Meldonium - lesmateriaal

Meldonium, ook bekend onder de handelsnaam Mildronate, is een synthetische verbinding die voor het eerst werd ontwikkeld in Letland tijdens het Sovjettijdperk [1]. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld aan het Instituut voor Organische Synthese in Riga (Letse SSR) door professor Ivars Kalviņš en in de jaren 1980 geïntroduceerd als farmaceutisch product door het Letse farmaceutische bedrijf Grindex. Het werd aanvankelijk gebruikt in de diergeneeskunde om de groei van dieren te verhogen en werd later opnieuw gebruikt voor mensen om een reeks cardiovasculaire en stofwisselingsziekten te behandelen.

De ontwikkeling van meldonium werd gestimuleerd door onderzoeksinspanningen in de Sovjet-Unie om het energieverbruik en uithoudingsvermogen te verbeteren, zowel bij dieren als bij mensen. Tijdens de late Sovjetperiode en na het uiteenvallen van de USSR won meldonium aan populariteit als cardioprotectief geneesmiddel in verschillende Oost-Europese landen. Het werd gebruikt voor de behandeling van aandoeningen zoals angina pectoris, hartfalen en bij revalidatie na hartchirurgie. Hoewel meldonium bekend was in Oost-Europa en de voormalige Sovjet-Unie, kreeg het internationaal pas veel aandacht rond 2016, toen het Wereld Anti-Doping Agentschap (WADA) het gebruik ervan in de professionele sport verbood vanwege aanwijzingen dat het de sportprestaties kan verbeteren. Dit leidde tot een groter wereldwijd bewustzijn van de stof en zijn eigenschappen.

Chemische samenstelling en eigenschappen: De chemische naam meldonium is 3-(2,2,2-trimethylhydrazine) propionaat dihydraat. Structureel is het een kleine organische molecule met een hydrazinegroep. Door deze unieke structuur kan meldonium het metabolisme van carnitine beïnvloeden, een voedingsstof die betrokken is bij het transport van vetzuren naar de mitochondriën voor energieproductie.

Beschikbare formuleringen: Meldonium wordt meestal verkocht in de vorm van capsules, oplossingen voor injecties en andere orale vormen. In medische instellingen waar het is goedgekeurd, is over het algemeen een doktersrecept nodig.

Meldonium als cardioprotectief middel

Meldonium, oorspronkelijk ontwikkeld om het lichaam te helpen in omstandigheden met weinig zuurstof, wordt op grote schaal onderzocht als een medicijn dat het hart beschermt. Het helpt het hart beter te werken na ernstige hartaanvallen, verlaagt de niveaus van schadelijke stoffen die in verband worden gebracht met hartaandoeningen en verbetert de kwaliteit van leven in extreem warme of koude weersomstandigheden. Mikhin et al. (2014) bestudeerden bijvoorbeeld 140 patiënten (gemiddelde leeftijd ongeveer 55 jaar) met een ernstig type hartaanval dat bekend staat als een Q-golf myocardinfarct [2]. De patiënten kregen meldonium in een dosis van 1 g/dag intraveneus gedurende 2 weken, gevolgd door oraal meldonium gedurende maximaal 1,5 maand. Vergeleken met de patiënten die alleen de standaardbehandeling kregen, herstelden de patiënten die meldonium kregen hun vullingscapaciteit van het hart sneller. Dit bleek uit lagere niveaus van NT-proBNP, een marker van hartstress in het bloed. De groep die meldonium kreeg, had ook minder gevaarlijke hartritmestoornissen kort na de behandeling met arteriële decongestiva. Bovendien vertoonden ze minder tekenen van oxidatieve stress, die het hart kan beschadigen. Deze resultaten suggereren dat het vroeg starten van meldoniumbehandeling bij een hartaanval het risico op fatale hartritmestoornissen kan verminderen en de algehele uitkomst van de patiënt kan verbeteren.

In een ander onderzoek richtten Dambrova et al. (2013) zich op het effect van meldonium op trimethylamine N-oxide (TMAO), een stof die in verband wordt gebracht met verstopping van de slagaders of atherosclerose [3]. Acht gezonde vrijwilligers namen meldonium (500 mg tweemaal daags) na het eten van een dieet rijk aan TMA. Met meldonium waren hun TMAO-niveaus in het bloed significant lager en verliet meer TMAO het lichaam via de urine. Door de TMAO-niveaus te verlagen, kan meldonium slagaderbeschadiging voorkomen en het risico op hartaandoeningen verlagen.

Meldonium heeft ook zijn nut bewezen in barre weersomstandigheden. In hete zomeromstandigheden hebben Smirnova et al. (2014) meldonium (500 mg/dag) toegediend aan mensen met hartproblemen [4]. Vergeleken met degenen die geen meldonium innamen, hadden deze patiënten een stabielere bloeddruk en hartslag en een hoger natriumgehalte. Ze voelden zich over het algemeen ook beter, zoals blijkt uit betere scores voor de kwaliteit van leven. Belangrijk is dat meldonium hielp bij het beheersen van schadelijke oxidatieve stress die geassocieerd wordt met hitte. Op dezelfde manier bestudeerden Smirnova et al. (2014) tijdens de koude winter CVD-patiënten die meldonium (1000 mg/dag) namen naast hun reguliere behandeling [5]. Bij deze patiënten bleven de bloedsuiker- en cholesterolwaarden stabiel, terwijl deze waarden verslechterden bij degenen die geen meldonium gebruikten. Meldonium-gebruikers meldden ook dat ze zich beter voelden tijdens de koudste maanden, wat suggereert dat meldonium het lichaam helpt zich aan te passen aan barre weersomstandigheden en gezond te blijven.

