naviko ląstelių plitimą smegenyse ir neleido susidaryti naujoms mažoms metastazėms. Šis poveikis pasireiškė vartojant tiek 50 mg/kg, tiek 100 mg/kg dozes, o reikšmingo skirtumo tarp šių dviejų dozių nebuvo. Svarbu tai, kad MBZ nebuvo toks pat veiksmingas mažiau agresyviam krūties vėžio tipui (MCF7-BR). Šie rezultatai rodo, kad MBZ gali būti toliau tiriamas kaip alternatyvus gydymo būdas šia sudėtinga liga sergančioms pacientėms [15, 16].

Mebendazolas storosios žarnos vėžio profilaktikai

Mokslininkai sukūrė strategiją, kaip užkirsti kelią storosios žarnos vėžiui naudojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) sulindako ir mebendazolu derinį [17]. Šis derinys buvo išbandytas su pelių modeliu ApcMin/+ šeiminės adenomatozinės polipozės (FAP) - ligos, kuri dėl genų mutacijų sukelia vėžį. Rezultatai parodė, kad Mebendazol, vartojamas per burną 35 mg/kg doze per dieną, sumažino žarnyno adenomų (gerybinio naviko rūšis) skaičių 56%. Sulindako 160 ppm dozė adenomų skaičių sumažino 74%. Įdomu tai, kad abiejų vaistų derinys adenomų skaičių sumažino 90%. Šis kombinuotas gydymas taip pat reikšmingai sumažino polipų skaičių ir dydį plonojoje ir storojoje žarnoje, palyginti su kontroline grupe arba vien tik su sulindaku. Verta paminėti, kad vien tik mebendazol veiksmingai mažino COX2 ekspresiją, kraujagyslių formavimąsi ir VEGFR2 fosforilinimą, kurie dalyvauja naviko augime. Be to, jis veikė sinergiškai su sulindaku, mažindamas su vėžiu susijusių baltymų, tokių kaip MYC ir BCL2, ir įvairių prouždegiminių citokinų perteklinę ekspresiją. Atsižvelgiant į mažą mebendazolu toksiškumą, šie rezultatai patvirtina idėją naudoti jį vieną arba kartu su sulindaku atliekant klinikinius tyrimus su didelės rizikos vėžiu sergančiais pacientais. Toks kombinuotas gydymas potencialiai galėtų sumažinti vėžio riziką žmonėms, turintiems vidutinį ar didesnį genetinį polinkį.

Mebendazolas kiaušidžių vėžio gydymui

Naujausi tyrimai parodė, kad mebendazolu gali padėti gydyti kiaušidžių vėžį. Mokslininkai mebendazol ištyrė įvairiuose kiaušidžių vėžio modeliuose, įskaitant ląstelių kultūras ir pacientų ksenograftus, gautus iš pelių (PDX), serozinio aukšto laipsnio kiaušidžių vėžio [18]. Šie modeliai apėmė skirtingus genetinius pagrindus, ypač daug dėmesio skiriant p53 mutacijoms, kurios yra dažnos sergant kiaušidžių vėžiu. Ląstelių kultūrose mebendazol veiksmingai slopino kiaušidžių vėžio ląstelių augimą esant labai mažoms koncentracijoms, nepriklausomai nuo jų p53 mutacijos statuso. Vaistas taip pat neleido navikams formuotis ortotopiniame pelių modelyje, kai navikai implantuojami į audinį, iš kurio jie atsirado. Be to, nustatyta, kad mebendazol sukelia ląstelių ciklo sustabdymą ir apoptozę (užprogramuotą ląstelių mirtį), o tai yra pageidaujamas poveikis gydant vėžį. Gyvūnų PDX modeliuose mebendazol reikšmingai sulėtino naviko augimą, kai jo dozės siekė iki 50 mg/kg [18]. Vaistas buvo veiksmingas ir p53 teigiamiems, ir p53 nuliniams navikams, o tai rodo platų jo potencialą. Be to, mebendazolu derinys su vaistu PRIMA-1MET, kuris reaktyvuoja mutavusį p53, pasižymėjo sinergetiniu poveikiu ir dar labiau sumažino naviko augimą. Apskritai mebendazol pasižymėjo dideliu priešvėžiniu aktyvumu tiek ląstelių kultūrų, tiek gyvūnų kiaušidžių vėžio modeliuose, o tai rodo, kad jis gali būti perspektyvus vaistas šiai agresyviai ligai gydyti.

