Fenbendazol - Material didático

Efeitos do fenbendazol

O Fenbendazol, quimicamente reconhecido como carbamato de metilo [5-(feniltio)-1H-benzimidazol-2-il], pertence à classe dos medicamentos benzimidazóis [1]. É habitualmente utilizado para tratar uma vasta gama de infecções parasitárias em animais, desde animais de companhia a animais de criação. Originalmente desenvolvido na década de 1970 pela Janssen Pharmaceutica, foi concebido para eliminar parasitas internos em animais, como lombrigas e ténias. No entanto, estudos efectuados a partir da década de 1970 demonstraram a sua eficácia contra outros parasitas gastrointestinais, incluindo a giárdia e outros helmintas, nomeadamente vermes, estrôngilos, Strongyloides, aelurostrongylus e paragonimosis.

Embora se destinasse originalmente a proteger os animais dos parasitas, estudos recentes mostraram os seus potenciais benefícios para os seres humanos, particularmente na luta contra doenças graves como o cancro [1, 1A]. A história do fenbendazol mudou significativamente em 2011, quando uma pessoa, a braços com graves problemas de saúde, tomou fenbendazol, na esperança de obter alívio. A melhoria do seu estado de saúde suscitou curiosidade e levou a uma investigação mais profunda sobre o potencial do fenbendazol para a saúde humana. Este incidente, seguido da criação de uma comunidade em linha e da partilha de histórias de sucesso, promoveu o fenebendazol como um potencial tratamento não convencional para uma vasta gama de doenças, para além do seu objetivo original.

Vulgarmente referido como "Fenben" nestas comunidades, o fenbendazol tem ganho muita atenção pelas suas possíveis aplicações no tratamento de doenças como o cancro, doenças auto-imunes e distúrbios neurológicos. Apesar da falta de ensaios clínicos formais em seres humanos, há indícios de que o fenbendazol pode oferecer esperança a quem procura tratamentos alternativos. Os potenciais mecanismos de ação do fenbendazolu envolvem o ataque à estrutura celular dos parasitas e a interferência com a sua capacidade de sobrevivência e reprodução. Estes mecanismos, embora originalmente eficazes contra parasitas em animais, estão agora a ser investigados pelas suas implicações no tratamento de doenças humanas, particularmente contra células cancerígenas [1-4].

Embora o fenbendazol esteja atualmente aprovado apenas para uso veterinário, os diversos efeitos significativos observados em estudos laboratoriais e em animais indicam a necessidade de investigação adicional. Estudos sugerem que, para além dos seus efeitos antiparasitários, o fenbendazol pode afetar a dinâmica dos microtúbulos, indicando uma nova estratégia para o tratamento do cancro e de outras doenças [1-4]. A sua mínima absorção sistémica e a sua ação selectiva sobre a tubulina do parasita, em comparação com as células de mamíferos, realçam o seu potencial terapêutico e o seu provável perfil de segurança. Por conseguinte, a investigação em curso tem o potencial de transformar o fenbendazol de um agente desparasitante veterinário num agente valioso para os cuidados de saúde humanos.

Fenbendazol contra o cancro

O Fenbendazol é utilizado principalmente para tratar infecções por vermes em animais, mas estudos recentes sugerem que também pode ajudar a combater o cancro. Tradicionalmente orientado para a eliminação de infecções por vermes, a investigação surpreendente mostra que o fenbendazol também pode impedir o crescimento de células cancerígenas. O Fenbendazol ataca o cancro através de uma variedade de vias, interrompendo processos-chave de que as células cancerígenas necessitam para crescer e sobreviver.

