Mebendazols - pretparazītiska viela ar pretvēža iedarbību

Pēdējās divās desmitgadēs zinātnieki ir sākuši pētīt pretbakteriālas zāles kā potenciālu pretvēža terapiju, jo tās mijiedarbojas ar mikrotubulām, kas ir svarīgas šūnu dalīšanās procesā. Viens no šiem medikamentiem - mebendazols (MBZ) - ir pierādījis potenciālu vēža šūnu augšanas apturēšanā. Pētījumi ar dažādām vēža šūnām, dzīvnieku modeļiem un klīniskie pētījumi liecina, ka MBZ ir potenciāls apturēt vēža šūnu augšanu un vairošanos, ietekmējot to iekšējo struktūru (mikrotubulu veidošanos) un energoapgādi (glikozes uzsūkšanos) [1].

MBZ ir pierādījis potenciālu pret dažādiem vēža veidiem, tostarp vairogdziedzera, kuņģa-zarnu trakta, krūts, prostatas, aizkuņģa dziedzera, olnīcu, kolorektālā, melanomas, galvas un kakla, leikēmijas un žultsceļu vēzi [1]. Tas iedarbojas, ietekmējot dažādus ar vēzi saistītus ceļus, piemēram, MAPK14, MEK-ERK, C-MYC un vairākus citus, atkarībā no konkrētā vēža.

Mebendazols kopā ar citiem līdzīgiem savienojumiem, piemēram, albendazolu un fenbendazol, jau vairākus gadu desmitus tiek droši lietots dažādu parazitāro infekciju ārstēšanai. Tas parasti ir pieejams devās no 100 līdz 500 mg atkarībā no infekcijas veida. Smagos gadījumos, piemēram, ehinokokozes gadījumā, tiek rekomendētas lielākas devas ilgam laika periodam, dažkārt pat līdz diviem gadiem. Daudzos klīniskajos pētījumos un plašā pielietojumā reālos apstākļos ir pierādīts, ka šīs terapijas ir drošas. MBZ drošība ir labi dokumentēta, un vairums blakusparādību ir vieglas, piemēram, sāpes vēderā un caureja. Lietojot lielas devas, ir ziņots par dažām retām blakusparādībām, piemēram, īslaicīgām asins šūnu skaita izmaiņām un aknu darbības traucējumiem, taču parasti tās ir atgriezeniskas. Tāpēc labi zināmā mebendazola drošība un iespējamie jaunie pielietojuma veidi padara to par daudzsološu kandidātu atkārtotai izmantošanai vēža ārstēšanā. Tas parasti ir drošs normālām šūnām, bet ir īpaši efektīvs pret vēža šūnām, padarot to par daudzsološu kandidātu pretvēža terapijai.

Mebendazols metastātiskas virsnieru garozas karcinomas ārstēšanā

2011. gadā. Dobrosotskaya et al. ziņoja par pirmo klīnisko gadījumu, kad mebendazols (MBZ) tika izmantots vēža ārstēšanā. Paciente bija 35 gadus veca sieviete ar metastātisku virsnieru garozas karcinomu, kas no labā virsnieru dziedzera bija izplatījusies uz aknām. Neraugoties uz vairākkārtējām operācijām, staru terapiju un ķīmijterapiju, viņas audzēji turpināja augt. Pēc tam viņa sāka lietot MBZ pa 100 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Pēc 19 mēnešu ilgas ārstēšanas viņas aknu audzēji sākotnēji samazinājās un pēc tam ārstēšanas laikā saglabājās stabili. Atšķirībā no iepriekšējās terapijas MBZ tika labi panests un ievērojami uzlaboja viņas dzīves kvalitāti. Lai gan pacientei pēc 24 monoterapijas mēnešiem slimība progresēja, šis gadījums liecina, ka mebendazols var nodrošināt ilgtermiņa audzēja kontroli metastātiskas virsnieru garozas karcinomas gadījumā ar minimālām blakusparādībām [2].

Mebendazols metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanā

Turklāt Nīgers un Larsons dokumentēja vēl vienu veiksmīgu MBZ lietošanas gadījumu, šoreiz 74 gadus vecam pacientam ar progresējušu resnās zarnas vēzi. Vēzis bija izplatījies vairākās vietās, tostarp plaušās, vēdera limfmezglos un aknās, un nebija reaģējis uz standarta ķīmijterapiju. Tā kā nebija citu iespēju, pacients sāka lietot MBZ 100 mg devā divas reizes dienā. Pēc sešām nedēļām skenēšanas rezultāti parādīja gandrīz pilnīgu plaušu un limfmezglu metastāžu remisiju un ievērojamu aknu audzēju samazināšanos. Lai gan pacientam parādījās paaugstināts aknu enzīmu līmenis, kas lika uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar MBZ, enzīmu līmenis normalizējās, un pacients neizjuta citas blakusparādības. Tomēr pēc MBZ lietošanas pārtraukšanas uz trim mēnešiem pacientam attīstījās smadzeņu metastāzes, kas tika ārstētas ar staru terapiju, un vēlāk parādījās slimības pazīmes limfmezglos.
Šie gadījumi liecina, ka MBZ var būt efektīvs un labi panesams pretvēža medikaments, kas nodrošina būtisku uzlabojumu pacientiem, kuri nav reaģējuši uz parasto terapiju.

Metastātisks kolorektālais vēzis (mCRC)

Metastātisks kolorektālais vēzis (mKRC) bieži izraisa ar vēzi saistītu nāvi, jo tas izplatās uz attālākiem orgāniem. Šajā pētījumā tika pētīta mebendazola pretvēža iedarbība un drošība pacientiem ar mCRC. Četrdesmit pacienti tika randomizēti divās grupās: viena saņēma standarta ķīmijterapiju (bevacizumabu un FOLFOX4) ar placebo, bet otra saņēma to pašu ķīmijterapiju ar 500 mg mebendazola divas reizes dienā 12 nedēļas. Rezultāti parādīja, ka mebendazola pievienošana ievērojami uzlaboja audzēja atbildes reakciju (65% salīdzinājumā ar 10% placebo grupā) un pagarināja izdzīvošanu bez progresēšanas (9,25 mēneši salīdzinājumā ar 3 mēnešiem). Turklāt mebendazols samazināja VEGF līmeni, kas norāda uz samazinātu audzēja apasiņošanu, un tika labi panests bez būtiskām blakusparādībām. Šie rezultāti liecina, ka
mebendazols var būt drošs un efektīvs papildinājums standarta ķīmijterapijai mCRC gadījumā, padarot to par daudzsološu kandidātu atkārtotai izmantošanai vēža ārstēšanā.