Meldonium kan de hartfunctie verbeteren, pijn op de borst verminderen, het hartritme stabiliseren en de stressrespons van het lichaam verbeteren tijdens het herstel van een myocardinfarct. In een onderzoek van Statsenko et al. (2014) onderzochten ze 60 patiënten in de leeftijd van 45-75 jaar die herstelden van een myocardinfarct [6]. Ongeveer drie tot vier weken na het myocardinfarct hadden deze patiënten symptomen van chronisch hartfalen. De helft van hen kreeg meldonium 1000 mg/dag intraveneus gedurende 10-14 dagen samen met hun gebruikelijke therapie, terwijl de andere helft alleen de standaardbehandeling kreeg. Vergeleken met de standaardgroep rapporteerden degenen die meldonium kregen minder angina-aanvallen (pijn op de borst), hoefden ze minder vaak nitroglycerine te gebruiken en hadden ze minder last van ritmestoornissen. Ze vertoonden ook een verbetering in de hartslagvariabiliteit (HRV), een indicatie dat hun hartcontrolesysteem stabieler was. Hun kwaliteit van leven verbeterde meer dan in de groep zonder meldonium. Het kortdurende gebruik van meldonium hielp deze patiënten dus om sneller te herstellen en zich beter te voelen na hun hartaanval.

In een klinische studie hebben Statsenko et al. (2014) meldonium opnieuw getest met een dosis van 1000 mg/dag intraveneus gedurende 10-14 dagen bij patiënten met hartfalen die zich in het beginstadium bevonden na een myocardinfarct [7]. Vergeleken met patiënten die een standaardbehandeling kregen, hadden meldonium-patiënten minder episodes van pijn op de borst, minder onregelmatige hartslagen en minder tekenen van overbelasting van het hart. Hun hartstructuur en -functie zagen er beter uit op tests en hun HRV-waarden verbeterden. Deze resultaten ondersteunen het potentieel van meldonium om patiënten te helpen herstellen in de eerste weken na een hartaanval.

Meldonium helpt ook patiënten met diabetes. Belikova et al. (2019) keken naar patiënten met post-myocardiale atherosclerose (littekenvorming door myocardinfarct) en diabetes type 2 [8]. Deze patiënten namen gedurende 12 weken meldonium en taurine samen. Vergeleken met de groep die geen meldonium nam, hadden ze betere HRV-resultaten. Een verbeterde HRV betekent dat het hart zich beter aanpast en stabieler blijft onder stress. Door schadelijke oxidatieve stress te verminderen en de hartritmecontrole te verbeteren, kan meldonium in combinatie met taurine een betere gezondheid van het hart bevorderen bij patiënten met diabetes.

Ook Nechaeva en Zheltikova (2015) onderzochten 67 patiënten kort na een myocardinfarct [9]. Gedurende 12 weken kreeg de ene groep de standaardbehandeling voor ischemische hartaandoeningen, terwijl de andere groep meldonium kreeg naast de standaardzorg. De groep die meldonium kreeg, had minder episodes van angina pectoris, minder abnormale hartritmes en een lagere bloeddruk. Ze voelden zich ook beter en rapporteerden minder angst. Deze verbeteringen suggereren dat meldonium de energiebalans van het hart helpt herstellen en de schadelijke bijproducten vermindert die na een hartaanval kunnen ontstaan.

Mildronium biedt een vergelijkbare werkzaamheid als standaardmedicijnen bij de behandeling van een beroerte en kan ook helpen bij het verbeteren van de hartfunctie, het verminderen van de belasting van het hart en het bevorderen van gezonde bloedvaten en circulatie. In een onderzoek van Zhu et al. (2013) werd mildronaat vergeleken met cinepazide in een studie bij 227 patiënten met een acute ischemische beroerte [10]. Beide groepen kregen ook aspirine. Na twee weken en opnieuw na drie maanden waren er geen significante verschillen tussen de twee therapieën. Patiënten die mildronaat kregen, herstelden in een vergelijkbaar tempo en hadden niet meer ernstige bijwerkingen dan patiënten die cinepazide kregen. Dit suggereert dat mildronaat net zo veilig en effectief is als de standaardbehandeling van een beroerte.

Liepinsh et al. (2011) onderzochten gezonde vrijwilligers die vier weken lang mildronaat innamen (500 mg tweemaal daags) [11]. Ze ontdekten dat mildronaat de bloedspiegels van een stof genaamd l-carnitine verlaagde, terwijl het de niveaus van een andere stof, γ-butyrobetaine, verhoogde. Het leidde ook tot een grotere uitscheiding van deze stoffen in de urine. Het veranderen van deze niveaus kan mensen met bepaalde stofwisselingsziekten en hartaandoeningen helpen. Hoewel verder onderzoek nodig is, kunnen de effecten van mildronaat op deze stoffen mogelijk bijdragen aan een betere gezondheid van het hart en een beter energiegebruik in het lichaam.

Meldonium kan ook helpen bij patiënten na een myocardinfarct, vooral bij patiënten met diabetes. Statsenko et al. (2007) onderzochten patiënten die 3-4 weken na een hartinfarct leefden en zowel chronisch hartfalen (CHF) als diabetes type 2 hadden [12]. Degenen die mildronaat (1 g/dag) namen in combinatie met standaardtherapie, vertoonden een betere pompcapaciteit van het hart, een betere inspanningstolerantie en een betere nierfunctie dan degenen die alleen standaardbehandeling kregen. Ze hadden ook gezondere cholesterolwaarden en bloedsuikercontrole. Over het algemeen voelden deze patiënten zich beter en stabieler tijdens hun herstel.

Daarnaast lijkt mildronaat te helpen bij oudere patiënten met coronaire hartziekte (CHD). Shabalin et al. (2006) onderzochten de effecten bij oudere patiënten met CHD en hartfalen [13]. Degenen die gedurende 12 weken mildronaat (500 mg/dag) innamen, vertoonden minder schadelijke oxidatie van LDL ('slecht' cholesterol) en een toename van stikstofmonoxide, een stof die helpt de bloedvaten te ontspannen. Deze veranderingen kunnen een betere bloedsomloop ondersteunen en het hart op de lange termijn beschermen. Verder bestudeerden Nevzorov en Markevich (2013) patiënten met zowel plotselinge (acute) als langdurige (chronische) problemen met de bloeddoorstroming in de hersenen. De patiënten kregen een eenmalige dosis van 1000 mg meldonium intraveneus [14]. Ze vertoonden een significante verbetering na de behandeling. Deze resultaten suggereren dat meldonium patiënten kan helpen bij het omgaan met cerebrale ischemie in zowel de spoedeisende als de reguliere zorg, waardoor het een potentieel effectieve therapeutische optie is.

