Metileno mėlynasis - Mokomoji medžiaga

Metileno mėlynasis (MB) yra cheminis junginys (3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5- natrio chloridas), plačiai naudojamas medicinoje [1]. Pirmą kartą Heinrichas Caro jį pagamino kaip tekstilės dažiklį, tačiau netrukus mokslininkai atrado, kad jis gali būti naudingas medicinoje.

Ankstyvieji tyrimai parodė, kad MB galima naudoti kaip medicininį dažiklį ląstelėms mikroskopu apšviesti, o vėliau tokie mokslininkai kaip Ehrlichas ir Guttmanas nustatė, kad jis veiksmingai gydo maliariją. Dėl šio atradimo MB tapo svarbiu vaistu daugelyje karinių kampanijų, nors turėjo keistą šalutinį poveikį - šlapimas tapdavo mėlynas. Nors šis šalutinis poveikis nebuvo populiarus tarp kareivių, jis turėjo netikėtą panaudojimą psichiatrijoje. Gydytojai, norėdami patikrinti, ar pacientai vartoja jiems paskirtus vaistus, į vaistus pridėdavo MB, nes mėlyna šlapimo spalva patvirtindavo, kad pacientai jų laikosi [2, 3].

Ilgainiui mokslininkai atrado, kad pats MB pasižymi raminamuoju poveikiu, todėl jis buvo pradėtas naudoti psichiatrijoje ir prisidėjo prie ankstyvųjų antipsichozinių vaistų kūrimo.

Šiuo metu Maisto ir vaistų administracija yra patvirtinusi, kad MB gydoma methemoglobinemija - kraujo sutrikimas, kurio metu sutrinka deguonies tiekimas, taip pat juo gydoma ifosfamido sukelta encefalopatija - šalutinis kai kurių priešvėžinių gydymo metodų poveikis.

MB vartojamas ir senyviems pacientams šlapimo takų infekcijoms, vaikų maliarijai ir vazopleginio šoko atvejams, kai gydymas adrenalinu nepadeda, gydyti. Be gydomųjų paskirčių, MB paprastai naudojamas kaip žymimasis dažiklis chirurgijoje, padedantis vizualizuoti audinius [1-3].

Pastaraisiais metais metileno mėlynasis plačiai tiriamas dėl jo potencialo neurologiniam gydymui - jis naudingas gydant psichozę ir gerinant atmintį bei pažintines funkcijas, pavyzdžiui, sergant Alzheimerio liga.

Metileno mėlynasis poveikis smegenų sveikatai (tyrimai su žmonėmis ir gyvūnais)

Naujausi tyrimai parodė, kad metileno mėlynasis (MB) gali padėti gydyti su smegenimis susijusias ligas, nes apsaugo neuronus, didina antioksidantų aktyvumą ir gerina mitochondrijų funkciją. Iš pradžių naudotas kitose medicininėse terapijose, MB gerina atmintį, apsaugo smegenų ląsteles ir mažina uždegimą sergant tokiomis ligomis kaip Alzheimerio liga, smegenų traumos ir insultas. Jis palaiko smegenų energiją ir kovoja su oksidaciniu stresu, todėl yra naudingas smegenų sveikatai ir apsaugai.

MB efektyviai patenka į smegenis, ypač vartojant į veną (IV), kur jo koncentracija yra didesnė nei geriamųjų dozių. MB kaupiasi įvairiuose audiniuose, įskaitant smegenis, kur jo kiekis gali būti iki dešimties kartų didesnis nei kraujyje vos per vieną valandą po injekcijos. Organizme jis greitai išplinta į plaučius, kepenis, inkstus ir širdį. Mokslininkai taip pat sukūrė modifikuotą MB formą, kuri dar geriau prasiskverbia į smegenis ir šiuo metu bandoma klinikiniuose tyrimuose.

Tyrimai su žmonėmis ir gyvūnais parodė, kad metileno mėlynasis įvairiais būdais palaiko smegenų sveikatą. Tai, be kita ko, didina mitochondrijų funkciją, gerina deguonies apykaitą ir apsaugo nuo su amžiumi susijusio pažinimo funkcijų silpnėjimo. Rodriguezas ir kiti (2016) atliko atsitiktinių imčių dvigubai aklą klinikinį tyrimą, kurio metu vertino MB poveikį sveikų asmenų dėmesiui ir atminčiai. Po mažų MB dozių vartojimo funkcinė MRT parodė padidėjusį aktyvumą smegenų srityse, susijusiose su dėmesio ir atminties apdorojimu, tokiose kaip insulinė žievė ir prefrontalinė žievė. Įdomu tai, kad dalyviams taip pat pagerėjo 7% atminties atgavimo tikslumas [4]. Šie rezultatai patvirtina, kad MB gali pagerinti smegenų funkciją ir atmintį sveikiems žmonėms.

Be to, Rodriguezas ir kiti (2017) kitame tyrime nustatė, kad MB sumažino kraujotaką tam tikrose su užduotimis susijusiose smegenų srityse. Dar svarbiau, kad MB sustiprino jungtis su suvokimu ir atmintimi susijusiose srityse ramybės metu [5]. Tai rodo, kad MB gali moduliuoti smegenų tinklus, potencialiai gerindamas pažintines funkcijas. Be to. Telch ir kiti (2014) atliko klinikinis tyrimas su žmonėmis, kuriuo siekiama ištirti MB poveikį baimės išnykimui ir atminčiai. Klaustrofobija sergantiems suaugusiesiems atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirta gauti 260 mg MB arba placebo iš karto po poveikio terapijos seansų [6]. Po mėnesio dalyviai, kurie iš pradžių jautė mažą baimę, jautė gerokai mažiau baimės, jei gavo MB, palyginti su placebu. MB taip pat sustiprino atsitiktinę kontekstinę atmintį, o tai rodo geresnį atminties išsaugojimą. Tačiau dalyviams, kurių baimės lygis po mokymų buvo aukštesnis, nauda buvo mažesnė ar net pablogėjo, o tai rodo, kad MB gali būti veiksmingiausias, kai skiriamas po sėkmingos poveikio terapijos.

Be to, Alda ir kiti (2017) atliko šešių mėnesių dvigubai aklą kryžminį tyrimą, siekdami ištirti metileno mėlynąjį (MB) kaip papildomą bipolinio sutrikimo liekamųjų simptomų gydymo priemonę [7]. Trisdešimt septyniems dalyviams, gydytiems lamotriginu, buvo skiriama maža (15 mg) arba aktyvioji (195 mg) MB dozė. Tyrimas parodė, kad aktyvioji MB dozė (195 mg) reikšmingai sumažino depresijos simptomus tiek pagal Montgomerio ir Osbergo, tiek pagal Hamiltono skales (P = 0,02 ir P = 0,05). Nerimo simptomai taip pat reikšmingai pagerėjo (P = 0,02), o manijos simptomai visą laiką išliko stabilūs. Nors MB neturėjo reikšmingo poveikio kognityviniams simptomams, jis buvo gerai toleruojamas ir turėjo nedidelį šalutinį poveikį. Šie rezultatai rodo, kad MB gali palengvinti depresiją ir nerimą sergant bipoliniu sutrikimu, kai jis vartojamas kartu su standartiniu gydymu.

Domínguez-Rojas ir kt. (2022 m.) pranešė apie MB kaip gyvybę gelbstintį gydymą vaikų pacientui, kuriam dėl listerijų sukelto meningito buvo atsparus sepsinis šokas [8]. MB greitai pagerino hemodinamiką, todėl buvo galima veiksmingai nutraukti vazopresorių vartojimą ir normalizuoti laktato kiekį. Nors pacientui pasireiškė su meningitu susijusios neurologinės pasekmės, nepageidaujamo MB poveikio nepastebėta. Šis atvejis rodo, kad MB gali padėti gydyti sunkią vazoplegiją, kai kiti gydymo būdai nepadeda, nors reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Kitame atvejo tyrime Gharaibeh ir kiti (2019) tyrė režimą, skirtą išvengti ifosfamido sukeltos encefalopatijos (IIE) vėžiu sergančiam pacientui [9]. Režimas apjungė metileno mėlynąjį (50 mg kas 6 val.), tiaminą ir hidrataciją prieš chemoterapiją. MB veiksmingai sumažino neurologines komplikacijas, todėl pacientas galėjo baigti chemoterapiją be reikšmingos encefalopatijos. Šis atvejis rodo, kad MB gali padėti išvengti IIE ir palengvinti vėžio gydymą.