Mebendazola potenciāls smadzeņu vēža ārstēšanā: Pierādījumi, kas iegūti dzīvnieku modeļos un in vivo

Nesenie pētījumi liecina, ka mebendazols (MBZ) ir daudzsološs līdzeklis smadzeņu vēža, jo īpaši multiformas glioblastomas (GBM), ārstēšanai. Ren-Yuan Bai et al [5] pierādīja, ka MBZ ir ievērojams potenciāls pret glioblastoma multiforme (GBM). In vitro un in vivo testos konstatēja, ka MBZ ir spēcīgs līdzeklis, kas izraisa apoptozi (programmētu šūnu nāvi) GBM šūnu līnijās, ar IC50 0,24 μM peļu gliomas līnijā GL261 un 0,1 μM cilvēka GBM līnijā 060919. Turklāt MBZ 0,1 μM koncentrācijā inhibēja tubulīna polimerizāciju, kas ir būtisks process šūnu dalīšanās procesā. Peļu modeļos MBZ ievērojami pagarināja izdzīvošanas ilgumu līdz 65 dienām salīdzinājumā ar 48 dienām kontroles grupā un palielināja temozolomīda (TMZ), kas ir izplatīts ķīmijterapeitiskais līdzeklis, efektivitāti GL261 peļu modelī.

Turklāt Ren LW et al [6] norādīja, ka benzimidazola savienojumi, tostarp MBZ, var kavēt GBM šūnu proliferāciju un metastāzēšanu, regulējot šūnu migrāciju, šūnu ciklu un programmētu šūnu nāvi. Tika konstatēts, ka MBZ samazina GBM šūnu migrāciju un invaziju, regulē epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT) galvenos marķierus un aptur šūnu ciklu G2/M fāzē, kas ir kritisks šūnu dalīšanās punkts, izmantojot P53/P21/ciklīna B1 ceļu. Šie atklājumi liecina, ka MBZ ne tikai aptur GBM augšanu, bet arī novērš tās proliferāciju, padarot to par potenciālu kandidātu visaptverošai GBM terapijai.

Turklāt Ren-Yuan Bai et al [7] parādīja, ka no mebendazola polimorfajām formām (A, B un C) MBZ-C ir vislielākā penetrācija smadzenēs un terapeitiskā efektivitāte. Jo īpaši MBZ-C kombinācija ar P-glikoproteīna inhibitoru elakrīdaru palielināja izdzīvošanas ilgumu GL261 gliomas un D425 medulloblastomas peļu modeļos. Turklāt De Witt M et al [8] parādīja, ka gan MBZ, gan vinkristīnam ir līdzīga ietekme uz GL261 gliomas šūnām, kavējot šūnu dzīvotspēju un mikrotubulu polimerizāciju. MBZ efektīvāk nekā vincristīns pagarināja izdzīvošanas ilgumu ortotopiskos GL261-C57BL/6 singēnisko peļu modeļos. Turklāt Dakshanamurthy et al [9] identificēja MBZ kā potenciālu inhibitoru asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoram 2 (VEGFR2), proteīnam, kas veicina asinsvadu augšanu audzējos. MBZ inhibēja VEGFR2 autofosforilēšanu, nomācot audzēju angiogenezi, neietekmējot normālos smadzeņu asinsvadus, par ko liecina tā iedarbība uz medulloblastomas modeļiem.

Turklāt Larsens un citi [10] atklāja, ka mebendazols (MBZ) var bloķēt Hedgehog (Hh) signalizācijas ceļu, kas ir svarīgs šūnu augšanai un attīstībai, cilvēka meduloblastomas šūnu līnijās. Šī ceļa inhibēšana ar MBZ ievērojami palielināja medulloblastomas peļu izdzīvošanas ilgumu. Bodhinayake et al [11] ziņoja, ka ārstēšana ar MBZ paildzina izdzīvošanas ilgumu medulloblastomas modeļos, pierādot tā efektivitāti pret audzējiem, kas saistīti ar Hedgehog signalizācijas ceļu.

Pētījumi arī liecina, ka mebendazols (MBZ) var padarīt vēža šūnas jutīgākas pret radiāciju un ķīmijterapiju. Šis efekts ļāva pagarināt izdzīvošanas ilgumu eksperimentālos ļaundabīgas meningiomas (smadzeņu audzēja veids) un gliomas eksperimentālos modeļos. Pētījumi liecina, ka MBZ kombinēšana ar apstarošanu palielināja izdzīvošanas ilgumu un palēnināja audzēja augšanu meningiomas modeļos. Vienā pētījumā novērots, ka MBZ palielināja staru terapijas efektivitāti gliomas šūnās, kas liecina, ka to varētu izmantot paralēli citiem ārstēšanas veidiem [12]. Turklāt pētījumi apstiprināja, ka MBZ samazina gliomas šūnu dzīvotspēju, inhibējot specifisku enzīmu, tādējādi uzlabojot ķīmijterapijas efektivitāti pret šo agresīvo smadzeņu audzēju [13].