Estudos humanos sobre a utilização do fenbendazol contra o cancro

Um estudo realizado na Coreia do Sul investigou o potencial anticancerígeno do fenebendazol em doentes com cancro [2]. Muitos doentes com cancro, especialmente os que se encontram em fases avançadas da doença, começaram a recorrer ao fenbendazol e a outros agentes antiparasitários como tratamento alternativo. De forma notável, uma maioria significativa, aproximadamente 79,1%, referiu ter experimentado melhorias físicas após a utilização de agentes antiparasitários, incluindo o fenbendazol, contra vários tipos de cancro. Embora o estudo se tenha centrado principalmente na experiência dos doentes, referiu ainda que os agentes antiparasitários actuam contra o cancro interferindo com o ciclo de vida das células cancerígenas ao interferirem com a formação de microtúbulos, à semelhança da ação contra os parasitas, mas com uma ressalva - visando vias-chave do cancro, como a via p53, para induzir a morte das células cancerígenas. O estudo envolveu uma variedade de regimes de dosagem auto-administrados, com muitos seguindo um cronograma de tomar o medicamento por dias consecutivos e depois fazer uma pausa. O estudo registou efeitos secundários mínimos associados aos agentes antiparasitários, incluindo o fenbendazol. No entanto, alguns doentes tiveram problemas gastrointestinais, anomalias hepáticas e efeitos secundários relacionados com o sangue, salientando a importância da supervisão médica quando se utiliza o fenbendazol como tratamento do cancro [2]. Este estudo não só revela o potencial dos agentes antiparasitários, incluindo o fenbendazol, como um novo tratamento para o cancro, mas também destaca a possibilidade mais ampla de reorientação de medicamentos em oncologia. Os resultados encorajadores comunicados por doentes na Coreia do Sul constituem uma base para a investigação futura sobre o papel do fenebendazol nos cuidados oncológicos.

Estudos animais e laboratoriais sobre a utilização do fenbendazol contra o cancro

Em 2018, os investigadores Dogra, Kumar e Mukhopadhyay descobriram que o fenbendazol perturba a integridade estrutural das células cancerígenas e o sistema de processamento de resíduos [1]. Também afecta a forma como estas células consomem glicose para obter energia, transferindo uma proteína chamada p53, o que é importante porque a p53 desempenha um papel fundamental no controlo da morte celular. O Fenbendazol transloca a p53 para as mitocôndrias da célula e reduz a captação de glicose pelas células cancerosas, suprimindo a sua sobrevivência e crescimento. Uma vantagem significativa do fenbendazol é o seu modo de ação único. Tem como alvo um local específico (o local de ligação da colchicina) nas células cancerígenas, ajudando a evitar o problema comum de resistência aos medicamentos observado com muitas terapias anticancerígenas [1]. Além disso, o fenbendazol não interage com a glicoproteína-P (P-gp), uma molécula frequentemente responsável pela resistência das células cancerosas à terapêutica. Esta caraterística torna potencialmente o fenbendazol uma opção mais segura e mais eficaz na luta contra o cancro.

Além disso, num estudo que avaliou o papel do fenbendazol na investigação sobre o cancro, este agente antiparasitário demonstrou ter o potencial de suprimir o crescimento dos tumores quando utilizado em conjunto com vitaminas. Numa experiência envolvendo ratinhos SCID com enxertos de linfoma humano, os ratinhos alimentados com uma dieta contendo fenbendazol e vitaminas adicionais mostraram uma supressão significativa do crescimento tumoral em comparação com os grupos de controlo [3]. Este resultado sugere um possível efeito sinérgico, salientando a necessidade de mais investigação sobre os mecanismos subjacentes a esta interação. Além disso, um outro estudo realizado por Park em 2022, centrado em células de cancro do fígado em ratos, mostrou que o fenbendazol ataca especificamente as células que se estão a dividir e a crescer [4]. Faz com que estas células sofram uma morte celular programada, deixando intactas as células normais que não se dividem. Esta ação selectiva faz do fenbendazol uma potencial terapia orientada para o cancro, reduzindo os danos nas células saudáveis. Com base nestes resultados, tais como a sua capacidade de interferir com o crescimento, o consumo de energia e os mecanismos de sobrevivência das células cancerosas, combinados com efeitos secundários mínimos e evitando as vias típicas de resistência aos medicamentos, o fenbendazol é um candidato promissor para a futura investigação e terapia do cancro.