2016 m. Gurejevo ir kt. atliktame tyrime mokslininkai nustatė, kad 60 dienų gydant peles metileno mėlynuoju sumažėja su amžiumi susijęs fizinio aktyvumo, tyrinėjimo ir nerimo elgesio mažėjimas [10]. Gydymas taip pat padidino reaktyviųjų deguonies formų (ROS) kiekį smegenų mitochondrijose, o tai suaktyvino Nrf2/ARE signalinį kelią. Šis suaktyvinimas pagerino mitochondrijų biogenezę ir funkciją bei atkūrė svarbius mitochondrijų genus, tokius kaip NRF1, MTCOX1, TFAM ir SOD2, padidindamas bendrą mitochondrijų atsparumą. Šie rezultatai rodo, kad metileno mėlynasis gali apsaugoti smegenis nuo su amžiumi susijusio smegenų nykimo. Kitame tyrime su gyvūnais Riha ir kiti (2005) vertino įvairių MB dozių poveikį žiurkių atminčiai ir deguonies suvartojimui smegenyse [11]. Optimali buvo 4 mg/kg dozė, kuri pagerino objektų atpažinimą ir pripratimą be šalutinio poveikio elgesiui, o didesnės dozės sukėlė nespecifinį poveikį. MB taip pat didino smegenų deguonies suvartojimą priklausomai nuo dozės, o tai koreliavo su geresniu atminties išlaikymu. Rezultatai patvirtina, kad MB gerina atmintį veikdamas deguonies apykaitą smegenyse.

Be to, Callaway ir kiti (2004) tyrė metileno mėlynojo poveikį žiurkių mitochondrijų aktyvumui ir atminčiai [12]. Maža 1 mg/kg dozė reikšmingai padidino citochromo c oksidazės aktyvumą praėjus 24 valandoms po injekcijos ir pagerino erdvinės atminties išlaikymą. MB gydytų žiurkių teisingi atsakymai labirinte buvo 66%, palyginti su 31% kontrolinėje grupėje. Šie rezultatai rodo MB gebėjimą pagerinti pažinimo funkciją didinant mitochondrijų efektyvumą.

Be to, Lin ir kiti (2012) tyrė MB poveikį mitochondrijų funkcijai ir smegenų metabolizmui in vitro ir gyvūnų modeliuose [13]. Rezultatai parodė, kad MB padidina mitochondrijų deguonies suvartojimą, gliukozės pasisavinimą ir smegenų kraujotaką (CBF), ypač hipokampe ir motorinėje žievėje. Nustatyta, kad mažo deguonies kiekio sąlygomis MB padidina deguonies ekstrakciją (OEF) 49% ir sumažina oksidacinę žalą, susijusią su išeminiu insultu. Šie rezultatai patvirtina, kad MB yra smegenų medžiagų apykaitą gerinanti medžiaga, kurią galima taikyti neurodegeneracinių ligų ir atsigavimo po insulto atvejais. Kitame tyrime, Tucker et al (2018) apžvelgė metileno mėlynojo vaidmenį palaikant mitochondrijų funkciją ir neuroprotekciją. MB mitochondrijose veikia kaip "redokso cikliatorius", padedantis ląstelėms efektyviau gaminti energiją, net kai kai kurie mitochondrijų keliai yra sutrikę. Jis mažina oksidacinį stresą ir stiprina antioksidacinę apsaugą [14]. Kliniškai MB buvo naudojamas methemoglobinemijai gydyti, atkuriant normalią hemoglobino funkciją, kaip, pavyzdžiui, "Blue Fugates" šeimos atvejais.

Kitame tyrime Wrubel ir kiti (2007) įrodė, kad MB gali pagerinti mokymąsi ir atmintį, nes yra naudingas medžiagų apykaitai [15]. Vartojant 1 mg/kg dozę, žiurkės, gydytos MB, per tris dienas išmoko atskirti duobutes su masalu nuo duobučių be masalo, priešingai nei kontrolinės grupės, gydytos fiziologiniu tirpalu. Tyrimas taip pat susiejo MB kognityvinį poveikį su padidėjusiu citochromo c oksidazės, pagrindinio mitochondrijų fermento, aktyvumu, kuris buvo 70% didesnis MB gydytose žiurkėse. Šie rezultatai rodo, kad MB gerina atminties išsaugojimą didindamas energijos apykaitą smegenyse, todėl tai yra perspektyvi intervencija sprendžiant mokymosi problemas.

Be to, Haouzi ir kiti (2020) įvertino MB kaip apsinuodijimo vandenilio sulfidu (H2S), sukeliančio sunkius smegenų ir širdies pažeidimus, gydymo priemonę [16]. MB redokso savybės padeda atkurti mitochondrijų energijos gamybą, neutralizuodamos H2S, kuris blokuoja normalius ląstelių procesus, poveikį. Atliekant tyrimus su gyvūnais, MB sumažino neurologinius pažeidimus, pagerino motorinius įgūdžius ir sumažino mirtingumą. MB gebėjimas atkurti deguonies panaudojimą ir sumažinti reaktyvių deguonies formų (ROS) kiekį leidžia jį laikyti potencialiu universaliu priešnuodžiu prieš mitochondrijų toksinus, tokius kaip H2S ir cianidas. Be to, Zhang et al (2006) ištyrė neuroprotekcinį MB poveikį rotenono sukeltos regos nervo neuropatijos modeliui, imituojančiam mitochondrijų disfunkciją, pastebimą sergant tokiomis ligomis kaip Leberio regos nervo neuropatija [17]. Rotenonas sukėlė žymų tinklainės ląstelių nykimą, tačiau tuo pat metu gydant MB skirtingomis dozėmis buvo išvengta šios degeneracijos priklausomai nuo dozės. Nustatyta, kad MB panaikina oksidacinį stresą ir atkuria deguonies suvartojimą, kurį sutrikdė rotenonas. Šie rezultatai leidžia manyti, kad MB gali būti gydomoji priemonė regos nervo neuropatijai ir kitoms neurodegeneracinėms ligoms, susijusioms su mitochondrijų disfunkcija, gydyti.

Singh ir kt. (2023) atliko tyrimą, kurio metu, naudodami vaizdinę medžiagą kraujo tėkmei ir medžiagų apykaitos pokyčiams matuoti, tyrė metileno mėlynojo (MB) poveikį žmonių ir žiurkių smegenų medžiagų apykaitai [18]. Žmonėms į veną buvo suleistos 0,5 ir 1 mg/kg, o žiurkėms - 2 ir 4 mg/kg MB dozės. Nustebino tai, kad MB sumažino globalią smegenų kraujotaką ir deguonies apykaitą žmonėms bei gliukozės apykaitą žiurkėms, o jo poveikis priklausė nuo dozės. Šie rezultatai rodo galimą hormoninį poveikį, kai didesnės MB dozės gali slopinti, o ne skatinti medžiagų apykaitą. Tyrimas rodo, kad MB metabolinis poveikis gali būti ryškesnis esant sutrikusiai smegenų medžiagų apykaitai nei sveikiems žmonėms.

Be to, Rojas ir kiti (2009) tyrė MB poveikį žiurkių neurotoksino sukeltiems pažeidimams [19]. Kartu su rotenonu (Rot), neurotoksinu, sukeliančiu "metabolinį insultą" striatume, vartojamas MB gerokai sumažino pažeidimo dydį ir oksidacinį stresą. MB taip pat išsaugojo citochromo oksidazės aktyvumą su motorika susijusiose smegenų srityse ir išlaikė bazinių ganglijų ir talamokortikalinių grandinių ryšį. Elgesio požiūriu MB pagerino Rot sukeltą motorinę asimetriją. Šie rezultatai patvirtina neuroprotekcinį MB vaidmenį mažinant oksidacinį stresą, išsaugant energijos apykaitą ir apsaugant neuroninius tinklus.

