Mebendazol - antiparasitaire stof met antitumoractiviteit

In de afgelopen twintig jaar zijn wetenschappers gaan kijken naar geneesmiddelen tegen insecten als mogelijke kankerbestrijdingstherapieën, omdat ze een wisselwerking hebben met microtubuli, die belangrijk zijn voor de celdeling. Een van deze medicijnen, mebendazol (MBZ), heeft aangetoond de groei van kankercellen te kunnen stoppen. Onderzoeken in verschillende kankercellen, diermodellen en klinische studies hebben aangetoond dat MBZ de groei en proliferatie van kankercellen kan stoppen door hun interne structuren (vorming van microtubuli) en energievoorziening (opname van glucose) aan te tasten [1].

MBZ heeft potentie laten zien tegen een verscheidenheid aan kankers, waaronder schildklier-, maag-darm-, borst-, prostaat-, alvleesklier-, ovarium-, colorectale-, melanoom-, hoofd-hals-, leukemie- en galwegkankers [1]. Het werkt door verschillende kankergerelateerde routes te beïnvloeden, zoals MAPK14, MEK-ERK, C-MYC en verschillende andere, afhankelijk van de specifieke kanker.

Mebendazol wordt, samen met andere vergelijkbare middelen zoals albendazol en fenbendazol, al tientallen jaren veilig gebruikt voor de behandeling van een breed scala aan parasitaire infecties. Het is meestal verkrijgbaar in doses van 100 tot 500 mg, afhankelijk van het type infectie. In ernstige gevallen, zoals echinokokkose, worden hogere doses aanbevolen voor een langere periode, soms wel twee jaar. Deze therapieën zijn veilig gebleken in talloze klinische onderzoeken en tijdens wijdverspreid gebruik in de praktijk. De veiligheid van MBZ is goed gedocumenteerd, waarbij de meeste bijwerkingen mild van aard zijn, zoals buikpijn en diarree. Bij hoge doses zijn enkele zeldzame bijwerkingen gemeld, zoals tijdelijke veranderingen in het aantal bloedcellen en leverproblemen, maar deze zijn meestal omkeerbaar. Daarom maken de welbekende veiligheid en de potentiële nieuwe toepassingen van mebendazol het een veelbelovende kandidaat voor hernieuwd gebruik bij de behandeling van kanker. Het is over het algemeen veilig voor normale cellen, maar is bijzonder effectief tegen kankercellen, waardoor het een veelbelovende kandidaat is voor kankerbestrijding.

Mebendazol in de behandeling van metastatisch bijnierschorscarcinoom

In 2011. rapporteerden Dobrosotskaya et al. het eerste klinische geval van het gebruik van mebendazol (MBZ) bij de behandeling van kanker. De patiënt was een 35-jarige vrouw met metastatisch adrenocorticaal carcinoom dat was uitgezaaid van de rechter bijnier naar de lever. Ondanks meerdere operaties, bestraling en chemotherapie bleven haar tumoren groeien. Ze begon toen MBZ te nemen, twee keer per dag 100 mg oraal. Na 19 maanden behandeling krompen haar levertumoren aanvankelijk en bleven daarna stabiel gedurende de hele behandelingsperiode. In tegenstelling tot eerdere therapieën werd MBZ goed verdragen en verbeterde de kwaliteit van leven aanzienlijk. Hoewel de patiënte ziekteprogressie kreeg na 24 maanden monotherapie, toont dit geval aan dat mebendazol tumorcontrole op lange termijn kan bieden bij metastatisch adrenocorticaal carcinoom met minimale bijwerkingen [2].

Mebendazol bij de behandeling van uitgezaaide dikkedarmkanker

Daarnaast documenteerden Nyger en Larsson nog een ander succesvol geval met MBZ, dit keer bij een 74-jarige patiënt met vergevorderde darmkanker. De kanker was uitgezaaid naar meerdere plaatsen, waaronder de longen, abdominale lymfeklieren en lever, en had niet gereageerd op de standaardbehandeling met chemotherapie. De patiënt had geen andere opties en begon MBZ in te nemen in een dosis van 100 mg tweemaal daags. Na zes weken toonden scans een bijna volledige remissie van de long- en lymfekliermetastasen en een significante afname van de levertumoren. Hoewel de patiënt verhoogde leverenzymwaarden ontwikkelde, wat leidde tot tijdelijke stopzetting van de MBZ-behandeling, werden de enzymen weer normaal en ondervond de patiënt geen andere bijwerkingen. Na drie maanden stoppen met MBZ ontwikkelde de patiënt echter hersenmetastasen die met radiotherapie werden behandeld en later tekenen van ziekte vertoonden in de lymfeklieren.
Deze gevallen suggereren dat MBZ een effectief en goed verdragen geneesmiddel tegen kanker kan zijn, dat significante verbetering geeft bij patiënten die niet hebben gereageerd op conventionele therapieën.

