Methyleenblauw - Onderwijsmateriaal

Methyleenblauw (MB) is een chemische verbinding (3,7-bis(dimethylamino)-fenothiazine-5-iumchloride) met een breed scala aan medische toepassingen [1]. Het werd voor het eerst geproduceerd door Heinrich Caro als textielkleurstof, maar wetenschappers ontdekten al snel dat het nuttig kon zijn in de geneeskunde.

Vroege studies toonden aan dat MB gebruikt kon worden als medische kleurstof om cellen onder de microscoop te verlichten en later ontdekten wetenschappers als Ehrlich en Guttman dat het effectief was bij de behandeling van malaria. Door deze ontdekking werd MB een belangrijk medicijn in veel militaire campagnes, ook al had het de vreemde bijwerking dat het de urine blauw kleurde. Hoewel deze bijwerking niet populair was bij soldaten, had het een verrassend gebruik in de psychiatrie. Artsen voegden MB toe aan medicijnen om te controleren of patiënten hun recepten wel opvolgden, want de blauwe kleur van de urine bevestigde dat ze zich aan de voorschriften hielden [2, 3].

Uiteindelijk ontdekten wetenschappers dat MB zelf een kalmerend effect had, wat leidde tot het gebruik ervan in psychiatrische behandelingen en bijdroeg aan de ontwikkeling van vroege antipsychotische drugs.

MB is momenteel goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de behandeling van methemoglobinaemie, een bloedstoornis waarbij de zuurstoftoevoer verstoord is, en wordt ook gebruikt voor de behandeling van door ifosfamide veroorzaakte encefalopathie, een bijwerking van sommige kankertherapieën.

Andere toepassingen van MB zijn de behandeling van urineweginfecties bij oudere patiënten, malaria bij kinderen en gevallen van vasoplegische shock waarbij behandeling met adrenaline heeft gefaald. Naast therapeutische toepassingen wordt MB vaak gebruikt als een tracer kleurstof in de chirurgie om weefsels zichtbaar te maken [1-3].

In de afgelopen jaren is methyleenblauw uitgebreid bestudeerd voor zijn potentieel bij neurologische behandelingen, waarbij voordelen zijn aangetoond bij de behandeling van psychoses en de verbetering van het geheugen en de cognitieve functie bij aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer.

Methyleenblauw voor de gezondheid van de hersenen (onderzoek bij mensen en dieren)

Recente studies hebben aangetoond dat methyleenblauw (MB) kan helpen bij hersenaandoeningen door neuronen te beschermen, de antioxidantactiviteit te verhogen en de mitochondriale functie te verbeteren. MB, dat oorspronkelijk gebruikt werd in andere medische therapieën, verbetert het geheugen, beschermt hersencellen en vermindert ontstekingen bij ziekten zoals Alzheimer, hersenletsel en beroerte. Het ondersteunt de energie van de hersenen en bestrijdt oxidatieve stress, waardoor het een nuttige optie is voor de gezondheid en bescherming van de hersenen.

MB bereikt de hersenen effectief, vooral na intraveneuze (IV) toediening, die hogere concentraties oplevert dan orale doses. MB hoopt zich op in verschillende weefsels, waaronder de hersenen, waar het niveau binnen slechts één uur na injectie tot tien keer hoger kan zijn dan in het bloed. In het lichaam verspreidt het zich snel naar de longen, lever, nieren en het hart. Wetenschappers hebben ook een aangepaste vorm van MB ontwikkeld die nog beter doordringt in de hersenen en die momenteel wordt getest in klinische proeven.

Zowel menselijke als dierlijke studies hebben aangetoond dat methyleenblauw de gezondheid van de hersenen op verschillende manieren ondersteunt. Deze omvatten het verhogen van de mitochondriale functie, het verbeteren van het zuurstofmetabolisme en het beschermen tegen leeftijdgerelateerde cognitieve achteruitgang. In een klinisch onderzoek voerden Rodriguez et al. (2016) een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie uit om de effecten van MB op aandacht en geheugen bij gezonde mensen te beoordelen. Na lage doses MB toonde functionele MRI verhoogde activiteit in hersengebieden die geassocieerd worden met aandacht en geheugenverwerking, zoals de insulaire cortex en prefrontale cortex. Interessant genoeg vertoonden de deelnemers ook 7% verbeteringen in de nauwkeurigheid van het ophalen van herinneringen [4]. Deze resultaten bevestigen het potentieel van MB om de hersenfunctie en het geheugen te verbeteren in gezonde populaties.

Daarnaast ontdekten Rodriguez et al. (2017) in een ander onderzoek dat MB de bloedstroom in bepaalde taakgerelateerde hersengebieden verminderde. Belangrijker nog, MB versterkte verbindingen in gebieden die gerelateerd zijn aan perceptie en geheugen tijdens rust [5]. Dit suggereert dat MB hersennetwerken kan moduleren, waardoor de cognitieve functie mogelijk verbetert. Bovendien Telch et al. (2014) voerden een een menselijke klinische studie om de effecten van MB op angstuitdoving en geheugen te onderzoeken. Volwassenen met claustrofobie kregen willekeurig 260 mg MB of placebo toegediend onmiddellijk na de sessies exposure therapie [6]. Een maand later vertoonden deelnemers die aanvankelijk weinig angst hadden significant minder angst als ze MB kregen in vergelijking met placebo. MB verbeterde ook het incidentele contextuele geheugen, wat duidt op een betere geheugenretentie. Deelnemers met hogere niveaus van angst na de training ondervonden echter minder voordeel of zelfs verslechtering, wat erop wijst dat MB het meest effectief kan zijn wanneer het wordt toegediend na een succesvolle blootstellingstherapie.

Bovendien voerden Alda et al. (2017) een dubbelblinde cross-overstudie van zes maanden uit om methyleenblauw (MB) te onderzoeken als aanvullende behandeling voor restsymptomen bij bipolaire stoornis [7]. Zevenendertig deelnemers die behandeld werden met lamotrigine kregen of een lage dosis (15 mg) of een actieve dosis (195 mg) MB. Uit het onderzoek bleek dat de actieve dosis (195 mg) MB de depressieve symptomen op zowel de Montgomery-Åsberg- als de Hamilton-schaal significant verminderde (P = 0,02 en P = 0,05). Angstsymptomen verbeterden ook significant (P = 0,02), terwijl de maniesymptomen stabiel bleven. Hoewel MB geen significant effect had op cognitieve symptomen, werd het goed verdragen met milde bijwerkingen. Deze bevindingen suggereren het potentieel van MB in het verlichten van depressie en angst bij bipolaire stoornis bij gebruik naast de standaardbehandeling.

Domínguez-Rojas et al. (2022) rapporteerden het gebruik van MB als levensreddende therapie bij een pediatrische patiënt met refractaire septische shock als gevolg van Listeria-meningitis [8]. MB verbeterde snel de hemodynamiek, waardoor effectieve vasopressorontwenning en normalisatie van de lactaatspiegels mogelijk werden. Hoewel de patiënt neurologische restverschijnselen had die geassocieerd werden met meningitis, werden er geen bijwerkingen van MB gerapporteerd. Dit geval benadrukt het potentieel van MB bij de behandeling van ernstige vasoplegie wanneer andere therapieën falen, hoewel verder onderzoek nodig is.

In een andere casestudie onderzochten Gharaibeh et al. (2019) een regime om ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie (IIE) te voorkomen bij een kankerpatiënt [9]. Het regime combineerde methyleenblauw (50 mg elke 6 uur), thiamine en hydratatie vóór de chemotherapie. MB verminderde effectief neurologische complicaties, waardoor de patiënt de chemotherapie kon voltooien zonder significante encefalopathie. Dit geval toont de potentiële rol aan van MB bij het voorkomen van IIE en het vergemakkelijken van de behandeling van kanker.

