Metilēnzils - Mācību materiāls

Metilēnzils (MB) ir ķīmisks savienojums (3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazīn-5-iumhlorīds), ko plaši izmanto medicīnā [1]. Pirmo reizi to kā tekstilkrāsvielu izgatavoja Heinrihs Karo, bet zinātnieki drīz atklāja, ka to var izmantot medicīnā.

Agrīnie pētījumi parādīja, ka MB var izmantot kā medicīnisku krāsvielu šūnu izgaismošanai mikroskopā, un vēlāk tādi zinātnieki kā Ērlihs un Gūtmans atklāja, ka tā ir efektīva malārijas ārstēšanā. Šis atklājums padarīja MB par svarīgu medikamentu daudzās militārajās kampaņās, lai gan tam bija dīvaina blakusparādība - urīns kļuva zils. Lai gan šī blakusparādība nebija populāra karavīru vidū, tai bija pārsteidzošs pielietojums psihiatrijā. Ārsti MB pievienoja zālēm, lai pārbaudītu, vai pacienti lieto izrakstītās receptes, jo zilā urīna krāsa apliecināja, ka tās tiek ievērotas [2, 3].

Galu galā zinātnieki atklāja, ka MB pati par sevi ir nomierinoša iedarbība, kas ļāva to izmantot psihiatriskajā ārstēšanā un veicināja agrīno antipsihotisko zāļu izstrādi.

Pārtikas un zāļu pārvalde pašlaik ir apstiprinājusi MB methemoglobinēmijas - asins slimība, kuras gadījumā ir traucēta skābekļa piegāde, - ārstēšanai, un to lieto arī ifosfamīda izraisītas encefalopātijas, kas ir dažu pretvēža terapiju blakusparādība, ārstēšanai.

Citi MB lietošanas veidi ir urīnceļu infekciju ārstēšana gados vecākiem pacientiem, malārijas ārstēšana bērniem un vazoplēģiskā šoka gadījumi, kad ārstēšana ar adrenalīniem ir bijusi neveiksmīga. Papildus terapeitiskiem lietojumiem MB parasti izmanto kā marķierkrāsvielu ķirurģijā, lai palīdzētu vizualizēt audus [1-3].

Pēdējos gados metilēnzils ir plaši pētīts saistībā ar tā potenciālu neiroloģiskajā ārstēšanā, pierādot tā priekšrocības psihozes ārstēšanā un atmiņas un kognitīvo funkciju uzlabošanā, piemēram, Alcheimera slimības gadījumā.

Metilēnzils smadzeņu veselībai (pētījumi ar cilvēkiem un dzīvniekiem)

Nesenie pētījumi liecina, ka metilēnzils (MB) var palīdzēt ar smadzenēm saistītu slimību gadījumā, aizsargājot neironus, palielinot antioksidantu aktivitāti un uzlabojot mitohondriju darbību. Sākotnēji izmantots citās medicīniskās terapijās, MB uzlabo atmiņu, aizsargā smadzeņu šūnas un mazina iekaisumu tādu slimību gadījumos kā Alcheimera slimība, smadzeņu traumas un insults. Tas veicina smadzeņu enerģijas ieguvi un cīnās pret oksidatīvo stresu, padarot to par noderīgu smadzeņu veselības un aizsardzības līdzekli.

MB efektīvi nonāk smadzenēs, īpaši pēc intravenozas (IV) ievadīšanas, kas nodrošina lielāku koncentrāciju nekā perorālas devas. MB uzkrājas dažādos audos, tostarp smadzenēs, kur tā līmenis var būt līdz pat desmit reižu augstāks nekā asinīs tikai vienas stundas laikā pēc injekcijas. Ķermenī tas strauji izplatās plaušās, aknās, nierēs un sirdī. Zinātnieki ir izstrādājuši arī modificētu MB formu, kas vēl labāk iekļūst smadzenēs un pašlaik tiek pārbaudīta klīniskajos pētījumos.

Gan cilvēku, gan dzīvnieku pētījumos ir pierādīts, ka metilēnzils dažādos veidos veicina smadzeņu veselību. Tie ir, piemēram, mitohondriju funkcijas uzlabošana, skābekļa metabolisma uzlabošana un aizsardzība pret ar vecumu saistītu kognitīvo funkciju pasliktināšanos. Klīniskajā pētījumā Rodriguez et al (2016) veica randomizētu, dubultaklu klīnisku pētījumu, lai novērtētu MB ietekmi uz uzmanību un atmiņu veseliem cilvēkiem. Pēc mazu MB devu lietošanas funkcionālā magnētiskā rezonanse atklāja pastiprinātu aktivitāti smadzeņu zonās, kas saistītas ar uzmanības un atmiņas apstrādi, piemēram, insulārajā garozā un prefrontālajā garozā. Interesanti, ka dalībniekiem tika novēroti arī 7% atmiņas atgūšanas precizitātes uzlabojumi [4]. Šie rezultāti apstiprina MB potenciālu uzlabot smadzeņu darbību un atmiņu veseliem cilvēkiem.

Turklāt Rodriguez et al (2017) citā pētījumā konstatēja, ka MB samazina asins plūsmu noteiktās ar uzdevumu saistītās smadzeņu zonās. Vēl svarīgāk ir tas, ka MB atpūtas laikā pastiprināja savienojumus reģionos, kas saistīti ar uztveri un atmiņu [5]. Tas liecina, ka MB var modulēt smadzeņu tīklus, potenciāli uzlabojot kognitīvās funkcijas. Turklāt Telch et al (2014) veica klīnisks pētījums ar cilvēkiem, lai izpētītu MB ietekmi uz baiļu izzušanu un atmiņu. Pieaugušajiem ar klaustrofobiju pēc nejaušības principa uzreiz pēc ekspozīcijas terapijas seansiem tika piešķirta 260 mg MB vai placebo [6]. Mēnesi vēlāk dalībniekiem, kuriem sākotnēji bija zems baiļu līmenis, bija ievērojami mazāk baiļu, ja viņi saņēma MB, salīdzinot ar placebo. MB arī uzlaboja nejaušu kontekstuālo atmiņu, kas liecina par labāku atmiņas saglabāšanu. Tomēr tiem, kuriem pēc apmācības bija augstāks baiļu līmenis, ieguvums bija mazāks vai pat pasliktinājās, norādot, ka MB var būt visefektīvākais, ja to lieto pēc veiksmīgas iedarbības terapijas.

Turklāt Alda et al (2017) veica sešu mēnešu dubultaklu krustenisku pētījumu, lai izpētītu metilēnzilo (MB) kā papildu ārstēšanas līdzekli rezidējošo simptomu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā [7]. Trīsdesmit septiņi dalībnieki, kas ārstēti ar lamotrigīnu, saņēma vai nu mazu devu (15 mg), vai aktīvu devu (195 mg) MB. Pētījums parādīja, ka MB aktīvā deva (195 mg) nozīmīgi mazināja depresijas simptomus gan pēc Montgomerija-Ēsberga, gan Hamiltona skalas (P = 0,02 un P = 0,05). Būtiski uzlabojās arī trauksmes simptomi (P = 0,02), bet mānijas simptomi saglabājās stabili. Lai gan MB būtiski neietekmēja kognitīvos simptomus, tas tika labi panests ar vieglām blakusparādībām. Šie rezultāti liecina par MB potenciālu depresijas un trauksmes mazināšanā bipolāru traucējumu gadījumā, ja to lieto līdztekus standarta ārstēšanai.

Domínguez-Rojas et al (2022) ziņoja par MB izmantošanu kā dzīvību glābjošu terapiju bērnu pacientam ar refraktāru septisko šoku, ko izraisīja Listeria meningīts [8]. MB strauji uzlaboja hemodinamiku, ļaujot efektīvi pārtraukt vazopresoru lietošanu un normalizēt laktāta līmeni. Lai gan pacientam bija ar meningītu saistītas neiroloģiskas sekas, netika ziņots par MB blakusparādībām. Šis gadījums liecina par MB potenciālu smagas vazoplēģijas ārstēšanā, ja citas terapijas metodes ir neveiksmīgas, lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi.

Citā gadījumu pētījumā Gharaibeh et al (2019) pētīja režīmu, lai novērstu ifosfamīda izraisītu encefalopātiju (IIE) vēža pacientam [9]. Režīmā tika kombinēts metilēnzils (50 mg ik pēc 6 stundām), tiamīns un hidratācija pirms ķīmijterapijas. MB efektīvi mazināja neiroloģiskās komplikācijas, ļaujot pacientam pabeigt ķīmijterapiju bez būtiskas encefalopātijas. Šis gadījums liecina par MB potenciālo nozīmi IIE novēršanā un vēža ārstēšanas atvieglošanā.