Uitgezaaide dikkedarmkanker (mCRC)

Uitgezaaide colorectale kanker (mCRC) leidt vaak tot kanker-gerelateerde sterfte door uitzaaiing naar afgelegen organen. Deze studie onderzocht het antitumoreffect en de veiligheid van mebendazol bij patiënten met mCRC. Veertig patiënten werden gerandomiseerd naar twee groepen: de ene kreeg standaard chemotherapie (bevacizumab en FOLFOX4) met placebo, en de andere kreeg dezelfde chemotherapie met 500 mg mebendazol tweemaal daags gedurende 12 weken. De resultaten toonden aan dat de toevoeging van mebendazol de tumorrespons significant verbeterde (65% versus 10% in de placebogroep) en de progressievrije overleving verlengde (9,25 maanden versus 3 maanden). Bovendien verlaagde mebendazol de VEGF-niveaus, wat duidt op verminderde bloedtoevoer naar de tumor, en werd het goed verdragen zonder significante bijwerkingen. Deze resultaten suggereren dat
mebendazol kan een veilige en effectieve aanvulling zijn op standaard mCRC-chemotherapie, waardoor het een veelbelovende kandidaat is voor hergebruik bij de behandeling van kanker.

Het potentieel van mebendazol in de behandeling van hersenkanker: Bewijs van diermodellen en in vivo

Recente studies hebben aangetoond dat mebendazol (MBZ) een veelbelovend geneesmiddel is voor de behandeling van hersenkanker, met name glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] toonden aan dat MBZ een aanzienlijk potentieel heeft tegen glioblastoma multiforme (GBM). In-vitro- en in-vivotests wezen uit dat MBZ een krachtig middel is dat apoptose (geprogrammeerde celdood) in GBM-cellijnen induceert, met een IC50 van 0,24 μM in de muisglioomlijn GL261 en 0,1 μM in de humane GBM-lijn 060919. Bovendien remde MBZ de tubulinepolymerisatie, een proces dat cruciaal is voor de celdeling, bij een concentratie van 0,1 μM. In muismodellen verlengde MBZ de overleving aanzienlijk tot 65 dagen vergeleken met 48 dagen in controles en verhoogde het de werkzaamheid van temozolomide (TMZ), een veelgebruikt chemotherapeutisch geneesmiddel, in het GL261 muismodel.

Bovendien suggereerden Ren LW et al [6] dat benzimidazoolverbindingen, waaronder MBZ, de celproliferatie en metastase van GBM kunnen remmen door celmigratie, celcyclus en geprogrammeerde celdood te reguleren. MBZ bleek de migratie en invasie van GBM-cellen te verminderen, belangrijke markers van de epitheliaal-mesenchymale overgang (EMT) te upreguleren en de celcyclus vast te zetten in de G2/M-fase, een kritiek punt van de celdeling, via de P53/P21/cycline B1-route. Deze bevindingen geven aan dat MBZ niet alleen de groei van GBM stopt, maar ook de proliferatie ervan voorkomt, waardoor het een potentiële kandidaat is voor uitgebreide GBM-therapie.

Bovendien toonden Ren-Yuan Bai et al [7] aan dat van de polymorfe vormen van mebendazol (A, B en C), MBZ-C de hoogste hersenpenetratie en therapeutische werkzaamheid had. In het bijzonder verhoogde de combinatie van MBZ-C met elacridar, een P-glycoproteïne remmer, de overleving in muismodellen van GL261 glioom en D425 medulloblastoom. Bovendien toonden De Witt M et al [8] aan dat zowel MBZ als vincristine vergelijkbare effecten hadden op GL261 glioomcellen door de levensvatbaarheid van de cellen en de polymerisatie van microtubuli te remmen. MBZ was effectiever dan vincristine bij het verlengen van de overleving in orthotope GL261-C57BL/6 syngene muismodellen. Bovendien identificeerden Dakshanamurthy et al. [9] MBZ als een potentiële remmer van vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2 (VEGFR2), een eiwit dat de groei van bloedvaten in tumoren bevordert. MBZ remde de autofosforylering van VEGFR2, waardoor tumorangiogenese werd onderdrukt zonder de normale hersenvaten aan te tasten, zoals bleek uit het effect op medulloblastoma-modellen.

Daarnaast ontdekten Larsen et al. [10] dat mebendazol (MBZ) de signaalroute van Hedgehog (Hh), die belangrijk is voor celgroei en ontwikkeling, kan blokkeren in menselijke medulloblastoomcellijnen. Inhibitie van deze pathway door MBZ verhoogde de overleving van medulloblastoma muizen aanzienlijk. Bodhinayake et al [11] rapporteerden dat de behandeling met MBZ de overleving in medulloblastoma-modellen verlengde, wat de werkzaamheid aantoont tegen tumoren die geassocieerd zijn met de signaalweg van Hedgehog.

Studies hebben ook aangetoond dat mebendazol (MBZ) kankercellen gevoeliger kan maken voor bestraling en chemotherapie. Dit effect leidde tot een langere overleving in experimentele modellen van kwaadaardig meningioom (een soort hersentumor) en glioom. Onderzoeken hebben aangetoond dat het combineren van MBZ met bestraling de overleving verhoogde en de tumorgroei vertraagde in meningioommodellen. In één studie werd waargenomen dat MBZ de werkzaamheid van radiotherapie in glioomcellen verhoogde, wat suggereert dat het parallel aan andere behandelingen gebruikt zou kunnen worden [12]. Bovendien hebben studies bevestigd dat MBZ de levensvatbaarheid van glioomcellen vermindert door een specifiek enzym af te remmen, waardoor de werkzaamheid van chemotherapie tegen deze agressieve hersentumor verbetert [13].