Mebendazolas nuo skydliaukės vėžio

Papilinė skydliaukės karcinoma yra dažniausia piktybinio skydliaukės vėžio rūšis, paprastai gerai reaguojanti į gydymą. Tačiau kai kurie atvejai išlieka ir gali pereiti į anaplastinį skydliaukės vėžį - labai agresyvią ir mirtiną formą. Šių pacientų atveju mokslininkai tyrė galimybę keisti mebendazolu vartojimą, kad būtų galima gydyti skydliaukės vėžį, kol jis dar nepradėjo metastazuoti. Laboratoriniais tyrimais mebendazol veiksmingai slopino tiek papilinio, tiek anaplastinio skydliaukės vėžio ląstelių augimą [19]. Jis sukėlė naviko ląstelių sustojimą ląstelių ciklo G2/M fazėje ir indukavo apoptozę mebendazol labai sumažino agresyvaus anaplastinio skydliaukės vėžio ląstelių gebėjimą migruoti ir įsiskverbti, o tai rodo, kad jis gali užkirsti kelią vėžio plitimui. Kartu sumažėjo svarbių signalizuojančių baltymų, dalyvaujančių vėžio progresavime, pavyzdžiui, fosforilintų Akt ir Stat3, ir Gli1 raiška. Gyvūnų modeliuose, gydant Mebendazolm, pasireiškė reikšminga papilinio skydliaukės vėžio naviko regresija, o anaplastinio skydliaukės vėžio augimas buvo sustabdytas [19]. Gydomuose navikuose buvo nustatytas mažesnis KI67, ląstelių proliferacijos žymens, kiekis ir sumažėjo kraujagyslių formavimasis. Svarbiausia, kad kasdien geriamos mebendazolu dozės neleido skydliaukės navikams metastazuoti į plaučius. Šie rezultatai rodo, kad mebendazolu gali būti saugus ir veiksmingas skydliaukės vėžio gydymo būdas, ypač pacientams, sergantiems gydymui atspariomis formomis.

Mebendazolas piktybinių meningiomų gydymui

Meningiomos yra dažni centrinės nervų sistemos navikai, dažniausiai gerybiniai, tačiau apie 5% jų būna netipiniai arba piktybiniai. Gydymas, pavyzdžiui, chirurgija ir radioterapija, gali padėti, tačiau maždaug 33% pacientų patiria recidyvus, dažnai su agresyvesniais navikais. Naujausi tyrimai rodo, kad mebendazol taip pat gali turėti antivėžinių savybių, ypač smegenų navikų, tokių kaip glioma ir meduloblastoma, atveju. . Viename tyrime mokslininkai ištyrė mebendazolu poveikį piktybinėms meningiomoms [20]. Atlikus laboratorinius tyrimus paaiškėjo, kad mebendazol slopino meningiomos ląstelių augimą, sukeldamas žymią ląstelių žūtį ir neleisdamas formuotis kolonijoms. Vaistas veikė dar geriau, kai buvo derinamas su radioterapija, padidindamas apoptozės (užprogramuotos ląstelių mirties) lygį, kaip rodo apoptozėje dalyvaujančio fermento kaspazės-3 aktyvacija. Be to, gyvūnų modeliuose pelės su žmogaus meningiomos navikais buvo gydomos Mebendazolm atskirai arba kartu su radiacija [20]. Abu gydymo būdai pailgino pelių išgyvenamumą, sumažino naviko ląstelių proliferaciją ir kraujagyslių tankį navikuose. Tai rodo, kad mebendazol ne tik tiesiogiai žudo naviko ląsteles, bet ir slopina naujų kraujagyslių, kurios navikams reikalingos augti, augimą. Šie rezultatai rodo mebendazolu potencialą gydant piktybines meningiomas atskirai arba kartu su radioterapija.