Um outro estudo realizado por Peng et al em 2022 investigou o potencial terapêutico do fenbendazol e do seu derivado, o análogo 6, contra as células cancerígenas [5]. Verificaram que o análogo 6 apresentava uma maior sensibilidade no combate às células HeLa do cancro do colo do útero humano em comparação com o seu composto de origem, o fenbendazol. Através de uma investigação pormenorizada do mecanismo de ação, foi referido que ambos os compostos induziram o stress oxidativo, aumentando a acumulação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) [5]. Activaram a via de sinalização p38-MAPK e desempenharam um papel fundamental na interferência com a proliferação (crescimento) das células HeLa. Além disso, ambos os fármacos promoveram a apoptose (morte celular programada) e interferiram significativamente com o metabolismo energético e suprimiram a capacidade de migração e invasão das células. Além disso, o análogo 6 foi menos tóxico para as células normais, mantendo uma potente atividade antitumoral [5]. Estes resultados realçam o potencial de reorientação do fenbendazol e dos seus derivados como agentes anticancerígenos eficazes com efeitos secundários limitados. Num outro estudo, o mebendazol e o fenbendazol apresentaram resultados significativos contra gliomas em cães. Um estudo de Lai et al. (2017) demonstra os seus efeitos antitumorais significativos, com o mebendazol a apresentar concentrações inibitórias médias (IC50) particularmente baixas em três linhas celulares de glioma canino [6]. Embora ligeiramente menos potente, o fenbendazol também inibiu eficazmente o crescimento das células cancerosas sem prejudicar os fibroblastos caninos saudáveis, sugerindo um bom potencial terapêutico. Ambas as substâncias romperam os microtúbulos das células cancerosas, o que provavelmente contribui para a sua capacidade de atingir e destruir as células do glioma [6].

Além disso, um estudo de Park et al. (2019) investigou os efeitos do fenbendazol para além dos seus conhecidos usos antiparasitários, particularmente as suas propriedades antitumorais e anti-inflamatórias [7]. Estudos em células porcinas revelaram que o fenbendazol reduz significativamente o crescimento celular, mesmo em doses baixas. Induz a apoptose afectando as mitocôndrias, perturbando o equilíbrio do cálcio e alterando os genes associados à morte celular. Ao analisar as principais proteínas de sinalização, o estudo também relatou como o fenbendazol interferiu nos processos de crescimento e morte celular, particularmente durante os estágios iniciais da gravidez [7]. Innе estudo de Han e Joo (2020) investiga o potencial do fenbendazol contra a leucemia, centrando-se nos seus efeitos nas células de leucemia HL-60 e no papel das espécies reactivas de oxigénio (ROS) [8]. O Fenbendazol mostrou uma atividade antitumoral significativa, reduzindo a viabilidade celular e induzindo a apoptose nestas células. É de salientar que este efeito foi exacerbado com doses mais elevadas, perturbando especificamente a função mitocondrial e aumentando os marcadores de morte celular. O estudo também mostrou que o bloqueio da produção de ROS reduziu o efeito do fenbendazol, destacando o papel fundamental das ROS no seu mecanismo anticancerígeno [8]. Estes resultados revelam o potencial promissor do fenbendazol como tratamento para a leucemia e abrem caminho a mais investigação sobre as suas aplicações na terapia do cancro.