Momenteel loopt er een klinische studie om de effecten van mebendazol (MBZ) in combinatie met standaardbehandelingen te onderzoeken. Aan dit onderzoek nemen kinderen deel in de leeftijd van één tot 21 jaar met medulloblastoom of hooggradig glioom (waaronder glioblastoma multiforme, anaplastisch staphyloom en diffuus intramedullair glioom) bij wie de tumor blijft groeien ondanks de standaardbehandeling (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Een ander klinisch onderzoek in het Cohen Children's Medical Centre in New York test MBZ met vincristine, carboplatine en temozolomide voor de behandeling van laaggradige gliomen (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potentieel van mebendazol in de behandeling van triple-negatieve borstkanker

Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is moeilijk te behandelen door het ontbreken van specifieke moleculaire doelwitten. Hoewel radiotherapie (RT) vaak wordt gebruikt, kan het er soms voor zorgen dat overlevende kankercellen resistenter worden. Verschillende onderzoeken hebben het potentieel van mebendazol (MBZ) geanalyseerd om de effecten van RT bij de behandeling van TNBC te versterken. Het onderzoek evalueerde het vermogen van MBZ om de werkzaamheid van RT te verbeteren in zowel laboratoriumomstandigheden als diermodellen. De resultaten toonden aan dat MBZ effectief de populatie van borstkankerstartende cellen (BCIC) verminderde en stralingsgeïnduceerde resistentie van deze cellen voorkwam. Het zorgde er ook voor dat kankercellen stopten met delen en
geïnduceerde celdood door apoptose. MBZ verhoogde de gevoeligheid van TNBC-cellen voor bestraling en verbeterde de tumorcontrole in laboratorium- en diermodellen. In combinatie met bestraling vertraagde MBZ de tumorgroei effectiever dan bestraling alleen, zonder extra toxiciteit. Verdere studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen en om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van MBZ in combinatie met bestralingstherapie te onderzoeken [14].

In een andere studie gebruikten onderzoekers muismodellen om de verspreiding van triple-negatieve borstkanker (TNBC) naar de hersenen te simuleren [15]. Muizen werden geïnjecteerd met tumorcellen en de tumorgroei werd gevolgd met behulp van bioluminescentiebeeldvorming. Muizen werden behandeld met orale doses MBZ van 50 en 100 mg/kg. Vervolgens werd het effect van MBZ op de tumorgroei en overleving beoordeeld. Uit het onderzoek bleek dat MBZ de migratie van TNBC-cellen in laboratoriumtests effectief vertraagde. In dierstudies verminderde MBZ de tumorgroei aanzienlijk en verlengde het de overleving bij muizen met hersenmetastasen van TNBC. MBZ verminderde met name de verspreiding van tumorcellen in de hersenen en voorkwam de vorming van nieuwe kleine uitzaaiingen. Dit effect werd waargenomen bij doses van zowel 50 mg/kg als 100 mg/kg, zonder significant verschil tussen de twee doses. Belangrijk is dat MBZ niet dezelfde werkzaamheid vertoonde bij een minder agressief type borstkanker (MCF7-BR). Deze resultaten suggereren dat MBZ verder onderzocht kan worden als alternatieve therapeutische optie voor patiënten met deze uitdagende aandoening [15, 16].

Mebendazol in de preventie van darmkanker

Onderzoekers hebben een strategie ontwikkeld om darmkanker te voorkomen met behulp van een combinatie van het niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddel (NSAID) sulindac en mebendazol [17]. Deze combinatie werd getest in het ApcMin/+ muismodel van familiaire adenomateuze polyposis (FAP), een ziekte die leidt tot kanker als gevolg van genmutaties. De resultaten toonden aan dat Mebendazol, oraal toegediend in een dosis van 35 mg/kg per dag, het aantal darmadenomen (een type goedaardige tumor) met 56% verminderde. Sulindac in een dosis van 160 ppm verminderde het aantal adenomen met 74%. Interessant genoeg verminderde de combinatie van beide geneesmiddelen het aantal adenomen met 90%. Deze combinatiebehandeling verminderde ook significant het aantal en de grootte van poliepen in zowel de dunne darm als de dikke darm in vergelijking met de controlegroep of sulindac alleen. Het is vermeldenswaard dat mebendazol alleen effectief was in het verminderen van COX2-expressie, bloedvatvorming en VEGFR2-fosforylering, die allemaal betrokken zijn bij tumorgroei. Bovendien werkte het synergetisch met sulindac om de overexpressie van kankergerelateerde eiwitten zoals MYC en BCL2 en verschillende ontstekingsbevorderende cytokinen te verminderen.

Gezien de lage toxiciteit van mebendazol ondersteunen deze resultaten het idee om het alleen of in combinatie met sulindac te gebruiken in klinische onderzoeken bij mensen met een hoog risico op kanker. Een dergelijke combinatietherapie heeft het potentieel om het risico op kanker te verminderen bij mensen met een matige of grotere genetische aanleg.