Pašlaik tiek veikts klīnisks pētījums, lai izpētītu mebendazola (MBZ) iedarbību kombinācijā ar standarta ārstēšanu. Šajā pētījumā piedalās bērni vecumā no viena līdz 21 gadam ar meduloblastomu vai augstas pakāpes gliomu (tostarp multiformu glioblastomu, anaplastisku stafilomu un difūzu intramedulāru gliomu), kuru audzēji turpina augt, neskatoties uz standarta ārstēšanu (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Citā klīniskā pētījumā Koena Bērnu medicīnas centrā Ņujorkā tiek testēts MBZ ar vinkristīnu, karboplatīnu un temozolomīdu zemas pakāpes gliomu ārstēšanai (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Mebendazola potenciāls trīskārši negatīva krūts vēža ārstēšanā

Triple-negatīvais krūts vēzis (TNBC) ir grūti ārstējams, jo nav specifisku molekulāro mērķu. Lai gan parasti tiek izmantota staru terapija (RT), tā dažkārt var izraisīt to, ka izdzīvojušās vēža šūnas kļūst izturīgākas. Dažādos pētījumos ir analizēts mebendazola (MBZ) potenciāls pastiprināt RT iedarbību TNBC ārstēšanā. Pētījumā tika novērtēta MBZ spēja uzlabot RT efektivitāti gan laboratorijas apstākļos, gan dzīvnieku modeļos. Rezultāti parādīja, ka MBZ efektīvi samazināja krūts vēzi ierosinošo šūnu (BCIC) populāciju un novērsa šo šūnu radiācijas izraisīto rezistenci. Tas arī lika vēža šūnām pārtraukt dalīšanos un
izraisīja šūnu nāvi apoptozes ceļā. MBZ palielināja TNBC šūnu jutību pret starojumu, uzlabojot audzēja kontroli laboratorijas un dzīvnieku modeļos. Kombinācijā ar apstarošanu MBZ kavēja audzēja augļa augšanu efektīvāk nekā apstarošana vien, neradot papildu toksicitāti. Lai apstiprinātu šos atklājumus un izpētītu MBZ ilgtermiņa drošību un efektivitāti kombinācijā ar staru terapiju, ir nepieciešami turpmāki pētījumi [14].

Citā pētījumā pētnieki izmantoja peļu modeļus, lai simulētu trīskārši negatīva krūts vēža (TNBC) izplatīšanos smadzenēs [15]. Pelēm injicēja audzēja šūnas, un audzēja augšanu uzraudzīja, izmantojot bioluminiscences attēlveidošanu. Pelēm perorāli lietoja MBZ devas 50 un 100 mg/kg. Pēc tam novērtēja MBZ ietekmi uz audzēja augšanu un izdzīvošanu. Pētījums parādīja, ka MBZ laboratorijas testos efektīvi palēnina TNBC šūnu migrāciju. Pētījumos ar dzīvniekiem MBZ ievērojami samazināja audzēja augšanu un pagarināja izdzīvošanas ilgumu pelēm ar TNBC metastāzēm smadzenēs. Konkrēti, MBZ samazināja audzēja šūnu izplatīšanos smadzenēs un novērsa jaunu mazu metastāžu veidošanos. Šo iedarbību novēroja gan 50 mg/kg, gan 100 mg/kg devās, un starp abām devām nebija būtisku atšķirību. Svarīgi, ka MBZ neuzrādīja tādu pašu efektivitāti mazāk agresīvam krūts vēža veidam (MCF7-BR). Šie rezultāti liecina, ka MBZ var turpināt pētīt kā alternatīvu terapijas iespēju pacientiem ar šo sarežģīto slimību [15, 16].

Mebendazols resnās zarnas vēža profilaksei

Pētnieki ir izstrādājuši stratēģiju kolorektālā vēža profilaksei, izmantojot nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) sulindaku un mebendazolu [17]. Šī kombinācija tika pārbaudīta ApcMin/+ peļu modelī, kas ir ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) slimība, kura izraisa vēzi gēnu mutāciju dēļ. Rezultāti parādīja, ka mebendazols, lietojot perorāli 35 mg/kg dienā, samazināja zarnu adenomu (labdabīga audzēja veids) skaitu par 56%. Sulindaks 160 ppm devā samazināja adenomu skaitu par 74%. Interesanti, ka abu zāļu kombinācija samazināja adenomu skaitu par 90%. Šī kombinētā ārstēšana arī ievērojami samazināja polipu skaitu un lielumu gan tievajās, gan resnajās zarnās, salīdzinot ar kontroles grupu vai tikai sulindaku. Jāatzīmē, ka mebendazols vien bija efektīvs COX2 ekspresijas, asinsvadu veidošanās un VEGFR2 fosforilēšanas samazināšanā, kas visi ir saistīti ar audzēju augšanu. Turklāt tas sinerģiski ar sulindaku mazināja tādu ar vēzi saistītu olbaltumvielu kā MYC un BCL2 un dažādu proiekaisuma citoķīnu pārmērīgu ekspresiju.

Ņemot vērā mebendazola zemo toksicitāti, šie rezultāti apstiprina ideju par tā lietošanu atsevišķi vai kombinācijā ar sulindaku klīniskos pētījumos cilvēkiem ar augstu vēža risku. Šādai kombinētai terapijai ir potenciāls samazināt vēža risku cilvēkiem ar mērenu vai lielāku ģenētisko noslieci.

Mebendazols olnīcu vēža ārstēšanā

Nesenie pētījumi liecina par mebendazola potenciālu olnīcu vēža ārstēšanā. Pētnieki pārbaudīja mebendazolu dažādos olnīcu vēža modeļos, tostarp šūnu kultūrās un no pacientiem iegūtu peļu ksenogrāftu (PDX) ar augstas pakāpes serozu olnīcu vēzi [18]. Šie modeļi ietvēra dažādus ģenētiskos pamatus, jo īpaši koncentrējoties uz p53 mutācijām, kas ir izplatītas olnīcu vēža gadījumā. Šūnu kultūrās mebendazols efektīvi kavēja olnīcu vēža šūnu augšanu ļoti zemās koncentrācijās neatkarīgi no to p53 mutācijas statusa. Šīs zāles arī novērsa audzēju veidošanos ortotopiskā peļu modelī, kurā audzēji tiek implantēti audos, no kuriem tie radušies. Turklāt tika konstatēts, ka mebendazols izraisa šūnu cikla apstāšanos un apoptozi (programmētu šūnu nāvi), kas ir vēlama iedarbība vēža ārstēšanā.