In een onderzoek uit 2016 van Gureev et al. ontdekten onderzoekers dat de behandeling van muizen met methyleenblauw gedurende 60 dagen de leeftijdsgerelateerde achteruitgang in fysieke activiteit, exploratie en angstgedrag verminderde [10]. De behandeling verhoogde ook de hoeveelheid reactieve zuurstofsoorten (ROS) in de mitochondriën van de hersenen, waardoor de Nrf2/ARE-signaleringsroute werd geactiveerd. Deze activering verbeterde de mitochondriale biogenese en functie en herstelde belangrijke mitochondriale genen zoals NRF1, MTCOX1, TFAM en SOD2, waardoor de algehele mitochondriale veerkracht toenam. Deze resultaten benadrukken het potentieel van methyleenblauw als beschermend middel tegen leeftijdgerelateerde achteruitgang van de hersenen. In een ander dieronderzoek Riha et al. (2005) evalueerden de effecten van verschillende doses MB op het geheugen en het zuurstofverbruik in de hersenen bij ratten [11]. Een dosis van 4 mg/kg was optimaal en verbeterde objectherkenning en gewenning zonder gedragsmatige bijwerkingen, terwijl hogere doses niet-specifieke effecten veroorzaakten. MB verhoogde ook het zuurstofverbruik in de hersenen op een dosisafhankelijke manier, wat correleert met een verhoogde geheugenretentie. De resultaten bevestigen dat MB het geheugen verbetert door het zuurstofmetabolisme in de hersenen te beïnvloeden.

Bovendien onderzochten Callaway et al. (2004) de effecten van methyleenblauw op mitochondriale activiteit en geheugen bij ratten [12]. Een lage dosis van 1 mg/kg verhoogde de cytochroom c-oxidase activiteit significant 24 uur na injectie en verbeterde het ruimtelijk geheugen. Met MB behandelde ratten vertoonden 66% correcte reacties in het doolhof vergeleken met 31% in de controlegroep. Deze bevindingen wijzen op het vermogen van MB om de cognitieve functie te verbeteren door de mitochondriale efficiëntie te verhogen.

Verder onderzochten Lin et al. (2012) de effecten van MB op de mitochondriale functie en het hersenmetabolisme in vitro en in diermodellen [13]. De resultaten toonden aan dat MB het mitochondriale zuurstofverbruik, de glucoseopname en de cerebrale bloedstroom (CBF) verhoogt, met name in de hippocampus en de motorische cortex. Onder zuurstofarme omstandigheden bleek MB de zuurstofextractie (OEF) te verhogen met 49% en oxidatieve schade geassocieerd met ischemische beroerte te verminderen. Deze bevindingen ondersteunen MB als een cerebrale metabolische versterker met potentiële toepassingen bij neurodegeneratieve ziekten en herstel na een beroerte. In een ander onderzoek, Tucker et al. (2018) bespraken de rol van methyleenblauw bij de ondersteuning van de mitochondriale functie en neuroprotectie. MB werkt als een 'redox cycler' in mitochondriën en helpt cellen om efficiënter energie te produceren, zelfs wanneer sommige mitochondriale paden verstoord zijn. Het vermindert oxidatieve stress en versterkt de antioxidatieve afweer [14]. Klinisch wordt MB gebruikt om methemoglobimenie te behandelen door de normale hemoglobinefunctie te herstellen, zoals in gevallen zoals de familie van de 'Blue Fugates'.

In een andere studie toonden Wrubel et al. (2007) het potentieel van MB aan om het leren en het geheugen te verbeteren door zijn metabolische voordelen [15]. Bij een dosis van 1 mg/kg leerden ratten die behandeld waren met MB binnen drie dagen onderscheid te maken tussen gaten met en zonder aas, in tegenstelling tot de met zoutoplossing behandelde controles. De studie legde ook een verband tussen de cognitieve effecten van MB en de verhoogde activiteit van cytochroom c oxidase, een belangrijk mitochondriaal enzym, dat 70% hoger was bij met MB behandelde ratten. Deze resultaten suggereren dat MB het geheugen beter vasthoudt door het energiemetabolisme van de hersenen te verhogen, waardoor het een veelbelovende interventie voor leerproblemen wordt.

Daarnaast evalueerden Haouzi et al. (2020) MB als behandeling voor waterstofsulfidevergiftiging (H2S), die ernstige hersen- en hartschade veroorzaakt [16]. De redox eigenschappen van MB helpen de mitochondriale energieproductie te herstellen, waardoor de effecten van H2S, dat normale cellulaire processen blokkeert, worden tegengegaan. In dierstudies verminderde MB neurologische schade, verbeterde de motoriek en verminderde het sterftecijfer. Het vermogen van MB om het zuurstofgebruik te herstellen en reactieve zuurstofspecies (ROS) te reduceren positioneert het als een potentieel universeel tegengif voor mitochondriale toxinen zoals H2S en cyanide. Bovendien onderzochten Zhang et al. (2006) de neuroprotectieve effecten van MB in een door rotenon geïnduceerd model van oogzenuwneuropathie, waarbij de mitochondriale disfunctie die wordt waargenomen bij ziekten zoals de oogzenuwneuropathie van Leber werd gesimuleerd [17]. Rotenone veroorzaakte significant verlies van netvliescellen, maar gelijktijdige behandeling met MB in verschillende doses voorkwam deze degeneratie op een dosis-afhankelijke manier. MB bleek oxidatieve stress om te keren en het door rotenon verstoorde zuurstofverbruik te herstellen. Deze resultaten suggereren het potentieel van MB als therapeutisch middel bij oogzenuwneuropathie en andere neurodegeneratieve aandoeningen die geassocieerd worden met mitochondriale disfunctie.

In een onderzoek onderzochten Singh et al. (2023) de effecten van methyleenblauw (MB) op het hersenmetabolisme bij mensen en ratten, waarbij beeldvorming werd gebruikt om de doorbloeding en metabole veranderingen te meten [18]. MB werd intraveneus toegediend in doses van 0,5 en 1 mg/kg bij mensen en 2 en 4 mg/kg bij ratten. Verrassend genoeg verminderde MB de globale cerebrale bloedstroom en het zuurstofmetabolisme bij mensen, evenals het glucosemetabolisme bij ratten, met dosisafhankelijke effecten. Deze bevindingen wijzen op een mogelijk hormonaal effect waarbij MB bij hogere doses het metabolisme eerder remt dan stimuleert. Het onderzoek suggereert dat de metabolische effecten van MB meer uitgesproken kunnen zijn in omstandigheden met een verstoord hersenmetabolisme dan bij gezonde proefpersonen.

Daarnaast onderzochten Rojas et al. (2009) het effect van MB op neurotoxine-geïnduceerde schade bij ratten [19]. Bij gelijktijdige toediening van rotenon (Rot), een neurotoxine die 'metabole beroertes' veroorzaakt in het striatum, verminderde MB de grootte van de laesie en de oxidatieve stress significant. MB behield ook de cytochroomoxidase-activiteit in motorisch gerelateerde hersengebieden en behield de connectiviteit in basale ganglia-thalamocorticale circuits. Gedragsmatig verbeterde MB de motorische asymmetrie veroorzaakt door Rot. Deze resultaten bevestigen de neuroprotectieve rol van MB door oxidatieve stress te verminderen, het energiemetabolisme te behouden en neurale netwerken te beschermen.