Be to, Gonzalez-Lima ir Bruchey (2004 m.) nustatė, kad MB vaidina svarbų vaidmenį gerinant žiurkių baimės išnykimo atmintį [20]. MB (4 mg/kg, į pilvą) buvo skiriamas kasdien penkias dienas po baimės išnykimo mokymų, todėl, palyginti su kontroline grupe, gerokai sumažėjo sušalimo reakcijos į sąlyginius garsus. MB taip pat padidino smegenų medžiagų apykaitos aktyvumą pagrindinėse prefrontalinėse srityse, tokiose kaip infralimbinė žievė, o tai koreliavo su geresniu atminties išlaikymu. Tai leidžia manyti, kad MB gerina ekstinkcinę atmintį didindamas smegenų energijos apykaitą ir citochromo oksidazės aktyvumą.

Be to, Bhurtel ir kiti (2018) tyrė MB poveikį Parkinsono ligos (PD) modeliams, naudodami MPTP ir MPP+ neurotoksinus [21]. Prieš gydymą MB reikšmingai sumažino dopaminerginių neuronų nykimą, glijos suaktyvėjimą ir dopamino trūkumą. Jis taip pat padidino smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) kiekį ir suaktyvino Erk signalinį kelią, kurie abu yra svarbūs neuronų išlikimui ir dopamino gamybai. Šių kelių blokavimas panaikino apsauginį MB poveikį, taip pabrėždamas jų svarbą MB tarpininkaujamai neuroprotekcijai.

Be to, Abdel-Salam et al (2014) įvertino metileno mėlynojo (MB) neuroprotekcinį poveikį nuo rotenono sukeltos žalos žiurkėms [22], Parkinsono ligos modeliui. Rotenonas (1,5 mg/kg, tris kartus per savaitę) sukėlė didelį oksidacinį stresą, uždegimą, apoptozę ir dopaminerginių neuronų nykimą. Kartu vartojant MB (5, 10 arba 20 mg/kg per parą) sumažėjo oksidacinio streso žymenų, tokių kaip malondialdehidas (MDA) ir azoto oksidas (NO), sumažėjo oksidacinio streso rodiklių, atkurtas antioksidantų, tokių kaip glutationas, kiekis ir padidėjo apsauginių fermentų (AChE ir PON1) kiekis. MB taip pat sumažino uždegimo (TNF-α) ir apoptozės (kaspazė-3) žymenis, išsaugodamas dopaminerginius neuronus. Šie rezultatai rodo, kad MB apsaugo nuo oksidacinės pažaidos, uždegimo ir neuronų nykimo Parkinsono ligos modeliuose.

Kitame tyrime, kurį atliko Abdel-Salam et al. (2016), žiurkės, veikiamos pesticidu malationu, kuris sukelia didelį oksidacinį stresą ir smegenų pažeidimą, buvo gydomos MB (5 arba 10 mg/kg) [23]. Malationas padidino lipidų peroksidaciją (MDA 32,8%), azoto oksido kiekį (51,4%) ir neuronų degeneraciją. Nustatyta, kad kartu vartojant MB reikšmingai sumažėja oksidacinis stresas, atkuriamas antioksidantų kiekis (GSH padidėjo iki 67,7%) ir pagerėja fermentų aktyvumas (PON1 - 30,9%). Histopatologiniai tyrimai parodė, kad MB sumažino neuronų pažeidimus ir glijos ląstelių suaktyvėjimą. Šie rezultatai rodo, kad MB gali neutralizuoti pesticidų poveikio sukeltą neurotoksiškumą

2016 m. Abdel-Salam ir kt. taip pat tyrė MB poveikį oksidaciniam stresui ir smegenų pažeidimams, kuriuos sukėlė toluenas - neurotoksiškas tirpiklis [24]. Dėl tolueno poveikio padidėjo oksidacinės pažaidos žymenys, sumažėjo glutationo (GSH) kiekis ir sukėlė uždegimą (padidėjo NF-κB). Gydymas MB sumažino oksidacinio streso žymenis (MDA, nitritus), sumažino uždegimą ir atkūrė neurotrofinio veiksnio (BDNF) kiekį. Jis taip pat slopino apoptozės kelius, mažindamas kaspazės-3 aktyvumą, ir pagerino glijos ląstelių funkciją (normalizavosi GFAP lygis). Šie rezultatai rodo, kad MB apsaugo nuo cheminių medžiagų sukelto neurotoksiškumo mažindamas oksidacinį stresą, uždegimą ir ląstelių mirtį.

Kitame tyrime su gyvūnais Wu ir kiti (2024) parodė, kad metileno mėlynasis (MB) veiksmingai gerina žiurkių pažinimo ir neuronų sutrikimus, kuriuos sukėlė pakartotinis neonatalinis izoflurano (ISO) poveikis [25]. Tris kartus prieš kiekvieną ISO poveikį suleidus 1 mg/kg dozę į pilvą, MB pagerino mokymąsi ir atmintį atliekant elgesio testus, pavyzdžiui, Barneso labirintą. Jis taip pat sumažino neuronų pažeidimus, apoptozę, mitochondrijų fragmentaciją ir neurouždegimą, išlaikydamas kraujo-smegenų barjero vientisumą. Šie rezultatai patvirtina, kad MB yra perspektyvi intervencinė priemonė siekiant apsaugoti besivystančias smegenis nuo anestezijos sukeltų pažeidimų. Be to, Goma ir kiti (2021 m.) tyrė apsauginį MB vaidmenį nuo vario oksido nanodalelių (CuO-NP) sukelto neurotoksiškumo žiurkėms [26]. MB (1 mg/kg) išsaugojo neurologinę funkciją, sumažino oksidacinę žalą ir užkirto kelią mitochondrijų disfunkcijai bei neuronų apoptozei. Jis reikšmingai neutralizavo toksinį CuO-NP poveikį, įskaitant padidėjusius oksidacinio streso ir smegenų pažeidimo žymenis. Šie rezultatai rodo antioksidacinį ir mitochondrijų apsauginį MB potencialą nuo aplinkos neurotoksinų.

Metileno mėlyna spalva nuotaikos sutrikimams gydyti

Tyrimai rodo, kad metileno mėlynasis (MB) gali padėti gydyti nuotaikos sutrikimus, pavyzdžiui, depresiją ir nerimą. Narsapur ir Naylor (1983 m.) vieni pirmųjų ištyrė MB pacientams, sergantiems maniakine depresine psichoze, kurie nereagavo į standartinį gydymą [27]. Jie nustatė, kad 14 iš 22 pacientų būklė pagerėjo pradėjus vartoti geriamąjį MB (po 100 mg du arba tris kartus per dieną), o dviem pacientams trumpalaikę naudą davė intraveninis MB. Vėliau Naylor ir kiti (1986) atliko dvejus metus trukusį tyrimą, kuriame lygino mažą MB dozę (15 mg per dieną) su didesne (300 mg per dieną) [27]. Didesnė dozė reikšmingai sumažino depresijos simptomus, tačiau net ir maža dozė sumažino hospitalizacijų skaičių, o tai rodo, kad net ir mažesnės dozės duoda naudos.

Kitas Naylor ir kt. (1987) atliktas tyrimas patvirtino, kad 15 mg per parą MB dozė padėjo palengvinti sunkią depresiją 35 pacientams [27]. Tyrimai su gyvūnais taip pat patvirtina antidepresinį ir nerimą mažinantį MB poveikį. Eroglu ir Caglayan (1997) nustatė, kad MB pagerino simptomus žiurkėms, vartojant 7,5-30 mg/kg dozes, tačiau didesnės dozės (60 mg/kg) buvo mažiau veiksmingos ir rodė U formos atsako kreivę [27].

Panašiai Kurtas ir kiti (2004) nustatė, kad MB panaikino sildenafilio sukeltą žiurkių nerimą. Guimarãesas ir kiti (1994) bei de-Oliveira ir Guimarãesas (1999) parodė, kad MB injekcija į tam tikras smegenų sritis sumažino nerimą priklausomai nuo dozės [27]. Daug vilčių teikia ir MB analogų tyrimai. Harvey ir kiti (2010) parodė, kad panašus junginys metileno žaluma gyvūnams turi antidepresinį poveikį, panašų į MB [27]. Delportas ir kiti (2014) nustatė, kad lazuritas B (MB metabolitas) ir etiltionino chloridas (ETC) sumažino į depresiją panašų žiurkių elgesį be reikšmingo MAO-A slopinimo, o tai rodo mažesnį šalutinį poveikį [27]. Šie tyrimai taip pat parodė, kad MB, atrodo, veikia per kelis mechanizmus, įskaitant MAO-A slopinimą, mitochondrijų stiprinimą ir NO kelio moduliavimą.