Dzīvnieku PDX modeļos mebendazols būtiski palēnināja audzēja augšanu, lietojot devas līdz 50 mg/kg [18]. Zāles efektivitāte tika novērota gan p53 pozitīviem, gan p53 null audzējiem, kas norāda uz tās plašo potenciālu. Turklāt mebendazola kombinācija ar PRIMA-1MET - medikamentu, kas reaktivē mutantu p53 - uzrādīja sinerģisku efektu, vēl vairāk samazinot audzēja augšanu. Kopumā mebendazols uzrādīja ievērojamu pretvēža aktivitāti gan šūnu kultūrās, gan olnīcu vēža modeļos dzīvniekiem, kas liecina, ka tas varētu būt daudzsološs līdzeklis šīs agresīvās slimības ārstēšanai.

Mebendazols vairogdziedzera vēža ārstēšanai

Papilārā vairogdziedzera karcinoma ir visbiežāk sastopamais ļaundabīgā vairogdziedzera vēža veids, kas parasti labi reaģē uz ārstēšanu. Tomēr daži gadījumi saglabājas un var progresēt līdz anaplastiskam vairogdziedzera vēzim, kas ir ļoti agresīva un letāla forma. Šiem pacientiem pētnieki izpētīja iespēju mainīt mebendazola lietošanu, lai ārstētu vairogdziedzera vēzi, pirms tas metastazē.

Laboratorijas pētījumos mebendazols efektīvi kavēja gan papilārā, gan anaplastiskā vairogdziedzera vēža šūnu augšanu [19]. Tas izraisīja audzēja šūnu apstāšanos šūnu cikla G2/M fāzē un inducēja apoptozi, jo
kaspāzes-3 aktivizācija. Agresīvām anaplastiskā vairogdziedzera vēža šūnām mebendazols ievērojami samazināja to spēju migrēt un invadēt, kas liecina, ka tas var novērst vēža izplatīšanos. To pavadīja svarīgu vēža progresēšanā iesaistītu signālproteīnu, piemēram, fosforilētu Akt un Stat3, samazināšanās, kā arī Gli1 ekspresijas samazināšanās.

Dzīvnieku modeļos ārstēšana ar Mebendazolmu izraisīja nozīmīgu audzēja regresiju papilārā vairogdziedzera vēža gadījumā un augšanas apstāšanos anaplastiskā vairogdziedzera vēža gadījumā [19]. Ārstētajiem audzējiem bija zemāks šūnu proliferācijas marķiera KI67 līmenis, un tiem bija samazināta asinsvadu veidošanās. Vissvarīgākais ir tas, ka mebendazola ikdienas perorālās devas novērsa vairogdziedzera audzēju metastāžu veidošanos plaušās. Šie atklājumi liecina, ka mebendazols var būt drošs un efektīvs līdzeklis vairogdziedzera vēža ārstēšanā, jo īpaši pacientiem ar ārstēšanai rezistentām formām.

Mebendazols ļaundabīgu meningiomu ārstēšanā

Meningiomas ir bieži sastopami centrālās nervu sistēmas audzēji, lielākoties labdabīgi, bet aptuveni 5% no tiem ir atipiski vai ļaundabīgi. Ārstēšana, piemēram, operācija un staru terapija, var palīdzēt, bet aptuveni 33% pacientu piedzīvo recidīvu, bieži vien ar agresīvākiem audzējiem. Jaunākie pētījumi liecina, ka mebendazolam var būt arī pretvēža iedarbība, īpaši attiecībā uz tādiem smadzeņu audzējiem kā glioma un meduloblastoma.

.
Vienā pētījumā pētnieki pārbaudīja mebendazola iedarbību uz ļaundabīgām meningiomām [20]. Laboratoriskie testi parādīja, ka mebendazols kavēja meningiomas šūnu augšanu, izraisot ievērojamu šūnu bojāeju un novēršot koloniju veidošanos. Zāles iedarbojās vēl labāk, ja tās kombinēja ar staru terapiju, palielinot apoptozes (programmētas šūnu nāves) līmeni, par ko liecināja apoptozē iesaistītā enzīma kaspāzes-3 aktivācija.

Turklāt dzīvnieku modeļos peles ar cilvēka meningiomas audzējiem tika ārstētas ar Mebendazolmu atsevišķi vai kombinācijā ar radiāciju [20]. Abas terapijas paildzināja peļu izdzīvošanu, samazināja audzēja šūnu proliferāciju un samazināja asinsvadu blīvumu audzējos. Tas liecina, ka mebendazols ne tikai tieši nogalina audzēja šūnas, bet arī kavē jaunu asinsvadu augšanu, kas audzējiem nepieciešami augšanai. Šie atklājumi liecina par mebendazola potenciālu ļaundabīgu meningiomu ārstēšanā, lietojot to atsevišķi vai kombinācijā ar staru terapiju.

Mebendazols multiformas glioblastomas ārstēšanā

Glioblastoma multiforme (GBM) ir visizplatītākā un agresīvākā smadzeņu vēža forma, kurai ir slikta prognoze, neraugoties uz sasniegumiem ārstēšanā. Veicot regulārus testus, pētnieki novēroja, ka fenbendazol kavē smadzeņu audzēju augšanu. Turpmāki eksperimenti parādīja, ka mebendazols ir vēl daudzsološāks GBM terapijā [21]. Laboratorijas testos mebendazols uzrādīja citotoksisku iedarbību uz GBM šūnu līnijām, efektīvi nogalinot audzēja šūnas zemās koncentrācijās (0,1 līdz 0,3 μM). Zāles traucēja mikrotubulu veidošanos, kas ir būtiskas šūnu dalīšanās sastāvdaļas, izraisot tubulīna polimerizācijas samazināšanos vēža šūnās. Šim traucējumam ir būtiska nozīme pretvēža iedarbībā.