In een ander onderzoek keken Statsenko et al. (2008) naar patiënten met diabetes type 2 en zenuwbeschadiging (sensorimotorische neuropathie) [15]. De helft kreeg een standaardbehandeling plus alfa-liponzuur en meldonium (1 g/dag) gedurende drie maanden, terwijl de anderen geen meldonium kregen. Degenen die meldonium kregen, deden het over het algemeen beter. Ze hadden betere zenuwtests, betere weefseloxygenatie en minder oxidatieve stress. Dit betekent dat meldonium zenuwen kan beschermen en de schade veroorzaakt door onstabiele moleculen genaamd vrije radicalen kan verminderen. Verder hebben Tanashyan et al. (2020) meldonium (1000 mg/dag) getest bij patiënten met chronische cerebrale doorbloedingsproblemen veroorzaakt door hoge bloeddruk en slagaderaandoeningen [16]. Vergeleken met patiënten die een standaardbehandeling kregen, dachten patiënten die meldonium innamen helderder en sneller. Ze voelden zich ook rustiger, hadden minder angstsymptomen en hun levenskwaliteit verbeterde. Meldonium hielp ook de bloedvaten beter te werken, waardoor sommige schadelijke markers werden verlaagd. Dit suggereert dat meldonium kan helpen bij het verbeteren van de mentale functie, de stemming en de gezondheid van de bloedvaten bij mensen met voortdurende problemen met de cerebrale circulatie.

De antioxiderende voordelen van meldonium werden ook opgemerkt door Suslin et al. (2003) [17]. Zij bestudeerden patiënten met lichte beroertes en doorbloedingsproblemen die mildronaat (500 mg/dag) of L-carnitine innamen. Beide verminderden de schadelijke oxidatie van vetten in het bloed en L-carnitine hielp ook de bloedsuikerspiegel onder controle te houden en verbeterde het denken en het geheugen. Deze bevindingen ondersteunen de rol van meldonium in het beschermen van de hersenen en bloedvaten tegen schade. Ol'binskaia en Golokolenova (1990) ontdekten ook dat meldonium hielp bij het verminderen van bepaalde soorten abnormale hartslagen bij mensen met hartaandoeningen [18]. Bij intraveneuze toediening verhoogde het ook de hartsterkte en patiënten verdroegen het goed zonder gerapporteerde bijwerkingen.

Meldonium lijkt de genezing van het hart na een hartaanval te bevorderen, de doorbloeding te verbeteren, pijn op de borst te verminderen en het risico op complicaties te verkleinen. Het kan alleen of in combinatie met andere medicijnen nuttig zijn. Studies suggereren dat meldonium, alleen of in combinatie met andere medicijnen, het herstel na een hartaanval kan versnellen en kan helpen bij het beheersen van pijn op de borst en symptomen van hartfalen. In een klinisch onderzoek bestudeerden Teplyakov et al. (2003) 47 patiënten met hartschade na een hartaanval [19]. Eén groep had licht hartfalen en nam alleen meldonium (0,75-1 g/dag). Een andere groep had ernstiger hartfalen en nam meldonium samen met atenolol (25-50 mg/dag) gedurende drie weken. In beide groepen hielp meldonium de zuurstofbehoefte van het hart te verminderen en verlichtte het de pijn op de borst. In de groep met ernstig hartfalen bood de combinatie van meldonium met atenolol zelfs nog meer bescherming zonder de bloedstroom te schaden. Slechts enkele patiënten (4,2%) ondervonden lichte bijwerkingen. Hieruit blijkt dat meldonium, alleen of met atenolol, de gezondheid van het hart veilig kan ondersteunen bij mensen die een hartaanval hebben gehad.

Een ander onderzoek door Savchuk et al. (1991) keek naar het effect van meldonium op de bloedstroom naar het hart [20]. Bij dieren opende meldonium de bloedvaten van het hart, waardoor de bloedstroom verbeterde en het hart werd beschermd onder zuurstofarme omstandigheden. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen bij mensen met pijn op de borst (angina pectoris), waar meldonium een betere doorbloeding van de kransslagaders bevorderde, wat hielp om de belasting van het hart te verminderen. Bovendien combineerden Svanidze et al. (2006) meldonium met twee andere therapieën (hooggedoseerde glucose-insuline-kaliumoplossing en preductale MR) bij 20 patiënten die net een myocardinfarct hadden ondergaan [21]. Vergeleken met de 20 patiënten die standaardtherapie kregen, hadden de patiënten met deze 'metabole triade' minder abnormale hartritmes en genazen ze sneller, wat bleek uit een snellere normalisatie van ECG-veranderingen. Dit suggereert dat het toevoegen van meldonium aan het behandelplan het hart kan helpen om effectiever te genezen na een hartaanval.

Onderzoeken suggereren ook dat meldonium pijn op de borst kan verlichten, het fysieke uithoudingsvermogen kan vergroten en mensen met verder gevorderd hartfalen kan ondersteunen als het naast de standaardtherapieën wordt gebruikt. Dudko et al. (1989) onderzochten 50 patiënten met activiteitsgeïnduceerde angina [22]. Ze vergeleken mildronaat alleen met placebo en gebruikten inspanningstests op stationaire fietsen om de vooruitgang van de patiënten te meten. De patiënten die mildronaat innamen, hadden minder angina pectorisaanvallen en konden langer oefenen voordat de symptomen begonnen. Dit betekent dat mildronaat kan helpen de pijn op de borst te verminderen en de fysieke prestaties te verbeteren bij mensen bij wie angina pectoris wordt verergerd door inspanning.

Een ander onderzoek van Chumburidze et al. (2005) keek naar patiënten met ernstig chronisch hartfalen (CHF), geclassificeerd als NYHA-klasse III-IV [23]. Deze patiënten gebruikten al een standaardbehandeling zoals diuretica, ACE-remmers, bètablokkers en digoxine. Na toevoeging van mildronaat vertoonden de patiënten een duidelijke verbetering. Ze konden verder lopen tijdens de 6-minutentest, hun hartfunctie verbeterde op echografie en ze gingen naar een betere hartfalenklasse, wat betekent dat ze zich minder beperkt voelden door hun symptomen. Dit suggereert dat het toevoegen van mildronaat het hart kan helpen efficiënter te werken, waardoor patiënten met ernstig hartfalen een betere kwaliteit van leven krijgen.