Mebendazolas daugiaformės glioblastomos gydymui

Daugiaformė glioblastoma (GBM) yra dažniausia ir agresyviausia smegenų vėžio forma, kurios prognozė, nepaisant pažangos gydyme, yra bloga. Atlikdami įprastinius tyrimus mokslininkai pastebėjo, kad fenbendazol slopina smegenų navikų augimą. Tolesni eksperimentai parodė, kad mebendazol yra dar perspektyvesnis GBM gydymui [21]. Atliekant laboratorinius tyrimus, mebendazol pasižymėjo citotoksiniu poveikiu GBM ląstelių linijoms, efektyviai naikindamas naviko ląsteles mažomis koncentracijomis (0,1-0,3 μM). Vaistas sutrikdė mikrotubulių, esminių ląstelių dalijimosi komponentų, formavimąsi, todėl vėžio ląstelėse sumažėjo tubulino polimerizacija. Šis sutrikdymas yra esminis jo priešvėžinių savybių veiksnys. Be to, gyvūnų modeliuose mebendazol gerokai prailgino išgyvenamumą iki 63% pelėms, kurioms buvo implantuoti gliomos navikai [21]. Atsižvelgiant į jo veiksmingumą gyvūnų modeliuose ir nustatytą saugumo profilį, mebendazol yra daug žadantis naujas smegenų navikų, tokių kaip GBM, gydymo būdas. Šios išvados patvirtina, kad mebendazolu gali būti išbandytas klinikiniuose tyrimuose kaip nauja gydymo galimybė smegenų vėžiu sergantiems pacientams.

Mebendazolas gydant prostatos vėžį

Chemoterapija docetakseliu gydant prostatos vėžį turi ribotą tikimybę pagerinti išgyvenamumą. Siekdami pagerinti jos veiksmingumą, mokslininkai tyrė galimybę derinti ją su kitais vaistais. Siekdami rasti tinkamą derinį, jie išbandė 857 vaistus iš repurposing bibliotekų su prostatos vėžio ląstelių linijomis. Mebendazol, kuris, kaip žinoma, slopina mikrotubulių lankstymąsi, pasirodė esąs perspektyviausias kandidatas. Derinyje su docetakseliu mebendazol reikšmingai padidino ląstelių žūtį tiek laboratorinėmis sąlygomis, tiek gyvūnų modeliuose [22]. Ši kombinuotoji terapija buvo nukreipta į mikrotubulų struktūrą dviem skirtingais būdais, dėl to buvo pasiektas didesnis G2/M mitozės blokas ir padidinta apoptozė. Dėl dvigubo gydymo naviko ląstelėms dalijantis susidarė nenormalūs daugiapoliai verpsteliai, todėl atsirado aneuploidinių progenitorinių ląstelių, kurios prisidėjo prie ląstelių žūties. Tyrimų su gyvūnais metu liposomos, kurių sudėtyje buvo ir docetakselio, ir mebendazol, veiksmingai slopino prostatos naviko augimą ir pailgino laiką iki naviko progresavimo [22]. Šie rezultatai rodo, kad docetakselio derinys su Mebendazolm gali būti veiksminga nauja chemoterapijai atsparaus prostatos vėžio gydymo strategija.

Mebendazolas ir vinkristinas smegenų navikų gydymui

Šiuo metu smegenų augliams, pavyzdžiui, žemo laipsnio gliomai, gydyti naudojamas mikrotubulų inhibitorius vinkristinas, tačiau jis prastai prasiskverbia į smegenis ir sukelia rimtą šalutinį poveikį, įskaitant nervų pažeidimus. Mebendazol, FDA patvirtintas vaistas nuo parazitinių infekcijų, tyrimų su gyvūnais metu yra perspektyvus kovojant su smegenų navikais ir efektyviau prasiskverbia į smegenis. Mokslininkai ištyrė mebendazol su gliomos ląstelių linijomis ir nustatė, kad jis, panašiai kaip ir vinkristinas, slopina mikrotubulių formavimąsi, todėl ląstelės žūsta [23]. mebendazolu ir vinkristino veiksmingumas buvo lyginamas su pelėmis, sergančiomis smegenų navikais. Mebendazol reikšmingai pailgino išgyvenamumo laiką, o vinkristinas - ne. Pavyzdžiui, pelių, gydytų Mebendazolm 50 mg/kg ir 100 mg/kg dozėmis, vidutinis išgyvenamumo laikas buvo atitinkamai 17 ir 19 dienų, palyginti su 10,1 dienos kontrolinėje grupėje. Tyrimo metu taip pat įvertintas vaisto toksiškumas. Vinkristinas pelėms sukėlė didelį nervų skausmą ir svorio kritimą, o mebendazol turėjo ne tokį stiprų šalutinį poveikį. Abiejų vaistų derinys padidino toksiškumą ir nervų pažeidimą. Šie rezultatai rodo, kad mebendazol gali būti saugesnė ir veiksmingesnė alternatyva vinkristinui gydant smegenų navikus.