Além disso, um estudo recente de Park et al. investigou o potencial do fenbendazol no tratamento do cancro colorrectal que já não responde à quimioterapia padrão [9]. Os investigadores descobriram que o fenbendazol era particularmente eficaz contra as células do cancro colorrectal resistentes ao medicamento 5-fluorouracil. Actua promovendo a morte celular e interrompendo a divisão celular, tanto nas células cancerosas normais como nas resistentes [9]. Curiosamente, parecia afetar as células resistentes através de vias diferentes das não resistentes, incluindo a redução da auto-purificação celular e o aumento de um tipo de morte celular chamado ferroptose. O estudo sugere que o fenbendazol pode oferecer uma nova abordagem para o tratamento do cancro colorrectal difícil de tratar, visando mecanismos específicos de crescimento e sobrevivência das células cancerosas. Um estudo efectuado por Chang et al. (2023) explorou o potencial do fenbendazol no tratamento do cancro do ovário, uma doença multirresistente [10]. Apesar das propriedades anticancerígenas significativas do fenbendazol, a sua fraca solubilidade em água limitava a sua utilização. A equipa resolveu este problema embalando o fenbendazol em nanopartículas pequenas e inovadoras, o que permitiu uma melhor administração no organismo e um tratamento mais eficaz do cancro do ovário. Verificou-se que as nanopartículas retardam significativamente o crescimento das células cancerosas e reduzem o tamanho do tumor em modelos animais [10], sugerindo um novo agente terapêutico promissor para o cancro do ovário e, potencialmente, para outros cancros difíceis de tratar. 

Além disso, outro estudo realizado por He et al. (2017) investigou o efeito do fenbendazol na leucemia mieloide crónica (LMC) utilizando células K562 para compreender o seu potencial como tratamento para a LMC [11]. Foram realizados vários ensaios, incluindo o ensaio CCK-8 para a viabilidade celular, a exclusão do azul de Tripan para o crescimento celular, a citometria de fluxo para a análise do ciclo celular e o Western blot para as alterações proteicas. O estudo mostrou que o fenbendazol parou especificamente o crescimento de certas células leucémicas sem prejudicar as células saudáveis [11]. Também fez com que estas células leucémicas parassem de se dividir e levou a uma quebra do seu processo normal de divisão celular, como demonstrado por núcleos celulares invulgares e alterações nos marcadores indicativos da divisão celular. Estes resultados sugerem que o fenbendazol pode ser um tratamento mais seguro e orientado para a leucemia mieloide crónica (LMC), merecendo mais investigação sobre o seu efeito e potencial utilização no tratamento do cancro. Um estudo efectuado por Sung et al. investigou a utilização combinada de fenbendazol e paclitaxel (PA), um medicamento anticancerígeno comummente utilizado, contra células de leucemia [12]. Verificaram que esta combinação reduziu significativamente o crescimento das células leucémicas mais do que cada medicamento isoladamente. Aparentemente, este efeito reforçado pode ser devido a um aumento das espécies reactivas de oxigénio (ROS), um tipo de molécula que pode danificar as células [12], sugerindo uma nova forma de estes medicamentos poderem trabalhar em conjunto para combater o cancro. Estes resultados sugerem que a utilização de fenbendazol com terapias anticancerígenas estabelecidas, como a AP, poderia melhorar os resultados dos doentes com leucemia, oferecendo uma nova abordagem ao tratamento do cancro nos centros oncológicos. 