Daarnaast vonden Gonzalez-Lima en Bruchey (2004) een significante rol voor MB in het verbeteren van het geheugen voor angstuitdoving bij ratten [20]. MB (4 mg/kg, intraperitoneaal) werd dagelijks toegediend gedurende vijf dagen na uitdovingstraining, wat resulteerde in significant lagere bevriezingsreacties op geconditioneerde geluiden in vergelijking met de controlegroep. MB verhoogde ook de hersenmetabole activiteit in belangrijke prefrontale gebieden, zoals de infralimbische cortex, wat correleert met een betere geheugenretentie. Dit suggereert dat MB het geheugen voor uitsterven verbetert door het energiemetabolisme en de cytochroomoxidase activiteit in de hersenen te verhogen.

Verder onderzochten Bhurtel et al. (2018) de effecten van MB in modellen van de ziekte van Parkinson (PD) met behulp van MPTP en MPP+ neurotoxines [21]. Voorbehandeling met MB verminderde het verlies van dopaminerge neuronen, gliale activering en dopaminetekort aanzienlijk. Het verhoogde ook de niveaus van de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en activeerde de Erk signaleringsroute, die beide belangrijk zijn voor neuronale overleving en dopamineproductie. Het blokkeren van deze pathways keerde de beschermende effecten van MB om, wat hun belang benadrukt in de neuroprotectie gemedieerd door MB.

Bovendien evalueerden Abdel-Salam et al. (2014) het neuroprotectieve effect van methyleenblauw (MB) tegen door rotenon veroorzaakte schade bij ratten [22], een model voor de ziekte van Parkinson. Rotenon (1,5 mg/kg, drie keer per week) veroorzaakte aanzienlijke oxidatieve stress, ontsteking, apoptose en verlies van dopaminerge neuronen. Gelijktijdige toediening van MB (5, 10 of 20 mg/kg per dag) verminderde oxidatieve stressmarkers zoals malondialdehyde (MDA) en stikstofmonoxide (NO), herstelde antioxidantspiegels zoals glutathion en verhoogde beschermende enzymen (AChE en PON1). MB verminderde ook markers van ontsteking (TNF-α) en apoptose (caspase-3), terwijl de dopaminerge neuronen behouden bleven. Deze bevindingen suggereren dat MB beschermt tegen oxidatieve schade, ontsteking en neuronaal verlies in modellen van de ziekte van Parkinson.

In een andere studie van Abdel-Salam et al. (2016) werden ratten die blootgesteld waren aan malathion, een pesticide die aanzienlijke oxidatieve stress en hersenschade veroorzaakt, behandeld met MB (5 of 10 mg/kg) [23]. Malathion verhoogde de lipide peroxidatie (MDA met 32,8%), stikstofoxide niveaus (met 51,4%) en neuronale degeneratie. Gelijktijdige toediening van MB bleek de oxidatieve stress significant te verminderen, de antioxidantspiegels te herstellen (GSH steeg tot 67,7%) en de enzymactiviteit te verbeteren (PON1 met 30,9%). Histopathologie toonde aan dat MB de neuronale schade en gliale celactivatie minimaliseerde. Deze resultaten wijzen op het potentieel van MB om neurotoxiciteit veroorzaakt door blootstelling aan pesticiden tegen te gaan.

In 2016. Abdel-Salam et al. onderzochten ook de effecten van MB op oxidatieve stress en hersenschade veroorzaakt door tolueen, een neurotoxisch oplosmiddel [24]. Blootstelling aan tolueen verhoogde markers van oxidatieve schade, verlaagde glutathion (GSH) niveaus en induceerde ontsteking (verhoogde NF-κB). MB behandeling verminderde oxidatieve stress markers (MDA, nitrieten), verminderde ontsteking en herstelde neurotrofische factor (BDNF) niveaus. Het remde ook apoptotische routes door de caspase-3 activiteit te verminderen en verbeterde de gliale celfunctie (genormaliseerde GFAP niveaus). Deze resultaten geven aan dat MB beschermt tegen chemisch geïnduceerde neurotoxiciteit door oxidatieve stress, ontsteking en celdood te verminderen.

In een andere dierstudie toonden Wu et al. (2024) aan dat methyleenblauw (MB) effectief was in het verbeteren van cognitieve en neuronale stoornissen veroorzaakt door herhaalde neonatale blootstelling aan isofluraan (ISO) bij ratten [25]. MB, dat drie keer intraperitoneaal werd toegediend in een dosis van 1 mg/kg vóór elke blootstelling aan ISO, verbeterde het leren en het geheugen in gedragstests zoals het doolhof van Barnes. Het verminderde ook neuronale schade, apoptose, mitochondriale fragmentatie en neuroinflammatie, terwijl de integriteit van de bloed-hersenbarrière behouden bleef. Deze bevindingen ondersteunen MB als een veelbelovende interventie om zich ontwikkelende hersenen te beschermen tegen door anesthesie veroorzaakte schade. Verder onderzochten Goma et al. (2021) de beschermende rol van MB tegen door koperoxide nanodeeltjes (CuO-NP) veroorzaakte neurotoxiciteit bij ratten [26]. MB (1 mg/kg) behield de neurogedragsfunctie, verminderde oxidatieve schade en voorkwam mitochondriale disfunctie en neuronale apoptose. Het ging de toxische effecten van CuO-NP's, waaronder verhoogde markers van oxidatieve stress en hersenschade, aanzienlijk tegen. Deze resultaten suggereren een antioxidant en mitochondriaal beschermend potentieel van MB tegen omgevingsneurotoxinen.

Methyleenblauw voor stemmingsstoornissen

Onderzoek suggereert dat methyleenblauw (MB) kan helpen bij de behandeling van stemmingsstoornissen zoals depressie en angst. Narsapur en Naylor (1983) waren een van de eersten die MB bestudeerden bij patiënten met manisch-depressieve psychose die niet reageerden op de standaardbehandeling [27]. Ze ontdekten dat 14 van de 22 patiënten verbeterden na inname van oraal MB (100 mg twee of drie keer per dag), en twee patiënten vertoonden kortetermijnvoordelen van intraveneus MB. Later voerden Naylor e.a. (1986) een twee jaar durend onderzoek uit waarin een lage dosis MB (15 mg/dag) werd vergeleken met een hogere dosis (300 mg/dag) [27]. De hogere dosis verminderde depressieve symptomen significant, maar zelfs de lage dosis verminderde ziekenhuisopnames, wat duidt op een voordeel, zelfs bij lagere doses.

Een andere studie van Naylor et al. (1987) bevestigde dat MB in een dosis van 15 mg/dag hielp bij het verlichten van ernstige depressies bij 35 patiënten [27]. Ook dierstudies ondersteunen de antidepressieve en angstremmende effecten van MB. Eroglu en Caglayan (1997) ontdekten dat MB de symptomen bij ratten verbeterde bij doses van 7,5-30 mg/kg, maar hogere doses (60 mg/kg) waren minder effectief en vertoonden een U-vormige responscurve [27].

Op dezelfde manier ontdekten Kurt et al. (2004) dat MB de door sildenafil veroorzaakte angst bij ratten omkeerde. Guimarães e.a. (1994) en de-Oliveira en Guimarães (1999) toonden aan dat injectie van MB in specifieke hersengebieden op dosis-afhankelijke wijze angst verminderde [27]. Onderzoek naar MB-analogen is ook veelbelovend. Harvey et al. (2010) toonden aan dat methyleengroen, een vergelijkbare verbinding, antidepressivumachtige effecten heeft als MB bij dieren [27]. Delport e.a. (2014) ontdekten dat azuur B (een metaboliet van MB) en ethylthioninechloride (ETC) depressie-achtig gedrag bij ratten verminderden zonder significante MAO-A remming, wat suggereert dat er minder bijwerkingen zijn [27]. Deze studies toonden ook aan dat MB via meerdere mechanismen lijkt te werken, waaronder remming van MAO-A, mitochondriale versterking en modulatie van de NO-route.