2016. gadā Gureeva un citu pētnieku veiktajā pētījumā tika konstatēts, ka, 60 dienas ārstējot peles ar metilēnzilo, samazinājās ar vecumu saistītā fiziskās aktivitātes, izpētes un trauksmes uzvedības samazināšanās [10]. Ārstēšana arī palielināja reaktīvo skābekļa sugu (ROS) daudzumu smadzeņu mitohondrijos, kas aktivizēja Nrf2/ARE signalizācijas ceļu. Šī aktivizācija uzlaboja mitohondriju biogēnozi un funkciju un atjaunoja tādus svarīgus mitohondriju gēnus kā NRF1, MTCOX1, TFAM un SOD2, palielinot vispārējo mitohondriju elastību. Šie rezultāti liecina par metilēnzilā kā aizsardzības līdzekļa potenciālu pret ar vecumu saistītu smadzeņu darbības pasliktināšanos. Citā pētījumā ar dzīvniekiem Riha et al (2005) novērtēja dažādu MB devu ietekmi uz atmiņu un smadzeņu skābekļa patēriņu žurkām [11]. Optimāla bija 4 mg/kg deva, kas uzlaboja objektu atpazīšanu un pieradināšanu bez uzvedības blakusparādībām, bet lielākas devas radīja nespecifisku iedarbību. MB arī palielināja smadzeņu skābekļa patēriņu atkarībā no devas, kas korelēja ar atmiņas saglabāšanas palielināšanos. Rezultāti apstiprina, ka MB uzlabo atmiņu, ietekmējot skābekļa metabolismu smadzenēs.

Turklāt Callaway et al (2004) pētīja metilēnzilā ietekmi uz žurku mitohondriālo aktivitāti un atmiņu [12]. Neliela deva 1 mg/kg ievērojami palielināja citohroma c oksidāzes aktivitāti 24 stundas pēc injekcijas un uzlaboja telpiskās atmiņas saglabāšanu. Ar MB ārstētajām žurkām tika konstatētas 66% pareizas atbildes labirintā salīdzinājumā ar 31% pareizām atbildēm kontroles grupā. Šie rezultāti liecina par MB spēju uzlabot kognitīvās funkcijas, palielinot mitohondriju efektivitāti.

Turklāt Lin et al (2012) pētīja MB ietekmi uz mitohondriju funkciju un smadzeņu metabolismu in vitro un dzīvnieku modeļos [13]. Rezultāti parādīja, ka MB palielina mitohondriju skābekļa patēriņu, glikozes uzņemšanu un smadzeņu asins plūsmu (CBF), īpaši hipokampā un motoriskajā garozā. Konstatēts, ka zema skābekļa satura apstākļos MB palielina skābekļa ekstrakciju (OEF) par 49% un samazina oksidatīvos bojājumus, kas saistīti ar išēmisko insultu. Šie atklājumi apstiprina MB kā smadzeņu metabolismu uzlabojošu līdzekli ar potenciālu pielietojumu neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā un atveseļošanā pēc insulta. Citā pētījumā, Tucker et al (2018) apskatīja metilēnzilā nozīmi mitohondriju funkcijas un neiroprotekcijas veicināšanā. MB mitohondrijos darbojas kā "redoks ciklators", palīdzot šūnām efektīvāk ražot enerģiju pat tad, ja daži mitohondriālie ceļi ir traucēti. Tas mazina oksidatīvo stresu un uzlabo antioksidatīvo aizsardzību [14]. Klīniski MB izmanto methemoglobinēmijas ārstēšanai, atjaunojot normālu hemoglobīna funkciju, kā tas novērots, piemēram, "zilo Fugātu" ģimenes gadījumos.

Citā pētījumā Wrubel et al (2007) pierādīja MB potenciālu uzlabot mācīšanos un atmiņu, pateicoties tās metabolisma priekšrocībām [15]. Žurkas, kas saņēma 1 mg/kg MB, trīs dienu laikā iemācījās atšķirt ar ēsmu un bez ēsmas sagatavotus caurumus, atšķirībā no kontrolēm, kas saņēma fizioloģisko šķīdumu. Pētījumā MB kognitīvais efekts bija saistīts arī ar paaugstinātu citohroma c oksidāzes, kas ir galvenais mitohondriālais enzīms, aktivitāti, kura bija 70% augstāka žurkām, kas saņēma MB. Šie rezultāti liecina, ka MB uzlabo atmiņas saglabāšanu, palielinot smadzeņu enerģijas metabolismu, tādējādi padarot to par daudzsološu intervences līdzekli mācību problēmu risināšanā.

Turklāt Haouzi et al (2020) novērtēja MB kā līdzekli saindēšanās ar sērūdeņradi (H2S), kas izraisa smagus smadzeņu un sirds bojājumus [16]. MB redoks īpašības palīdz atjaunot mitohondriju enerģijas ražošanu, neitralizējot H2S ietekmi, kas bloķē normālus šūnu procesus. Pētījumos ar dzīvniekiem MB samazināja neiroloģiskos bojājumus, uzlaboja motoriskās prasmes un samazināja mirstību. MB spēja atjaunot skābekļa izmantošanu un samazināt reaktīvās skābekļa formas (ROS) padara to par potenciālu universālu pretlīdzekli pret mitohondriālajiem toksīniem, piemēram, H2S un cianīdu. Turklāt Zhang et al (2006) pētīja MB neiroprotektīvo iedarbību rotenona izraisītas redzes nerva neiropātijas modelī, imitējot mitohondriālo disfunkciju, kas novērota tādās slimībās kā Lebera redzes nerva neiropātija [17]. Rotenons izraisīja ievērojamu tīklenes šūnu zudumu, bet vienlaicīga ārstēšana ar MB dažādās devās novērsa šo deģenerāciju atkarībā no devas. Tika konstatēts, ka MB novērš oksidatīvo stresu un atjauno rotenona traucēto skābekļa patēriņu. Šie rezultāti liecina par MB kā terapeitiskā līdzekļa potenciālu optiskā nerva neiropātijas un citu neirodeģeneratīvu slimību, kas saistītas ar mitohondriju disfunkciju, ārstēšanā.

Singh et al (2023) pētījumā pētīja metilēnzilā (MB) ietekmi uz smadzeņu vielmaiņu cilvēkiem un žurkām, izmantojot attēlveidošanu, lai izmērītu asins plūsmu un vielmaiņas izmaiņas [18]. MB ievadīja intravenozi 0,5 un 1 mg/kg devās cilvēkiem un 2 un 4 mg/kg devās žurkām. Pārsteidzoši, ka MB samazināja globālo smadzeņu asins plūsmu un skābekļa metabolismu cilvēkiem, kā arī glikozes metabolismu žurkām, un tā ietekme bija atkarīga no devas. Šie atklājumi norāda uz iespējamu hormonālo iedarbību, kad MB lielākās devās var drīzāk kavēt, nevis stimulēt vielmaiņu. Pētījums liecina, ka MB metaboliskā ietekme var būt izteiktāka smadzeņu vielmaiņas traucējumu apstākļos nekā veseliem cilvēkiem.

Turklāt Rojas et al (2009) pētīja MB ietekmi uz neirotoksīna izraisītiem bojājumiem žurkām [19]. Lietojot MB vienlaikus ar rotenonu (Rot) - neirotoksīnu, kas izraisa "vielmaiņas insultu" striatumā, MB ievērojami samazināja bojājumu lielumu un oksidatīvo stresu. MB arī saglabāja citohroma oksidāzes aktivitāti ar motoriku saistītās smadzeņu zonās un saglabāja savienojamību bazālo gangliju - talamokortikālajās ķēdēs. Uzvedības ziņā MB uzlaboja Rot izraisīto motorisko asimetriju. Šie rezultāti apstiprina MB neiroprotektīvo lomu, samazinot oksidatīvo stresu, saglabājot enerģijas metabolismu un aizsargājot nervu tīklus.