Mebendazolas kasos vėžio gydymui

Išgyvenamumo rodikliai sergant kasos vėžiu yra labai maži, ypač metastazių atvejais. Todėl moksliniais tyrimais buvo nagrinėjamos mebendazolu panaudojimo galimybės kovojant su įvairiomis kasos vėžio stadijomis. Viename tyrime mokslininkai tikrino, ar mebendazol gali užkirsti kelią pirmtakų (prekursorinių) pakitimų atsiradimui, pažeisti naviko gleivinę arba slopinti naviko augimą ir metastazavimą [24]. Naudodami du pelių modelius: ankstyvojo pankreatito (KC modelis) ir pažengusio kasos vėžio (KPC modelis), jie nustatė, kad mebendazol, palyginti su kontroline grupe, reikšmingai sumažino kasos masę, displazijos ir intraepitelinės neoplazijos formavimąsi [24]. Jis taip pat sumažino jungiamojo audinio fibrozę ir kasos žvaigždinių ląstelių, kurios yra fibrogenezės žymenys, aktyvaciją. Agresyviame KPC modelyje mebendazol veiksmingai slopino naviko augimą ir kaip ankstyvoji, ir kaip vėlyvoji intervencija [24]. Jis sumažino bendrą kasos vėžio paplitimą ir kepenų metastazių sunkumą. Pelėms, gydytoms Mebendazolm, nustatytas mažesnis uždegimas, mažesnė displazija ir mažesnė naviko našta, mažiau išplitusių navikų ir metastazių. Tolesnė analizė parodė, kad pelėms, gydytoms Mebendazolm, buvo gerokai mažiau PanIN pažeidimų ir stromos desmoplazijos [24]. Ankstyvosios intervencijos modeliuose mebendazol lėmė reikšmingai mažesnį naviko progresavimo žymenų kiekį ir mažiau išplitusių navikų formavimąsi. Gydomų pelių kasos latakų adenokarcinoma (PDAC) pasireiškė gerokai rečiau, o tai rodo, kad mebendazol sulėtino naviko progresavimą. Šie rezultatai rodo, kad mebendazol reikšmingai sumažina naviko augimą, fibrozę ir riboja vėžio progresavimą kasos vėžio modeliuose. Atsižvelgiant į nedidelį mebendazol toksiškumą ir daug žadančius rezultatus, mebendazol verta toliau tirti kaip galimą adjuvantinę terapiją, siekiant sulėtinti vėžio progresavimą ir užkirsti kelią metastazėms.

Mebendazolas tulžies latakų vėžio gydymui

Remiantis mebendazolu (MBZ) priešvėžiniu potencialu, jo poveikis ciliarinės karcinomos (CCA) ląstelėms buvo tiriamas tiek laboratorinėmis sąlygomis, tiek gyvūnų modeliuose [25]. In vitro eksperimentai su KKU-M213 ląstelių linija parodė, kad MBZ gerokai sumažino ląstelių proliferaciją. Šis sumažėjimas buvo susijęs su žymiu kaspazės-3 - apoptozei itin svarbaus fermento - ekspresijos ir aktyvumo padidėjimu. In vivo, geriant MBZ nuogoms pelėms su po oda ksenografuotais KKU-M213 navikais, šiek tiek sumažėjo naviko augimas [25]. Atlikus TUNEL tyrimą, kuriuo nustatomos apoptozinės ląstelės, nustatyta, kad MBZ gydytų pelių navikų audiniuose padaugėjo apoptozinių ląstelių. Šie rezultatai rodo, kad MBZ gali veiksmingai slopinti CCA ląstelių proliferaciją per apoptozę, aktyvuojamą kaspazės-3. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti MBZ kaip alternatyvaus tulžies latakų vėžio gydymo potencialą.