Methyleenblauw ondersteunt mitochondriale functie in hersenen/neurologische aandoeningen

Mitochondriale disfunctie is een belangrijke factor in veel hersenziekten, die leidt tot ontsteking, oxidatieve stress en cellulaire energietekorten [28]. Methyleenblauw (MB), een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel dat van oudsher wordt gebruikt voor aandoeningen zoals methemoglobimenie en cyanidevergiftiging, heeft onlangs aangetoond dat het deze mitochondriale problemen bij neurologische aandoeningen kan oplossen.

MB werkt als een helper voor de mitochondriale energieproducerende delen van cellen. Het zorgt voor de overdracht van elektronen in de mitochondriale elektronentransportketen, vooral in het geval van blokkades in complex I en complex III [28]. Deze actie helpt de normale elektronenstroom te herstellen, waardoor de mitochondriën efficiënter energie kunnen produceren. Op deze manier vermindert MB de productie van schadelijke moleculen die reactieve zuurstofspecies (ROS) worden genoemd en die vaak verantwoordelijk zijn voor celschade en ontstekingen.

Bij ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, beroertes en traumatisch hersenletsel (TBI) komen mitochondriale disfunctie en energietekorten vaak voor.

Hier lees je hoe MB kan helpen in zulke omstandigheden:

• Ziekte van Alzheimer (AD): Van MB is aangetoond dat het de niveaus van bèta-amyloïde eiwitten, die geassocieerd worden met AD, verlaagt [28]. Dit voorkomt interferentie van deze eiwitten met mitochondriale enzymen en helpt de mitochondriale functie te behouden. MB remt ook het samenklonteren van tau-eiwitten, een ander kenmerk van de ziekte van Alzheimer, en er is waargenomen dat het geheugen en de cognitieve functie verbeteren in zowel dierstudies als klinische onderzoeken bij mensen.
• Traumatisch hersenletsel (TBI): Na TBI kan MB de zwelling van de hersenen verminderen, de bloed-hersenbarrière beschermen en celdood in de hersenen verminderen [28]. Studies hebben aangetoond dat lage doses MB toegediend kort na het letsel de overleving van neuronen aanzienlijk kan verbeteren en regeneratie kan bevorderen door de mitochondriale functie en energieproductie te verbeteren.
• Beroerte: In modellen van ischemische beroerte verbetert MB de activiteit van belangrijke mitochondriale complexen, verhoogt het de opname van glucose en verhoogt het de zuurstofconsumptie [28]. Deze effecten helpen bij het herstellen van de energiebalans in hersencellen en verminderen de schade aan het gebied van een beroerte.
• Ziekte van Parkinson: MB heeft een beschermend effect aangetoond op dopamine-producerende neuronen die aangetast zijn door de ziekte van Parkinson [28]. Door oxidatieve stress te verminderen en de gezondheid van de mitochondriën te bevorderen, helpt MB de neuronale functie te behouden in modellen waar mitochondriale toxinen aanwezig zijn.

MB's vermogen om de mitochondriale efficiëntie te verhogen, oxidatieve stress te verminderen en de cellulaire energieproductie te verbeteren, maakt het een veelbelovende optie voor de behandeling van verschillende hersenaandoeningen die geassocieerd worden met mitochondriale problemen. Het vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren en zich te richten op neuronale mitochondriën vergroot het therapeutisch potentieel.

Methyleenblauw bij de ziekte van Alzheimer (studies bij mensen en dieren)

Methyleenblauw bestrijdt actief tau-aggregatie, beschermt mitochondriën en verbetert de cognitieve functie, waardoor het een potentiële kandidaat is voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Preklinische en klinische studies tonen aan dat het de progressie van de ziekte kan vertragen, vooral in combinatie met geavanceerde toedieningsmethoden of geoptimaliseerde dosering. In een studie van Liu et al. (2024) ontwikkelden zij een geoptimaliseerde aanpak met methyleenblauw (MB) in combinatie met zwarte fosfor (BP) om de ziekte van Alzheimer (AD) te bestrijden [29]. MB, een tau-aggregatieremmer, werd intranasaal toegediend met behulp van een op BP gebaseerde hydrogelformulering. Deze methode omzeilde de bloed-hersenbarrière (BBB) en zorgde voor een langdurige afgifte en een directe levering aan de hersenen. In muismodellen remde deze strategie tau-aggregatie, herstelde de mitochondriale functie, verminderde ontsteking van het zenuwstelsel en verbeterde de cognitie. Deze bevindingen suggereren het potentieel van MB in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer, vooral wanneer het gecombineerd wordt met geavanceerde systemen voor de toediening van medicijnen.

Bovendien evalueerden Zakaria et al. (2016) het vermogen van MB om mitochondriën te beschermen tegen toxiciteit door beta-amyloïde (Aβ), een belangrijke factor in de progressie van AD [30]. MB verminderde met name de Aβ-niveaus en de binding ervan aan amyloïde-bindend alcoholdehydrogenase (ABAD), waardoor de mitochondriale functie behouden bleef. Bovendien verbeterde MB de celoverleving, verminderde het de oxidatieve stress en herstelde het de niveaus van oestradiol, een hormoon dat essentieel is voor de gezondheid van de hersenen. Deze effecten benadrukken de rol van MB in het beschermen van neuronen en het vertragen van de progressie van AD.

Tijdens een klinische studie onderzochten Wilcock et al. (2018) leuco-methylthionine (LMTM), een vorm van MB, als stand-alone therapie voor milde AD in een fase III-studie [31]. Patiënten die LMTM kregen (100 mg of 4 mg tweemaal daags) vertoonden significante verbeteringen in cognitieve en functionele uitkomsten, verminderde hersenatrofie en verhoogde glucose-opname. Interessant is dat lage doses (4 mg) even effectief waren als hogere doses, waardoor LMTM een veelbelovende en veiligere therapeutische optie is voor AD.

Daarnaast voerden Wischik et al. (2015) een onderzoek uit bij 321 patiënten met milde tot matige AD om de optimale dosering van methylthionine (MT, het actieve bestanddeel in MB) te bepalen [32]. Ze stelden een optimale dagelijkse dosis van 138 mg MB vast, omdat deze dosis de cognitieve prestaties en de cerebrale bloedstroom significant verbeterde en de voordelen 50 weken lang behield. Hogere doses (228 mg/dag) waren daarentegen minder effectief vanwege absorptieproblemen, wat het belang onderstreept van optimalisatie van de dosis bij op MB gebaseerde therapieën. Van MT is aangetoond dat het de aggregatie van tau-eiwitten remt en de tau-pathologie vermindert in preklinische modellen. Door dit kenmerk van AD aan te pakken, vertraagt MT niet alleen de cognitieve achteruitgang, maar beschermt het ook tegen neurodegeneratie. Klinische studies ondersteunen de rol van MT als een remmer van tau-aggregatie en benadrukken het potentieel om de progressie van AD te wijzigen.