Metileno mėlynasis palaiko mitochondrijų funkciją esant smegenų ir neurologiniams sutrikimams

Mitochondrijų disfunkcija yra pagrindinis daugelio smegenų ligų veiksnys, sukeliantis uždegimą, oksidacinį stresą ir ląstelių energijos trūkumą [28]. Metileno mėlynasis (MB), FDA patvirtintas vaistas, tradiciškai naudojamas tokioms būklėms, kaip methemoglobinemija ir apsinuodijimas cianidu, neseniai parodė, kad gali padėti spręsti šias mitochondrijų problemas neurologinėse ligose.

MB veikia kaip pagalbinė medžiaga energiją gaminančioms ląstelių mitochondrijų dalims. Jo paskirtis - pernešti elektronus mitochondrijų elektronų pernašos grandinėje, ypač užsikimšus I ir III kompleksams [28]. Šis veiksmas padeda atkurti normalų elektronų srautą, todėl mitochondrijos gali efektyviau gaminti energiją. Taip MB sumažina kenksmingų molekulių, vadinamų reaktyviosiomis deguonies formomis (ROS), kurios dažnai lemia ląstelių pažeidimus ir uždegimus, gamybą.

Alzheimerio liga, Parkinsono liga, insultas ir galvos smegenų trauma (TBI) yra dažni mitochondrijų disfunkcijos ir energijos trūkumo atvejai.

Štai kaip MB gali padėti tokiomis sąlygomis:

• Alzheimerio liga (AD): Įrodyta, kad MB mažina beta amiloido baltymų, susijusių su Alzheimerio liga, kiekį [28]. Tai užkerta kelią šių baltymų trukdžiams mitochondrijų fermentams ir padeda išsaugoti mitochondrijų funkciją. MB taip pat slopina tau baltymų, dar vieno AD požymio, sulipimą ir, kaip pastebėta, gerina atmintį ir pažinimo funkciją tiek atliekant tyrimus su gyvūnais, tiek klinikinius tyrimus su žmonėmis.
• Trauminis smegenų sužalojimas (TBI): Po traumos MB gali sumažinti smegenų pabrinkimą, apsaugoti kraujo-smegenų barjerą ir sumažinti ląstelių žūtį smegenyse [28]. Tyrimai parodė, kad mažos MB dozės, skiriamos netrukus po traumos, gali gerokai pagerinti neuronų išgyvenamumą ir paskatinti regeneraciją, nes pagerina mitochondrijų funkciją ir energijos gamybą.
• Insultas: Išeminio insulto modeliuose MB pagerina pagrindinių mitochondrijų kompleksų aktyvumą, padidina gliukozės įsisavinimą ir deguonies suvartojimą [28]. Šis poveikis padeda atkurti energijos balansą smegenų ląstelėse ir sumažinti insulto pažeistą plotą.
• Parkinsono liga: MB pasižymėjo apsauginiu poveikiu Parkinsono ligos paveiktiems dopaminą gaminantiems neuronams [28]. Mažindamas oksidacinį stresą ir skatindamas mitochondrijų sveikatą, MB padeda išsaugoti neuronų funkciją modeliuose, kuriuose yra mitochondrijų toksinų.

MB gali padidinti mitochondrijų efektyvumą, sumažinti oksidacinį stresą ir pagerinti ląstelių energijos gamybą, todėl jis yra perspektyvi galimybė gydyti įvairius smegenų sutrikimus, susijusius su mitochondrijų problemomis. MB gebėjimas pereiti per kraujo-smegenų barjerą ir veikti neuronų mitochondrijas didina jo terapinį potencialą.

Metileno mėlynasis Alzheimerio liga (tyrimai su žmonėmis ir gyvūnais)

Metileno mėlynasis aktyviai kovoja su tau agregacija, apsaugo mitochondrijas ir gerina kognityvines funkcijas, todėl jis gali būti tinkamas Alzheimerio ligai gydyti.

Ikiklinikiniais ir klinikiniais tyrimais įrodyta, kad jis gali sulėtinti ligos progresavimą, ypač kai derinamas su pažangiais pristatymo metodais arba optimizuotu dozavimu. Liu ir kt. 2024 m. atliktame tyrime jie sukūrė optimizuotą metodą, naudodami metileno mėlynąjį (MB) kartu su juoduoju fosforu (BP) kovai su Alzheimerio liga (AD) [29]. MB, tau agregacijos inhibitorius, buvo tiekiamas intranazaliniu būdu naudojant BP pagrindu sukurtą hidrogelį. Šis metodas aplenkė kraujo-smegenų barjerą (BBB), užtikrindamas ilgalaikį išsiskyrimą ir tiesioginį pristatymą į smegenis. Pelių modeliuose ši strategija slopino tau agregaciją, atkūrė mitochondrijų funkciją, sumažino nervų sistemos uždegimą ir pagerino pažinimą. Šie rezultatai rodo, kad MB gali padėti kovoti su Alzhaimerio liga, ypač kai ji derinama su pažangiomis vaistų pristatymo sistemomis.

Be to, Zakaria ir kiti (2016) įvertino MB gebėjimą apsaugoti mitochondrijas nuo beta amiloido (Aβ) toksiškumo, kuris yra pagrindinis AD progresavimo veiksnys [30]. Konkrečiai, MB sumažino Aβ kiekį ir jo prisijungimą prie amiloidą surišančios alkoholio dehidrogenazės (ABAD), išsaugodamas mitochondrijų funkciją. Be to, MB pagerino ląstelių išgyvenamumą, sumažino oksidacinį stresą ir atstatė estradiolio - smegenų sveikatai būtino hormono - kiekį. Šis poveikis rodo, kad MB vaidina svarbų vaidmenį apsaugant neuronus ir lėtinant Alzheimerio ligos progresavimą.

Per klinikinį tyrimą Wilcockas ir kiti (2018) III fazės tyrime tyrė leukometiltioniną (LMTM), MB formą, kaip savarankišką lengvos formos AD gydymą [31]. Pacientams, gavusiems LMTM (100 mg arba 4 mg du kartus per parą), reikšmingai pagerėjo kognityviniai ir funkciniai rezultatai, sumažėjo smegenų atrofija ir padidėjo gliukozės įsisavinimas. Įdomu tai, kad mažos dozės (4 mg) buvo tokios pat veiksmingos kaip ir didesnės, todėl LMTM yra daug žadantis ir saugesnis AD gydymo būdas.

Be to, Wischik ir kt. (2015) atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 321 pacientas, sergantis lengva ir vidutinio sunkumo Alzheimerio liga, siekdami įvertinti optimalią metiltionino (MT, veikliosios MB medžiagos) dozę [32]. Jie nustatė optimalią 138 mg MB paros dozę, nes ši dozė reikšmingai pagerino pažintinę veiklą ir smegenų kraujotaką, išlaikydama naudą 50 savaičių. Priešingai, didesnės dozės (228 mg per parą) buvo mažiau veiksmingos dėl absorbcijos problemų, o tai rodo dozės optimizavimo svarbą taikant MB pagrįstą gydymą. Įrodyta, kad MT slopina tau baltymo agregaciją ir mažina tau patologiją ikiklinikiniuose modeliuose. MT, veikdamas šį Alzheimerio ligos požymį, ne tik lėtina pažinimo funkcijų blogėjimą, bet ir apsaugo nuo neurodegeneracijos. Klinikiniai tyrimai patvirtina, kad MT yra tau agregacijos inhibitorius, todėl jis gali keisti AD progresavimą.

Be to, MB pereina iš redukuotos formos - leukometiltioneino (LMT) - į oksiduotą formą, kuri stabilizuojasi kaip metiltioneino chloridas (MTC). Klinikiniais tyrimais, ypač 2 fazės tyrimu, nustatyta, kad MTC yra veiksmingas, jei jo dozė yra 138 mg per parą. Jis pagerino kognityvines funkcijas ir smegenų vaizdavimo rezultatus pacientams, sergantiems lengva ir vidutinio sunkumo AD. Tačiau didesnė 228 mg per parą dozė nebuvo tokia pat veiksminga, o tai buvo siejama su vaisto tirpimo ir absorbcijos problemomis. Siekdami pagerinti vaisto tiekimą, mokslininkai sukūrė naują preparatą LMTX, kuris užtikrina stabilų LMT tiekimą ir parodė nuoseklesnius rezultatus tiek ikiklinikiniuose, tiek klinikiniuose tyrimuose. Tai pastebėta Baddeley ir kt. tyrime (2015 m.), kuriame atkreiptas dėmesys į svarbų savalaikio MT atpalaidavimo skrandyje vaidmenį jo veiksmingumui [33].