Citotoksinis ir imunomoduliacinis poveikis

Mebendazolas (Mbz) yra potencialus vaistas nuo vėžio. Iš pradžių manyta, kad jis kovoja su vėžiu slopindamas mikrotubulių formavimąsi, tačiau naujausi tyrimai parodė, kad jis taip pat padeda pakeisti makrofagų tipą iš auglius skatinančio (M2) į juos slopinantį (M1). Moksliniu tyrimu buvo siekiama ištirti Mbz poveikį vėžinėms ląstelėms atskirai ir kartu su kitais vėžio gydymo būdais, pavyzdžiui, citotoksiniais vaistais ir PD-1 antikūnais [26]. Mokslininkai ištyrė solidiniais navikais ir kraujo vėžiu sergančių pacientų navikų mėginius ir pastebėjo, kad nors vien Mbz poveikis buvo nedidelis, jis gerai veikė kartu su kitais gydymo būdais. Ypač Mbz derinimas su PD-1 antikūnu labai sustiprino imuninį atsaką prieš vėžį pelių modelyje, padidindamas M1 makrofagų skaičių ir sumažindamas M2 makrofagų skaičių navikuose. Šie rezultatai rodo, kad Mbz, ypač derinant su tokiais gydymo būdais kaip PD-1 antikūnai, gali būti perspektyvus naujas požiūris į vėžio gydymą.

Mebendazolo vartojimas sergant ūmine mieloidine leukemija

Ūminė mieloidinė leukemija (ŪML) yra dažna ir agresyvi suaugusiųjų leukemijos forma, kurios išgyvenamumas yra mažas. Pagrindinė problema - atsparumas dabartiniam chemoterapiniam gydymui. Mokslininkai išanalizavo daugiau kaip 1000 FDA patvirtintų vaistų ir nustatė, kad mebendazol (MBZ) laboratorijoje veiksmingai slopina AML ląstelių augimą [27-29]. Nustatyta, kad MBZ slopina įvairių AML ląstelių linijų ir AML sergančių pacientų kaulų čiulpų ląstelių augimą žmogaus organizme pasiekiamomis koncentracijomis. Svarbu tai, kad MBZ turėjo minimalų poveikį normalių kraujo ląstelių ir endotelio ląstelių augimui, o tai rodo, kad jis gali būti selektyviai nukreiptas prieš vėžines ląsteles. MBZ sukėlė mitozės sustojimą ir mitozės katastrofą AML ląstelėse, todėl šios vėžinės ląstelės žuvo. Vaistas taip pat slopino pagrindinius signalizavimo kelius (Akt ir Erk), susijusius su AML ląstelių išlikimu ir dauginimusi. Gyvūnų modeliuose gydymas MBZ sulėtino leukemijos progresavimą ir gerokai pailgino išgyvenamumą [27-29]. Šios išvados rodo, kad MBZ galėtų būti naudojamas kaip nauja AML gydymo priemonė, siūlanti potencialų naują gydymo būdą, turintį minimalų šalutinį poveikį.

Mebendazolas galvos ir kaklo vėžio gydymui

Galvos ir kaklo plokščialąstelinė karcinoma (HNSCC) yra dažnas ir agresyvus vėžys, pasižymintis dideliu recidyvų dažniu ir atsparumu chemoterapijai. Atsižvelgdami į naujų gydymo būdų poreikį, mokslininkai ištyrė mebendazolu (MBZ), kaip priešvėžinio preparato, skirto HNSCC gydyti, panaudojimo galimybes. Tyrimuose, kuriuose naudotos dvi žmogaus HNSCC ląstelių linijos CAL27 ir SCC15, MBZ pasižymėjo stipresniu antiproliferaciniu poveikiu nei standartinis chemoterapinis vaistas cisplatina [30]. MBZ veiksmingai slopino ląstelių augimą, stabdė ląstelių ciklo progresavimą, mažino ląstelių migraciją ir indukavo apoptozę (programuojamą ląstelių ląstelių mirtį) HNSCC ląstelėse. Priklausomai nuo konteksto, jis taip pat moduliuodavo su vėžiu susijusius kelius, tokius kaip ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 ir MYC/MAX. Nustatyta, kad MBZ veikia sinergiškai su cisplatina, sustiprindamas jos gebėjimą slopinti ląstelių dauginimąsi ir sukelti apoptozę [30]. Be to, MBZ skatino terminalinių CAL27 ląstelių diferenciaciją ir keratinizaciją (ląstelių brendimo formą) iš CAL27 kilusių navikų gyvūnų modeliuose. Šios išvados rodo, kad MBZ gali būti naudojamas kaip saugus ir veiksmingas HNSCC gydymo būdas, ypač derinant su esamais chemoterapiniais vaistais, pavyzdžiui, cisplatina.