Turklāt Gonzalez-Lima un Bruchey (2004) atklāja, ka MB ir nozīmīga loma žurku baiļu izzušanas atmiņas uzlabošanā [20]. MB (4 mg/kg, intraperitoneāli) tika lietots katru dienu piecas dienas pēc izdzēšanas apmācības, kā rezultātā ievērojami samazinājās apsaldēšanas reakcijas uz nosacītām skaņām salīdzinājumā ar kontroles grupu. MB arī palielināja smadzeņu metabolisma aktivitāti galvenajās prefrontālajās zonās, piemēram, infralimbiskajā garozā, kas korelē ar labāku atmiņas saglabāšanu. Tas liecina, ka MB uzlabo ekstinkcijas atmiņu, palielinot smadzeņu enerģijas metabolismu un citohroma oksidāzes aktivitāti.

Turklāt Bhurtel et al (2018) pētīja MB ietekmi Parkinsona slimības (PD) modeļos, izmantojot MPTP un MPP+ neirotoksīnus [21]. Iepriekšēja apstrāde ar MB ievērojami samazināja dopamīnerģisko neironu zudumu, glijas aktivāciju un dopamīna deficītu. Tas arī palielināja smadzeņu neirotrofiskā faktora (BDNF) līmeni un aktivizēja Erk signalizācijas ceļu, kas abi ir svarīgi neironu izdzīvošanai un dopamīna ražošanai. Šo ceļu bloķēšana novērsa MB aizsargājošo iedarbību, tādējādi uzsverot to nozīmi neiroprotekcijā, ko nodrošina MB.

Turklāt Abdel-Salam et al (2014) novērtēja metilēnzilā (MB) neiroprotektīvo iedarbību pret rotenona izraisītiem bojājumiem žurkām [22], kas ir Parkinsona slimības modelis. Rotenons (1,5 mg/kg, trīs reizes nedēļā) izraisīja ievērojamu oksidatīvo stresu, iekaisumu, apoptozi un dopamīnerģisko neironu zudumu. Vienlaicīga MB (5, 10 vai 20 mg/kg dienā) lietošana samazināja oksidatīvā stresa marķierus, piemēram, malondialdehīdu (MDA) un slāpekļa oksīdu (NO), atjaunoja antioksidantu, piemēram, glutationa, līmeni un palielināja aizsargenzīmu (AChE un PON1) daudzumu. MB arī samazināja iekaisuma (TNF-α) un apoptozes (kaspāze-3) rādītājus, vienlaikus saglabājot dopamīnerģiskos neironus. Šie atklājumi liecina, ka MB aizsargā pret oksidatīvo bojājumu, iekaisumu un neironu zudumu Parkinsona slimības modeļos.

Citā pētījumā, ko veica Abdel-Salam et al. (2016), žurkām, kas bija pakļautas pesticīda malationa iedarbībai, kurš izraisa ievērojamu oksidatīvo stresu un smadzeņu bojājumus, tika lietots MB (5 vai 10 mg/kg) [23]. Malations palielināja lipīdu peroksidāciju (MDA par 32,8%), slāpekļa oksīda līmeni (par 51,4%) un neironu deģenerāciju. Konstatēts, ka vienlaicīga MB lietošana ievērojami samazina oksidatīvo stresu, atjauno antioksidantu līmeni (GSH palielinājās līdz 67,7%) un uzlabo fermentu aktivitāti (PON1 par 30,9%). Histopatoloģija parādīja, ka MB mazināja neironu bojājumus un glijas šūnu aktivizāciju. Šie rezultāti norāda uz MB potenciālu neitralizēt pesticīdu iedarbības izraisīto neirotoksicitāti.

2016. gadā. Abdel-Salam et al. pētīja arī MB ietekmi uz oksidatīvo stresu un smadzeņu bojājumiem, ko izraisījis toluols - neirotoksisks šķīdinātājs [24]. Toluola iedarbība palielināja oksidatīvo bojājumu marķierus, samazināja glutationa (GSH) līmeni un izraisīja iekaisumu (paaugstināts NF-κB). Ārstēšana ar MB samazināja oksidatīvā stresa marķierus (MDA, nitrītus), mazināja iekaisumu un atjaunoja neirotrofiskā faktora (BDNF) līmeni. Tas arī kavēja apoptozes ceļus, samazinot kaspāzes-3 aktivitāti, un uzlaboja glijas šūnu funkciju (normalizējās GFAP līmenis). Šie rezultāti liecina, ka MB aizsargā pret ķīmisko vielu izraisītu neirotoksicitāti, samazinot oksidatīvo stresu, iekaisumu un šūnu nāvi.

Citā pētījumā ar dzīvniekiem Wu et al (2024) pierādīja, ka metilēnzils (MB) efektīvi mazina kognitīvos un neironu darbības traucējumus, ko žurkām izraisīja atkārtota izoflurāna (ISO) iedarbība jaundzimušajiem [25]. Lietojot 1 mg/kg devu intraperitoneāli trīs reizes pirms katras ISO iedarbības, MB uzlaboja mācīšanos un atmiņu tādos uzvedības testos kā Barnesa labirints. Tas arī samazināja neironu bojājumus, apoptozi, mitohondriju fragmentāciju un neiroinflamāciju, vienlaikus saglabājot hematoencefaliskās barjeras integritāti. Šie atklājumi apstiprina, ka MB ir daudzsološs līdzeklis, lai aizsargātu attīstošās smadzenes no anestēzijas izraisītiem bojājumiem. Turklāt Goma et al (2021) pētīja MB aizsargājošo lomu pret vara oksīda nanodaļiņu (CuO-NP) izraisītu neirotoksicitāti žurkām [26]. MB (1 mg/kg) saglabāja neiroloģiskās funkcijas, samazināja oksidatīvo bojājumu un novērsa mitohondriālo disfunkciju un neironu apoptozi. Tas būtiski neitralizēja CuO-NP toksisko iedarbību, tostarp paaugstinātos oksidatīvā stresa un smadzeņu bojājumu marķierus. Šie rezultāti liecina par MB antioksidantu un mitohondriju aizsargpotenciālu pret vides neirotoksīniem.

Metilēnzils garastāvokļa traucējumu ārstēšanai

Pētījumi liecina, ka metilēnzils (MB) var palīdzēt ārstēt garastāvokļa traucējumus, piemēram, depresiju un trauksmi. Narsapur un Naylor (1983) bija vieni no pirmajiem, kas pētīja MB pacientiem ar maniakāli depresīvu psihozi, kuri nereaģēja uz standarta ārstēšanu [27]. Viņi atklāja, ka 14 no 22 pacientiem uzlabojās stāvoklis pēc perorālas MB lietošanas (100 mg divas vai trīs reizes dienā), un diviem pacientiem īslaicīgu ieguvumu deva intravenoza MB. Vēlāk Naylor et al (1986) veica divus gadus ilgu pētījumu, salīdzinot mazu MB devu (15 mg dienā) ar lielāku devu (300 mg dienā) [27]. Lielākā deva ievērojami mazināja depresijas simptomus, bet pat mazā deva samazināja hospitalizāciju skaitu, norādot uz ieguvumu pat pie mazākām devām.

Citā pētījumā, ko veica Naylor et al (1987), tika apstiprināts, ka MB 15 mg/dienā palīdzēja mazināt smagu depresiju 35 pacientiem [27]. Pētījumi ar dzīvniekiem arī apstiprina MB antidepresīvo un prettrauksmes iedarbību. Eroglu un Caglayan (1997) konstatēja, ka MB uzlabo simptomus žurkām, lietojot 7,5-30 mg/kg devas, bet lielākas devas (60 mg/kg) bija mazāk efektīvas, parādot U veida atbildes reakcijas līkni [27].

Līdzīgi Kurts un citi (2004) atklāja, ka MB novērš sildenafila izraisītu trauksmi žurkām. Guimarães et al (1994) un de-Oliveira un Guimarães (1999) parādīja, ka MB injekcija konkrētās smadzeņu zonās samazina trauksmi atkarībā no devas [27]. Daudzsološi ir arī pētījumi par MB analogiem. Harvey et al (2010) parādīja, ka metilēnzaļajam, līdzīgam savienojumam, ir antidepresantam līdzīga iedarbība kā MB dzīvniekiem [27]. Delport et al (2014) atklāja, ka lazurīns B (MB metabolīts) un etiltionīna hlorīds (ETC) samazina depresijai līdzīgu uzvedību žurkām bez būtiskas MAO-A inhibīcijas, kas liecina par mazākām blakusparādībām [27]. Šie pētījumi arī parādīja, ka MB, šķiet, darbojas, izmantojot vairākus mehānismus, tostarp MAO-A inhibīciju, mitohondriju darbības pastiprināšanu un NO ceļa modulāciju.