Onderzoek bij mensen naar meldonium geeft aan dat het een belangrijke rol kan spelen als cardioprotectief middel. Studies hebben aangetoond dat meldonium de hartfunctie na ernstige hartaanvallen helpt verbeteren, de inspanningscapaciteit verhoogt, het hartritme stabiliseert en pijn op de borst vermindert. Het ondersteunt het herstel door een beter energiegebruik van het hart te bevorderen, schadelijke metabolische bijproducten te verminderen en het hart te beschermen in zware omstandigheden zoals extreme temperaturen en zuurstofarme omgevingen. Meldonium heeft ook potentiële voordelen bij patiënten met diabetes, hartfalen en andere cardiovasculaire risicofactoren. Hoewel verder onderzoek nodig is om de mechanismen volledig te begrijpen en standaardbehandelingsprotocollen vast te stellen, suggereert het bestaande bewijs dat meldonium een veilige en effectieve aanvulling kan zijn op therapie om de gezondheid van het hart en de resultaten voor patiënten te verbeteren.

Meldonium voor uithoudingsvermogen en sportprestaties

Meldonium (mildronaat) heeft aangetoond een groot potentieel te hebben voor het verbeteren van het uithoudingsvermogen, de inspanningscapaciteit en de algehele conditie bij mensen met verschillende hartaandoeningen. Als het wordt toegevoegd aan standaardbehandelingen, lijkt het patiënten te helpen langer te bewegen, minder symptomen te ervaren en hun levenskwaliteit te verbeteren. In een klinisch onderzoek bestudeerden Liamina et al. (2014) 35 patiënten met hartaandoeningen die een procedure ondergingen die percutane coronaire interventie (PCI) wordt genoemd [24]. Alle patiënten namen gedurende veertien dagen deel aan 10 sessies gecontroleerde fysieke training met een intensiteit van ongeveer 80%. Eén groep kreeg ook meldonium (1000 mg/dag). Vergeleken met degenen die zonder meldonium trainden, trainde de meldoniumgroep significant langer en vertoonde verbeteringen in het zuurstofverbruik en de harttestresultaten. Ze hadden ook gezondere bloedmarkers die verband houden met hartstress. Kortom, meldonium hielp deze patiënten meer uit hun trainingssessies te halen door de duur van hun trainingen te verlengen en de kracht waarmee ze zichzelf konden pushen te vergroten.

In een ander onderzoek keken Gureev et al. (2021) naar muizen die intensieve zwemsessies uitvoerden [25]. Deze zware inspanning veroorzaakte oxidatieve stress, waardoor de energieproducerende delen van het hart beschadigd raakten. Wanneer muizen meldonium kregen, was hun hart beter beschermd, zelfs onder zware fysieke stress. Door de energiebalans te bevorderen en schadelijke effecten te verminderen, hielp meldonium hun inspanningscapaciteit te behouden en beschermde het hun hart tegen stressgerelateerde schade. Daarnaast hebben Dzerve et al. (2011) verschillende doses meldonium getest bij meer dan 500 patiënten met stabiele angina pectoris, een soort pijn op de borst die optreedt tijdens inspanning [26]. Na 12 weken hadden degenen die in totaal 1000 mg meldonium per dag innamen (verdeeld over twee doses van 500 mg) de grootste verbetering in de duur van de inspanning voordat ze pijn op de borst kregen. Lagere doses hielpen niet zo goed en hogere doses waren ook niet zo effectief. Met de juiste dosis meldonium konden deze patiënten langer en zwaarder trainen met minder ongemak.

Daarnaast bestudeerden Grigoryan et al. (2019) 147 patiënten met ischemische hartziekte (IHD) en gevaarlijke hartritmes [27]. De helft van hen nam gedurende twee maanden meldonium samen met hun gebruikelijke medicatie. Deze patiënten ervoeren niet alleen minder episodes van pijn op de borst en abnormale hartslagen, maar verbeterden ook hun vermogen om te sporten. Meldonium hielp het hart efficiënter te werken, waardoor de patiënten actiever konden zijn en minder ongemakken hadden bij het sporten. In een ander onderzoek keken Nechaeva et al. (2014) naar patiënten met bindweefseldysplasie [28]. Na inname van mildronaat intraveneus gedurende 10 dagen en vervolgens oraal gedurende vier maanden, vertoonden deze patiënten een betere hartfunctie en konden ze lichamelijke activiteit gemakkelijker aan. Ze meldden dat ze zich sterker en minder moe voelden en dat ze zich over het algemeen beter voelden. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd, wat suggereert dat mildronaat veilig verbeterde inspanningsprestaties in deze groep kan ondersteunen.

Bovendien richtten Kalvinsh et al. (2006) zich op oudere patiënten met chronisch hartfalen, een aandoening die activiteit vaak beperkt vanwege vermoeidheid en ademnood [29]. Degenen die gedurende een maand mildronaat (750 mg/dag) aan hun reguliere behandeling toevoegden, hadden minder angina pectorisaanvallen, voelden zich prettiger bij dagelijkse taken en presteerden beter bij looptests. Dit toont aan dat mildronaat zelfs bij oudere mensen met ernstige hartaandoeningen hun vermogen om actief te zijn kan vergroten en hun dagelijkse uithoudingsvermogen kan verbeteren. Lyamina et al. (2016) bestudeerden ook patiënten die herstelden van een gedeeltelijke revascularisatieprocedure die bekend staat als PCI. Alle deelnemers namen deel aan een gestructureerd trainingsrevalidatieprogramma dat sessies op een loopband met toenemende intensiteit omvatte [30]. Eén groep kreeg ook meldonium (1000 mg/dag intraveneus), de andere groep niet en de derde groep hield zich niet aan het trainingsprogramma. Na 2,5 maand bereikten degenen die meldonium combineerden met training de grootste verbetering. Zij verhoogden hun trainingsduur met bijna 44% en verhoogden hun MET-niveau (metabool equivalent) met meer dan 42%. Ter vergelijking: patiënten die trainden zonder meldonium verbeterden minder en degenen die niet trainden verbeterden heel weinig. Hieruit blijkt dat meldonium de voordelen van inspanningsrevalidatie kan vergroten, waardoor het een kosteneffectieve aanvulling wordt op de zorg na een ICB.