Bovendien schakelt MB tussen zijn gereduceerde vorm, leucomethylthioneine (LMT), en zijn geoxideerde vorm, die zich stabiliseert als methylthioneinechloride (MTC). In klinische studies, met name de fase 2-studie, bleek MTC effectief te zijn bij een dosis van 138 mg/dag. Het verbeterde de cognitieve functie en de resultaten van beeldvorming van de hersenen bij patiënten met milde tot matige AD. De hogere dosis van 228 mg/dag vertoonde echter niet dezelfde werkzaamheid, wat werd toegeschreven aan problemen met het oplossen en absorberen van het geneesmiddel. Om de toediening van het geneesmiddel te verbeteren, ontwikkelden de onderzoekers een nieuwe formulering, LMTX, die een stabiele toediening van LMT biedt en consistentere resultaten heeft laten zien in zowel preklinische als klinische studies. Dit werd opgemerkt in een onderzoek van Baddeley et al. (2015), die de belangrijke rol van tijdige afgifte van MT in de maag voor de werkzaamheid opmerkten [33].

Verder onderzoek heeft het potentieel van MB bevestigd om niet alleen psychiatrische aandoeningen te behandelen, maar ook bredere neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. MB kan de gezondheid van de hersenen verbeteren door de bloed-hersenbarrière te versterken, ontstekingen te verminderen en de mitochondriale functie te ondersteunen. Klinische onderzoeken, zoals het onderzoek van Alda (2019), hebben gemengde resultaten laten zien; specifieke doses, zoals 138 mg, die gunstig bleken te zijn in één onderzoek, bleven echter tot 50 weken later positieve effecten vertonen op de cognitieve functie [34].

Bovendien werden in een review van Atamna en Kumar (2010) de mogelijke werkingsmechanismen van MB bij AD geëvalueerd [35]. Zoals het vermogen om de mitochondriale gezondheid te verbeteren en te beschermen tegen amyloïd-β toxiciteit - centrale thema's in de ziekte van Alzheimer. MB bevordert de mitochondriale functie en vermindert oxidatieve stress. Daarnaast kan het combineren van MB met osmolyten zoals carnosine een tweeledige aanpak bieden om AD te bestrijden door eiwitten te stabiliseren en schadelijke amyloïd-β aggregatie te voorkomen.

Een andere belangrijke bevinding is dat Medina e.a. (2011) een onderzoek hebben uitgevoerd bij 3xTg-AD muizen [36]. Ze ontdekten dat MB niet alleen de amyloïde-β niveaus verlaagde, maar ook het geheugen en het leervermogen verbeterde. Dit werd toegeschreven aan het vermogen van MB om de proteasoomactiviteit te stimuleren, waardoor schadelijke eiwitten worden verwijderd en een potentiële therapeutische route wordt geboden voor de behandeling van AD.

Auchter et al. (2014) onderzochten ook het potentieel van MB om de cognitieve functie te verbeteren die aangetast wordt door een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen, een risicofactor voor AD [37]. In hun studie kregen ratten die een afsluiting van de halsslagader ondergingen om een verminderde bloedtoevoer naar de hersenen te simuleren, een lage dagelijkse dosis van 4 mg/kg MB toegediend. De behandeling verbeterde het geheugen en het leervermogen van deze ratten aanzienlijk. Deze resultaten tonen aan dat MB het energiegebruik in de hersenen kan verbeteren en de cognitieve functie onder moeilijke omstandigheden kan ondersteunen. Daarnaast voerden Paban et al. (2014) een onderzoek uit op een transgeen muismodel van AD [38]. Ze onderzochten of MB cognitieve stoornissen kon voorkomen of behandelen door de afzetting van beta-amyloïde te beïnvloeden. Hun resultaten toonden aan dat MB, zowel toegediend in drinkwater als via injectie, de cognitieve functie aanzienlijk verbeterde en de amyloïde afzettingen in de hersenen verminderde. Deze bevindingen suggereren het dubbele nut van MB in zowel de preventieve als de therapeutische context van AD.

Bovendien evalueerden Stelmashook et al. (2023) het effect van MB in een experimenteel model van sporadische AD, geïnduceerd door toediening van streptozotocine [39]. Hun resultaten toonden aan dat MB-behandeling geheugenstoornissen verminderde, ontstekingen in het zenuwstelsel verminderde en autofagiemarkers matigde bij ratten. Deze resultaten ondersteunen de neuroprotectieve en ontstekingsremmende eigenschappen van MB tegen de ziekte van Alzheimer. In een andere dierstudie onderzochten Zhou et al. (2019) de effecten van MB op caspase-6-gerelateerde cognitieve achteruitgang in een muismodel van AD [40]. Uit hun studie bleek dat MB de caspase-6 activiteit in neuronen effectief remde en het geheugen en de synaptische functie significant verbeterde. De resultaten wijzen op het potentieel van MB om AD-gerelateerde cognitieve achteruitgang om te keren.

Methyleenblauw (MB) bij de behandeling van traumatisch hersenletsel (TBI)

Methyleenblauw heeft een groot potentieel als neuroprotectief middel bij traumatisch hersenletsel. Het vermindert ontstekingen, verbetert de mitochondriale functie, beschermt de bloed-hersenbarrière en verbetert de regeneratie. Traumatisch hersenletsel (TBI) verstoort vaak de limbische functie, verhoogt ontstekingsmarkers en beschadigt de bloed-hersenbarrière (BBB). Een onderzoek waarin het effect werd onderzocht van MB dat 30 minuten na TBI intraveneus (1 mg/kg) werd toegediend, toonde aan dat het de limbische functie aanzienlijk verbeterde, ontstekingen verminderde (zoals te zien was aan lagere niveaus van S100-eiwit) en de integriteit van de BBB herstelde [41].

Bovendien bevestigden laboratoriumexperimenten het vermogen van MB om neuronen te beschermen tegen ontstekingstoxines zoals lipopolysacchariden. Deze bevindingen suggereren dat MB ontstekingen vermindert en de BBB beschermt, waardoor het een veelbelovende behandeling is voor TBI. Bovendien verminderde MB, toegediend 15-30 minuten na het letsel, in een muismodel de zwelling van de hersenen en ontstekingsmarkers, waaronder interleukine-1β (IL-1β) en tumornecrosefactor-α (TNF-α), terwijl ontstekingsremmende markers zoals IL-10 toenamen [42]. Gedragsmatig verbeterde MB het herstel en verminderde depressieve symptomen binnen een week na het letsel. Hoewel MB gewichtsverlies of motoriek niet voorkwam, laten de ontstekingsremmende en stemmingsstabiliserende effecten een therapeutisch potentieel zien voor de behandeling van TBI.

In een ander onderzoek met een rattenmodel van milde TBI vertoonden ratten die behandeld werden met MB kleinere laesievolumes op MRI-scans in vergelijking met de controlegroep [43]. Gedragstesten toonden een beter herstel van de motorische functie, met verbeteringen in de voorpootfunctie en coördinatie binnen twee weken. Daarnaast bevestigden histologische resultaten minder degenererende neuronen in MB-behandelde dieren. Deze resultaten benadrukken de werkzaamheid van MB bij het verminderen van hersenschade en het verbeteren van het herstel van milde TBI. Een onderzoek door Shen et al. toonde aan dat MB het mitochondriaal membraanpotentieel herstelt, de ATP-productie verhoogt en neuronale apoptose vermindert [44]. MB versterkte de BBB en verbeterde het cognitieve en motorische herstel na TBI. Deze bevindingen ondersteunen MB als een potentiële behandeling voor mitochondriale disfunctie en celdood veroorzaakt door hersenletsel.