Mebendazol bij de behandeling van eierstokkanker

Recente studies hebben het potentieel van mebendazol bij de behandeling van eierstokkanker aangetoond. Onderzoekers testten mebendazol in verschillende eierstokkankermodellen, waaronder celculturen en van patiënten afgeleide xenograftmuizen (PDX) van hooggradige sereuze eierstokkanker [18]. Deze modellen omvatten verschillende genetische achtergronden, waarbij de nadruk lag op p53-mutaties, die veel voorkomen bij eierstokkanker. In celculturen remde mebendazol effectief de groei van ovariumkankercellen bij zeer lage concentraties, ongeacht hun p53-mutatiestatus. Het geneesmiddel verhinderde ook tumorvorming in een orthotopisch muismodel, waarbij tumoren worden geïmplanteerd in het weefsel waaruit ze zijn ontstaan. Bovendien bleek mebendazol celcyclusstilstand en apoptose (geprogrammeerde celdood) te induceren, wat wenselijke effecten zijn bij de behandeling van kanker.

In diermodellen van PDX vertraagde mebendazol de tumorgroei aanzienlijk bij doses tot 50 mg/kg [18]. De werkzaamheid van het geneesmiddel werd waargenomen bij zowel p53-positieve als p53-null tumoren, wat duidt op een breed potentieel. Bovendien vertoonde de combinatie van mebendazol met PRIMA-1MET, een geneesmiddel dat mutant p53 reactiveert, een synergetisch effect, waardoor de tumorgroei nog verder werd teruggedrongen. Over het geheel genomen vertoonde mebendazol significante antitumoractiviteit in zowel celculturen als diermodellen van eierstokkanker, wat suggereert dat het een veelbelovend geneesmiddel kan zijn voor de behandeling van deze agressieve ziekte.

Mebendazol voor schildklierkanker

Papillair schildklierkanker is de meest voorkomende vorm van kwaadaardige schildklierkanker en reageert over het algemeen goed op behandeling. Sommige gevallen blijven echter bestaan en kunnen zich ontwikkelen tot anaplastische schildklierkanker, een zeer agressieve en dodelijke vorm. Voor deze patiënten onderzochten de onderzoekers de mogelijkheid om het gebruik van mebendazol te veranderen om schildklierkanker te behandelen voordat het uitzaait.

In laboratoriumstudies remde mebendazol doeltreffend de groei van zowel papillaire als anaplastische schildklierkankercellen [19]. Het veroorzaakte tumorcelarrest in de G2/M-fase van de celcyclus en induceerde apoptose door
In agressieve anaplastische schildklierkankercellen verminderde mebendazol hun vermogen om te migreren en binnen te dringen aanzienlijk, wat suggereert dat het de verspreiding van de kanker kan voorkomen. Dit ging gepaard met een afname van belangrijke signaleringseiwitten die betrokken zijn bij kankerprogressie, zoals gefosforyleerd Akt en Stat3, en een afname van de expressie van Gli1.

In diermodellen leidde de behandeling met Mebendazolm tot significante tumorregressie bij papillaire schildklierkanker en groeistilstand bij anaplastische schildklierkanker [19]. Behandelde tumoren vertoonden lagere niveaus van KI67, een marker van celproliferatie, en hadden minder bloedvatvorming. Het belangrijkste is dat dagelijkse orale doses mebendazol voorkomen dat schildkliertumoren uitzaaien naar de longen. Deze bevindingen benadrukken het potentieel van mebendazol als een veilige en effectieve behandeling voor schildklierkanker, vooral bij patiënten met behandelingsresistente vormen.

Mebendazol bij de behandeling van kwaadaardige meningeomen

Meningeomen zijn veel voorkomende tumoren van het centrale zenuwstelsel, meestal goedaardig, maar ongeveer 5% ervan zijn atypisch of kwaadaardig. Behandelingen zoals chirurgie en radiotherapie kunnen helpen, maar ongeveer 33% patiënten krijgen een recidief, vaak met agressievere tumoren. Recente studies suggereren dat mebendazol ook anti-tumor eigenschappen kan hebben, in het bijzonder voor hersentumoren zoals glioom en medulloblastoom.

.
In één onderzoek testten onderzoekers het effect van mebendazol op kwaadaardige meningiomen [20]. Laboratoriumtests toonden aan dat mebendazol de groei van meningioma-cellen remde door significante celdood te veroorzaken en kolonievorming te voorkomen. Het medicijn werkte zelfs nog beter in combinatie met radiotherapie, waarbij het niveau van apoptose (geprogrammeerde celdood) werd verhoogd, zoals bleek uit de activering van caspase-3, een enzym dat betrokken is bij apoptose.

Verder werden in diermodellen muizen met humane meningeoomtumoren behandeld met Mebendazolm alleen of in combinatie met bestraling [20]. Beide therapieën verlengden de overleving van de muizen, verminderden de proliferatie van tumorcellen en verminderden de dichtheid van bloedvaten in de tumoren. Dit suggereert dat mebendazol niet alleen rechtstreeks tumorcellen doodt, maar ook de groei van nieuwe bloedvaten remt die tumoren nodig hebben om te groeien. Deze bevindingen benadrukken het potentieel van mebendazol bij de behandeling van kwaadaardige meningeomen, alleen of in combinatie met radiotherapie.

Mebendazol bij de behandeling van glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is de meest voorkomende en agressieve vorm van hersenkanker, met een slechte prognose ondanks de vooruitgang in de behandeling. Tijdens een routineonderzoek stelden onderzoekers vast dat fenbendazol de groei van hersentumoren remt. Verdere experimenten hebben aangetoond dat mebendazol nog veelbelovender is bij de behandeling van GBM [21]. In laboratoriumtests vertoonde mebendazol cytotoxische effecten op GBM-cellijnen, waarbij tumorcellen effectief werden gedood bij lage concentraties (0,1 tot 0,3 μM). Het geneesmiddel verstoorde de vorming van microtubuli, essentiële componenten voor celdeling, wat leidde tot verminderde tubulinepolymerisatie in kankercellen. Deze verstoring is de sleutel tot de antikankereigenschappen.