In een ander onderzoek testten Baulin et al. (2015) verschillende combinaties van geneesmiddelen op ratten die een gedwongen zwemtest uitvoerden [31]. Deze test meet hoe lang de dieren kunnen zwemmen voordat ze vermoeid raken, wat hun fysieke uithoudingsvermogen weergeeft. De onderzoekers ontdekten dat een combinatie van asparcam, mildronaat (meldonium) en metaprote de beste resultaten opleverde, waardoor de ratten langer konden zwemmen zonder schadelijke bijwerkingen. Dit suggereert dat meldonium deel kan uitmaken van een veilige en effectieve formule om fysieke prestaties te verhogen.

Deze onderzoeken tonen consequent aan dat meldonium de inspanningstolerantie, het uithoudingsvermogen en de algehele fysieke prestaties verbetert - zowel bij patiënten met hartaandoeningen na een hartoperatie als bij diermodellen die worden onderworpen aan zware inspanning. In combinatie met standaard therapieën en trainingsprogramma's lijkt meldonium mensen te helpen langer te bewegen, minder symptomen te ervaren en de kwaliteit van leven te verbeteren, vaak zonder significante bijwerkingen. Een optimale dosering, vooral rond de 1000 mg/dag, lijkt de sleutel te zijn tot de beste resultaten. Hoewel verder onderzoek nodig is om de mechanismen van meldonium volledig te begrijpen en de voordelen in bredere populaties te bevestigen, is meldonium een veelbelovende aanvulling op strategieën die gericht zijn op het verhogen van de inspanningscapaciteit en het ondersteunen van revalidatie na hartinterventies.

Andere mogelijke effecten van meldonium

Meldonium wordt ook onderzocht in verschillende onderzoeksmodellen voor andere gezondheids- en prestatievoordelen naast het traditionele gebruik ter ondersteuning van de hartfunctie [32]. Onderzoeken met verschillende modellen - van omstandigheden op grote hoogte en beroertes tot neurodegeneratieve ziekten en cognitieve stoornissen - suggereren dat meldonium kan helpen cellen te beschermen, de stofwisseling te verbeteren en de algehele hersen-, long- en voortplantingsfunctie te verbeteren. Het ondersteunt een betere energieproductie onder zuurstofarme omstandigheden, beschermt neuronen tegen schade, verbetert het geheugen en het leervermogen of verhoogt de spermakwaliteit en testosteronniveaus bij vee.

Bescherming tegen longschade door hypoxie

In een onderzoek waarin longschade op grote hoogte werd gesimuleerd, werden Zwitserse muizen en longcellen in zuurstofarme omstandigheden geplaatst [33]. Meldonium hielp de longen gezond te houden door te controleren hoe de cellen energie gebruiken en schadelijke oxidatieve stress te verminderen. Het deed dit door een belangrijk enzym genaamd PFKP te beïnvloeden en Nrf2 te activeren, een eiwit dat de natuurlijke afweermechanismen van het lichaam versterkt. In feite beschermde dit de energiefabriekjes van de cellen (mitochondriën) en suggereerde het een nieuwe manier om longschade veroorzaakt door een zuurstofarme omgeving te voorkomen of te verminderen.

Neuroprotectie bij cerebrale ischemie en reperfusie

In een modelstudie naar een beroerte werden ratten onderworpen aan een procedure om de hoofdslagader naar de hersenen te blokkeren en werden zenuwcellen in het laboratorium verstoken van zuurstof en voedingsstoffen [34]. De behandeling met Meldonium leidde tot minder gebieden met hersenschade, betere beweging en een betere algehele gezondheid van de hersenen. Het hield zenuwcellen in leven door de vorm en functie van hun energiefabriekjes (mitochondriën) te behouden, de natuurlijke antioxidantafweer te versterken en te zorgen voor een continue energieproductie (ATP). Daarnaast hielp meldonium beschadigde mitochondriale processen te herstellen en activeerde het signalen (via de Akt/GSK-3β pathway) die zenuwcellen tegen de dood beschermden.

Meldonium bij de ziekte van Huntington

Onderzoekers bestudeerden de effecten van meldonium op het cellulaire energiegebruik in laboratorium- en diermodellen van de ziekte van Huntington (HD) [35]. Door de manier waarop cellen energie gebruiken te verbeteren, verminderde meldonium het samenklonteren van schadelijke eiwitten, verhoogde het de activiteit van PGC-1α (een belangrijke energieregulator) en verhoogde het de productie van gezonde mitochondriën. In een vliegenmodel met HD-achtige symptomen verbeterde meldonium de beweging en hielp de vliegen langer te leven. Deze resultaten suggereren dat meldonium hersencellen bij HD kan beschermen door optimaal energiegebruik te bevorderen.

Meldonium voor acuut hersenletsel veroorzaakt door hypobare hypoxie

In een onderzoek waarin zuurstofarme omstandigheden op grote hoogte werden gesimuleerd, beschermde voorbehandeling met meldonium de hersenen en zenuwcellen van muizen tegen schade [36]. Het deed dit door de energieproductie te bevorderen, oxidatieve stress te verminderen en de bloedstroom in de hersenen op peil te houden. Meldonium werkte door interactie met een energie-gerelateerd eiwit (PGK1), dat op zijn beurt hielp om de functie van mitochondriën, de energiecentrales van de cel, te verbeteren. Deze beschermende effecten maken meldonium een veelbelovende manier om hersenen te helpen om te gaan met plotselinge, ernstige zuurstofdalingen.

Mildronaat verbetert cognitieve functie en vermindert amyloïde pathologie

In een muismodel van de ziekte van Alzheimer verbeterden dagelijkse injecties met mildronaat het geheugen en het leervermogen [37]. Muizen die behandeld werden met mildronaat hadden minder schadelijke amyloïde afzettingen in de hersenen en vertoonden tekenen dat de immuuncellen van hun hersenen actiever waren. Mildronaat verminderde ook de activiteit van acetylcholinesterase, een enzym dat de communicatie tussen zenuwcellen beïnvloedt. Hoewel het sommige markers van synaptische gezondheid niet veranderde, suggereert de algehele verbetering dat mildronaat kan helpen bij het vertragen of verminderen van de schadelijke effecten van de ziekte van Alzheimer.