Bovendien bevestigden Zhao et al. in een dierstudie dat MB de zwelling van de hersenen vermindert en autofagie bevordert, een proces dat beschadigde cellen verwijdert [45]. Het verminderde ook de activering van microglia, die ontstekingen kunnen verergeren. Neurologische stoornissen en het letselvolume werden significant verminderd bij dieren die behandeld werden met MB in zowel de acute als de chronische fase van het letsel, wat wijst op het beschermende effect op lange termijn. Bovendien kan TBI leiden tot hersenschade en neurodegeneratie op lange termijn, vergelijkbaar met de ziekte van Alzheimer [46]. Veel voorkomende mechanismen zijn oxidatieve stress, chronische ontsteking en mitochondriale disfunctie. MB pakt deze problemen aan door oxidatieve schade te verminderen, autofagie te controleren en de mitochondriale functie te verbeteren. De beschermende effecten maken het niet alleen een veelbelovende therapie voor TBI, maar ook voor andere neurodegeneratieve ziekten.

Neuropsychiatrische voordelen van methyleenblauw (MB)

Methyleenblauw (MB) heeft een lange geschiedenis in de psychiatrie, voor het eerst bestudeerd in het begin van de 20e eeuw voor stemmingsstoornissen en later opnieuw overwogen in de jaren 1970 als alternatief voor lithium bij bipolaire stoornis. Moderne studies hebben de antidepressieve en angstremmende effecten bevestigd, zowel in dierstudies als bij patiënten met stemmingsstoornissen, in het bijzonder bipolaire stoornis [23].

Het is vermeldenswaard dat vroege klinische onderzoeken hebben aangetoond dat zelfs lage doses MB de stemming kunnen stabiliseren zonder manie te veroorzaken, een veel voorkomende bijwerking van traditionele antidepressiva. In een twee jaar durend onderzoek met een dagelijkse dosis van 15 mg werden bijvoorbeeld depressieve symptomen en ziekenhuisopnames voor bipolaire stoornis aanzienlijk verminderd [23].

Naast stemmingsstabilisatie heeft MB ook potentiële voordelen bij andere psychiatrische aandoeningen. Bij schizofrenie zou MB kunnen werken door stikstofmonoxide (NO) te verminderen, dat geassocieerd wordt met psychotische symptomen [23]. Hoewel onderzoek bij mensen beperkt is, hebben dierstudies aangetoond dat MB de effecten kan tegengaan van drugs die psychoseachtige symptomen veroorzaken. MB is ook getest als cognitieve versterker in behandelingen voor op angst gebaseerde stoornissen zoals claustrofobie en posttraumatische stressstoornis (PTSS), waarbij een aanhoudende vermindering van angst werd aangetoond [23].

De neuroprotectieve rol van MB gaat verder dan de psychiatrie. Een onderzoek bij ratten die blootgesteld waren aan malathion, een pesticide die oxidatieve stress en hersenbeschadiging veroorzaakt, toonde aan dat MB de oxidatieve schade en hersenontsteking aanzienlijk verminderde [23]. Ratten die behandeld werden met MB hadden lagere niveaus van lipide peroxidatie en stikstofmonoxide en een betere activiteit van beschermende enzymen zoals PON1 en AChE. Hogere doses MB minimaliseerden verder neuronale schade in geheugen-gerelateerde hersengebieden zoals de hersenschors en hippocampus [23]. Deze bevindingen suggereren dat MB een neuroprotectief en therapeutisch middel is bij veel psychiatrische en neurologische aandoeningen. Door oxidatieve stress, ontsteking en symptomen die geassocieerd worden met psychose te verminderen, biedt MB voordelen voor de geestelijke gezondheid en cognitieve functie.

Hoe ondersteunt methyleenblauw (MB) de gezondheid van de hersenen?

Methyleenblauw (MB) speelt vele rollen bij het ondersteunen van de gezondheid van de hersenen. Het werkt in op verschillende routes die helpen bij de behandeling van hersen- en stemmingsstoornissen [47-49]. Deze omvatten;

• Een energieboost voor hersencellen: MB werkt als een redox-agent die schakelt tussen geoxideerde en gereduceerde vormen om blokkades in de mitochondriale elektronentransportketen te omzeilen, vooral in complex I en complex III. Door de elektronenstroom te herstellen, verhoogt MB de productie van ATP, de belangrijkste energiebron voor hersencellen. Dit is vooral gunstig in omstandigheden met lage zuurstofniveaus (hypoxie), zoals een beroerte of neurodegeneratieve ziekten, waarbij hersencellen moeite hebben om voldoende energie te produceren.
• Focussen op hersencellen: MB heeft het unieke vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren en zich op te hopen in hersenweefsel. Deze selectieve gerichtheid zorgt ervoor dat de werking geconcentreerd wordt in het zenuwstelsel. Deze eigenschap maakt MB effectief bij de behandeling van aandoeningen die in het bijzonder geassocieerd worden met disfunctie van hersencellen, zoals de ziekte van Alzheimer en hersenletsel.
• Verbetert de stemming: MB remt monoamine oxidase (MAO), een enzym dat neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline en dopamine afbreekt. Door de afbraak van deze stemmingsregulerende chemicaliën te voorkomen, verhoogt MB hun niveau, wat helpt om de stemming te stabiliseren en symptomen van depressie en angst te verminderen.
• Beschermt tegen oxidatieve stress: MB vermindert de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) door op te treden als een mitochondriale elektronendrager. ROS zijn schadelijke moleculen die oxidatieve schade aan cellen veroorzaken. MB verlaagt ook het niveau van stikstofmonoxide (NO), dat in grote hoeveelheden bijdraagt aan oxidatieve stress en ontstekingen. Door het NO-niveau te reguleren, beschermt MB neuronen tegen schade en houdt het de hersenfunctie gezond.
• Reguleert signalen van hersencellen: MB remt guanylyl cyclase, een enzym dat betrokken is bij de aanmaak van cyclisch GMP (cGMP), een signaalmolecule in hersencellen. Overactieve cGMP-signalering kan leiden tot schadelijke neuronale overactiviteit. MB helpt deze activiteit te moduleren, voorkomt schade en bevordert normale communicatie in de hersenen.
• Voorkomt de vorming van klonten Tau proteïne: Bij de ziekte van Alzheimer vouwen en aggregeren tau-eiwitten zich, waardoor de cellulaire functie verstoord wordt. MB remt rechtstreeks de aggregatie van tau, waardoor de progressie van neurodegeneratie vertraagd wordt. Dit mechanisme helpt hersencellen te beschermen tegen structurele en functionele schade die gepaard gaat met de ziekte van Alzheimer.
• Ondersteunt neurotransmitters: MB verhoogt de afgifte van neurotransmitters zoals serotonine, noradrenaline en dopamine, die essentieel zijn voor stemmingsregulatie, focus en algemene cognitieve functies. Door deze chemische stoffen in stand te houden, bevordert MB emotioneel welzijn en mentale helderheid.
• Vermindert bèta amyloïde niveaus: Amyloid-beta is een toxisch eiwit dat zich ophoopt bij de ziekte van Alzheimer, wat leidt tot neuronale schade en geheugenverlies. MB vermindert de productie van amyloïde-bèta en voorkomt de interactie ervan met mitochondriale enzymen zoals amyloïde-bindend alcoholdehydrogenase (ABAD). Hierdoor blijft de mitochondriale functie behouden en wordt celdood voorkomen.
• Verbetert het geheugen en het leerproces: MB verhoogt de activiteit van acetylcholine, een neurotransmitter die essentieel is voor leren en geheugen. Deze verbetering ondersteunt cognitieve processen en kan geheugenstoornissen helpen verlichten bij aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en traumatisch hersenletsel.