Bovendien verlengde mebendazol in diermodellen de overleving aanzienlijk met 63% bij muizen geïmplanteerd met glioma tumoren [21]. Gezien de werkzaamheid in diermodellen en het vastgestelde veiligheidsprofiel, vertegenwoordigt mebendazol een veelbelovende nieuwe behandelingsoptie voor hersentumoren zoals GBM. Deze bevindingen bevestigen het potentieel van mebendazol om te worden getest in klinische studies als een nieuwe therapeutische optie voor patiënten met hersenkanker.

Mebendazol bij de behandeling van prostaatkanker

Chemotherapie met docetaxel om prostaatkanker te behandelen heeft een beperkte kans om de overleving te verbeteren. Om de werkzaamheid te verbeteren, onderzochten de onderzoekers de mogelijkheid om het te combineren met andere medicijnen. Ze testten 857 geneesmiddelen uit repurposing bibliotheken op prostaatkanker cellijnen om een geschikte combinatie te vinden. Mebendazol, waarvan bekend is dat het de vouwing van microtubuli remt, kwam als meest veelbelovende kandidaat naar voren. In combinatie met docetaxel verhoogde mebendazol de celdood aanzienlijk, zowel in laboratoriumomstandigheden als in diermodellen [22]. Deze combinatietherapie richtte zich op twee verschillende manieren op de microtubulestructuur, wat leidde tot een grotere G2/M mitotische blokkade en verhoogde apoptose. De dubbele behandeling zorgde ervoor dat tumorcellen abnormale multipolaire spindels vormden tijdens de deling, wat resulteerde in aneuploïde progenitorcellen die bijdroegen aan celdood.

In dierstudies remden liposomen die zowel docetaxel als mebendazol bevatten effectief de groei van prostaattumoren en verlengden ze de tijd tot tumorprogressie [22]. Deze bevindingen suggereren dat de combinatie van docetaxel met mebendazol een effectieve nieuwe behandelstrategie kan zijn voor chemo-resistente prostaatkanker.

Mebendazol vs vincristine bij de behandeling van hersentumoren

Vincristine, een remmer van microtubuli, wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van hersentumoren zoals laaggradige gliomen, maar het dringt niet goed door in de hersenen en veroorzaakt ernstige bijwerkingen, waaronder zenuwbeschadiging. Mebendazol, een door de FDA goedgekeurd medicijn tegen parasitaire infecties, is veelbelovend tegen hersentumoren in dierstudies en dringt beter door in de hersenen.

Onderzoekers testten mebendazol op glioomcellijnen en ontdekten dat het de vorming van microtubuli remt, vergelijkbaar met vincristine, wat leidt tot celdood [23]. De werkzaamheid van mebendazol en vincristine werd vergeleken bij muizen met hersentumoren. Mebendazol verlengde de overlevingstijd aanzienlijk, terwijl vincristine dat niet deed. Zo hadden muizen die behandeld werden met mebendazol in doses van 50 mg/kg en 100 mg/kg een gemiddelde overlevingstijd van respectievelijk 17 en 19 dagen, vergeleken met 10,1 dagen in de controlegroep.

Het onderzoek beoordeelde ook de toxiciteit van het medicijn. Vincristine veroorzaakte aanzienlijke zenuwpijn en gewichtsverlies bij muizen, terwijl mebendazol minder ernstige bijwerkingen had. De combinatie van beide medicijnen verhoogde de toxiciteit en zenuwschade. Deze resultaten suggereren dat mebendazol een veiliger en effectiever alternatief kan zijn voor vincristine bij de behandeling van hersentumoren.

Mebendazol bij de behandeling van alvleesklierkanker

De overlevingspercentages voor alvleesklierkanker zijn alarmerend laag, vooral in uitgezaaide gevallen. Daarom is in onderzoeken gekeken naar de mogelijkheden om mebendazol te hergebruiken voor de bestrijding van verschillende stadia van alvleesklierkanker. In één onderzoek testten onderzoekers of mebendazol het ontstaan van precursorlaesies kon voorkomen, de tumorbekleding kon aantasten of tumorgroei en metastase kon remmen [24].

Bij gebruik van twee muismodellen, één voor vroege pancreatitis (KC-model) en één voor gevorderde pancreaskanker (KPC-model), werd ontdekt dat mebendazol het pancreasgewicht, de dysplasie en de vorming van intraepitheliale neoplasie significant verminderde in vergelijking met de controlegroep [24]. Het verminderde ook bindweefselfibrose en activering van pancreasstellaatcellen, die markers zijn van fibrogenese. In een agressief KPC-model was mebendazol effectief in het remmen van tumorgroei als zowel een vroege als een late interventie [24]. Het verminderde de algehele incidentie van alvleesklierkanker en de ernst van levermetastasen. Met mebendazol behandelde muizen vertoonden minder ontsteking, minder dysplasie en een lagere tumorbelasting, met minder vergevorderde tumoren en uitzaaiingen.