Tolesni tyrimai patvirtino, kad MB gali padėti gydyti ne tik psichiatrines, bet ir platesnio masto neurodegeneracines ligas, pavyzdžiui, Alzheimerio ligą. MB gali pagerinti smegenų sveikatą stiprindamas kraujo-smegenų barjerą, mažindamas uždegimą ir palaikydamas mitochondrijų funkciją. Klinikiniai tyrimai, pavyzdžiui, vienas, kurį pažymėjo Alda (2019), parodė nevienareikšmiškus rezultatus, tačiau tam tikros dozės, pavyzdžiui, 138 mg, kurios pasirodė esančios naudingos vieno tyrimo metu, teigiamą poveikį kognityvinėms funkcijoms rodė ir po 50 savaičių [34].

Be to, Atamna ir Kumar (2010) apžvelgė galimus MB veikimo mechanizmus sergant AD [35]. Pavyzdžiui, jo gebėjimas pagerinti mitochondrijų būklę ir apsaugoti nuo amiloido-β toksiškumo - tai yra pagrindinės AD problemos. MB palengvina mitochondrijų funkciją ir mažina oksidacinį stresą. Be to, derinant MB su osmolitais, tokiais kaip karnozinas, gali būti taikomas dvejopas kovos su AD metodas - stabilizuojami baltymai ir užkertamas kelias žalingai amiloido-β agregacijai.

Kitas svarbus atradimas - Medina ir kiti (2011) atliko tyrimą su 3xTg-AD pelėmis [36]. Jie nustatė, kad MB ne tik sumažino amiloido-β kiekį, bet ir pagerino atmintį bei gebėjimą mokytis. Tai buvo paaiškinta MB gebėjimu skatinti proteazomų aktyvumą, padedantį pašalinti kenksmingus baltymus ir siūlantį potencialų terapinį kelią AD gydyti.

Be to, Auchteris ir kiti (2014) įvertino MB potencialą gerinant pažintines funkcijas, kurios sutrinka dėl sumažėjusio kraujo pritekėjimo į smegenis, o tai yra Alzheimerio ligos rizikos veiksnys [37]. Jų tyrime žiurkėms, kurioms buvo atlikta miego arterijos okliuzija, imituojanti sumažėjusią smegenų kraujotaką, buvo skiriama maža 4 mg/kg MB paros dozė. Gydymas gerokai pagerino šių žiurkių atmintį ir mokymąsi. Šie rezultatai rodo, kad MB gali pagerinti smegenų energijos panaudojimą ir palaikyti kognityvines funkcijas sudėtingomis sąlygomis. Be to, Paban ir kiti (2014) atliko tyrimą su transgeninės pelės AD modeliu [38]. Jie tyrė, ar MB gali užkirsti kelią kognityviniams sutrikimams arba juos gydyti, paveikdamas beta amiloido nusėdimą. Jų rezultatai parodė, kad MB, tiek tiekiamas geriamajame vandenyje, tiek švirkščiant, reikšmingai pagerino kognityvines funkcijas ir sumažino amiloido sankaupas smegenyse. Šie rezultatai rodo, kad MB gali būti dvejopai naudingas tiek prevenciniais, tiek terapiniais AD atvejais.

Be to, Stelmashookas ir kiti (2023) įvertino MB poveikį eksperimentiniame sporadinės AD modelyje, kurį sukėlė streptozotocino vartojimas [39]. Jų rezultatai parodė, kad gydymas MB sušvelnino atminties sutrikimus, sumažino nervų sistemos uždegimą ir sušvelnino žiurkių autofagijos žymenis. Šie rezultatai patvirtina neuroprotekcines ir priešuždegimines MB savybes prieš Alzheimerio ligą. Kitame tyrime su gyvūnais Zhou ir kiti (2019) tyrė MB poveikį su kaspaza-6 susijusiam kognityviniam pablogėjimui pelių AD modelyje [40]. Jų tyrimas parodė, kad MB veiksmingai slopino kaspazės-6 aktyvumą neuronuose ir reikšmingai pagerino atmintį bei sinapsinę funkciją. Rezultatai rodo, kad MB gali pakeisti su AD susijusį pažinimo funkcijų sutrikimą.

Metileno mėlynojo (MB) naudojimas gydant trauminį smegenų sužalojimą (TBI)

Metileno mėlynasis turi didelį neuroprotekcinės medžiagos potencialą trauminio smegenų sužalojimo atveju. Jis mažina uždegimą, gerina mitochondrijų funkciją, apsaugo kraujo-smegenų barjerą ir gerina regeneraciją. Trauminis smegenų sužalojimas (TBI) dažnai sutrikdo galūnių funkciją, didina uždegimo žymenų kiekį ir pažeidžia kraujo-smegenų barjerą (BBB). Tyrimas, kurio metu buvo tiriamas MB, suleisto į veną (1 mg/kg) praėjus 30 min. po TBI, poveikis, parodė, kad jis reikšmingai pagerino galūnių funkciją, sumažino uždegimą (tai rodo mažesnis S100 baltymo kiekis) ir atkūrė BBB vientisumą [41].

Be to, laboratoriniai eksperimentai patvirtino MB gebėjimą apsaugoti neuronus nuo uždegiminių toksinų, pavyzdžiui, lipopolisacharidų. Šie rezultatai rodo, kad MB mažina uždegimą ir apsaugo BBB, todėl tai yra perspektyvus vaistas nuo TBI. Be to, pelių modelyje MB, suleistas praėjus 15-30 min. po traumos, sumažino smegenų pabrinkimą ir uždegimo žymenis, įskaitant interleukiną-1β (IL-1β) ir naviko nekrozės faktorių-α (TNF-α), ir padidino priešuždegiminių žymenų, tokių kaip IL-10, kiekį [42]. Elgesio požiūriu MB pagerino atsigavimą ir sumažino depresijos simptomus per savaitę po traumos. Nors MB neužkirto kelio svorio mažėjimui ar motorinių funkcijų sutrikimui, jo priešuždegiminis ir nuotaiką stabilizuojantis poveikis rodo terapinį potencialą gydant TBI.

Kitame tyrime, atliktame naudojant žiurkių lengvos traumos modelį, žiurkėms, gydytoms MB, MRT skenavimo metu nustatytas mažesnis pažeidimų tūris, palyginti su kontroline grupe [43]. Elgesio testai parodė geresnį motorinių funkcijų atsistatymą, per dvi savaites pagerėjo priekinių galūnių funkcija ir koordinacija. Be to, histologinių tyrimų rezultatai patvirtino, kad MB gydytų gyvūnų neuronų degeneracijos atvejų buvo mažiau. Šie rezultatai rodo MB veiksmingumą mažinant smegenų pažeidimus ir gerinant atsigavimą po lengvos traumos. Shen ir kt. tyrimas parodė, kad MB atkuria mitochondrijų membranos potencialą, padidina ATP gamybą ir sumažina neuronų apoptozę [44]. MB sustiprino BBB ir pagerino kognityvinį bei motorinį atsigavimą po TBI. Šios išvados patvirtina, kad MB yra potencialus mitochondrijų disfunkcijos ir ląstelių žūties, sukeltos smegenų traumos, gydymo būdas.

Be to, Zhao ir kt., atlikę tyrimą su gyvūnais, patvirtino, kad MB mažina smegenų pabrinkimą ir skatina autofagiją - procesą, kurio metu pašalinamos pažeistos ląstelės [45]. Jis taip pat sumažino mikroglijos suaktyvėjimą, kuris gali sustiprinti uždegimą. Neurologinis deficitas ir pažeidimo apimtis gerokai sumažėjo gyvūnams, gydytiems MB tiek ūminėje, tiek lėtinėje pažeidimo fazėje, o tai rodo ilgalaikį apsauginį poveikį. Be to, TBI gali sukelti ilgalaikį smegenų pažeidimą ir neurodegeneraciją, panašią į Alzheimerio ligą [46]. Bendrieji mechanizmai apima oksidacinį stresą, lėtinį uždegimą ir mitochondrijų disfunkciją. MB ypač padeda spręsti šias problemas mažindama oksidacinę žalą, kontroliuodama autofagiją ir gerindama mitochondrijų funkciją. Dėl savo apsauginio poveikio MB yra daug žadanti terapija ne tik FTB, bet ir kitoms neurodegeneracinėms ligoms gydyti.