Mildronaat verbetert functioneel herstel

In een rattenmodel van beroerte testten onderzoekers mildronaat dat werd toegediend na een tijdelijke blokkade van de hoofdhersenslagader [38]. Hoewel mildronaat het gebied met hersenschade niet verminderde, vertoonden ratten die gedurende 14 dagen dagelijkse doses (100 of 200 mg/kg) kregen een betere motoriek en evenwicht dan onbehandelde ratten. Het effect was een verandering in de manier waarop de hersenen bepaalde voedingsstoffen gebruikten, waardoor het l-carnitinegehalte daalde en het GBB-gehalte steeg. Dit suggereert dat mildronaat kan helpen om het fysieke vermogen na een beroerte te verbeteren, zelfs als het niet direct het beschadigde gebied in de hersenen verkleint.

Vergelijking van de neuroprotectieve effecten van mildronaat en L-carnitine

Onderzoekers onderzochten hoe mildronaat en l-carnitine de hersenen kunnen beschermen bij muizen met leeftijdsgerelateerde geheugenproblemen of mentale achteruitgang veroorzaakt door ontstekingen [39]. L-carnitine hielp het geheugen te verbeteren bij muizen met ontstekingen en beschermde hun hersencellen door het natuurlijke afweersysteem (Nrf2) te activeren. Mildronaat werkte echter het beste bij oudere muizen, waarbij geheugenverlies moeilijker terug te draaien was. Het verminderde schadelijke stress in de hersenen en verbeterde de energiebalans zonder afhankelijk te zijn van Nrf2. Samen tonen deze resultaten aan dat l-carnitine misschien beter is voor kortdurende ontstekingsgerelateerde problemen, terwijl mildronaat kan helpen bij meer hardnekkige, leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang.

Mildronaat verbetert leren, geheugen en neuronale plasticiteit

In studies met ratten die werden getraind in taken die het leren en het geheugen testten, verbeterde mildronaat hun prestaties, waardoor ze gemakkelijker nieuwe informatie konden onthouden en leren [40]. Toen de onderzoekers beter keken, ontdekten ze dat mildronaat de groei van nieuwe zenuwcellen in het geheugencentrum van de hersenen (hippocampus) stimuleert en belangrijke eiwitten reguleert die geassocieerd worden met leren en communicatie tussen hersencellen. Door markers zoals GAP-43 (geassocieerd met zenuwgroei) te verhogen en belangrijke neurotransmittersystemen te reguleren, hielp mildronaat het vermogen van de hersenen om zich aan te passen en nieuwe herinneringen te creëren. Deze bevindingen suggereren dat mildronaat nuttig kan zijn bij de behandeling van geheugenproblemen, waaronder die bij aandoeningen zoals dementie.

Mildronaat beschermt tegen geheugenverlies en neuronale ontregeling

Ratten die blootgesteld werden aan stressvolle omstandigheden of behandeld werden met haloperidol vertoonden geheugenproblemen en veranderingen in herseneiwitten die gerelateerd zijn aan leren en het normaal functioneren van zenuwcellen [41]. Behandeling met mildronaat voorkwam deze problemen. Onder stress hielp het de normale niveaus van kritieke eiwitten zoals BDNF, dat zenuwgroei en overleving ondersteunt, te handhaven en herstelde het de geheugenprestaties. Bij door haloperidol veroorzaakte geheugenproblemen herstelde mildronaat de normale niveaus van BDNF en AChE, waardoor de communicatiesystemen van de hersenen werden beschermd. Door deze hersensignalen te normaliseren, hielp mildronaat de ratten om beter te denken en te onthouden, wat suggereert dat mildronaat de hersenen kan helpen beschermen tegen bepaalde medicijnen of stressvolle situaties die het geheugen beschadigen.

Meldonium voor seksuele gezondheid

In een onderzoek waarin de effecten van meldonium op de mannelijke voortplanting werden geëvalueerd, dienden onderzoekers gedurende 90 dagen 2,0 g meldonium per dag toe aan beren [42]. Vergeleken met onbehandelde beren vertoonden de beren die meldonium kregen beter seksueel gedrag, wat bleek uit een kortere reactietijd voor ejaculatie. Bovendien vertoonde hun sperma een betere progressieve motiliteit, wat duidt op een betere spermakwaliteit. Verdere studies toonden positieve veranderingen aan in de testikels. Behandelde beren hadden een dikker spermatogeen epitheel - wat wijst op gezonder sperma producerend weefsel - en een toename van het aantal Leydig cellen, die testosteron produceren. Dienovereenkomstig bevestigden bloedtests hogere testosteronniveaus bij beren die met meldonium waren behandeld. Belangrijk is dat meldonium geen negatief effect had op algemene bloedchemische markers zoals creatinine, bilirubine, cholesterol, glucose, AST en ALT, wat suggereert dat het goed werd verdragen op de lange termijn. Deze resultaten suggereren dat langdurig gebruik van meldonium de seksuele prestaties, spermakwaliteit en testosteronniveaus bij beren kan verbeteren zonder hun algemene biochemische gezondheid aan te tasten. Verder onderzoek kan helpen om te bepalen of meldonium kan dienen als een nuttig middel voor het verbeteren van de spermakwaliteit bij vee.

Van het verbeteren van de gezondheid van de hersenen en het geheugen tot het ondersteunen van de longfunctie op grote hoogte en zelfs het verbeteren van de voortplantingsprestaties, meldonium heeft een breed potentieel. Hoewel er aanvullend onderzoek nodig is om de mechanismen volledig te begrijpen en de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn te bevestigen, benadrukken deze bevindingen het vermogen van meldonium om belangrijke biologische processen te beïnvloeden en bieden ze nieuwe mogelijkheden om de gezondheid en prestaties van zowel mensen als dieren te verbeteren.

Farmacokinetische, veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen van meldonium

Meldonium (mildronaat) heeft in meerdere onderzoeken over het algemeen gunstige farmacokinetische, veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen laten zien bij zowel gezonde vrijwilligers als patiëntenpopulaties [43, 44]. Farmacokinetische (PK) beoordelingen bij gezonde proefpersonen gaven inzicht in de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding, terwijl klinische studies bij patiënten de goede veiligheidsmarge aantoonden bij gebruik als aanvullende therapie voor verschillende cardiovasculaire en metabolische aandoeningen. Zowel orale als intraveneuze vormen vertonen een goede verdraagbaarheid bij gezonde proefpersonen, en onderzoeken bij patiënten wijzen op vergelijkbare veiligheidsprofielen in de echte therapeutische praktijk.