Turklāt dzīvnieku modeļos mebendazols ievērojami pagarināja izdzīvošanas ilgumu līdz pat 63% pelēm, kurām tika implantēti gliomas audzēji [21]. Ņemot vērā mebendazola efektivitāti dzīvnieku modeļos un tā noteikto drošuma profilu, tas ir daudzsološs jauns smadzeņu audzēju, piemēram, GBM, ārstēšanas veids. Šie atklājumi apstiprina mebendazola potenciālu, ko varētu pārbaudīt klīniskajos pētījumos kā jaunu terapijas iespēju smadzeņu vēža pacientiem.

Mebendazols prostatas vēža ārstēšanā

Ķīmijterapijai ar docetakselu prostatas vēža ārstēšanai ir ierobežotas izdzīvošanas uzlabošanas iespējas. Lai uzlabotu tās efektivitāti, pētnieki izpētīja iespēju to kombinēt ar citiem medikamentiem. Lai atrastu piemērotu kombināciju, viņi testēja 857 zāles no repurposing bibliotēkām ar prostatas vēža šūnu līnijām. Mebendazols, kas, kā zināms, kavē mikrotubulu locīšanos, izrādījās visdaudzsološākais kandidāts. Kombinācijā ar docetakselu mebendazols ievērojami palielināja šūnu bojāeju gan laboratorijas apstākļos, gan dzīvnieku modeļos [22]. Šī kombinētā terapija bija vērsta pret mikrotubulu struktūru divos dažādos veidos, izraisot lielāku G2/M mitotisko blokādi un pastiprinātu apoptozi. Dubultā terapija izraisīja to, ka audzēja šūnās dalīšanās laikā veidojās patoloģiskas multipolāras vārpstiņas, kā rezultātā radās aneuploīdas progenitoru šūnas, kas veicināja šūnu nāvi.

Pētījumos ar dzīvniekiem liposomas, kas saturēja gan docetakselu, gan mebendazolu, efektīvi kavēja prostatas audzēja augšanu un paildzināja laiku līdz audzēja progresēšanai [22]. Šie rezultāti liecina, ka docetaksela kombinācija ar mebendazolu var būt efektīva jauna ķīmijrezistenta prostatas vēža ārstēšanas stratēģija.

Mebendazols pret vinkristīnu smadzeņu audzēju ārstēšanā

Smadzeņu audzēju, piemēram, zemas pakāpes gliomas, ārstēšanai pašlaik izmanto mikrotubulu inhibitoru vinkristīnu, taču tas slikti iekļūst smadzenēs un izraisa nopietnas blakusparādības, tostarp nervu bojājumus. Mebendazols, FDA apstiprināts medikaments parazītu infekciju ārstēšanai, pētījumos ar dzīvniekiem ir daudzsološs pret smadzeņu audzējiem un efektīvāk iekļūst smadzenēs.

Pētnieki pārbaudīja mebendazolu gliomas šūnu līnijās un atklāja, ka tas inhibē mikrotubulu veidošanos, līdzīgi kā vinkristīns, izraisot šūnu nāvi [23]. Mebendazola un vinkristīna efektivitāti salīdzināja pelēm ar smadzeņu audzējiem. Mebendazols ievērojami paildzināja izdzīvošanas laiku, bet vinkristīns - ne. Piemēram, pelēm, kuras ārstēja ar Mebendazolu 50 mg/kg un 100 mg/kg devās, vidējais izdzīvošanas laiks bija attiecīgi 17 un 19 dienas, salīdzinot ar 10,1 dienu kontroles grupā.

Pētījumā tika novērtēta arī zāļu toksicitāte. Vinkristīns pelēm izraisīja ievērojamas nervu sāpes un svara zudumu, savukārt mebendazolam bija mazāk smagas blakusparādības. Abu zāļu kombinācija palielināja toksicitāti un nervu bojājumus. Šie rezultāti liecina, ka mebendazols varētu būt drošāka un efektīvāka alternatīva vinkristīnam smadzeņu audzēju ārstēšanā.

Mebendazols aizkuņģa dziedzera vēža ārstēšanā

Izdzīvošanas rādītāji aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā ir satraucoši zemi, jo īpaši metastātiska vēža gadījumos. Tāpēc pētījumos ir aplūkotas mebendazola izmantošanas iespējas dažādu aizkuņģa dziedzera vēža stadiju apkarošanai. Vienā pētījumā pētnieki pārbaudīja, vai mebendazols var novērst prekursoru bojājumu rašanos, iejaukties audzēja gļotādā vai kavēt audzēja augšanu un metastāžu veidošanos [24].

Izmantojot divus peļu modeļus, no kuriem viens bija agrīna pankreatīta modelis (KC modelis), bet otrs - progresējoša aizkuņģa dziedzera vēža modelis (KPC modelis), tika konstatēts, ka mebendazols būtiski samazina aizkuņģa dziedzera svaru, displāziju un intraepiteliālās neoplāzijas veidošanos, salīdzinot ar kontroles grupu [24]. Tas arī samazināja saistaudu fibrozi un aizkuņģa dziedzera stellātu šūnu aktivizāciju, kas ir fibroģenēzes marķieri. Agresīvā KPC modelī mebendazols efektīvi kavēja audzēja audzēja augšanu gan agrīnā, gan vēlīnā iejaukšanās posmā [24]. Tas samazināja kopējo aizkuņģa dziedzera vēža saslimstību un aknu metastāžu smaguma pakāpi. Ar mebendazolu ārstētām pelēm bija mazāks iekaisums, mazāka displāzija un mazāka audzēja slodze, kā arī mazāk attīstītu audzēju un metastāžu.