Metilēnzils atbalsta mitohondriju funkciju smadzeņu/neiroloģisku traucējumu gadījumā

Mitohondriju disfunkcija ir galvenais faktors daudzās smadzeņu slimībās, kas izraisa iekaisumu, oksidatīvo stresu un šūnu enerģijas deficītu [28]. Metilēnzils (MB), FDA apstiprināts medikaments, ko tradicionāli izmanto tādu slimību ārstēšanai kā methemoglobinēmija un saindēšanās ar cianīdu, nesen ir parādījis potenciālu šo mitohondriālo problēmu risināšanā neiroloģisku slimību gadījumos.

MB darbojas kā palīgs šūnu mitohondriju daļām, kas ražo enerģiju. Tās darbība ir elektronu pārnese mitohondriālajā elektronu transporta ķēdē, īpaši I un III kompleksa bloķēšanas gadījumā [28]. Šī darbība palīdz atjaunot normālu elektronu plūsmu, ļaujot mitohondrijiem efektīvāk ražot enerģiju. Šādā veidā MB samazina kaitīgo molekulu, ko sauc par reaktīvajām skābekļa formām (ROS) un kas bieži ir atbildīgas par šūnu bojājumiem un iekaisumiem, veidošanos.

Tādās slimībās kā Alcheimera slimība, Parkinsona slimība, insults un smadzeņu trauma (TBI) bieži sastopama mitohondriju disfunkcija un enerģijas deficīts.

Lūk, kā MB var palīdzēt šādos apstākļos:

• Alcheimera slimība (AD): Ir pierādīts, ka MB samazina beta amiloīda olbaltumvielu līmeni, kas ir saistīts ar AD [28]. Tas novērš šo olbaltumvielu mijiedarbību ar mitohondriju enzīmiem un palīdz saglabāt mitohondriju funkciju. MB arī kavē tau olbaltumvielu salipšanu, kas ir vēl viena AD raksturīga iezīme, un gan pētījumos ar dzīvniekiem, gan klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem ir novērots, ka tas uzlabo atmiņu un kognitīvās funkcijas.
• Smadzeņu traumas (TBI): Pēc TBI MB var mazināt smadzeņu tūsku, aizsargāt hematoencefalisko barjeru un mazināt smadzeņu šūnu bojāeju [28]. Pētījumi liecina, ka nelielas MB devas, ko ievada drīz pēc traumas, var ievērojami uzlabot neironu izdzīvošanu un veicināt reģenerāciju, uzlabojot mitohondriju funkciju un enerģijas ražošanu.
• Insults: Išēmiska insulta modeļos MB uzlabo galveno mitohondriālo kompleksu aktivitāti, palielina glikozes uzņemšanu un palielina skābekļa patēriņu [28]. Šie efekti palīdz atjaunot enerģijas līdzsvaru smadzeņu šūnās un samazina insulta bojājumu laukumu.
• Parkinsona slimība: MB ir pierādīts aizsargājošs efekts uz Parkinsona slimības skartajiem dopamīnu producējošajiem neironiem [28]. Samazinot oksidatīvo stresu un veicinot mitohondriju veselību, MB palīdz saglabāt neironu funkciju modeļos, kuros ir mitohondriju toksīni.

MB potenciāls palielināt mitohondriju efektivitāti, mazināt oksidatīvo stresu un uzlabot šūnu enerģijas ražošanu padara to par daudzsološu risinājumu dažādu smadzeņu darbības traucējumu, kas saistīti ar mitohondriju problēmām, ārstēšanai. Tās spēja šķērsot hematoencefalisko barjeru un iedarboties uz neironu mitohondrijiem palielina tās terapeitisko potenciālu.

Metilēnzils Alcheimera slimības gadījumā (pētījumi ar cilvēkiem un dzīvniekiem)

Metilēnzils aktīvi cīnās pret tau agregāciju, aizsargā mitohondrijus un uzlabo kognitīvās funkcijas, tādējādi tas ir potenciāls kandidāts Alcheimera slimības ārstēšanai.

Preklīniskie un klīniskie pētījumi pierāda tā spēju palēnināt slimības progresēšanu, īpaši, ja to kombinē ar modernām piegādes metodēm vai optimizētu dozēšanu. Liu et al (2024) pētījumā izstrādāja optimizētu pieeju, izmantojot metilēnzilo (MB) kombinācijā ar melno fosforu (BP), lai cīnītos pret Alcheimera slimību (AD) [29]. MB, tau agregācijas inhibitors, tika ievadīts intranazāli, izmantojot uz BP balstītu hidrogēla preparātu. Šī metode apiet hematoencefalisko barjeru (BBB), nodrošinot ilgstošu izdalīšanos un tiešu piegādi smadzenēm. Peļu modeļos šī stratēģija inhibēja tau agregāciju, atjaunoja mitohondriju funkciju, mazināja nervu sistēmas iekaisumu un uzlaboja izziņas spējas. Šie atklājumi liecina par MB potenciālu cīņā pret Alcheimera slimību, jo īpaši apvienojumā ar modernām zāļu piegādes sistēmām.

Turklāt Zakaria et al (2016) novērtēja MB spēju aizsargāt mitohondrijus no beta amiloīda (Aβ) toksicitātes, kas ir galvenais Aß progresēšanas faktors [30]. Konkrēti, MB samazināja Aβ līmeni un tā saistīšanos ar amiloīdu saistošo alkohola dehidrogenāzi (ABAD), saglabājot mitohondriju funkciju. Turklāt MB uzlaboja šūnu izdzīvošanu, mazināja oksidatīvo stresu un atjaunoja estradiola - smadzeņu veselībai būtiska hormona - līmeni. Šie efekti norāda uz MB nozīmi neironu aizsardzībā un AD progresēšanas palēnināšanā.

Klīniskajā pētījumā Wilcock et al (2018) III fāzes pētījumā pētīja leikometiltionīnu (LMTM), kas ir MB forma, kā patstāvīgu terapiju vieglas formas AD ārstēšanai [31]. Pacientiem, kuri saņēma LMTM (100 mg vai 4 mg divas reizes dienā), tika novēroti ievērojami uzlabojumi kognitīvajos un funkcionālajos rādītājos, samazinājās smadzeņu atrofija un palielinājās glikozes uzņemšana. Interesanti, ka zemas devas (4 mg) bija tikpat efektīvas kā lielākas devas, padarot LMTM par daudzsološu un drošāku terapijas iespēju AD ārstēšanai.

Turklāt Wischik et al (2015) veica pētījumu ar 321 pacientu ar vieglu līdz vidēji smagu AD, lai novērtētu optimālo metiltionīna (MT, MB aktīvās vielas) devu [32]. Viņi noteica optimālo dienas devu 138 mg MB, jo šī deva būtiski uzlaboja kognitīvo darbību un smadzeņu asinsriti, saglabājot ieguvumus 50 nedēļas. Turpretī lielākas devas (228 mg dienā) bija mazāk efektīvas uzsūkšanās problēmu dēļ, tādējādi uzsverot devas optimizācijas nozīmi uz MB balstītās terapijās. Ir pierādīts, ka MT inhibē tau proteīnu agregāciju un samazina tau patoloģiju preklīniskajos modeļos. MT, iedarbojoties uz šo AD raksturīgo pazīmi, ne tikai palēnina kognitīvo funkciju pasliktināšanos, bet arī aizsargā pret neirodeģenerāciju. Klīniskie pētījumi apstiprina MT kā tau agregācijas inhibitora lomu, uzsverot tā potenciālu mainīt AD progresēšanu.

Turklāt MB pārvietojas starp reducēto formu - leikometiltioneīnu (LMT) - un oksidēto formu, kas stabilizējas kā metiltioneīna hlorīds (MTC). Klīniskajos pētījumos, īpaši 2. fāzes pētījumā, tika konstatēts, ka MTC ir efektīvs, lietojot 138 mg devu dienā. Tas uzlaboja kognitīvās funkcijas un smadzeņu attēlveidošanas rezultātus pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu AD. Tomēr lielāka 228 mg deva dienā neuzrādīja tādu pašu efektivitāti, kas tika skaidrots ar zāļu šķīdināšanas un uzsūkšanās problēmām. Lai uzlabotu zāļu piegādi, pētnieki izstrādāja jaunu preparātu LMTX, kas nodrošina stabilu LMT piegādi un ir uzrādījis stabilākus rezultātus gan preklīniskajos, gan klīniskajos pētījumos. To savā pētījumā atzīmēja Baddeley et al (2015), kuri norādīja, ka MT savlaicīgai atbrīvošanai kuņģī ir svarīga nozīme tās efektivitātes nodrošināšanā [33].