Além disso, um estudo realizado por Kim et al. investigou os efeitos anticancerígenos do fenbendazol em células cancerígenas de melanoma oral em cães [13]. Os investigadores trataram cinco linhas celulares de melanoma com diferentes concentrações de fenbendazol e avaliaram os efeitos sobre a viabilidade celular, a progressão do ciclo celular e a rutura dos microtúbulos utilizando vários ensaios. Os resultados mostraram que o tratamento com fenbendazol levou a uma diminuição da viabilidade celular dependente da dose, com a viabilidade celular a diminuir significativamente a 100 μM de fenbendazol [13]. Além disso, as células sofreram uma paragem acentuada na fase G2/M, particularmente evidente na linha celular UCDK9M5 com doses mais elevadas de fenbendazol. Além disso, a análise Western blot revelou um aumento dos marcadores de apoptose e a microscopia de imunofluorescência indicou uma rutura significativa dos microtúbulos e sinais de fuga mitótica [13]. O estudo concluiu que o fenbendazol foi eficaz contra o cancro melanoma canino, reduzindo a viabilidade celular, causando paragem do ciclo celular, induzindo a morte celular e danificando as estruturas celulares. No entanto, é necessária uma investigação mais pormenorizada e estudos em animais para confirmar todo o seu potencial no tratamento do cancro do melanoma canino e de outros cancros. Um estudo realizado por Noha et al. investigou a utilização do fenbendazol como potencial tratamento do cancro do ovário [14]. Os investigadores testaram os seus efeitos nas células cancerosas do ovário e nas células normais em laboratório e, em seguida, estudaram o seu funcionamento em modelos animais de cancro do ovário. Os resultados mostraram que o fenbendazol era capaz de parar o crescimento tanto das células cancerosas como das normais em laboratório, o que sugere que não visa especificamente as células cancerosas. Em testes com animais, a administração do medicamento por via oral ou diretamente no abdómen, mesmo em doses elevadas, não resultou numa diferença significativa no tamanho do tumor [14]. No entanto, quando administrado através de uma veia de ácido poli(lático-glicólico) (PLGA), reduziu visivelmente o tamanho do tumor sem causar danos aos animais. Estes resultados sugerem que, embora o fenbendazol possa ser promissor no tratamento do cancro do ovário, o seu sucesso depende em grande medida da forma como é administrado ou absorvido na corrente sanguínea. 

Além disso, um estudo realizado por Jung et al. investigou os efeitos do fenbendazol nas células de linfoma do ratinho EL-4 em comparação com as células normais do baço [15]. Verificaram que o fenbendazol danificou significativamente as células do linfoma, especialmente em concentrações mais elevadas, com uma diminuição observada em 52%. Em contraste, as células normais do baço mostraram apenas uma ligeira diminuição da saúde. As células do linfoma tratadas com fenbendazol também sofreram maior stress oxidativo e danos mitocondriais, levando à morte celular. Além disso, o fenbendazol fez com que as células do linfoma ficassem presas numa parte do ciclo celular em que não se podiam dividir, levando à morte celular. Estes efeitos não foram observados em células normais do baço [15]. Estes resultados sugerem que o fenbendazol pode ser uma opção valiosa de tratamento do cancro que minimiza os danos no sistema imunitário, mas é necessária mais investigação para compreender plenamente o seu potencial e a sua potencial utilização no tratamento de doentes. Um estudo realizado por Semkova et al. teve como objetivo testar se o fenebendazol poderia danificar as células cancerosas sem afetar as células normais da mama [16]. O estudo incluiu três linhas celulares diferentes: MCF-10A (células mamárias normais), MCF7 (uma forma menos agressiva de células de cancro da mama) e MDA-MB-231 (células agressivas de cancro da mama triplo-negativo). O estudo demonstrou que as células MDA-MB-231 eram particularmente susceptíveis aos danos induzidos pelo fenbendazol através do stress oxidativo, mais do que as células MCF-7. Por outro lado, o fenbendazol parecia proteger as células normais da mama (MCF-10A) através da redução do stress oxidativo [16]. Os diferentes efeitos do fenbendazol nestas linhas celulares sugerem que oferece uma ação orientada contra as células agressivas do cancro da mama, protegendo simultaneamente as células normais. As diferentes respostas das células cancerosas e normais ao fenbendazol justificam estudos adicionais para otimizar a sua utilização na terapia do cancro. 