Deze gecombineerde effecten maken MB tot een potentiële behandeling voor een reeks hersenaandoeningen, waaronder stemmingsstoornissen, geheugenproblemen en zelfs neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Omdat MB één van de eerste medicijnen was die gebruikt werd om de hersenen te behandelen, heeft het een lange geschiedenis, maar nieuw onderzoek vindt er nog meer toepassingen voor.

Methyleenblauw bij ischemische reperfusie

Studies hebben aangetoond dat methyleenblauw helpt en de symptomen of complicaties van ischemie verlicht. In een onderzoek van Lu et al. (2016) toonden zij aan dat methyleenblauw de hippocampale celdood vermindert en geheugenstoornissen verbetert na globale cerebrale ischemie (GCI) bij ratten [50]. MB, toegediend in een dosis van 0,5 mg/kg/dag via subcutane minipomp gedurende zeven dagen, verhoogde significant de neuronale overleving in de CA1 regio van de hippocampus en behield de mitochondriale functie, inclusief cytochroom c oxidase activiteit en ATP productie. Er werden ook gedragsverbeteringen waargenomen in ruimtelijke leer- en geheugentests, wat wijst op het vermogen van MB om celdood te verminderen en cognitief herstel na ischemie te bevorderen.

Daarnaast onderzochten Shi et al. (2021) hoe MB hersenoedeem veroorzaakt door ischemische beroerte vermindert [51]. Intraveneus toegediend MB verminderde zowel cytotoxisch als vasogeen oedeem bij ratten, zoals aangetoond met MRI-scans. Mechanistisch gezien remde MB de expressie van aquaporine 4 (AQP4) en verminderde het de activering van de ERK1/2 pathway in astrocyten, die essentieel zijn voor de waterbalans in de hersenen. Deze bevindingen, bevestigd in celkweekmodellen, suggereren dat MB hersenoedeem vermindert door AQP4 en ERK1/2 te moduleren en helpt bij de behandeling van hersenoedeem na een beroerte.

In een ander onderzoek evalueerden Huang et al. (2018) de effecten van chronische orale MB-behandeling (in een lage dosis) in een rattenmodel van focale ischemie. De resultaten toonden significante gedrags- en structurele verbeteringen, waaronder minder laesievolume en witte stof schade [52].

Ook Miclescu et al. (2010) onderzochten de rol van MB in het beschermen van de bloed-hersenbarrière (BBB) tijdens ischemie/reperfusie geïnduceerde hartstilstand in een varkensmodel [53]. Infusie van MB tijdens reanimatie verminderde het lekken van albumine, het watergehalte in de hersenen en neuronale schade. Het verminderde ook stikstofoxide-geïnduceerde schade en verhoogde de activering van endotheliaal stikstofoxidesynthase. Deze resultaten wijzen op het potentieel van MB om de integriteit van de BBB te behouden en hersenschade in ischemie/reperfusiescenario's te voorkomen.

Daarnaast toonden Zhang et al. (2020) het neuroprotectieve potentieel van MB aan in een neonataal ratmodel van hypoxisch-ischemisch (HI) hersenletsel [54]. MB behield de mitochondriale functie, verminderde oxidatieve stress en neuroinflammatie en verbeterde de integriteit van de bloed-hersenbarrière. Daarnaast bevestigden gedragstesten een verbeterde motorische coördinatie en geheugen bij behandelde ratten. Deze bevindingen suggereren dat MB een veelbelovende therapie is voor HI neonatale encefalopathie.

Tijdens laboratoriumstudies toonden Ryou et al. (2015) een rol aan voor MB in het verbeteren van het energiemetabolisme en de activering van hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α) tijdens zuurstof-glucose deprivatie (OGD) en reoxygenatie in neuronale cellen [55]. MB verbeterde de glucoseopname, ATP-productie en mitochondriale enzymactiviteit. Het verhoogde ook de nucleaire translocatie van hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α).

Dosering, farmacokinetiek en contra-indicaties van methyleenblauw

Methyleenblauw (MB) wordt vaak oraal ingenomen in doses van 15 tot 300 mg per dag, waarbij de piekbloedconcentraties meestal 1 tot 2 uur na inname worden bereikt [34]. Intraveneus (IV) MB wordt efficiënter geabsorbeerd, waardoor het mogelijk beter is voor hersengerelateerde effecten, hoewel de beste dosis voor psychiatrisch gebruik nog onzeker is. Het is interessant dat hogere orale doses niet altijd leiden tot voorspelbaar hogere bloedspiegels.

Het lichaam verwijdert MB voornamelijk via de nieren, vaak als leucomethyleenblauw, samen met twee verwante verbindingen, azuur A en azuur B. Azuur B heeft zelfs stemmingsverbeterende effecten aangetoond in dierstudies. De halfwaardetijd van MB is ongeveer 5 tot 6,5 uur [34].

De effecten van MB variëren afhankelijk van de dosis. Lage doses verbeteren vaak de stemming en hebben een kalmerend effect, terwijl hogere doses het tegenovergestelde effect kunnen hebben en mogelijk de oxidatieve stress verhogen in dierstudies [34].

MB wordt meestal goed verdragen bij mensen, maar er kunnen lichte bijwerkingen optreden, zoals maagklachten, urineproblemen of een blauwachtige kleur van de urine, die sommige mensen onaangenaam vinden [34].

Er zijn belangrijke veiligheidsoverwegingen bij het gebruik van MB. De FDA waarschuwt dat het combineren van MB, vooral in intraveneuze vorm, met bepaalde antidepressiva die serotonine beïnvloeden het serotoninesyndroom kan veroorzaken, een ernstige reactie. Dergelijke gevallen zijn echter niet gerapporteerd bij oraal gebruik van MB [34].

Bovendien moeten mensen met een tekort aan het enzym Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) MB vermijden, omdat het hemolytische anemie kan veroorzaken, een aandoening waarbij rode bloedcellen voortijdig worden afgebroken. Deze deficiëntie komt vaker voor bij mediterrane, Afrikaanse en Aziatische bevolkingsgroepen [34].