Mebendazolas kaip chemoterapijai atsparios hepatocelulinės karcinomos gydymo būdas

Pacientų, sergančių hepatoblastoma, kepenų vėžio rūšimi, rezultatai dažnai būna prasti, kai augliai nereaguoja į priešoperacinę chemoterapiją ir dėl to yra nepilnai pašalinami chirurginiu būdu. Tyrėjai nustatė, kad mebendazol gali būti chemorezistentiško kepenų vėžio gydymo priemonė. Hepatoblastomos ląstelių kultūrų modeliuose mebendazol reikšmingai slopino tiek trumpalaikį, tiek ilgalaikį naviko ląstelių augimą [31]. Nustatyta, kad vaistas stabdo ląstelių dalijimąsi ir sukelia užprogramuotą ląstelių mirtį, sutrikdydamas genus, dalyvaujančius unvindosomų komplekse. Siekiant ištirti mebendazolu veiksmingumą ikiklinikinėje aplinkoje, auglių turinčioms pelėms penkias dienas per savaitę 16 dienų per burną buvo skiriama 40 mg/kg kūno svorio mebendazol dozė. Gauti rezultatai parodė, kad Mebendazolm gydytų pelių navikų augimas gerokai sumažėjo, palyginti su vehikliu gydytų pelių augimu. Svarbu tai, kad pelės išlaikė stabilų kūno svorį ir nepasikeitė jų išvaizda ar elgesys. Tolesnė gydytų navikų analizė parodė, kad sumažėjo besidauginančių ląstelių skaičius ir padaugėjo ląstelių žūties sričių, kurioms būdingas apoptozės ląstelių ir apoptozės žymens - suskaidytos kaspazės-3. Šie rezultatai rodo, kad mebendazol yra veiksmingas ir saugus naudoti chemorezistentiškam ir agresyviam kepenų vėžiui gydyti.

Mebendazolas: galimi priešvėžiniai ir antivėžiniai mechanizmai

Remiantis įvairiais tyrimais, toliau pateikiami kai kurie galimi mebendazolo priešvėžiniai ir priešvėžiniai mechanizmai [32].

Tubulino depolimerizacija:

Mebendazol (MBZ) pirmą kartą prieš vėžį buvo išbandytas 2002 m., kai buvo įrodyta, kad jis suardo tubuliną žmogaus plaučių vėžio ląstelėse, dėl to ląstelių dalijimasis sustoja ir ląstelės žūsta. Tyrimai su pelėmis, turinčiomis plaučių vėžio navikų, parodė, kad per 14 dienų po gydymo MBZ gerokai sumažėjo naviko augimas. Kitas tyrimas parodė, kad MBZ veiksmingai slopino gliomos (smegenų vėžio rūšis) auglių augimą ląstelių kultūrose ir pelėse, o tai labai pagerino išgyvenamumo rodiklius.

Angiogenezės slopinimas:

Angiogenezė - naujų kraujagyslių formavimasis - yra svarbi naviko augimui. Nustatyta, kad MBZ slopina šį procesą įvairiuose vėžio modeliuose. Jis žymiai sumažino kraujagyslių formavimąsi ir naviko augimą plaučių, krūties, kiaušidžių, kiaušidžių, gaubtinės žarnos ir melanomos vėžio atveju, tačiau neparodė toksiškumo gydomiems gyvūnams. Vaistas taip pat slopino plaučių metastazes (vėžio plitimą į plaučius) pelių plaučių vėžio modeliuose.