Além disso, um estudo efectuado por Florio et al. relatou um potencial anticancerígeno significativo de uma formulação de nanopartículas de fenbendazol [17]. Testaram nanopartículas de fenbendazol em células de cancro da próstata em laboratório, examinando os seus efeitos na sobrevivência das células cancerosas, no stress oxidativo e na capacidade de impedir a propagação do cancro. Os resultados mostraram que a nova formulação de fenbendazol era mais tóxica para as células cancerosas da próstata, aumentava o stress oxidativo de forma mais eficaz e inibia mais o movimento das células cancerosas do que o fenbendazol isolado ou o fenbendazol com nanopartículas não modificadas [17]. Os resultados sugerem que a nanotecnologia pode ultrapassar os desafios de solubilidade e acessibilidade do fenbendazol, aumentando os efeitos anticancerígenos. Do mesmo modo, Esfahani et al. desenvolveram um tipo especial de nanopartículas revestidas com PEG (PEG-MCM) para a administração direta de fenbendazol às células cancerosas, tornando-o mais solúvel e acessível para combater o cancro [18]. Estudaram a eficácia com que estas nanopartículas podiam matar as células cancerosas da próstata em pratos de laboratório, observando os seus efeitos na sobrevivência e proliferação das células e a sua capacidade de produzir espécies reactivas de oxigénio (ROS) e impedir a proliferação celular. Verificaram que a nova formulação de nanopartículas com fenbendazol reduziu significativamente o movimento celular e foi mais eficaz na destruição de células cancerígenas do que o fenbendazol isolado ou o fenbendazol carregado em nanopartículas nãoPEGiladas [18]. Além disso, aumentou a produção de ROS, o que ajuda a matar as células cancerígenas. Os autores concluíram que este método inovador de utilização de nanopartículas carregadas com fenbendazol é promissor no tratamento do cancro da próstata, uma vez que permite uma entrega mais eficaz do fenbendazol às células cancerígenas, aumentando a sua capacidade de as matar e impedindo a sua propagação.

Além disso, um estudo realizado por Mukhopadhyay et al. indicou que o fenbendazol interfere com a estrutura e o crescimento das células cancerígenas de várias formas [19]. Interfere com os blocos de construção celular, ativa os processos de morte celular e corta o acesso das células cancerosas a uma fonte de energia. Ao contrário dos medicamentos que visam uma única via e podem tornar-se menos eficazes ao longo do tempo, o fenbendazol actua em várias frentes, oferecendo esperança de melhores resultados e menor resistência aos medicamentos. Estudos demonstram que o fenbendazol pode atacar as células cancerosas do pulmão, stressá-las, parar o seu crescimento e matá-las sem prejudicar as células saudáveis [19], o que o torna uma terapia promissora de largo espetro contra o cancro que merece ser estudada mais aprofundadamente. Num outro estudo realizado por Aycock-Williams et al, foram investigados os efeitos anticancerígenos do fenbendazol e do succinato de vitamina E (VES) contra as células cancerígenas da próstata [20]. O estudo mostrou que o fenbendazol sozinho inibia o crescimento das células cancerosas mais rapidamente do que o VES, tanto nas células cancerosas da próstata humana como nas do rato. No entanto, quando utilizados em conjunto em doses mais baixas, o fenbendazol e o VES bloquearam significativamente o crescimento celular, para além dos seus efeitos separados, a partir do terceiro dia de tratamento [20]. Este potente efeito combinado, que conduz à morte celular por apoptose, sugere uma nova opção de tratamento para o cancro da próstata. É importante notar que os melhores resultados foram obtidos com 25 µg/ml de VES e 14 ng/ml de fenbendazol em conjunto. A combinação foi segura em ratos normais, não causando anomalias ou alterações na próstata, o que sugere que esta pode ser uma abordagem segura e eficaz para a terapia do cancro da próstata.