Disclaimer

Dit artikel is geschreven om voorlichting te geven en mensen bewust te maken van de besproken stof. Het is belangrijk op te merken dat de besproken stof een stof is en geen specifiek product. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbare wetenschappelijke studies en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te promoten. De lezer wordt geadviseerd om een gekwalificeerde gezondheidsprofessional te raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Tucker, D., Lu, Y. en Zhang, Q., 2018. Van mitochondriale functie tot neuroprotectie - een nieuwe rol voor methyleenblauw. Moleculaire neurobiologie, 55, pp.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: een controversieel diagnostisch zuur en medicijn? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. en Shah, T., 2022, Een overzicht van methyleenblauw: Its properties, applications, toxicity and photodegradation. Water, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., and Duong, T.Q., 2016. Multimodale gerandomiseerde functionele MR-beeldvorming van methyleenblauweffecten in de menselijke hersenen. Radiologie, 281(2), pp.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Methyleenblauw moduleert functionele connectiviteit in het menselijk brein. Hersenbeeldvorming en gedrag 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effecten van post-sessie toediening van methyleenblauw op angst-extinctie en contextueel geheugen bij volwassenen met claustrofobie. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Behandeling met methyleenblauw van restverschijnselen van bipolaire stoornis: een gerandomiseerde cross-overstudie. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Methyleenblauw bij de behandeling van refractaire septische shock secundair aan listeriose bij een pediatrische patiënt. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Gepubliceerd 2022 feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hydratatie, methyleenblauw en thiamine als behandeling ter voorkoming van ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Methyleenblauw verbetert het sensorimotorische fenotype en vermindert angst in combinatie met activering van de mitochondriale biogenese van de hersenen bij muizen van middelbare leeftijd. Neurowetenschappelijk onderzoek. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Facilitation of memory by methylene blue: dose-dependent effects on behaviour and cerebral oxygen consumption. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Methyleenblauw verbetert het oxidatieve metabolisme in de hersenen en het geheugenbehoud bij ratten. Farmacol Biochemisch Gedrag. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. en Duong, T.Q., 2012. methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer.). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Van mitochondriale functie tot neuroprotectie - de opkomende rol van methyleenblauw. Moleculaire neurobiologie, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D., en Gonzalez-Lima, F., 2007. De hersenstofwisselingsversterker methyleenblauw verbetert het discriminatieleren bij ratten. Farmacologie, biochemie en gedrag, 86(4), pp.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. en Judenherc-Haouzi, A., 2020. Hersenschade veroorzaakt door waterstofsulfidevergiftiging en methyleenblauw. Neurobiologie van ziekten, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., and Gonzalez-Lima, F., 2006. Methylene blue prevents rotenone-induced neurodegeneration in the retina. Neurotoxiciteitsonderzoek, 9, pp.47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. and Cash, D., 2023. Effects of acute administration of methylene blue on cerebral blood flow and metabolism in humans and rats. Tijdschrift voor hersendoorbloeding en metabolisme, 43(2_suppl), pp.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. en Gonzalez-Lima, F., 2009. neuroprotection of the striatum by methylene blue. Neurowetenschappen, 163(3), pp.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. en Bruchey, A.K., 2004. Verbetering van het extinctiegeheugen door de stofwisselingsversterker methyleenblauw. Leren en geheugen, 11(5), pp.633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. en Choi, D.Y., 2018. methyleenblauw beschermt dopaminerge neuronen tegen MPTP-geïnduceerde neurotoxiciteit door regulatie van brain-derived neurotrophic factor. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1431(1), pp.58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. and Sleem, A.A., 2014. rotenone-induced nigrostriatal toxicity is reduced by methylene blue. Tijdschrift voor neurorestoratologie, 2, pp.65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. en Abdulaziz, A.M., 2016. methyleenblauw als nieuw neuroprotectivum bij acute malathionvergiftiging. Reactieve zuurstofspecies, 1(2), pp.165-177. Link naar onderzoek
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. and Sleem, A.A., 2016. Methyleenblauw beschermt tegen tolueen-geïnduceerde hersenschade: betrokkenheid van stikstofmonoxide, NF-κB en caspase-3. Reactieve zuurstofspecies, 2(5), pp.371-87. Link naar onderzoek
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Voorbehandeling met methyleenblauw beschermt tegen terugkerende neonatale hersenschade en geheugenverlies veroorzaakt door blootstelling aan isofluraan. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Protective effect of methylene blue on neurobehavioral toxicity induced by copper oxide nanoparticles. Gedrag Hersenen. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Methyleenblauw en zijn analogen als antidepressiva. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. en Zhang, Q., 2020. Mitochondriën als doelwit voor neuroprotectie: de rol van methyleenblauw en fotobiomodulatie. Translationele neurodegeneratie, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Gepersonaliseerde intranasale hydrogel die methyleenblauw afgeeft verbetert cognitieve stoornissen bij de ziekte van Alzheimer. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N., en Abdel-Kader, R.M., 2016. methyleenblauw verbetert de mitochondriale functie van ABAD hersenen en vermindert Aβ in een muismodel van neuroinflammatoire Alzheimer. Moleculaire neurobiologie, 53, pp.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer's Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Therapie met tau-aggregatieremmers: een fase 2-studie bij de ziekte van milde tot matige Alzheimer. J Alzheimers. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. De complexe dispositie van methylthionine redoxvormen bepaalt de werkzaamheid van tau-aggregatieremmingstherapie bij de ziekte van Alzheimer. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Methyleenblauw bij de behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. en Kumar, R., 2010. Beschermende rol van methyleenblauw bij de ziekte van Alzheimer via mitochondriën en cytochroom c-oxidase. Tijdschrift voor de ziekte van Alzheimer, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. en Oddo, S., 2011. methyleenblauw vermindert Aβ-niveaus en redt vroege cognitieve stoornissen door proteasoomactiviteit te verhogen. Pathologie van de hersenen, 21(2), pp.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. en Gonzalez-Lima, F., 2014. therapeutische voordelen van methyleenblauw op cognitieve stoornissen tijdens chronische cerebrale hypoperfusie. Tijdschrift voor de ziekte van Alzheimer, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. en Alescio-Lautier, B., 2014. Therapeutische en preventieve effecten van methyleenblauw op de pathologie van de ziekte van Alzheimer in een transgeen muismodel. Neurofarmacologie, 76, pp.68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotectieve effecten van methyleenblauw in een door streptozotocine geïnduceerd model van de ziekte van Alzheimer. Hersenen. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Methyleenblauw remt caspase-6-activiteit en keert caspase-6-geïnduceerde cognitieve stoornis en neuroinflammatie om bij verouderende muizen. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. gepubliceerd 2019 dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Eenmalige intraveneuze toediening van methyleenblauw na traumatisch hersenletsel vermindert neurologische stoornissen, verstoring van de bloed-hersenbarrière en verminderde expressie van S100-eiwitten bij ratten. Hersenen. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Methyleenblauw vermindert neuroinflammatie geassocieerd met traumatisch hersenletsel en acuut depressief gedrag bij muizen. Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Methyleenblauw heeft neuroprotectieve effecten tegen mild traumatisch hersenletsel. Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L., and Zhang, J., 2019. methyleenblauw vermindert neuronale apoptose en verbetert de integriteit van de bloed-hersenbarrière na traumatisch hersenletsel. Grenzen in Neurologie, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. en Zhang, J., 2016. Methyleenblauw oefent neuroprotectieve effecten uit tegen traumatisch hersenletsel door autofagie te bevorderen en microglia-activatie te remmen. Moleculaire geneeskunde, 13(1), pp.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., en Stelmashook, E.V., 2024. Methyleenblauw en zijn potentieel bij de behandeling van traumatisch hersenletsel, cerebrale ischemie en de ziekte van Alzheimer. Recensies in de neurowetenschappen, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. methyleenblauw: de lange en kronkelige weg van vlek naar brein: Deel 2. Tijdschrift voor psychosociale verpleegkunde en geestelijke gezondheidszorg, 54(10), pp.21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. en Popov, V.N., 2022. Moleculaire mechanismen van het neuroprotectieve effect van methyleenblauw. Biochemie (Moskou), 87(9), pp.940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. en Gonzalez-Lima, F., 2012. Neurometabole mechanismen van geheugenverbetering en neuroprotectie door methyleenblauw. Vooruitgang in neurobiologie, 96(1), pp.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N., and Zhang, Q., 2016. Neuroprotectieve en functionele effecten van methyleenblauw bij globale cerebrale ischemie. Moleculaire neurobiologie, 53, pp.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. en Dong, L.P., 2021. Methyleenblauw verlicht hersenzwelling bij ratten met een experimentele ischemische beroerte door de expressie van aquaporine 4 te remmen. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), pp.382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Chronische orale behandeling met methyleenblauw in een rattenmodel van focale cerebrale ischemie/reperfusie. Hersenen. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Methylene blue beschermt de corticale bloed-hersenbarrière tegen ischemie/reperfusie-geïnduceerde aandoeningen. Kritische zorg. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Methyleenblauw nabehandeling verbetert herstel van hypoxie en ischemie in een neonataal ratmodel. Neurochemie Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Methyleenblauw-geïnduceerd beschermingsmechanisme van neuronen tegen hypoxie-reoxygenatiestress. Neurowetenschappen. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064