Farmacokinetiek

Studies bij gezonde vrijwilligers suggereren dat de farmacokinetiek van meldonium dosisafhankelijk kan zijn en niet-lineaire eigenschappen vertoont bij bepaalde doses. Zhang et al. (2013) bestudeerden enkelvoudige orale doses van 250 tot 1.500 mg meldonium en rapporteerden een dosisafhankelijke toename van zowel het gebied onder de curve (AUC) als de piekplasmaconcentratie (Cmax) [43]. De halfwaardetijd (t1/2) en het verdelingsvolume (Vd/f) bleken echter te variëren met de dosis, wat duidt op een niet-lineaire kinetiek bij hogere doseringen. Herhaalde dosering (500 mg driemaal daags gedurende 13 dagen) leidde tot accumulatie, wat de noodzaak van zorgvuldige doseringsselectie en monitoring tijdens langdurige therapie weerspiegelt. Evenzo toonde een onderzoek naar intraveneus mildronaat (Zhao et al., 2016) een lineaire farmacokinetiek over een dosisbereik van 250-750 mg, minimale accumulatie bij herhaalde dosering en primaire renale excretie. Er werden geen significante geslachtsgerelateerde verschillen waargenomen [44].

Tolerantie en veiligheid

In alle onderzoeken vertoonde meldonium consistent een gunstig veiligheidsprofiel. Er traden geen ernstige bijwerkingen op bij gezonde Chinese vrijwilligers die orale doses van 250 tot 1.500 mg kregen (Zhang et al., 2013), en het geneesmiddel werd over het algemeen goed verdragen [43]. Intraveneuze doses van 250, 500 en 750 mg (Zhao et al., 2016) toonden eveneens een goede verdraagbaarheid, met geen significante veranderingen in vitale functies, laboratoriumresultaten of elektrocardiogram, en geen ernstige bijwerkingen [44].

Onderzoeken bij patiëntenpopulaties [43, 44] - variërend van mensen met ischemische hartaandoeningen tot mensen die hartrevalidatie ondergaan na PCI - hebben ook het milde veiligheidsprofiel van meldonium benadrukt. Hoewel deze onderzoeken zich voornamelijk richtten op werkzaamheid, inspanningstolerantie en verbeterde hartfunctie, meldden ze consistent een lage incidentie van bijwerkingen, wat de verdraagbaarheid van het geneesmiddel versterkt. Er werden geen ernstige veiligheidsrisico's, ernstige bijwerkingen of intolerantie gedocumenteerd, zelfs niet bij oudere patiënten of patiënten met chronische ziekten.

Dosering van meldonium

De dosering van Meldonium (mildronaat) varieert afhankelijk van de behandelde aandoening, de algemene gezondheidstoestand van de patiënt en de gekozen toedieningsweg. Hoewel de exacte doseringsschema's altijd moeten worden bepaald door een gekwalificeerde zorgverlener, kunnen verschillende klinische studies en gangbare praktijken een algemene leidraad bieden:

• Hart- en vaatziekten (bijv. ischemische hartziekte, angina pectoris): Doses variëren meestal van 500 mg tot 1000 mg per dag, vaak verdeeld over twee orale doses. In sommige klinische onderzoeken is aangetoond dat een dosis van 1000 mg per dag effectiever is dan lagere doses bij het verbeteren van de inspanningstolerantie en het verminderen van angina pectoris symptomen. Mildronaat wordt onder bepaalde omstandigheden ook intraveneus gebruikt, meestal in een vergelijkbare totale dagelijkse dosis (ongeveer 500-1000 mg / dag).
• Chronisch hartfalen of herstel na myocardinfarct:
  Studies hebben een dosis van 500-1000 mg per dag gebruikt, oraal of intraveneus toegediend, om de hartfunctie te ondersteunen, de inspanningscapaciteit te verbeteren en het herstel te bevorderen. Intraveneuze toediening wordt meestal gegeven voor een korte initiële periode (bijv. 10-14 dagen), gevolgd door orale toediening.
• Diabetische neuropathie en andere stofwisselingsziekten: Dagelijkse doses van ongeveer 1000 mg werden gebruikt in combinatie met andere therapieën om de zenuwfunctie te verbeteren, oxidatieve stress te verminderen en de metabolische controle te verbeteren.
• Prestaties in revalidatieprogramma's verbeteren: Voor patiënten die hartrevalidatie ondergaan na procedures zoals percutane coronaire interventie (PCI), zijn meldoniumdoses van 1000 mg/dag gecombineerd met gestructureerde oefenprogramma's om de duur van de oefeningen te verlengen, de zuurstofopname te verhogen en het algehele herstel te ondersteunen.
• DosisaanpassingMildronaat vertoont een dosisafhankelijke farmacokinetiek. Bij hogere doses kan het niet-lineair gedrag vertonen en in de loop van de tijd accumuleren. Daarom kunnen dosisaanpassingen nodig zijn, afhankelijk van respons en verdraagbaarheid, en doses boven 1000 mg/dag worden minder vaak gebruikt in de routineklinische praktijk omdat ze in sommige onderzoeken afnemende voordelen hebben laten zien.

De juiste dosis meldonium moet worden geoptimaliseerd op basis van de toestand van de individuele patiënt, de behandeldoelen en de beoordeling van de arts. Patiënten moeten de aanbevelingen en richtlijnen van hun zorgverleners opvolgen.

Hoe lang werkt meldonium?

De tijd die meldonium (mildronaat) nodig heeft om merkbare effecten te vertonen, kan variëren afhankelijk van de behandelde aandoening en de individuele patiënt. In het algemeen is meldonium geen geneesmiddel dat onmiddellijk verlichting geeft; in plaats daarvan verbetert het geleidelijk de cellulaire energiebalans en cardiovasculaire functie in de loop van de tijd. Veel klinische onderzoeken en verslagen van patiënten suggereren dat de voordelen vaak binnen een paar weken na consistent gebruik zichtbaar worden.