Além disso, Mrkvová et al. revelaram que os anti-helmínticos habitualmente utilizados, em especial o albendazol e o fenbendazol, podem ter potencial no tratamento do cancro [21]. Relataram que tanto o albendazol como o fenbendazol aumentavam a atividade da p53, um interveniente fundamental na prevenção do cancro, e a sua via crítica que repara os danos no ADN e interrompe o ciclo celular durante o stress, revertendo potencialmente a capacidade do tumor para suprimir esta proteína. É importante notar que estes medicamentos conduziram a uma redução significativa da viabilidade das células cancerosas e induziram um estado de catástrofe mitótica, perturbando a capacidade das células cancerosas de se dividirem corretamente e conduzindo à morte celular [21]. Estes resultados sublinham o potencial de reorientação dos medicamentos antitumorais como terapias anticancerígenas, particularmente para tumores resistentes às terapias actuais, explorando a capacidade dos medicamentos para reativar a via do p53. Além disso, um estudo de Rena et al. investigou os benzimidazóis como tratamento para o glioma [22]. Identificaram o flubendazol, o mebendazol e o fenbendazol como tendo uma atividade potente contra as células GBM, tanto em pratos de laboratório como em modelos animais. Estes medicamentos foram eficazes na paragem do crescimento, migração e invasão das células GBM e na alteração de marcadores importantes associados à propagação da doença e à resistência aos medicamentos [22]. Estes fármacos podem interromper o ciclo celular nas células GBM, forçando-as a um estado em que não se podem dividir e induzindo a morte celular através de mecanismos que envolvem vias inflamatórias e mitocondriais. É importante salientar que o flubendazol foi testado em ratinhos e demonstrou reduzir com segurança o crescimento do tumor.

Benefício surpreendente do fenbendazol na regeneração da medula espinal

Os investigadores descobriram também que o fenbendazol apresentava benefícios inesperados na recuperação de lesões da espinal medula (SCI). Num estudo realizado por Yu et al, ratinhos fêmeas C57BL/6 tratados com fenbendazol durante quatro semanas antes de sofrerem uma lesão moderada da medula espinal apresentaram melhorias significativas nos movimentos e na proteção dos nervos [23]. O Fenbendazol foi administrado numa dose de aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal/dia. Os ratos apresentaram capacidades locomotoras melhoradas e uma melhor preservação do tecido da medula espinal em comparação com os que não foram tratados com fenbendazol. Os efeitos positivos são atribuídos à capacidade do fenbendazol de modular a resposta imunitária, particularmente através da redução da proliferação de linfócitos B, o que, por sua vez, reduz os auto-anticorpos nocivos que podem agravar os resultados da SCI [23]. Este estudo não só destaca o papel do medicamento na redução dos danos imunomediados após a LME, mas também aponta para a importância de explorar terapias não convencionais na investigação médica.

Fenbendazol mostra-se promissor contra o vírus do herpes bovino

O estudo revelou que o fenbendazol apresentava poderosas propriedades antivíricas, particularmente contra o vírus do herpes bovino 1 (BoHV-1) [24]. O tratamento de culturas celulares e a análise avançada de genes e proteínas foram utilizados para avaliar o efeito do fenbendazol na infeção pelo BoHV-1. O Fenbendazol impediu eficazmente a infeção pelo BoHV-1 em células MDBK de uma forma dependente da dose e bloqueou diferentes fases do ciclo de vida viral. Especificamente, interferiu com processos precoces e tardios da replicação viral e interferiu com genes virais chave e com a produção de proteínas essenciais para o desenvolvimento do BoHV-1 [24]. É importante notar que estas actividades antivíricas não afectaram a via de sinalização celular PLC-γ1/Akt, indicando que o fenbendazol visa seletivamente o vírus. Este estudo destaca o potencial do fenbendazol para além do tratamento antiparasitário, sugerindo que poderia ser transformado para aplicações terapêuticas mais amplas, incluindo o combate a infecções virais.