Turpmāki pētījumi ir apstiprinājuši MB potenciālu ne tikai psihisku slimību, bet arī plašāku neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, Alcheimera slimības, ārstēšanā. MB var uzlabot smadzeņu veselību, stiprinot hematoencefalisko barjeru, mazinot iekaisumu un atbalstot mitohondriju darbību. Klīniskie pētījumi, piemēram, viens no Alda (Alda, 2019) minētajiem, ir uzrādījuši neviennozīmīgus rezultātus, tomēr konkrētas devas, piemēram, 138 mg, kas izrādījās labvēlīgas vienā pētījumā, turpināja pozitīvi ietekmēt kognitīvās funkcijas līdz pat 50 nedēļām vēlāk [34].

Turklāt Atamna un Kumara (2010) pārskatā ir novērtēti iespējamie MB darbības mehānismi AD gadījumā [35]. Piemēram, tā spēja uzlabot mitohondriju veselību un aizsargāt pret amiloīda-β toksicitāti - galvenie jautājumi, kas ir aktuāli AD gadījumā. MB veicina mitohondriju funkciju un mazina oksidatīvo stresu. Turklāt, apvienojot MB ar tādiem osmolītiem kā karnozīns, var nodrošināt divkāršu pieeju cīņai ar AD, stabilizējot olbaltumvielas un novēršot kaitīgo amiloīda-β agregāciju.

Vēl viens svarīgs atklājums ir Medina et al (2011), kas veica pētījumu ar 3xTg-AD pelēm [36]. Viņi atklāja, ka MB ne tikai samazināja amiloīda-β līmeni, bet arī uzlaboja atmiņu un mācīšanās spējas. Tas tika skaidrots ar MB spēju stimulēt proteazomu aktivitāti, palīdzot likvidēt kaitīgos proteīnus un piedāvājot potenciālu terapeitisku ceļu AD ārstēšanai.

Arī Auchter et al (2014) novērtēja MB potenciālu kognitīvo funkciju uzlabošanā, kas pasliktinās, ja samazinās asins plūsma smadzenēs, kas ir viens no AD riska faktoriem [37]. Pētījumā žurkām, kurām tika veikta miega artērijas oklūzija, lai imitētu samazinātu smadzeņu asins plūsmu, tika ievadīta neliela 4 mg/kg MB dienas deva. Ārstēšana būtiski uzlaboja šo žurku atmiņu un mācīšanos. Šie rezultāti liecina par MB potenciālu uzlabot smadzeņu enerģijas izmantošanu un atbalstīt kognitīvās funkcijas sarežģītos apstākļos. Turklāt Paban et al (2014) veica pētījumu ar transgēnu peļu AD modeli [38]. Viņi pētīja, vai MB var novērst vai ārstēt kognitīvos traucējumus, ietekmējot beta amiloīda izgulsnēšanos. Viņu iegūtie rezultāti parādīja, ka MB, neatkarīgi no tā, vai tas tika ievadīts dzeramajā ūdenī vai injekcijas veidā, ievērojami uzlaboja kognitīvās funkcijas un samazināja amiloīda nogulsnes smadzenēs. Šie rezultāti liecina par MB divkāršu lietderību gan profilaktiskajā, gan terapeitiskajā AD kontekstā.

Turklāt Stelmashook et al (2023) novērtēja MB iedarbību eksperimentālā modelī sporādiska AD, ko izraisīja streptozotocīna ievadīšana [39]. Viņu iegūtie rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar MB mazināja atmiņas traucējumus, mazināja nervu sistēmas iekaisumu un mazināja autofāģijas marķieru ietekmi uz žurkām. Šie rezultāti apstiprina MB neiroprotektīvās un pretiekaisuma īpašības pret Alcheimera slimību. Citā pētījumā ar dzīvniekiem Zhou et al (2019) pētīja MB ietekmi uz ar kaspāzi-6 saistīto kognitīvo spēju pasliktināšanos peļu AD modelī [40]. Viņu pētījums parādīja, ka MB efektīvi inhibēja kaspāzes-6 aktivitāti neironos un ievērojami uzlaboja atmiņu un sinaptisko funkciju. Iegūtie rezultāti norāda uz MB potenciālu mainīt ar AD saistīto kognitīvo deficītu.

Metilēnzils (MB) smadzeņu traumatisko bojājumu (TBI) ārstēšanā

Metilēnzils ir ļoti potenciāls kā neiroprotektīvs līdzeklis traumatisku smadzeņu bojājumu gadījumā. Tas mazina iekaisumu, uzlabo mitohondriju darbību, aizsargā hematoencefalisko barjeru un uzlabo reģenerāciju. Smadzeņu traumatiskais bojājums (TBI) bieži vien traucē limbu funkciju, palielina iekaisuma marķieru daudzumu un bojā hematoencefalisko barjeru (BBB). Pētījumā, kurā tika pētīta MB iedarbība, ievadot to intravenozi (1 mg/kg) 30 minūtes pēc TBI, tika konstatēts, ka tas ievērojami uzlaboja limbu funkciju, mazināja iekaisumu (kā redzams pēc zemāka S100 proteīna līmeņa) un atjaunoja BBB integritāti [41].

Turklāt laboratorijas eksperimentos tika apstiprināta MB spēja aizsargāt neironus no iekaisuma toksīniem, piemēram, lipopolisaharīdiem. Šie atklājumi liecina, ka MB mazina iekaisumu un aizsargā BBB, padarot to par daudzsološu ārstēšanas līdzekli TBI gadījumā. Turklāt peļu modelī MB, ko ievadīja 15-30 minūtes pēc traumas, samazināja smadzeņu tūsku un iekaisuma marķierus, tostarp interleikīnu-1β (IL-1β) un audzēja nekrozes faktoru-α (TNF-α), vienlaikus palielinot pretiekaisuma marķierus, piemēram, IL-10 [42]. Uzvedības ziņā MB uzlaboja atveseļošanos un mazināja depresijas simptomus nedēļas laikā pēc traumas gūšanas. Lai gan MB nenovērsa svara zudumu vai motorisko funkciju zudumu, tās pretiekaisuma un garastāvokli stabilizējošais efekts liecina par terapeitisko potenciālu TBI ārstēšanā.

Citā pētījumā, izmantojot žurku vieglas TBI modeli, žurkām, kas ārstētas ar MB, magnētiskās rezonanses izmeklējumos tika konstatēti mazāki bojājumu apjomi, salīdzinot ar kontroles grupu [43]. Uzvedības testi liecināja par labāku motorisko funkciju atjaunošanos, divu nedēļu laikā uzlabojoties priekškājas ekstremitāšu funkcijai un koordinācijai. Turklāt histoloģiskie rezultāti apstiprināja, ka ar MB ārstētajiem dzīvniekiem bija mazāk deģenerējušu neironu. Šie rezultāti liecina par MB efektivitāti smadzeņu bojājumu mazināšanā un atveseļošanās uzlabošanā pēc vieglas TBI. Shen et al. pētījums parādīja, ka MB atjaunoja mitohondriju membrānas potenciālu, palielināja ATP ražošanu un samazināja neironu apoptozi [44]. MB uzlaboja BBB un uzlaboja kognitīvo un motorisko atveseļošanos pēc TBI. Šie atklājumi apstiprina MB kā potenciālu līdzekli smadzeņu traumas izraisītas mitohondriju disfunkcijas un šūnu nāves ārstēšanai.

Turklāt Zhao et al. pētījumā ar dzīvniekiem apstiprināja, ka MB samazina smadzeņu tūsku un veicina autofāziju - procesu, kas likvidē bojātās šūnas [45]. Tas arī samazināja mikroglijas aktivizāciju, kas var saasināt iekaisumu. Gan akūtā, gan hroniskā traumas fāzē ar MB ārstētiem dzīvniekiem ievērojami samazinājās neiroloģiskais deficīts un bojājumu apjoms, kas norāda uz MB ilgtermiņa aizsargājošo iedarbību. Turklāt TBI var izraisīt ilgtermiņa smadzeņu bojājumus un neirodeģenerāciju, līdzīgi kā Alcheimera slimības gadījumā [46]. Kopējie mehānismi ietver oksidatīvo stresu, hronisku iekaisumu un mitohondriju disfunkciju. MB jo īpaši risina šīs problēmas, samazinot oksidatīvo bojājumu, kontrolējot autofagiju un uzlabojot mitohondriju funkciju. Tās aizsargājošā iedarbība padara to par daudzsološu terapiju ne tikai TBI, bet arī citu neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanai.