Bij hartrevalidatie bijvoorbeeld kunnen patiënten die meldonium samen met oefentherapie krijgen na ongeveer twee tot vier weken een verbeterde inspanningstolerantie, verminderde vermoeidheid of een verbeterde hartslagrespons ervaren. Bij stabiele angina pectoris of chronisch hartfalen kunnen merkbare verbeteringen in inspanningsvermogen en kwaliteit van leven ook binnen een vergelijkbaar tijdsbestek zichtbaar worden. Het is belangrijk om te onthouden dat individuele reacties kunnen variëren. Sommige patiënten ervaren sneller subtiele voordelen, terwijl anderen iets meer tijd nodig hebben voordat ze significante veranderingen zien.

Is het legaal om meldonium te kopen?

De legaliteit van de aankoop van meldonium hangt grotendeels af van het land en het beoogde gebruik:

• Beschikbaarheid per land: In veel Oost-Europese landen (bijv. Letland, Litouwen en Rusland) is meldonium (bekend onder de handelsnaam Mildronate) goedgekeurd als receptgeneesmiddel voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen. In deze regio's kan het legaal worden gekocht in apotheken met een doktersrecept.

Buiten deze gebieden is meldonium niet goedgekeurd door belangrijke regelgevende instanties zoals de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) of het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Daardoor is het niet legaal te koop als receptplichtig of vrij verkrijgbaar geneesmiddel in landen als de VS, Canada en het grootste deel van West-Europa.

• Gebruik in de sport: In atletiekcompetities is meldonium verboden door het Wereld Anti-Doping Agentschap (WADA). Atleten die meldonium kopen en gebruiken riskeren de antidopingregels te overtreden en kunnen worden geschorst of anderszins gestraft.

Disclaimer

Dit artikel is geschreven om voorlichting te geven en mensen bewust te maken van de besproken stof. Het is belangrijk op te merken dat de besproken stof een stof is en geen specifiek product. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbare wetenschappelijke studies en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te promoten. De lezer wordt geadviseerd om een gekwalificeerde gezondheidsprofessional te raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Berlato, D.G. en Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: farmacologische, toxicologische en analytische aspecten. Toxicologisch onderzoek en toepassing, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Cardiologie. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium vermindert door voeding verhoogde plasmaspiegels van trimethylamine N-oxide, een metaboliet die in verband wordt gebracht met atherosclerose. Tijdschrift voor Klinische Farmacologie, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Cardiologie. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Cardiologie. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalisatie van hartslagvariabiliteit door taurine en meldoniumcomplex bij postinfarctpatiënten met diabetes mellitus type 2. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Cardiologie. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Efficacy and safety of mildronate in acute ischaemic stroke: a randomised, double-blind, actively controlled phase II multicentre study. Klinisch Geneesmiddelenonderzoek. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Behandeling met mildronaat verandert de γ-butyrobetaine- en l-carnitineconcentraties in gezonde vrijwilligers. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Kliniek Med (Moskou). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zj Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Chronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Chronische cerebrovasculaire aandoening en neuroprotectie: klinische werkzaamheid van meldonium (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioxidantactiviteit van mildronata en L-carnitine bij de behandeling van patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Gebruik van mindronaat bij hartfalen bij patiënten met ischemische hartziekte]. Kliniek Med (Moskou). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom bèta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s bèta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ diskarakter.adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [Het gebruik van vetzuur bèta als monotherapie of in combinatie met atenolol bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie na myocardinfarct]. Cardiologie. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Experimenteel en klinisch onderzoek naar de coronaire circulatie na toediening van mildronaat]. Cardiologie. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgisch Med Nieuws. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Gebruik van mildronaat bij patiënten met stenocardie]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgisch Med Nieuws. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Cardiologie. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronate protects cardiac mtDNA from oxidative stress toxicity induced by exhaustive exercise. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I Studiegroep. Dosisafhankelijke verbetering in inspanningstolerantie bij patiënten met stabiele angina pectoris behandeld met mildronaat: de 'MILSS I' klinische studie. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Cardiologie. 2019;59(7):26-30. gepubliceerd 2019 jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Cardiologie. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Cardiologie. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmaceutische samenstelling voor het verbeteren van de fysieke werkcapaciteit. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium verbetert hypoxie-geïnduceerde longschade en oxidatieve stress door regulatie van trombocyten-type fosfofructokinase-gemedieerde glycolyse. Front Pharmacol. 2022;13:863451. gepubliceerd 2022 apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. Meldonium, als potentieel neuroprotectief middel, bevordert neuronale overleving door mitochondriën te beschermen bij cerebraal ischemie-reperfusieschade. J Transl Med. 2024;22(1):771. gepubliceerd 2024 aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium verbetert mitochondriale disfunctie bij de ziekte van Huntington door de expressie van de peroxisome proliferator-geactiveerde receptor γ coactivator 1α te herstellen. J. Celfysiologie. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. Een nieuwe energie-optimalisator, meldonium, herstelt snel hypobare hypoxie-geïnduceerd acuut hersenletsel door zich te richten op fosfoglyceraat kinase 1. Cell Commun Signaal. 2024;22(1):383. gepubliceerd 2024 jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronaat verbetert de cognitieve functie en vermindert de amyloïd-β pathologie in transgene muizen met de ziekte van Alzheimer. Neurowetenschappelijk onderzoek. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Behandeling met mildronaat verbetert het functionele herstel na occlusie van de midden cerebrale slagader bij ratten. Gedrag Hersenen. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Neuroprotective effects of mildronate and L-carnitine on cognitive parameters of aging mice and mice with LPS-induced inflammation. Metab Hersenschade. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronaat verbetert het leergeheugen en verandert de expressie van hippocampale eiwitten in getrainde ratten. Farmacol Biochemisch Gedrag. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Carnitine congeneer mildronaat beschermt tegen stress- en haloperidol-geïnduceerde geheugen- en herseneiwitexpressie bij ratten. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Effecten van meldonium op seksuele prestaties, spermamotiliteit, testikelmorfologie en biochemische markers in het bloed bij beren. Diergeneeskunde. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Niet-lineaire farmacokinetische eigenschappen van mildronaatcapsules: een gerandomiseerd, open-label, enkelvoudig en meervoudig doseringsonderzoek bij gezonde vrijwilligers. Fundamenteel Klinisch Farmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Single- and Multiple-dose Pharmacokinetic, Safety and Tolerability Study of Mildronate Injection in Healthy Chinese Subjects Pharmacokinetic of Mildronate Injection. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/