Turpmāka analīze parādīja, ka ar mebendazolu ārstētajām pelēm bija ievērojami mazāk PanIN bojājumu un stromas desmoplāzijas [24]. Agrīnās iejaukšanās modeļos mebendazols izraisīja būtisku audzēja progresēšanas marķieru samazināšanos un mazāk attīstītu audzēju veidošanos. Ārstētajām pelēm bija ievērojami mazāks aizkuņģa dziedzera duktālās adenokarcinomas (PDAC) gadījumu skaits, kas liecina, ka mebendazols palēnina audzēja progresēšanu. Šie rezultāti liecina, ka mebendazols ievērojami samazina audzēja augšanu, fibrozi un samazina vēža progresēšanu aizkuņģa dziedzera vēža modeļos. Ņemot vērā mebendazola zemo toksicitāti un daudzsološos rezultātus, mebendazols ir jāturpina pētīt kā potenciāla papildterapija, lai palēninātu vēža progresēšanu un novērstu metastāžu veidošanos.

Mebendazols žultsceļu vēža ārstēšanā

Pamatojoties uz mebendazola (MBZ) pretvēža potenciālu, tā iedarbība uz ciliārā karcinoma (CCA) šūnām ir pētīta gan laboratorijas apstākļos, gan dzīvnieku modeļos [25]. In vitro eksperimenti ar KKU-M213 šūnu līniju parādīja, ka MBZ ievērojami samazina šūnu proliferāciju. Šis samazinājums bija saistīts ar nozīmīgu apoptozei izšķirošā enzīma kaspāzes-3 ekspresijas un aktivitātes palielināšanos.

In vivo, iekšķīgi lietojot MBZ nude pelēm ar zemādas ksenogrāfētiem KKU-M213 audzējiem, nedaudz samazinājās audzēja augšana [25]. TUNEL tests, ar ko nosaka apoptozes šūnas, parādīja, ka ar MBZ ārstēto peļu audzēja audos ir palielināts apoptozes šūnu skaits. Šie rezultāti liecina, ka MBZ var efektīvi kavēt CCA šūnu proliferāciju, izmantojot apoptozi, ko aktivizē kaspāze-3. Nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārliecinātos par MBZ kā alternatīvas žultsceļu vēža ārstēšanas metodes potenciālu.

Citotoksiska un imūnmodulējoša iedarbība

Mebendazols (Mbz) ir potenciāls kā pretvēža zāles. Sākotnēji tika uzskatīts, ka tas cīnās pret vēzi, kavējot mikrotubulu veidošanos, bet jaunākie pētījumi liecina, ka tas palīdz arī mainīt makrofāgu tipu no audzējus veicinoša (M2) uz tos nomācošu (M1). Zinātniskā pētījuma mērķis bija izpētīt Mbz iedarbību uz vēža šūnām atsevišķi un kombinācijā ar citiem vēža ārstēšanas līdzekļiem, piemēram, citotoksiskiem medikamentiem un PD-1 antivielām [26]. Pētnieki pārbaudīja audzēju paraugus no pacientiem ar cietiem audzējiem un asins vēzi un novēroja, ka, lai gan Mbz vien iedarbība bija neliela, tas labi darbojās kopā ar citām terapijām. Jo īpaši Mbz kombinācija ar PD-1 antivielu ievērojami uzlaboja imūnsistēmas reakciju pret vēzi peļu modelī, palielinot M1 makrofāgu skaitu un samazinot M2 makrofāgu skaitu audzējos. Šie rezultāti liecina, ka Mbz, īpaši kombinācijā ar tādām terapijām kā PD-1 antivielas, var būt daudzsološa jauna pieeja vēža ārstēšanā.

Mebendazols akūtas mieloīdās leikēmijas gadījumā

Akūta mieloīdo leikēmija (AML) ir izplatīta un agresīva leikēmijas forma pieaugušajiem ar zemu izdzīvošanas līmeni. Galvenā problēma ir rezistence pret pašreizējo ķīmijterapijas terapiju. Pētnieki analizēja vairāk nekā 1000 FDA apstiprināto zāļu un atklāja, ka mebendazols (MBZ) laboratorijā efektīvi kavē AML šūnu augšanu [27-29]. Tika konstatēts, ka MBZ inhibē dažādu AML šūnu līniju un AML pacientu kaulu smadzeņu šūnu augšanu cilvēka organismā sasniedzamās koncentrācijās. Svarīgi, ka MBZ minimāli ietekmēja normālu asins šūnu un endotēlija šūnu augšanu, kas norāda uz tā potenciālu selektīvi iedarboties uz vēža šūnām. MBZ izraisīja AML šūnu mitotisko apstāšanos un mitotisko katastrofu, izraisot šo audzēja šūnu bojāeju.

Šīs zāles arī inhibēja galvenos signalizācijas ceļus (Akt un Erk), kas saistīti ar AML šūnu izdzīvošanu un proliferāciju. Dzīvnieku modeļos ārstēšana ar MBZ palēnināja leikēmijas progresēšanu un ievērojami pagarināja izdzīvošanas ilgumu [27-29]. Šie atklājumi liecina, ka MBZ varētu izmantot kā jaunu terapeitisku līdzekli AML ārstēšanai, piedāvājot potenciālu jaunu ārstēšanas iespēju ar minimālu blakusiedarbību.

Mebendazols galvas un kakla vēža ārstēšanā

Galvas un kakla plakanšūnu karcinoma (HNSCC) ir izplatīts un agresīvs vēzis ar augstu recidīvu biežumu un rezistenci pret ķīmijterapiju. Ņemot vērā vajadzību pēc jauniem ārstēšanas veidiem, pētnieki izpētīja mebendazola (MBZ) kā pretvēža līdzekļa potenciālu HNSCC ārstēšanā.

Pētījumos, kuros izmantotas divas cilvēka HNSCC šūnu līnijas - CAL27 un SCC15, MBZ uzrādīja spēcīgāku antiproliferatīvo iedarbību nekā standarta ķīmijterapeitiskais līdzeklis cisplatīns [30]. MBZ efektīvi kavēja šūnu augšanu, apturēja šūnu cikla progresēšanu, samazināja šūnu migrāciju un izraisīja apoptozi (programmēta šūnu migrācija).
šūnu nāvi) HNSCC šūnās. Tas arī modulēja ar vēzi saistītos ceļus, piemēram, ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 un MYC/MAX, atkarībā no konteksta.