Metilēnzilā (MB) neiropsihiatriskie ieguvumi

Metilēnzilajam (MB) ir sena vēsture psihiatrijā, jo 20. gadsimta sākumā tas pirmo reizi tika pētīts garastāvokļa traucējumu ārstēšanai, bet vēlāk, 20. gadsimta 70. gados, tika atkārtoti izskatīts kā alternatīva litijam bipolāro traucējumu gadījumā. Mūsdienu pētījumi ir apstiprinājuši tā antidepresīvo un prettrauksmes iedarbību gan pētījumos ar dzīvniekiem, gan pacientiem ar garastāvokļa traucējumiem, īpaši bipolāriem traucējumiem [23].

Jāatzīmē, ka pirmie klīniskie pētījumi liecina, ka pat nelielas MB devas var stabilizēt garastāvokli, neizraisot māniju, kas ir izplatīta tradicionālo antidepresantu blakusparādība. Piemēram, divu gadu ilgā pētījumā, lietojot 15 mg devu dienā, ievērojami samazinājās depresijas simptomi un hospitalizācija bipolāru traucējumu gadījumā [23].

Papildus garastāvokļa stabilizācijai MB ir potenciāls ieguvums arī citu psihiatrisku slimību gadījumā. Šizofrēnijas gadījumā MB var iedarboties, samazinot slāpekļa oksīda (NO) daudzumu, kas ir saistīts ar psihotiskiem simptomiem [23]. Lai gan pētījumi ar cilvēkiem ir ierobežoti, pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka MB var neitralizēt to zāļu iedarbību, kas izraisa psihozei līdzīgus simptomus. MB ir pārbaudīts arī kā kognitīvo funkciju uzlabojošs līdzeklis tādu uz bailēm balstītu traucējumu ārstēšanā kā klaustrofobija un posttraumatiskais stresa sindroms (PTSD), parādot ilgstošu baiļu samazināšanos [23].

MB neiroprotektīvā nozīme sniedzas ārpus psihiatrijas. Pētījumā ar žurkām, kas pakļautas pesticīda malationa, kurš izraisa oksidatīvo stresu un smadzeņu bojājumus, iedarbībai, tika konstatēts, ka MB ievērojami samazināja oksidatīvo bojājumu un smadzeņu iekaisumu [23]. Žurkām, kas ārstētas ar MB, bija zemāks lipīdu peroksidācijas un slāpekļa oksīda līmenis, un tām bija labāka aizsargājošo enzīmu, piemēram, PON1 un AChE, aktivitāte. Lielākas MB devas vēl vairāk samazināja neironu bojājumus ar atmiņu saistītās smadzeņu zonās, piemēram, smadzeņu garozā un hipokampā [23]. Šie atklājumi liecina, ka MB ir neiroprotektīvs un terapeitisks līdzeklis daudzu psihisku un neiroloģisku slimību gadījumā. Samazinot oksidatīvo stresu, iekaisumu un ar psihozi saistītos simptomus, MB sniedz priekšrocības garīgajai veselībai un kognitīvajām funkcijām.

Kā metilēnzils (MB) veicina smadzeņu veselību?

Metilēnzilajam (MB) ir daudzas funkcijas smadzeņu veselības uzturēšanā. Tas iedarbojas uz dažādiem ceļiem, kas palīdz ārstēt smadzeņu un garastāvokļa traucējumus [47-49]. Tie ietver;

• Enerģijas deva smadzeņu šūnām: MB darbojas kā redoks aģents, pārslēdzoties starp oksidēto un reducēto formu, lai apietu blokādes mitohondriālajā elektronu transporta ķēdē, īpaši I un III kompleksā. Atjaunojot elektronu plūsmu, MB palielina ATP, kas ir galvenais enerģijas avots smadzeņu šūnās, ražošanu. Tas ir īpaši lietderīgi zema skābekļa līmeņa (hipoksijas) apstākļos, piemēram, insulta vai neirodeģeneratīvu slimību gadījumā, kad smadzeņu šūnām ir grūtības saražot pietiekami daudz enerģijas.
• Koncentrēšanās uz smadzeņu šūnām: MB piemīt unikāla spēja šķērsot hematoencefalisko barjeru un uzkrāties smadzeņu audos. Šī selektīvā mērķēšana nodrošina, ka tās iedarbība koncentrējas nervu sistēmā. Šī īpašība padara MB efektīvu tādu slimību ārstēšanā, kas īpaši saistītas ar smadzeņu šūnu disfunkciju, piemēram, Alcheimera slimību un smadzeņu traumu.
• Uzlabo garastāvokli: MB inhibē monoamīnoksidāzi (MAO) - enzīmu, kas noārda neirotransmiterus, piemēram, serotonīnu, norepinefrīnu un dopamīnu. Novēršot šo garastāvokli regulējošo ķīmisko vielu noārdīšanos, MB palielina to līmeni, palīdzot stabilizēt garastāvokli un mazināt depresijas un trauksmes simptomus.
• Aizsargā pret oksidatīvo stresu: MB samazina reaktīvo skābekļa savienojumu (ROS) veidošanos, darbojoties kā mitohondriālais elektronu pārnēsātājs. ROS ir kaitīgas molekulas, kas izraisa oksidatīvus šūnu bojājumus. MB samazina arī slāpekļa oksīda (NO) līmeni, kas lielā daudzumā veicina oksidatīvo stresu un iekaisumu. Regulējot NO līmeni, MB aizsargā neironus no bojājumiem un uztur veselīgu smadzeņu darbību.
• Regulē smadzeņu šūnu signālus: MB inhibē guanilciklāzi - enzīmu, kas iesaistīts cikliskā GMP (cGMP) - smadzeņu šūnu signālmolekulas - veidošanā. Pārāk aktīva cGMP signalizācija var izraisīt kaitīgu neironu hiperaktivitāti. MB palīdz modulēt šo aktivitāti, novēršot bojājumus un veicinot normālu komunikāciju smadzenēs.
• Novērš Tau olbaltumvielu salipumu veidošanos: Alcheimera slimības gadījumā tau olbaltumvielas salokās un agregējas, traucējot šūnu funkcijas. MB tieši kavē tau agregāciju, palēninot neirodeģenerācijas progresēšanu. Šis mehānisms palīdz aizsargāt smadzeņu šūnas no strukturāliem un funkcionāliem bojājumiem, kas saistīti ar Alcheimera slimību.
• Atbalsta neirotransmiterus: MB palielina tādu neiromediatoru kā serotonīna, norepinefrīna un dopamīna izdalīšanos, kas ir svarīgi garastāvokļa regulēšanai, uzmanības koncentrēšanai un vispārējai kognitīvajai funkcijai. Uzturot šīs ķīmiskās vielas, MB veicina emocionālo labsajūtu un prāta skaidrību.
• Samazina beta amiloīda līmeni: Amiloīds beta ir toksisks proteīns, kas uzkrājas Alcheimera slimības gadījumā, izraisot neironu bojājumus un atmiņas zudumu. MB samazina amiloīda-beta veidošanos un novērš tā mijiedarbību ar mitohondriju enzīmiem, piemēram, amiloīdu saistošo alkohola dehidrogenāzi (ABAD). Tādējādi tiek saglabāta mitohondriju funkcija un novērsta šūnu nāve.
• uzlabo atmiņu un mācīšanos: MB palielina acetilholīna, mācīšanās un atmiņas procesos būtiska neirotransmitera, aktivitāti. Šis uzlabojums veicina kognitīvos procesus un var palīdzēt mazināt atmiņas traucējumus, piemēram, Alcheimera slimības un smadzeņu traumas gadījumos.

Šo kombinēto efektu dēļ MB var izmantot dažādu smadzeņu slimību, tostarp garastāvokļa traucējumu, atmiņas problēmu un pat neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, Alcheimera slimības, ārstēšanai. Tā kā tas bija viens no pirmajiem medikamentiem, ko izmantoja smadzeņu ārstēšanai, MB ir sena vēsture, bet jaunie pētījumi atklāj vēl vairāk tā pielietojuma iespēju.