Vėžinių procesų slopinimas:

MBZ veikia kelis pagrindinius signalinius kelius, susijusius su vėžio progresavimu. Pavyzdžiui, jis slopino Hedgehog signalizavimo kelią meduloblastomoje, kuri yra dažnas vaikų smegenų navikas, ir dėl to pelės išgyveno ilgiau. Jis taip pat veikė su baltymų kinazėmis susijusius kelius, susijusius su įvairiais vėžiniais susirgimais, įskaitant gaubtinės žarnos ir melanomos, slopindamas vėžinių ląstelių augimą ir skatindamas jų žūtį.

Jautrumas chemoterapijai ir radioterapijai:

MBZ didina chemoterapijos ir radioterapijos veiksmingumą, nes jautrina vėžio ląsteles šiems gydymo būdams. Tyrimai parodė, kad MBZ kartu su radioterapija padidina trigubai neigiamo krūties vėžio ir gliomos gydymo veiksmingumą, nes naviko ląstelės tampa jautresnės pažeidimui ir žūčiai.

Apoptozės indukcija:

Įrodyta, kad MBZ sukelia įvairių vėžinių ląstelių, įskaitant melanomą ir antinksčių žievės karcinomą, apoptozę (užprogramuotą ląstelių mirtį). Jis suaktyvina ląstelių žūtį lemiančius kelius, pavyzdžiui, mitochondrijų kelią, todėl yra veiksmingas prieš vėžį.

Kinazės slopinimas:

Kinazės - tai fermentai, kurie atlieka svarbų vaidmenį vėžinių ląstelių augimui ir išlikimui. MBZ slopina keletą pagrindinių kinazių, įskaitant tas, kurios dalyvauja storosios žarnos vėžio ir melanomos procesuose, ir taip mažina vėžinių ląstelių dauginimąsi ir išgyvenamumą.

Imuninio atsako moduliavimas:

MBZ taip pat moduliuoja imuninį atsaką į navikus. Jis skatina imuninių ląstelių, atakuojančių vėžines ląsteles, aktyvumą ir mažina veiksnius, skatinančius naviko augimą. Tyrimai parodė, kad MBZ gali stimuliuoti priešvėžinį imuninį atsaką, todėl jis yra perspektyvus imunoterapijos kandidatas. Apskritai mebendazol turi priešvėžinio poveikio potencialą, pasireiškiantį įvairiais mechanizmais, įskaitant trukdymą naviko ląstelių dalijimuisi, kraujagyslių formavimosi navikuose slopinimą, poveikį naviko augimo keliams, chemoterapijos ir radioterapijos veiksmingumo didinimą, naviko ląstelių žūties sukėlimą, pagrindinių fermentų slopinimą ir imuninio atsako prieš naviko ląsteles moduliavimą. Šios išvados leidžia manyti, kad MBZ vėl galėtų būti naudojamas vėžio gydymui, suteikiant naują viltį įvairių tipų vėžiu sergantiems pacientams.