Verdere analyse toonde aan dat muizen behandeld met mebendazol significant minder PanIN laesies en desmoplasie van het stroma hadden [24]. In vroege interventiemodellen leidde mebendazol tot een significante vermindering van markers van tumorprogressie en minder gevorderde tumorvorming. Behandelde muizen hadden een significant lagere incidentie van pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC), wat suggereert dat mebendazol de tumorgroei vertraagde. Deze resultaten suggereren dat mebendazol de tumorgroei aanzienlijk vermindert, fibrose vermindert en de kankerprogressie in pancreaskankermodellen vermindert. Gezien de lage toxiciteit en veelbelovende resultaten verdient mebendazol verder onderzoek als mogelijke adjuvante therapie om de progressie van kanker te vertragen en metastase te voorkomen.

Mebendazol bij de behandeling van kanker van de galwegen

Op basis van het antikankerpotentieel van mebendazol (MBZ) zijn de effecten op ciliaire carcinomacellen (CCA) zowel in laboratoriumomstandigheden als in diermodellen bestudeerd [25]. In-vitro-experimenten met de KKU-M213 cellijn toonden aan dat MBZ de celproliferatie significant verminderde. Deze vermindering ging gepaard met een significante toename van de expressie en activiteit van caspase-3, een enzym dat cruciaal is voor apoptose.

In vivo resulteerde orale toediening van MBZ aan naakte muizen met subcutaan xenografisch gegroeide KKU-M213 tumoren in een lichte afname van de tumorgroei [25]. De TUNEL-test, die apoptotische cellen detecteert, toonde een verhoogd aantal apoptotische cellen in tumorweefsels van met MBZ behandelde muizen. Deze resultaten suggereren dat MBZ de proliferatie van CCA-cellen effectief kan remmen via caspase-3-geactiveerde apoptose. Verdere studies zijn nodig om het potentieel van MBZ als alternatieve behandeling voor galwegkanker vast te stellen.

Cytotoxische en immunomodulerende effecten

Mebendazol (Mbz) heeft potentieel als geneesmiddel tegen kanker. Aanvankelijk werd gedacht dat het kanker bestreed door de vorming van microtubuli te remmen, maar recente studies hebben aangetoond dat het ook helpt om macrofagen om te schakelen van een type dat tumoren bevordert (M2) naar een type dat ze onderdrukt (M1). De wetenschappelijke studie was ontworpen om de effecten van Mbz op kankercellen te onderzoeken, alleen en in combinatie met andere kankerbehandelingen zoals cytotoxische medicijnen en PD-1 antilichamen [26]. De onderzoekers testten tumormonsters van patiënten met vaste tumoren en bloedkankers en stelden vast dat, hoewel Mbz alleen bescheiden effecten had, het goed werkte in combinatie met andere therapieën. Met name het combineren van Mbz met een PD-1 antilichaam verbeterde de immuunrespons tegen kanker aanzienlijk in een muismodel, waarbij het aantal M1 macrofagen toenam en het aantal M2 macrofagen in tumoren afnam. Deze resultaten suggereren dat Mbz, vooral wanneer het gecombineerd wordt met therapieën zoals PD-1 antilichamen, een veelbelovende nieuwe benadering kan zijn voor de behandeling van kanker.

Mebendazol bij acute myeloïde leukemie

Acute myeloïde leukemie (AML) is een veel voorkomende en agressieve vorm van leukemie bij volwassenen, met een lage overlevingskans. Het grootste probleem is resistentie tegen de huidige chemotherapiebehandelingen. Onderzoekers analyseerden meer dan 1000 door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen en ontdekten dat mebendazol (MBZ) de celgroei van AML effectief remde in het laboratorium [27-29]. MBZ bleek de groei van verschillende AML-cellijnen en beenmergcellen van AML-patiënten te remmen bij concentraties die haalbaar zijn in het menselijk lichaam. Belangrijk is dat MBZ een minimaal effect had op de groei van normale bloedcellen en endotheelcellen, wat duidt op de mogelijkheid om kankercellen selectief aan te pakken. MBZ induceerde mitotische arrestatie en mitotische catastrofe in AML-cellen, wat leidde tot de dood van deze tumorcellen.

Het geneesmiddel remde ook belangrijke signaalwegen (Akt en Erk) die betrokken zijn bij het overleven en de proliferatie van AML-cellen. In diermodellen vertraagde de behandeling met MBZ de progressie van leukemie en verlengde het de overleving aanzienlijk [27-29]. Deze bevindingen suggereren dat MBZ gebruikt zou kunnen worden als een nieuw therapeutisch middel voor AML en een potentiële nieuwe behandelingsoptie biedt met minimale bijwerkingen.

Mebendazol bij de behandeling van hoofd-halskanker

Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) is een veel voorkomende en agressieve vorm van kanker met een hoog percentage recidieven en resistentie tegen chemotherapie. Gezien de behoefte aan nieuwe behandelingen, onderzochten onderzoekers het potentieel van hergebruik van mebendazol (MBZ) als antikankermiddel voor HNSCC.

In studies met twee menselijke HNSCC cellijnen, CAL27 en SCC15, toonde MBZ een krachtiger antiproliferatief effect dan cisplatine, het standaard chemotherapeutische middel [30]. MBZ remde effectief de celgroei, stopte de progressie van de celcyclus, verminderde de celmigratie en induceerde apoptose (geprogrammeerde celmigratie) [30].
celdood) in HNSCC-cellen. Het moduleerde ook kankergerelateerde pathways zoals ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 en MYC/MAX op een contextafhankelijke manier.