Konstatēts, ka MBZ sinerģiski iedarbojas kopā ar cisplatīnu, pastiprinot tā spēju kavēt šūnu proliferāciju un izraisīt apoptozi [30]. Turklāt MBZ veicināja CAL27 šūnu terminālo šūnu diferenciāciju un CAL27 iegūto audzēju keratinizāciju (šūnu nobriešanas forma) dzīvnieku modeļos. Šie atklājumi liecina, ka MBZ var izmantot kā drošu un efektīvu HNSCC ārstēšanas iespēju, jo īpaši kombinācijā ar esošajiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, piemēram, cisplatīnu.

Mebendazols kā ķīmijrezistentas hepatocelulārās karcinomas ārstēšanas līdzeklis

Pacientiem ar hepatoblastomu, kas ir aknu vēža veids, bieži vien ir slikta iznākuma rādītāji, ja audzēji nereaģē uz pirmsoperācijas ķīmijterapiju, kā rezultātā ķirurģiskā izņemšana ir nepilnīga. Pētnieki ir identificējuši mebendazolu kā potenciālu ķīmijrezistenta aknu vēža ārstēšanas līdzekli. Hepatoblastomas šūnu kultūru modeļos mebendazols būtiski kavēja gan īstermiņa, gan ilgtermiņa audzēja šūnu augšanu [31]. Tika konstatēts, ka zāles aptur šūnu dalīšanos un izraisa programmētu šūnu nāvi, iejaucoties gēnos, kas iesaistīti atvindosomu kompleksā.

Lai pirmsklīniskajos apstākļos pārbaudītu mebendazola efektivitāti, pelēm ar audzējiem piecas dienas nedēļā 16 dienas perorāli ievadīja mebendazolu 40 mg/kg ķermeņa svara devā. Iegūtie rezultāti liecināja par ievērojamu audzēja augšanas samazināšanos ar mebendazolu ārstētām pelēm, salīdzinot ar pelēm, kuras saņēma medikamentu. Svarīgi, ka peles saglabāja stabilu ķermeņa svaru un neizraisīja fiziskas vai uzvedības izmaiņas.

Turpmāka ārstēto audzēju analīze parādīja proliferējošo šūnu skaita samazināšanos un šūnu bojāejas zonu palielināšanos, ko raksturo apoptozes šūnu un apoptozes marķiera - sašķeltas kaspāzes-3 - klātbūtne. Šie rezultāti liecina, ka mebendazolu ir gan efektīvi, gan droši lietot ķīmijrezistenta un agresīva aknu vēža ārstēšanā.

Mebendazols: potenciālie pretvēža un pretvēža mehānismi

Pamatojoties uz dažādiem pētījumiem, turpmāk ir izklāstīti daži mebendazola potenciālie pretvēža un pretvēža mehānismi [32].

Tubulīna depolimerizācija:

Mebendazolu (MBZ) pirmo reizi pret vēzi pārbaudīja 2002. gadā, kad tika pierādīts, ka tas izjauc tubulīnu cilvēka plaušu vēža šūnās,
izraisa šūnu dalīšanās pārtraukšanu un izraisa šūnu nāvi. Pētījumi ar pelēm, kurām bija plaušu vēža audzēji, parādīja ievērojamu audzēja augšanas samazināšanos 14 dienu laikā pēc ārstēšanas ar MBZ. Cits pētījums parādīja, ka MBZ efektīvi kavēja gliomas (smadzeņu vēža veids) audzēja augšanu gan šūnu kultūrās, gan pelēm, ievērojami uzlabojot izdzīvošanas rādītājus.

Angioģenēzes inhibīcija:

Audzēju augšanai ir svarīga angiogēze - jaunu asinsvadu veidošanās. Dažādos vēža modeļos konstatēts, ka MBZ kavē šo procesu. Tas ievērojami samazināja asinsvadu veidošanos un audzēja augšanu plaušu, krūts, olnīcu, olnīcu, resnās zarnas un melanomas vēža gadījumā, bet ārstētajiem dzīvniekiem neizrādīja toksicitāti. Zāles arī kavēja plaušu metastāzes (vēža izplatīšanos plaušās) peļu plaušu vēža modeļos.

Vēža ceļu inhibīcija:

MBZ ietekmē vairākus galvenos vēža progresēšanā iesaistītos signalizācijas ceļus. Piemēram, tas inhibēja Hedgehog signalizācijas ceļu medulloblastomā, kas ir izplatīts bērnu smadzeņu audzējs, un tādējādi palielināja peļu izdzīvošanas ilgumu. Tas ietekmēja arī ar proteīnkināzēm saistītos ceļus, kas saistīti ar dažādiem vēža veidiem, tostarp resnās zarnas un melanomu, kavējot vēža šūnu augšanu un veicinot šūnu nāvi.

Sensibilizācija pret ķīmijterapiju un staru terapiju:

MBZ palielina ķīmijterapijas un staru terapijas efektivitāti, jo paaugstina vēža šūnu jutību pret šiem ārstēšanas veidiem. Pētījumi liecina, ka MBZ kombinācijā ar staru terapiju palielina trīskārši negatīva krūts vēža un glioblastomas ārstēšanas efektivitāti, padarot audzēja šūnas jutīgākas pret bojājumiem un bojāeju.

Apoptozes izraisīšana:

Ir pierādīts, ka MBZ izraisa apoptozi (programmētu šūnu nāvi) dažādās vēža šūnās, tostarp melanomā un virsnieru garozas karcinomā. Tas aktivizē ceļus, kas izraisa šūnu nāvi, piemēram, mitohondriālo ceļu, tādējādi veicinot tā efektivitāti pret vēzi.

Kināžu inhibīcija:

Kināzes ir enzīmi, kas ietekmē vēža šūnu augšanu un izdzīvošanu. MBZ inhibē vairākas galvenās kināzes, tostarp tās, kas iesaistītas kolorektālā vēža un melanomas veidošanās procesā, samazinot vēža šūnu proliferāciju un izdzīvošanu.