Nuorodos

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. ir Hong, S.J., 2021 m. Albendazolas ir mebendazolas kaip antiparazitiniai ir priešvėžiniai preparatai: atnaujinta informacija. Korėjos parazitologijos žurnalas, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazolo monoterapija ir ilgalaikė metastazavusios antinksčių žievės karcinomos ligos kontrolė.  Praktika. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Vaistų perkėlimas iš laboratorijos prie lovos: naviko remisija antihelmintiniu vaistu mebendazolu gydant atsparų metastazavusiam storosios žarnos vėžiui. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazolas; nuo antiparazitinio vaisto iki perspektyvaus kandidato vaistų perskirstymui storosios žarnos vėžio gydymui. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazitinis vaistas mebendazolas yra naudingas išgyvenamumo požiūriu 2 ikiklinikiniuose daugiaformės glioblastomos modeliuose. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H. ir kt. Autorių pataisymas: Benzimidazolai sukelia žmogaus glioblastomos ląstelių apoptozę ir piroptozę, stabdydami ląstelių ciklą. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Skirtingų mebendazolo polimorfų prasiskverbimas į smegenis ir veiksmingumas pelių smegenų naviko modelyje.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Mebendazolo, kaip vinkristino pakaitalo smegenų augliams gydyti, panaudojimas.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Naujų patvirtintų vaistų indikacijų prognozavimas naudojant proteochemometrinį metodą.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Antihelmintiko mebendazolo, kaip ežiuko inhibitoriaus, paskirties pakeitimas.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Mebendazolo panaudojimas meduloblastomai gydyti. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Mikrotubulus nukreipiančios medžiagos gali jautrinti vėžio ląsteles jonizuojančiajai spinduliuotei pagal tarpfazinį mechanizmą. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X. ir kt. In silico molekulinio taikinio prognozavimas atskleidžia, kad mebendazolas yra stiprus MAPK14 inhibitorius.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazolas sustiprina spindulinę terapiją sergant trigubai neigiamu krūties vėžiu. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. ir Koegel, A., 2024 m. Mebendazolo repurposing against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. ir Jeong, B.K., 2021 m. Benzimidazolo darinių, ypač mebendazolo, priešvėžinis poveikis trigubai neigiamam krūties vėžiui (TNBC) ir radioterapijai atspariam TNBC in vivo ir in vitro. Molekulės, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazolo ir nesteroidinių priešuždegiminių vaistų derinys, mažinantis naviko iniciaciją ikiklinikiniame storosios žarnos vėžio modelyje. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Mebendazolo potencialas ir mechanizmas kiaušidžių vėžio gydymui ir priežiūrai. Ginekologinė onkologija, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. ir Riggins, G.J., 2020 m. Mebendazolas slopina naviko augimą ir užkerta kelią plaučių metastazėms išplitusio skydliaukės vėžio modeliuose. Su endokrinine sistema susijęs vėžys, 27(3), p. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. ir Riggins, G.J., 2018. Mebendazolo ir radiacijos derinys padidina išgyvenamumą dėl priešvėžinių mechanizmų intrakranijiniame graužikų piktybinės meningiomos modelyje. Neuroonkologijos žurnalas, 140, p. 529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. ir Riggins, G.J., 2011. antiparazitinis vaistas Mebendazolas yra naudingas išgyvenamumui 2 ikiklinikiniuose daugiaformės glioblastomos modeliuose. Neuroonkologija, 13(9), p. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. ir kt.Mebendazolo, kaip klinikinio kandidato, sinergizuojančio su docetakseliu prostatos vėžio gydymui, perrinkimas. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. ir kt.Mebendazolo, kaip vinkristino pakaitalo smegenų navikams gydyti, panaudojimas. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazolas trikdo stromos desmoplaziją ir naviko genezę dviejuose kasos vėžio modeliuose. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. ANTIPARAZITINIŲ VARTOJIMŲ MEBENDAZOLO ĮTAKA CHOLANGIOKARCINOMOS RASTAI. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. ir Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazolas sustiprina priešvėžinį irinotekano ir kontrolinio taško inhibitoriaus poveikį in vitro ir in vivo. Onkologijos metraštis, 34, p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. ir Gu, H., 2018. Mebendazolas pasižymi stipriu priešleukeminiu aktyvumu ūminės mieloidinės leukemijos atžvilgiu. Experimental cell research, 369(1), p. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. ir Wang, W., 2020 m. Mebendazolas yra stiprus chemorezistentiškų T ląstelių ūminės limfoblastinės leukemijos ląstelių inhibitorius. Toksikologija ir taikomoji farmakologija, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. ir Aali, E., 2020 m. Antihelmintinis vaistas mebendazolas sukelia apoptozę suaugusiųjų T ląstelių leukemijos (limfomos) vėžio ląstelėse: in vitro tyrimas. Tarptautinis hematologijos- onkologijos ir kamieninių ląstelių tyrimų žurnalas, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. ir Zou, Y., 2017 m. Anthelmintikas mebendazolas sustiprina cisplatinos poveikį slopinant ląstelių proliferaciją ir skatina galvos ir kaklo plokščialąstelinės karcinomos (HNSCC) diferenciaciją. Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. ir Schmid, I., 2022. Vėžiniai susirgimai, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. ir Bresciani, R., 2019 m. Mebendazolas kaip kandidatas vaistų perskirstymui onkologijoje: išsami dabartinės literatūros apžvalga. Vėžiniai susirgimai, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284