MBZ bleek synergetisch te werken met cisplatine, waardoor het vermogen om de celproliferatie te remmen en apoptose te induceren werd versterkt [30]. Bovendien bevorderde MBZ de terminale CAL27-celdifferentiatie en keratinisatie (een vorm van celrijping) van CAL27-afgeleide tumoren in diermodellen. Deze bevindingen suggereren dat MBZ kan worden gebruikt als een veilige en effectieve behandelingsoptie voor HNSCC, vooral in combinatie met bestaande chemotherapeutische geneesmiddelen zoals cisplatine.

Mebendazol als behandeling voor chemo-resistent hepatocellulair carcinoom

Patiënten met hepatoblastoom, een vorm van leverkanker, hebben vaak slechte resultaten wanneer tumoren niet reageren op pre-operatieve chemotherapie, wat leidt tot onvolledige chirurgische verwijdering. Onderzoekers hebben mebendazol geïdentificeerd als een potentiële behandeling voor chemoresistente leverkanker. In celkweekmodellen voor hepatoblastoom remde mebendazol zowel op korte als op lange termijn de groei van tumorcellen aanzienlijk [31]. Het geneesmiddel bleek de celdeling te stoppen en geprogrammeerde celdood te induceren door in te grijpen in genen die betrokken zijn bij het unwindosome complex.

Om de werkzaamheid van mebendazol onder preklinische omstandigheden te testen, kregen muizen met tumoren mebendazol oraal toegediend in een dosis van 40 mg/kg lichaamsgewicht, vijf dagen per week gedurende 16 dagen. De resultaten toonden een significante afname van de tumorgroei in met mebendazol behandelde muizen in vergelijking met muizen die met medium werden behandeld. Belangrijk is dat de muizen een stabiel lichaamsgewicht behielden en geen veranderingen in uiterlijk of gedrag vertoonden.

Verdere analyse van behandelde tumoren toonde een afname van het aantal prolifererende cellen en een toename van gebieden met celdood, gekenmerkt door de aanwezigheid van apoptotische cellen en de apoptosemarker gespleten caspase-3. Deze resultaten geven aan dat mebendazol zowel effectief als veilig is voor gebruik bij de behandeling van chemo-resistente en agressieve leverkanker.

Mebendazol: potentiële antikanker- en antitumormechanismen

Op basis van verschillende studies worden hieronder enkele van de potentiële antitumor- en anti-tumormechanismen van mebendazol beschreven [32].

Depolymerisatie van tubuline:

Mebendazol (MBZ) werd voor het eerst getest tegen kanker in 2002, toen werd aangetoond dat het tubuline verstoorde in menselijke longkankercellen,
waardoor de celdeling stopt en de cel afsterft. Onderzoek bij muizen met longkankertumoren toonde een significante afname van de tumorgroei binnen 14 dagen na behandeling met MBZ. Een ander onderzoek toonde aan dat MBZ effectief de tumorgroei remde bij glioma (een vorm van hersenkanker) in zowel celculturen als bij muizen, waardoor de overlevingskansen aanzienlijk verbeterden.

Remming van angiogenese:

Angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaten, is belangrijk voor de groei van tumoren. MBZ bleek dit proces in verschillende kankermodellen te remmen. Het verminderde de vorming van bloedvaten en tumorgroei aanzienlijk bij long-, borst-, eierstok-, darm- en melanoomkankers zonder toxiciteit te vertonen bij de behandelde dieren. Het geneesmiddel remde ook longmetastase (uitzaaiing van kanker naar de longen) in muismodellen van longkanker.

Remming van kankerroutes:

MBZ beïnvloedt verschillende belangrijke signaalwegen die betrokken zijn bij de progressie van kanker. Het remde bijvoorbeeld de signaalroute van de Hedgehog in medulloblastoma, een veel voorkomende hersentumor bij kinderen, wat leidde tot een verhoogde overleving bij muizen. Het beïnvloedde ook eiwit kinase-gerelateerde routes die betrokken zijn bij verschillende kankers, waaronder dikke darm en melanoom, waarbij het de groei van kankercellen remt en celdood bevordert.

Sensibilisatie voor chemotherapie en radiotherapie:

MBZ verhoogt de effectiviteit van chemotherapie en radiotherapie door kankercellen gevoelig te maken voor deze behandelingen. Onderzoeken hebben aangetoond dat MBZ in combinatie met radiotherapie de effectiviteit van triple-negatieve borstkanker en glioma behandelingen verhoogt door tumorcellen gevoeliger te maken voor schade en dood.

Inductie van apoptose:

Van MBZ is aangetoond dat het apoptose (geprogrammeerde celdood) induceert in verschillende kankercellen, waaronder melanoom en bijnierschorscarcinoom. Het activeert routes die leiden tot celdood, zoals de mitochondriale route, wat bijdraagt aan de werkzaamheid tegen kanker.

Kinase-inhibitie:

Kinases zijn enzymen die een rol spelen bij de groei en overleving van kankercellen. MBZ remt verschillende belangrijke kinasen, waaronder kinasen die betrokken zijn bij darmkanker en melanoom, waardoor de proliferatie en overleving van kankercellen wordt verminderd.