Metilēnzils išēmiskās reperfūzijas gadījumā

Pētījumi liecina, ka metilēnzils palīdz un atvieglo simptomus vai komplikācijas, kas saistītas ar išēmiju. Lu et al (2016) pētījumā pierādīja, ka metilēnzils samazina hipokampa šūnu bojāeju un uzlabo atmiņas deficītu pēc globālās smadzeņu išēmijas (GCI) žurkām [50]. MB, ievadīts 0,5 mg/kg/dienā ar zemādas minipumpas palīdzību septiņas dienas, ievērojami palielināja neironu izdzīvošanu hipokampa CA1 reģionā un saglabāja mitohondriālo funkciju, tostarp citohroma c oksidāzes aktivitāti un ATP veidošanos. Tika novēroti arī uzvedības uzlabojumi telpiskās mācīšanās un atmiņas testos, kas norāda uz MB spēju samazināt šūnu bojāeju un veicināt kognitīvo spēju atjaunošanos pēc išēmijas.

Turklāt Shi et al (2021) pētīja, kā MB samazina smadzeņu tūsku, ko izraisa išēmisks insults [51]. Intravenozi ievadīts MB samazināja gan citotoksisko, gan vazogēno tūsku žurkām, ko pierādīja ar magnētiskās rezonanses skenēšanu. Mehāniski MB inhibēja akvaporīna 4 (AQP4) ekspresiju un samazināja ERK1/2 ceļa aktivāciju astrocītos, kas ir būtiski smadzeņu ūdens līdzsvaram. Šie atklājumi, kas apstiprināti šūnu kultūru modeļos, liecina, ka MB samazina smadzeņu tūsku, modulējot AQP4 un ERK1/2, un palīdz ārstēt smadzeņu tūsku pēc insulta.

Citā pētījumā Huang et al (2018) novērtēja hroniskas perorālas ārstēšanas ar MB (mazā devā) ietekmi žurku fokālās išēmijas modelī. Rezultāti liecināja par būtiskiem uzvedības un strukturāliem uzlabojumiem, tostarp par bojājumu apjoma un baltās vielas bojājumu samazināšanos [52].

Arī Miclescu et al (2010) pētīja MB lomu asins-smadzeņu barjeras (BBB) aizsardzībā sirdsdarbības apstāšanās laikā, ko izraisīja išēmija/reperfūzija, izmantojot cūkas sirdsdarbības modeli [53]. MB infūzija reanimācijas laikā samazināja albumīna noplūdi, smadzeņu ūdens saturu un neironu bojājumus. Tā arī samazināja slāpekļa oksīda izraisītos bojājumus un palielināja endotēlija slāpekļa oksīda sintēzes aktivāciju. Šie rezultāti norāda uz MB potenciālu saglabāt BBB integritāti un novērst smadzeņu bojājumus išēmijas/reperfūzijas scenārijos.

Turklāt Zhang et al (2020) pierādīja MB neiroprotektīvo potenciālu jaundzimušo žurku hipoksiski išēmiskā (HI) smadzeņu bojājuma modelī [54]. MB saglabāja mitohondriju funkciju, mazināja oksidatīvo stresu un neiroinflamāciju un uzlaboja hematoencefaliskās barjeras integritāti. Turklāt uzvedības testi apstiprināja, ka ārstētajām žurkām uzlabojās kustību koordinācija un atmiņa. Šie rezultāti liecina, ka MB ir daudzsološa terapija HI jaundzimušo encefalopātijas ārstēšanai.

Laboratorijas pētījumos Ryou et al (2015) atklāja MB lomu enerģijas metabolisma uzlabošanā un hipoksiju inducējošā faktora-1α (HIF-1α) aktivizēšanā skābekļa un glikozes deficīta (OGD) un reoksigenācijas laikā neironu šūnās [55]. MB uzlaboja glikozes uzņemšanu, ATP veidošanos un mitohondriālo enzīmu aktivitāti. Tas arī palielināja hipoksiju inducējošā faktora-1α (HIF-1α) kodola translokāciju.

Metilēnzilā deva, farmakokinētika un kontrindikācijas

Metilēnzilo (MB) bieži lieto iekšķīgi 15-300 mg devās dienā, un maksimālā koncentrācija asinīs parasti sasniedz 1 līdz 2 stundas pēc ieņemšanas [34]. Intravenozi (intravenozi) MB uzsūcas efektīvāk, tāpēc tas potenciāli labāk iedarbojas uz smadzenēm, lai gan labākā deva psihiatriskai lietošanai joprojām nav zināma. Interesanti, ka lielākas perorālas devas ne vienmēr izraisa prognozējami augstāku līmeni asinīs.

MB no organisma tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, bieži vien kā leikometilēnzils, kā arī divi radniecīgi savienojumi - lazurīns A un lazurīns B. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta pat garastāvokli uzlabojoša iedarbība. MB pussabrukšanas periods ir aptuveni 5 līdz 6,5 stundas [34].

MB iedarbība atšķiras atkarībā no devas. Mazas devas bieži uzlabo garastāvokli un nomierinoši iedarbojas, savukārt lielākas devas var radīt pretēju efektu, pētījumos ar dzīvniekiem potenciāli palielinot oksidatīvo stresu [34].

Cilvēkiem MB parasti labi panes, taču var rasties vieglas blakusparādības, piemēram, kuņģa diskomforts, urīna problēmas vai zilgana urīna krāsa, kas dažiem cilvēkiem ir nepatīkama [34].

Ir svarīgi drošības apsvērumi attiecībā uz MB lietošanu. FDA brīdina, ka MB, īpaši intravenozā veidā, kombinēšana ar dažiem antidepresantiem, kas ietekmē serotonīnu, var izraisīt serotonīna sindromu - nopietnu reakciju. Tomēr nav ziņots par šādiem gadījumiem, lietojot MB iekšķīgi [34].

Turklāt cilvēkiem ar glikozes-6-fosfātdehidrogenāzes (G6PD) enzīma deficītu vajadzētu izvairīties no MB, jo tas var izraisīt hemolītisko anēmiju - stāvokli, kad sarkanās asins šūnas tiek priekšlaicīgi sadalītas. Šis deficīts ir biežāk sastopams Vidusjūras, Āfrikas un Āzijas iedzīvotāju vidū [34].

Atruna

Šis raksts ir rakstīts, lai izglītotu un veicinātu izpratni par aplūkoto vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka aplūkotā viela ir viela, nevis konkrēts produkts. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam ieteicams konsultēties ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem.