Metileno mėlynojo (MB) neuropsichiatrinė nauda

Metileno mėlynojo (MB) istorija psichiatrijoje yra ilga - pirmą kartą jis buvo ištirtas XX a. pradžioje nuotaikos sutrikimams gydyti, o vėliau, XX a. 7-ajame dešimtmetyje, buvo svarstomas kaip ličio alternatyva bipoliniam sutrikimui gydyti. Šiuolaikiniais tyrimais patvirtintas jo antidepresinis ir nerimą mažinantis poveikis tiek atliekant tyrimus su gyvūnais, tiek pacientams, sergantiems nuotaikos sutrikimais, ypač bipoliniu sutrikimu [23].

Verta paminėti, kad ankstyvieji klinikiniai tyrimai parodė, jog net mažos MB dozės gali stabilizuoti nuotaiką ir nesukelti manijos, kuri yra įprastas tradicinių antidepresantų šalutinis poveikis. Pavyzdžiui, dvejus metus trukusiame tyrime, kai buvo vartojama 15 mg dozė per parą, reikšmingai sumažėjo depresijos simptomų ir hospitalizacijų dėl bipolinio sutrikimo [23].

MB gali būti naudingas ne tik nuotaikos stabilizavimui, bet ir kitoms psichiatrinėms ligoms gydyti. Sergant šizofrenija, MB gali veikti mažindamas azoto oksido (NO), kuris yra susijęs su psichozės simptomais, kiekį [23]. Nors tyrimai su žmonėmis yra riboti, tyrimai su gyvūnais parodė, kad MB gali neutralizuoti vaistų, sukeliančių į psichozę panašius simptomus, poveikį. MB taip pat buvo išbandytas kaip kognityvinę funkciją gerinanti priemonė gydant baimės sutrikimus, tokius kaip klaustrofobija ir potrauminio streso sutrikimas (PTSS), ir parodė ilgalaikį baimės sumažėjimą [23].

MB neuroprotekcinis vaidmuo neapsiriboja vien psichiatrija. Atlikus tyrimą su žiurkėmis, veikiamomis pesticidu malationu, kuris sukelia oksidacinį stresą ir smegenų pažeidimus, paaiškėjo, kad MB labai sumažino oksidacinį pažeidimą ir smegenų uždegimą [23]. Žiurkių, gydytų MB, lipidų peroksidacijos ir azoto oksido koncentracija buvo mažesnė, jų apsauginių fermentų, tokių kaip PON1 ir AChE, aktyvumas buvo geresnis. Didesnės MB dozės dar labiau sumažino neuronų pažeidimus su atmintimi susijusiose smegenų srityse, pavyzdžiui, smegenų žievėje ir hipokampe [23]. Šios išvados rodo, kad MB yra neuroprotekcinė ir gydomoji priemonė daugelio psichiatrinių ir neurologinių būklių atvejais. Mažindamas oksidacinį stresą, uždegimą ir su psichoze susijusius simptomus, MB teikia naudos psichikos sveikatai ir pažinimo funkcijoms.

Kaip metileno mėlynasis (MB) palaiko smegenų sveikatą?

Metileno mėlynasis (MB) atlieka daugybę funkcijų, palaikančių smegenų sveikatą. Jis veikia įvairius kelius, padedančius gydyti smegenų ir nuotaikos sutrikimus [47-49]. Tai apima;

• Smegenų ląstelėms suteikia energijos: MB veikia kaip redokso agentas, perjungiantis oksiduotą ir redukuotą formas, kad apeitų mitochondrijų elektronų pernašos grandinės blokadą, ypač I ir III komplekso. Atstatydamas elektronų srautą, MB padidina ATP, pagrindinio smegenų ląstelių energijos šaltinio, gamybą. Tai ypač naudinga esant mažam deguonies kiekiui (hipoksijai), pavyzdžiui, insultui ar neurodegeneracinėms ligoms, kai smegenų ląstelėms sunku pasigaminti pakankamai energijos.
• Dėmesys smegenų ląstelėms: MB pasižymi unikalia savybe pereiti kraujo-smegenų barjerą ir kauptis smegenų audiniuose. Šis selektyvus nukreipimas užtikrina, kad jo poveikis būtų sutelktas nervų sistemoje. Dėl šios savybės MB yra veiksmingas gydant būkles, ypač susijusias su smegenų ląstelių disfunkcija, pavyzdžiui, Alzheimerio ligą ir smegenų traumas.
• Gerina nuotaiką: MB slopina monoaminooksidazę (MAO) - fermentą, kuris skaido neurotransmiterius, tokius kaip serotoninas, noradrenalinas ir dopaminas. Neleisdamas skaidyti šių nuotaiką reguliuojančių cheminių medžiagų, MB padidina jų kiekį, todėl padeda stabilizuoti nuotaiką ir sumažinti depresijos bei nerimo simptomus.
• Apsaugo nuo oksidacinio streso: MB mažina reaktyvių deguonies formų (ROS) susidarymą, nes veikia kaip mitochondrijų elektronų pernešėjas. ROS yra kenksmingos molekulės, kurios sukelia oksidacinę žalą ląstelėms. MB taip pat mažina azoto oksido (NO), kuris dideliais kiekiais prisideda prie oksidacinio streso ir uždegimo, kiekį. Reguliuodamas NO kiekį, MB apsaugo neuronus nuo pažeidimų ir palaiko sveiką smegenų funkciją.
• Reguliuoja smegenų ląstelių signalus: MB slopina guanilciklazę - fermentą, dalyvaujantį gaminant ciklinį GMP (cGMP), smegenų ląstelių signalinę molekulę. Pernelyg aktyvi cGMP signalizacija gali sukelti žalingą neuronų hiperaktyvumą. MB padeda reguliuoti šį aktyvumą, užkirsdamas kelią žalai ir skatindamas normalią smegenų komunikaciją.
• Neleidžia susidaryti Tau baltymo gumulėliams: Sergant Alzheimerio liga, tau baltymai susilanksto ir susikaupia, todėl sutrinka ląstelių funkcijos. MB tiesiogiai slopina tau agregaciją ir lėtina neurodegeneracijos progresavimą. Šis mechanizmas padeda apsaugoti smegenų ląsteles nuo struktūrinių ir funkcinių pažeidimų, susijusių su Alzheimerio liga.
• Palaiko neurotransmiterius: MB didina neurotransmiterių, tokių kaip serotoninas, norepinefrinas ir dopaminas, kurie yra būtini nuotaikos reguliavimui, dėmesio sutelkimui ir bendrai kognityvinei funkcijai, išsiskyrimą. Palaikydamas šių cheminių medžiagų kiekį, MB skatina emocinę gerovę ir proto aiškumą.
• Mažina beta amiloido kiekį: Amiloidas beta yra toksiškas baltymas, kuris kaupiasi sergant Alzheimerio liga, todėl pažeidžia neuronus ir praranda atmintį. MB mažina amiloido beta gamybą ir neleidžia jam sąveikauti su mitochondrijų fermentais, tokiais kaip amiloidą jungianti alkoholio dehidrogenazė (ABAD). Taip išsaugoma mitochondrijų funkcija ir užkertamas kelias ląstelių mirčiai.
• Gerina atmintį ir mokymąsi: MB didina acetilcholino - mokymuisi ir atminčiai būtino neuromediatoriaus - aktyvumą. Šis pagerinimas palaiko pažinimo procesus ir gali padėti sumažinti atminties sutrikimus sergant Alzheimerio liga ir patyrus smegenų traumą.

Dėl šio bendro poveikio MB gali būti naudojamas įvairioms smegenų ligoms, įskaitant nuotaikos sutrikimus, atminties problemas ir net neurodegeneracines ligas, pavyzdžiui, Alzheimerio ligą, gydyti. Kadangi MB buvo vienas pirmųjų vaistų, naudotų smegenims gydyti, jo istorija ilga, tačiau nauji moksliniai tyrimai rodo dar daugiau jo panaudojimo būdų.