Modulatie van de immuunrespons:

MBZ moduleert ook de immuunrespons tegen tumoren. Het bevordert de activiteit van immuuncellen die kankercellen aanvallen en vermindert factoren die tumorgroei bevorderen. Studies hebben aangetoond dat MBZ de immuunrespons tegen tumoren kan stimuleren, waardoor het een veelbelovende kandidaat is voor immunotherapie.

In het algemeen toont mebendazol potentieel als antikankermiddel via verschillende mechanismen, waaronder het onderbreken van de celdeling van tumorcellen, het remmen van de vorming van bloedvaten in tumoren, het beïnvloeden van tumorgroeipaden, het verbeteren van de werkzaamheid van chemotherapie en radiotherapie, het induceren van tumorceldood, het remmen van sleutelenzymen en het moduleren van de immuunrespons tegen tumorcellen. Deze bevindingen suggereren dat MBZ opnieuw gebruikt zou kunnen worden bij de behandeling van kanker en nieuwe hoop zou kunnen bieden aan patiënten met verschillende soorten kanker.

Links

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. en Hong, S.J., 2021. Albendazol en mebendazol als antiparasitaire en antikankermiddelen: een update. Het Koreaanse Tijdschrift voor Parasitologie, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monotherapie en ziektecontrole op lange termijn in metastatisch adrenocorticaal carcinoom.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumor remission by the antihelminthic drug mebendazol in refractory metastatic colon cancer. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; van een antiparasitair geneesmiddel naar een veelbelovende kandidaat voor drug repurposing in colorectale kanker. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparasiticum Mebendazol laat overlevingsvoordeel zien in 2 preklinische modellen van glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Auteurscorrectie: Benzimidazolen induceren gelijktijdige apoptose en pyroptose van humane glioblastomacellen via stopzetten celcyclus. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Brain Penetration and Efficacy of Different Mebendazol Polymorphs in a Mouse Brain Tumor Model.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Voorspellen van nieuwe indicaties voor goedgekeurde geneesmiddelen met behulp van een proteochemometrische methode.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Repurposing mebendazol voor de behandeling van medulloblastoom. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Microtubule-targeting agents can sensitize cancer cells to ionizing radiation by an interphase-based mechanism. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction unveils mebendazol as a potent MAPK14 inhibitor.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol versterkt bestralingstherapie bij triple-negatieve borstkanker. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. and Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. and Jeong, B.K., 2021. Antikanker effect van benzimidazole derivaten, in het bijzonder mebendazol, op triple-negatieve borstkanker (TNBC) en radiotherapieresistente TNBC in vivo en in vitro. Moleculen, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol en een niet-steroïde ontstekingsremmende combinatie om tumorinitiatie te verminderen in een preklinisch model voor darmkanker. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potentieel en mechanisme van mebendazol voor de behandeling en instandhouding van eierstokkanker. Gynaecologische Oncologie, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. and Riggins, G.J., 2020. mebendazol remt tumorgroei en voorkomt longmetastase in modellen van gevorderde schildklierkanker. Endocriene kanker, 27(3), pp.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. en Riggins, G.J., 2018. Mebendazol en bestraling in combinatie verhogen de overleving via antikankermechanismen in een intracranieel knaagdiermodel van kwaadaardig meningioom. Tijdschrift voor neuro-oncologie, 140, pp.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. and Riggins, G.J., 2011. antiparasiticum Mebendazol laat overlevingsvoordeel zien in 2 preklinische modellen van glioblastoma multiforme. Neuro-oncologie, 13(9), pp.974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Repurposing screening identificeert mebendazol als een klinische kandidaat voor synergie met docetaxel voor de behandeling van prostaatkanker. Br J Kanker 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Het hergebruiken van Mebendazol als vervanging voor Vincristine voor de behandeling van hersentumoren. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazol verstoort stromale desmoplasie en tumorigenese in twee modellen van alvleesklierkanker. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. EFFECT VAN HET ANTIPARASITISCHE DRUG MebendazOL OP DE GROEI VAN CHOLANGIOCARCINOMA. Zuidoost-Aziatische J Trop Med Volksgezondheid. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. and Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol versterkt het antikankereffect van irinotecan en checkpointremmer in vitro en in vivo. Annalen van Oncologie, 34, p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. en Gu, H., 2018. Mebendazol vertoont krachtige anti-leukemieactiviteit op acute myeloïde leukemie. Experimenteel celonderzoek, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. en Wang, W., 2020. Mebendazol is een krachtige remmer van chemoresistente T-cel acute lymfoblastische leukemiecellen. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. en Aali, E., 2020. Het anti-helminthicum Mebendazol induceert apoptose in volwassen T-cel leukemie/lymfoom kankercellen: een in-vitro studie. Internationaal Tijdschrift voor Hematologie-Oncologie en Stamcelonderzoek, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. en Zou, Y., 2017. Anthelminticum Mebendazol versterkt het effect van cisplatine op het onderdrukken van celproliferatie en bevordert differentiatie van hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. and Schmid, I., 2022. Targeting the unwindosome by mebendazol is a vulnerability of chemoresistant hepatoblastoma. Kanker, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. en Bresciani, R., 2019. Mebendazol als kandidaat voor repurposing van geneesmiddelen in de oncologie: een uitgebreid overzicht van de huidige literatuur. Kanker, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284