Imūnās atbildes reakcijas modulācija:

MBZ modulē arī imūnsistēmas reakciju pret audzējiem. Tas veicina to imūnšūnu aktivitāti, kas uzbrūk vēža šūnām, un samazina faktorus, kas veicina audzēju augšanu. Pētījumi liecina, ka MBZ var stimulēt pret audzēju vērstu imūno reakciju, tāpēc tas ir daudzsološs kandidāts imūnterapijai.

Kopumā mebendazols kā pretvēža līdzeklis var darboties ar dažādiem mehānismiem, tostarp traucējot audzēja šūnu dalīšanos, kavējot asinsvadu veidošanos audzējos, ietekmējot audzēja augšanas ceļus, uzlabojot ķīmijterapijas un staru terapijas efektivitāti, izraisot audzēja šūnu bojāeju, inhibējot galvenos enzīmus un modulējot imūnsistēmas reakciju pret audzēja šūnām. Šie atklājumi liecina, ka MBZ varētu atkal izmantot vēža ārstēšanā, sniedzot jaunu cerību pacientiem ar dažādiem vēža veidiem.

Saites

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. un Hong, S.J., 2021. Albendazols un mebendazols kā pretparazītu un pretvēža līdzekļi: atjaunināta informācija. Korejas Parazitoloģijas žurnāls, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazola monoterapija un ilgtermiņa slimības kontrole metastātiskas virsnieru garozas karcinomas gadījumā.  Praktizē. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumora remisija ar antihelmintisko zāļu mebendazolu refraktāra metastātiska resnās zarnas vēža gadījumā. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazols; no pretparazītiska līdzekļa līdz daudzsološam kandidātam zāļu atkārtotai izmantošanai kolorektālā vēža ārstēšanā. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazīts Mebendazol shows survival benefit in 2 precinic models of glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Author Correction: Benzimidazoles induce concurrent apoptosis and pyroptosis of human glioblastoma cells via arresting cell cycle. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Dažādu mebendazola polimorfu penetrācija smadzenēs un efektivitāte peles smadzeņu audzēja modelī.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicting new indications for approved drugs using a proteochemometric method.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Mebendazola atkārtota izmantošana medulloblastomas ārstēšanai. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Mikrotubulus mērķējoši līdzekļi var sensibilizēt vēža šūnas pret jonizējošo starojumu, izmantojot interfāzes mehānismu. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molekulārā mērķa prognozēšana atklāj mebendazolu kā spēcīgu MAPK14 inhibitoru.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazols potencē staru terapiju trīskārši negatīva krūts vēža gadījumā. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. un Koegel, A., 2024. Mebendazola repurposing pret trīskārši negatīvu krūts vēža leptomeningeālu slimību. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. un Jeong, B.K., 2021. Benzimidazola atvasinājumu, īpaši mebendazola, pretvēža iedarbība uz trīskārši negatīvu krūts vēzi (TNBC) un pret staru terapiju rezistentu TNBC in vivo un in vitro. Molekulas, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazola un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu kombinācija, lai samazinātu audzēja ierosināšanos resnās zarnas vēža preklīniskā modelī. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Mebendazola potenciāls un mehānisms olnīcu vēža ārstēšanā un uzturēšanā. Ginekoloģiskā onkoloģija, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. un Riggins, G.J., 2020. mebendazols kavē audzēja augšanu un novērš plaušu metastāzes progresējuša vairogdziedzera vēža modeļos. Ar endokrīno sistēmu saistīts vēzis, 27(3), 123-136. lpp. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. un Riggins, G.J., 2018. Mebendazola un apstarošanas kombinācija palielina izdzīvošanas ilgumu, izmantojot pretvēža mehānismus intrakraniālā grauzēju ļaundabīgās meningiomas modelī. Žurnāls par neiroonkoloģiju, 140, 529.-538. lpp. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. un Riggins, G.J., 2011. antiparazīts Mebendazols liecina par ieguvumiem izdzīvošanas ziņā divos multiformas glioblastomas preklīniskos modeļos. Neiroonkoloģija, 13(9), 974-982. lpp. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Repurposing screen identificē mebendazolu kā klīnisko kandidātu sinerģijai ar docetakselu prostatas vēža ārstēšanai. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Mebendazola kā vinkristīna aizstājēja atkārtota izmantošana smadzeņu audzēju ārstēšanā. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazols izjauc stromālo desmoplāziju un audzēju veidošanos divos aizkuņģa dziedzera vēža modeļos. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. Mebendazola pretparazītisko zāļu iedarbība uz holangiokarcinomas augšanu. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. un Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazols pastiprina irinotekāna un kontrolpunkta inhibitora pretvēža iedarbību in vitro un in vivo. Annals of Oncology, 34, p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. un Gu, H., 2018. Mebendazols uzrāda spēcīgu pretleikēmisku iedarbību uz akūtu mieloīdu leikēmiju. Experimental cell research, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. un Wang, W., 2020. Mebendazols ir spēcīgs inhibitors pret ķīmijrezistentu T šūnu akūtas limfoblastiskās leikēmijas šūnas. Toksikoloģija un lietišķā farmakoloģija, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. un Aali, E., 2020. Mebendazols, prethelmintiskais medikaments, izraisa apoptozi pieaugušo T-šūnu leikēmijas/limfomas vēža šūnās: in-vitro pētījums. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research (Starptautiskais hematoloģijas, onkoloģijas un cilmes šūnu pētījumu žurnāls), 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. un Zou, Y., 2017. Mebendazols pastiprina cisplatīna iedarbību uz galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (HNSCC) šūnu proliferācijas nomākšanu un veicina diferenciāciju. Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. un Schmid, I., 2022. Mebendazola mērķtiecīga vēršanās pret atdalīto vindosomu ir ķīmijrezistentas hepatoblastomas ievainojamība. Vēža gadījumi, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. un Bresciani, R., 2019. Mebendazols kā kandidāts zāļu repurposing onkoloģijā: plašs pašreizējās literatūras apskats. Vēža gadījumi, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284