Metileno mėlynasis išeminės reperfuzijos metu

Tyrimai parodė, kad metileno mėlynasis padeda ir palengvina su išemija susijusius simptomus ar komplikacijas. Lu ir kt. 2016 m. atliktame tyrime parodė, kad metileno mėlynasis sumažina hipokampo ląstelių žūtį ir pagerina atminties deficitą po globalios smegenų išemijos (GCI) žiurkėms [50]. MB, septynias dienas poodine minipompa skiriant 0,5 mg/kg per parą dozę, reikšmingai padidino neuronų išgyvenamumą hipokampo CA1 srityje ir išsaugojo mitochondrijų funkciją, įskaitant citochromo c oksidazės aktyvumą ir ATP gamybą. Be to, pagerėjo elgesys atliekant erdvinio mokymosi ir atminties testus, o tai rodo MB gebėjimą mažinti ląstelių žūtį ir skatinti kognityvinį atsigavimą po išemijos.

Be to, Shi ir kiti (2021) tyrė, kaip MB mažina smegenų edemą, sukeltą išeminio insulto [51]. Į veną suleistas MB sumažino tiek citotoksinę, tiek vazogeninę žiurkių edemą, kaip parodė MRT skenavimas. Mechaniškai MB slopino akvaporino 4 (AQP4) ekspresiją ir sumažino ERK1/2 kelio aktyvaciją astrocituose, kurie yra būtini smegenų vandens balansui. Šie rezultatai, patvirtinti ląstelių kultūrų modeliuose, rodo, kad MB mažina smegenų edemą moduliuodamas AQP4 ir ERK1/2 ir padeda gydyti smegenų edemą po insulto.

Kitame tyrime Huang ir kiti (2018) vertino lėtinio geriamojo gydymo MB (maža doze) poveikį žiurkių židininės išemijos modeliui. Rezultatai parodė reikšmingą elgesio ir struktūrinį pagerėjimą, įskaitant sumažėjusį pažeidimo tūrį ir baltosios medžiagos pažeidimą [52].

Miclescu ir kt. (2010) taip pat tyrė MB vaidmenį apsaugant kraujo-smegenų barjerą (angl. blood-brain barrier, BBB) išemijos ir (arba) perfuzijos sukelto širdies sustojimo metu, naudojant kiaulės modelį [53]. MB infuzija reanimacijos metu sumažino albumino nutekėjimą, smegenų vandens kiekį ir neuronų pažeidimus. Ji taip pat sumažino azoto oksido sukeltą žalą ir padidino endotelio azoto oksido sintazės aktyvaciją. Šie rezultatai rodo, kad MB gali išsaugoti BBB vientisumą ir užkirsti kelią smegenų pažeidimams išemijos ir (arba) reperfuzijos atvejais.

Be to, Zhang et al (2020) įrodė neuroprotekcinį MB potencialą naujagimių žiurkių hipoksinio-išeminio (HI) smegenų pažeidimo modelyje [54]. MB išsaugojo mitochondrijų funkciją, sumažino oksidacinį stresą ir neurouždegimą bei pagerino kraujo-smegenų barjero vientisumą. Be to, elgsenos testai patvirtino, kad pagerėjo gydomų žiurkių motorinė koordinacija ir atmintis. Šie rezultatai rodo, kad MB yra perspektyvus HI naujagimių encefalopatijos gydymo būdas.

Laboratorinių tyrimų metu Ryou ir kiti (2015 m.) atskleidė MB vaidmenį gerinant energijos apykaitą ir hipoksiją indukuojančio faktoriaus-1α (HIF-1α) aktyvavimą deguonies ir gliukozės trūkumo (OGD) ir reoksigenacijos metu neuronų ląstelėse [55]. MB pagerino gliukozės pasisavinimą, ATP gamybą ir mitochondrijų fermentų aktyvumą. Jis taip pat padidino hipoksiją indukuojančio faktoriaus-1α (HIF-1α) branduolio translokaciją.

Metileno mėlynojo dozavimas, farmakokinetika ir kontraindikacijos

Metileno mėlynojo (MB) dažnai geriama nuo 15 iki 300 mg dozėmis per parą, o didžiausia koncentracija kraujyje paprastai pasiekiama praėjus 1-2 valandoms po suvartojimo [34]. Intraveninis (IV) MB absorbuojamas efektyviau, todėl jis gali geriau veikti su smegenimis susijusį poveikį, nors geriausia dozė psichiatrijoje vis dar neaiški. Įdomu tai, kad didesnės geriamosios dozės ne visada lemia nuspėjamai didesnį kiekį kraujyje.

Organizmas MB pašalina daugiausia per inkstus, dažnai kaip leukometileno mėlynąjį ir du giminingus junginius - žydrąjį A ir žydrąjį B. Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad lazuritas B netgi gerina nuotaiką. MB pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 5-6,5 valandos [34].

MB poveikis priklauso nuo dozės. Mažos dozės dažnai gerina nuotaiką ir veikia raminamai, o didesnės dozės gali turėti priešingą poveikį ir, kaip rodo tyrimai su gyvūnais, didinti oksidacinį stresą [34].

Žmonės paprastai gerai toleruoja MB, tačiau gali pasireikšti lengvas šalutinis poveikis, pavyzdžiui, skrandžio diskomfortas, šlapinimosi sutrikimai arba melsva šlapimo spalva, kuri kai kuriems žmonėms yra nemaloni [34].

Naudojant MB yra svarbių saugos aspektų. FDA įspėja, kad MB, ypač į veną, vartojant kartu su tam tikrais serotoniną veikiančiais antidepresantais, gali pasireikšti serotonino sindromas - sunki reakcija. Tačiau apie tokius atvejus vartojant MB per burną nepranešta [34].

Be to, žmonės, kuriems trūksta gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės (G6PD) fermento, turėtų vengti MB, nes jis gali sukelti hemolizinę anemiją - būklę, kai raudonieji kraujo kūneliai suyra per anksti. Šis trūkumas dažniau pasitaiko Viduržemio jūros, Afrikos ir Azijos gyventojų grupėse [34].