Atsauces

1. Tucker, D., Lu, Y. un Zhang, Q., 2018. No mitohondriālās funkcijas līdz neiroprotekcijai - jauna metilēnzilā loma. Molekulārā neirobioloģija, 55, 5137-5153 lpp. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: a controversial diagnostic acid and medication? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. un Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Tā īpašības, pielietojums, toksicitāte un fotodegradācija. Ūdens, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodāla nejaušināta funkcionālā MR attēlveidošana par metilēnzilā ietekmi cilvēka smadzenēs. Radioloģija, 281(2), 516-526. lpp.. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metilēnzils modulē funkcionālo savienojamību cilvēka smadzenēs. Smadzeņu attēlveidošana un uzvedība 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D u.c. Metilēnzilā pēc sesijas ievadīšanas ietekme uz baiļu izzušanu un kontekstuālo atmiņu pieaugušajiem ar klaustrofobiju. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R u. c. Bipolāru traucējumu rezidējošo simptomu ārstēšana ar metilēnzilo: nejaušināts krustenisks pētījums. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metilēnzils refraktīva septiskā šoka, ko izraisījusi listerioze, ārstēšanā pediatriska pacienta gadījumā. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Publicēts 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hidratācija, metilēnzils un tiamīns kā ifosfamīda izraisītas encefalopātijas profilakses režīms. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metilēnzils uzlabo sensomotoro fenotipu un mazina trauksmi paralēli smadzeņu mitohondriālās biogēnozes aktivizēšanai vidēja vecuma pelēm. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Atmiņas atvieglošana ar metilēnzilo: no devas atkarīga ietekme uz uzvedību un smadzeņu skābekļa patēriņu. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metilēnzils uzlabo smadzeņu oksidatīvo metabolismu un atmiņas saglabāšanu žurkām. Pharmacol Biochem Behavior. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. un Duong, T.Q., 2012. metilēnzils kā cerebrālo metabolismu un hemodinamiku uzlabojošs līdzeklis.). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). No mitohondriālās funkcijas līdz neiroprotektīvai - jaunā metilēnzilā loma. Molekulārā neirobioloģija, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D., and Gonzalez-Lima, F., 2007. Smadzeņu metabolisma pastiprinātājs metilēnzils uzlabo žurku mācīšanos pēc diskriminācijas. Farmakoloģija Bioķīmija un uzvedība, 86(4), pp.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. un Judenherc-Haouzi, A., 2020. smadzeņu bojājumi, ko izraisījusi saindēšanās ar sērūdeņradi un metilēnzilo. Slimību neirobioloģija, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., un Gonzalez-Lima, F., 2006. metilēnzils novērš rotenona izraisītu neirodeģenerāciju tīklenē. Neirotoksicitātes pētījumi, 9, 47.-57. lpp. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. un Cash, D., 2023. Metilēnzilā akūtas ievadīšanas ietekme uz smadzeņu asinsriti un vielmaiņu cilvēkiem un žurkām. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (Žurnāls par smadzeņu asins plūsmu un vielmaiņu), 43(2_suppl), 95.-105. lpp.. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. un Gonzalez-Lima, F., 2009. Neuroprotection of the striatum by methylene blue. Neiroloģija, 163(3), pp.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. un Bruchey, A.K., 2004. 2004. gadā. Izmiršanas atmiņas uzlabošana ar metabolisma pastiprinātāju metilēna zilo. Mācīšanās un atmiņa, 11(5), 633.-640. lpp. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. un Choi, D.Y., 2018. metilēnzils aizsargā dopamīnerģiskos neironus no MPTP izraisītas neirotoksicitātes, regulējot smadzeņu neirotrofisko faktoru. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas gadagrāmatas, 1431(1), 58.-71. lpp. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. un Sleem, A.A., 2014. rotenona izraisīto nigrostriatālo toksicitāti samazina metilēnzils. Journal of Neurorestoratology, 2, 65.-80. lpp. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. un Abdulaziz, A.M., 2016. metilēnzils kā jauns neiroprotektors akūtas saindēšanās ar malationu gadījumā. Reaktīvās skābekļa sugas, 1(2), 165-177. lpp. Saite uz pētījumu
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A., and Sleem, A.A., 2016. Metilēnzils aizsargā pret toluola izraisītiem smadzeņu bojājumiem: slāpekļa oksīda, NF-κB un kaspāzes-3 iesaistīšanās. Reaktīvās skābekļa sugas, 2(5), 371.-87. lpp. Saite uz pētījumu
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Iepriekšēja apstrāde ar metilēnzilo aizsargā pret atkārtotiem jaundzimušo smadzeņu bojājumiem un atmiņas zudumu, ko izraisa izoflurāna iedarbība. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Metilēnzilā aizsargājoša ietekme uz vara oksīda nanodaļiņu izraisīto neiroloģisko toksicitāti. Uzvedības smadzeņu Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metilēnzils un tā analogi kā antidepresanti. Metaboliskās smadzeņu slimības, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. un Zhang, Q., 2020. Mitohondriji kā neiroprotekcijas mērķis: metilēnzilā un fotobiomodulācijas nozīme. Neirodegenerācijas translācija, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G u.c. Personalizēts intranazālais hidrogēls, kas piegādā metilēna zilo, uzlabo kognitīvos traucējumus Alcheimera slimības gadījumā. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N., un Abdel-Kader, R.M., 2016. metilēnzils uzlabo ABAD smadzeņu mitohondriālo funkciju un samazina Aβ neiroinflamatorās Alcheimera slimības peļu modelī. Molekulārā neirobioloģija, 53, 1220-1228. lpp. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Mazu devu leikometiltionīna bis(hidrometānsulfonāta) (LMTM) monoterapijas potenciāls vieglas Alcheimera slimības ārstēšanai: kohortu analīze kā modificēts primārais rezultāts III fāzes klīniskā pētījumā. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ u. c. Tau agregācijas inhibitoru terapija: 2. fāzes pētījums vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības gadījumā. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Complex disposition of methylthionine redox forms determines the efficacy of tau aggregation inhibitor therapy in Alzheimer's disease. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metilēnzils neiropsihisku traucējumu ārstēšanā. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. un Kumar, R., 2010. Metilēnzilā aizsargājošā loma Alcheimera slimības gadījumā ar mitohondriju un citohroma c oksidāzes starpniecību. Žurnāls par Alcheimera slimību, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. un Oddo, S., 2011. metilēnzils samazina Aβ līmeni un glābj agrīno kognitīvo funkciju deficītu, palielinot proteazomu aktivitāti. Smadzeņu patoloģija, 21(2), lpp.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. un Gonzalez-Lima, F., 2014. metilēnzilā terapeitiskais ieguvums no kognitīvo funkciju traucējumiem hroniskas smadzeņu hipoperfūzijas laikā. Žurnāls par Alcheimera slimību, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. un Alescio-Lautier, B., 2014. Metilēna zilā terapeitiskā un profilaktiskā ietekme uz Alcheimera slimības patoloģiju transgēnu peļu modelī. Neirofarmakoloģija, 76, 68.-79. lpp. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotektīvā metilēnzilā iedarbība streptozotocīna izraisītā Alcheimera slimības modelī. Smadzeņu Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metilēnzils inhibē kaspāzes-6 aktivitāti un novērš kaspāzes-6 izraisītos kognitīvos traucējumus un neirona iekaisumu novecojošām pelēm. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. publicēts 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6.
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN u. c. Vienreizēja metilēnzilā intravenoza ievadīšana pēc smadzeņu traumas mazina neiroloģisko deficītu, asins-smadzeņu barjeras traucējumus un samazinātu S100 proteīna ekspresiju žurkām. Smadzeņu Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN u. c. Metilēnzils vājina neiroinflamāciju, kas saistīta ar traumatisku smadzeņu bojājumu un akūtu depresijai līdzīgu uzvedību pelēm. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J u. c. Metilēnzilajam neiroprotektīvais efekts pret vieglu smadzeņu traumu. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. un Zhang, J., 2019. metilēnzils samazina neironu apoptozi un uzlabo asins-smadzeņu barjeras integritāti pēc smadzeņu traumas. Neiroloģijas robežas, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. un Zhang, J., 2016. Metilēnzils iedarbojas neiroprotektīvi pret traumatisku smadzeņu bojājumu, veicinot autofagiju un kavējot mikroglijas aktivāciju. Molekulārās medicīnas ziņojumi, 13(1), 13.-20. lpp. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E. un Stelmashook, E.V., 2024. Metilēnzils un tā potenciāls smadzeņu traumatisko bojājumu, smadzeņu išēmijas un Alcheimera slimības ārstēšanā. Atsauksmes par neirozinātnēm, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. metilēnzils: garais un līkumainais ceļš no traipa līdz smadzenēm: 2. daļa. Psihosociālās aprūpes un garīgās veselības pakalpojumu žurnāls, 54(10), 21.-26. lpp. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. un Popov, V.N., 2022. Metilēnzilā neiroprotektīvā efekta molekulārie mehānismi. Bioķīmija (Maskava), 87(9), 940-956. lpp. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. un Gonzalez-Lima, F., 2012. Neirometaboliskie mehānismi atmiņas uzlabošanai un metilēnzilā neiroprotekcijai. Progress neirobioloģijā, 96(1), 32.-45. lpp.. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N., and Zhang, Q., 2016. Metilēnzilā neiroprotektīvā un funkcionālā ietekme globālās smadzeņu išēmijas gadījumā. Molekulārā neirobioloģija, 53, 5344-5355 lpp. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. un Dong, L.P., 2021. Metilēnzils mazina smadzeņu tūsku žurkām ar eksperimentālu išēmisku insultu, inhibējot akvaporīna 4 ekspresiju. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), 382-392. lpp. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Hroniska perorāla metilēnzilā terapija žurku fokālas smadzeņu išēmijas/reperfūzijas modelī. Smadzeņu Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metilēnzils aizsargā smadzeņu garozas barjeru pret išēmijas/reperfūzijas izraisītiem traucējumiem. Kritiskā aprūpe Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L un citi. Metilēnzils pēc ārstēšanas uzlabo atgūšanos pēc hipoksijas un išēmijas jaundzimušo žurku modelī. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Metilēna zilā izraisīts neironu aizsargmehānisms pret hipoksijas un reoksigenācijas stresu. Neiroloģija. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064