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas siekiant šviesti ir didinti informuotumą apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad aptariama medžiaga yra medžiaga, o ne konkretus produktas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojui patariama dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Tucker, D., Lu, Y. ir Zhang, Q., 2018. Nuo mitochondrijų funkcijos iki neuroprotekcijos - naujas metileno mėlynojo vaidmuo. Molekulinė neurobiologija, 55, p.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: a controversial diagnostic acid and medication? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. ir Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Jo savybės, taikymas, toksiškumas ir fotodegradacija. Vanduo, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodalinis atsitiktinės atrankos funkcinis MR vaizdavimas, susijęs su metileno mėlynojo poveikiu žmogaus smegenyse. Radiologija, 281(2), p.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. ir kt. Metileno mėlynasis moduliuoja funkcinį ryšį žmogaus smegenyse. Smegenų vaizdavimas ir elgesys 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D ir kt. Metileno mėlynojo įvedimo po seanso poveikis baimės išnykimui ir kontekstinei atminčiai klaustrofobija sergantiems suaugusiesiems. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R ir kt. Bipolinio sutrikimo liekamųjų simptomų gydymas metileno mėlynuoju: atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metileno mėlynasis, gydant vaikų pacientų refrakterinį septinį šoką, sukeltą listeriozės. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Paskelbta 2022 m. vasario 28 d. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hidratacija, metileno mėlynasis ir tiaminas kaip ifosfamido sukeltos encefalopatijos prevencijos schema. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metileno mėlynasis pagerina sensomotorinį fenotipą ir sumažina nerimą kartu su vidutinio amžiaus pelių smegenų mitochondrijų biogenezės aktyvinimu. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Metileno mėlynosios spalvos atminties palengvinimas: nuo dozės priklausomas poveikis elgesiui ir smegenų deguonies suvartojimui. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metileno mėlynasis pagerina žiurkių smegenų oksidacinę apykaitą ir atminties išsaugojimą. Pharmacol Biochem Behavior. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. ir Duong, T.Q., 2012. metileno mėlynasis kaip smegenų medžiagų apykaitos ir hemodinamikos stiprintojas.). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Nuo mitochondrijų funkcijos iki neuroprotekcijos - naujas metileno mėlynojo vaidmuo. Molekulinė neurobiologija, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. ir Gonzalez-Lima, F., 2007 m. Smegenų medžiagų apykaitą gerinantis metileno mėlynasis pagerina žiurkių mokymąsi diskriminuoti. Farmakologija Biochemija ir elgesys, 86(4), p. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. ir Judenherc-Haouzi, A., 2020 m. Apsinuodijimo vandenilio sulfidu ir metileno mėlynuoju sukeltas smegenų pažeidimas. Ligos neurobiologija, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. ir Gonzalez-Lima, F., 2006. metileno mėlynasis apsaugo tinklainę nuo rotenono sukeltos neurodegeneracijos. Neurotoksiškumo tyrimai, 9, p. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. ir Cash, D., 2023 m. Ūmaus metileno mėlynojo vartojimo poveikis žmonių ir žiurkių smegenų kraujotakai ir medžiagų apykaitai. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(2_suppl), p.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. ir Gonzalez-Lima, F., 2009. Neurologija, 163(3), p.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. ir Bruchey, A.K., 2004 m. Išnykimo atminties gerinimas naudojant medžiagų apykaitos stiprintuvą metileno mėlynąjį. Mokymasis ir atmintis, 11(5), p. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. ir Choi, D.Y., 2018. metileno mėlynasis apsaugo dopaminerginius neuronus nuo MPTP sukelto neurotoksiškumo reguliuojant smegenų kilmės neurotrofinį faktorių. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1431(1), p. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. ir Sleem, A.A., 2014. rotenono sukeltą nigrostriatinį toksiškumą mažina metileno mėlynasis. Journal of Neurorestoratology, 2, p. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. ir Abdulaziz, A.M., 2016. methylene blue as a novel neuroprotectant in acute malathion poisoning. Reaktyviosios deguonies rūšys, 1(2), p. 165-177. Nuoroda į tyrimą
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A., and Sleem, A.A., 2016. Metileno mėlynasis apsaugo nuo tolueno sukelto smegenų pažeidimo: azoto oksido, NF-κB ir kaspazės-3 dalyvavimas. Reaktyviosios deguonies rūšys, 2(5), p. 371-87. Nuoroda į tyrimą
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Išankstinis apdorojimas metileno mėlynuoju apsaugo nuo pasikartojančių naujagimių smegenų pažeidimų ir atminties praradimo, kuriuos sukelia izoflurano poveikis. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Apsauginis metileno mėlynojo poveikis vario oksido nanodalelių sukeltam neurologiniam toksiškumui. Behavior Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metileno mėlynasis ir jo analogai kaip antidepresantai. Metabolinės smegenų ligos, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. ir Zhang, Q., 2020 Mitochondrijos kaip neuroprotekcijos taikinys: metileno mėlynojo ir fotobiomoduliacijos vaidmuo. Neurodegeneracija, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G ir kt. Personalizuotas intranazalinis hidrogelis, kuriuo tiekiamas metileno mėlynasis, pagerina Alzheimerio ligos pažinimo sutrikimus. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. ir Abdel-Kader, R.M., 2016. metileno mėlynasis pagerina ABAD smegenų mitochondrijų funkciją ir sumažina Aβ kiekį neurouždegiminės Alzheimerio ligos pelių modelyje. Molekulinė neurobiologija, 53, p. 1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Mažų leukometiltioninirio bis(hidrometanesulfonato) (LMTM) dozių monoterapijos potencialas gydant lengvą Alzheimerio ligą: kohortos analizė kaip modifikuotas pirminis III fazės klinikinio tyrimo rezultatas. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ ir kt. Tau agregacijos inhibitorių terapija: antros fazės tyrimas sergant lengva ir vidutinio sunkumo Alzheimerio liga. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM ir kt. Sudėtingas metiltionino redokso formų išsidėstymas lemia tau agregacijos inhibitorių terapijos veiksmingumą sergant Alzheimerio liga. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metileno mėlynasis gydant neuropsichiatrinius sutrikimus. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. ir Kumar, R., 2010 m. Apsauginis metileno mėlynojo vaidmuo Alzheimerio ligos atveju per mitochondrijas ir citochromo c oksidazę. Alzheimerio ligos žurnalas, 20(s2), p.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. ir Oddo, S., 2011. metileno mėlynasis sumažina Aβ kiekį ir išgelbsti ankstyvus pažinimo sutrikimus didindamas proteasomų aktyvumą. Smegenų patologija, 21(2), p.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. ir Gonzalez-Lima, F., 2014. metileno mėlynojo terapinė nauda kognityviniams sutrikimams lėtinės smegenų hipoperfuzijos metu. Alzheimerio ligos žurnalas, 42(s4), p.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. ir Alescio-Lautier, B., 2014. Metileno mėlynojo terapinis ir prevencinis poveikis Alzheimerio ligos patologijai transgeninės pelės modelyje. Neurofarmakologija, 76, p. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV ir kt. Neuroprotekcinis metileno mėlynojo poveikis streptozotocino sukeltos Alzheimerio ligos modelyje. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metileno mėlynasis slopina kaspazės-6 aktyvumą ir panaikina kaspazės-6 sukeltą kognityvinį sutrikimą ir neurouždegimą senstančioms pelėms. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. paskelbta 2019 12 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN ir kt. Vienkartinis metileno mėlynojo įvedimas į veną po trauminio smegenų sužalojimo sumažina neurologinį deficitą, kraujo-smegenų barjero sutrikimą ir S100 baltymo ekspresijos sumažėjimą žiurkėms. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN ir kt. Metileno mėlynasis silpnina neurouždegimą, susijusį su trauminiu smegenų sužalojimu ir ūmiu į depresiją panašiu pelių elgesiu. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J ir kt. Metileno mėlynasis turi neuroprotekcinį poveikį nuo lengvo trauminio smegenų sužalojimo. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. ir Zhang, J., 2019. metileno mėlynasis sumažina neuronų apoptozę ir pagerina kraujo ir smegenų barjero vientisumą po trauminio smegenų sužalojimo. Neurologijos ribos, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. ir Zhang, J., 2016. Metileno mėlynasis turi neuroprotekcinį poveikį prieš trauminį smegenų sužalojimą, skatindamas autofagiją ir slopindamas mikroglijos aktyvaciją. Molekulinės medicinos ataskaitos, 13(1), p. 13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. ir Stelmashook, E.V., 2024. Metileno mėlynasis ir jo potencialas gydant trauminį smegenų sužalojimą, smegenų išemiją ir Alzheimerio ligą. Neurologijos apžvalgos, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016 m. Metileno mėlynasis: ilgas ir vingiuotas kelias nuo dėmės iki smegenų: 2 dalis. Psichosocialinės slaugos ir psichikos sveikatos paslaugų žurnalas, 54(10), p. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gurejevas A.P., Sadovnikova I.S. ir Popovas V.N., 2022 m. Molekuliniai metileno mėlynojo neuroprotekcinio poveikio mechanizmai. Biochemija (Maskva), 87(9), p. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. ir Gonzalez-Lima, F., 2012 m. Neurometaboliniai atminties stiprinimo ir neuroprotekcijos metileno mėlynuoju mechanizmai. Neurobiologijos pažanga, 96(1), p.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. ir Zhang, Q., 2016. Neuroprotekcinis ir funkcinis metileno mėlynojo poveikis globalios smegenų išemijos atveju. Molekulinė neurobiologija, 53, p.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. ir Dong, L.P., 2021 m. Metileno mėlynasis sumažina žiurkių, patyrusių eksperimentinį išeminį insultą, smegenų pabrinkimą slopindamas akvaporino 4 ekspresiją. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), p. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Lėtinis geriamasis metileno mėlynojo gydymas žiurkių židininės smegenų išemijos/reperfuzijos modelyje. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metileno mėlynasis apsaugo smegenų žievės kraujo-smegenų barjerą nuo išemijos/reperfuzijos sukeltų sutrikimų. Kritinė priežiūra Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L ir kt. Po gydymo metileno mėlynuoju pagerėja naujagimių žiurkių hipoksijos ir išemijos atsigavimas. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W ir kt. Metileno mėlynojo sukeltas neuronų apsauginis mechanizmas nuo hipoksijos ir reoksigenacijos streso. Neurologija. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064