Potencial do fenbendazol no tratamento da asma

Os investigadores descobriram também que o fenbendazol afectava as respostas asmáticas em ratos. Num estudo realizado por Cai et al, foram investigados os efeitos do fenbendazol nos principais marcadores da asma, incluindo a eosinofilia pulmonar, a IgG1 específica do antigénio e as citocinas Th2, como a IL-5 e a IL-13 [25]. O Fenbendazol reduziu significativamente a eosinofilia pulmonar, os níveis de IgG1 específica do antigénio e a produção de citocinas Th2, indicando um potencial efeito terapêutico na asma. Além disso, as células tratadas com fenbendazol apresentaram uma proliferação reduzida e uma produção reduzida de IL-5, IL-13, juntamente com marcadores de ativação reduzidos nas células imunitárias, sugerindo um efeito direto do fenbendazol nas respostas mediadas por Th2 [25]. As reduções na eosinofilia e nas respostas Th2 foram observadas mesmo quatro semanas após o fim do tratamento com fenbendazol, indicando benefícios a longo prazo. Estes resultados destacam a capacidade do fenbendazol para modular as respostas imunitárias relacionadas com a asma, oferecendo potencialmente uma nova perspetiva sobre o tratamento de doenças mediadas por Th2, como a asma.

O papel do fenbendazol na osteomielite

Um estudo recente de Park, S.R., e Joo, H.G., centrou-se na capacidade do fenbendazol para aliviar a inflamação nas células da medula óssea (BMs) induzida por lipopolissacárido (LPS), um composto que simula uma inflamação semelhante à osteomielite em condições laboratoriais [26]. Verificaram que o fenbendazol reduziu significativamente a atividade metabólica e o potencial da membrana mitocondrial (MMP) em BMs tratadas com LPS, indicando a sua eficácia contra a inflamação. Além disso, o tratamento levou a uma redução do número de células viáveis, sugerindo a capacidade do fenbendazol para induzir a apoptose e a necrose celular em BMs inflamadas [26]. Estes resultados propõem que o fenbendazol pode ser um agente anti-inflamatório potente, oferecendo uma nova via terapêutica para tratar a inflamação associada à medula óssea.

Fenbendazol contra a equinococose vesicular

Os investigadores referiram que o fenbendazol pode ser uma nova opção de tratamento eficaz para a equinococose alveolar (EA), uma infeção parasitária grave nos seres humanos [27]. Os tratamentos actuais, como o albendazol ou o mebendazol, estão associados a alguns inconvenientes, como os custos elevados, a necessidade de medicação para toda a vida e o risco de recorrência. Küster, T., Stadelmann, B., Aeschbacher, D., e Hemphill, A. realizaram um estudo experimental sobre o tratamento de ratinhos infectados com EA com fenebendazol e obtiveram resultados comparáveis aos do albendazol [27]. Verificaram que os ratinhos tratados com fenbendazol apresentaram uma redução significativa do peso do parasita, semelhante à dos tratados com albendazol, sem efeitos adversos. É importante salientar que o fenbendazol causou alterações estruturais no parasita, afectando os microtrichia, as estruturas minúsculas necessárias para a fixação do parasita e a absorção de nutrientes. Estes resultados realçam o potencial do fenbendazol como uma alternativa económica e eficiente à quimioterapia com AE.

Fenbendazol vs. Mebendazol na infeção por aveia

Os investigadores compararam a eficácia do Fenbendazolu e do Mebendazol com um placebo no tratamento da infeção por traça (Enterobius vermicularis) num estudo que envolveu 72 participantes com mais de cinco anos de idade [28]. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia destes medicamentos, excluindo as pessoas com problemas de saúde graves ou com tratamento antiparasitário recente. O Fenbendazol, conhecido pela sua segurança e ampla atividade contra nemátodos em animais, foi testado em humanos após resultados promissores contra vários parasitas em diferentes doses em estudos anteriores. Os participantes receberam um comprimido de 100 mg de fenbendazol, mebendazol ou placebo, de 12 em 12 horas, após as refeições, durante um dia. A presença de ovos de traça foi confirmada utilizando o método de esfregaço de Graham antes do tratamento, e os exames fecais verificaram a presença de outros parasitas. Os resultados mostraram que tanto o fenbendazol como o mebendazol foram significativamente superiores ao placebo no tratamento de infecções por vermes, tendo 20 doentes tratados com fenbendazol e 17 com mebendazol obtido uma recuperação total. Ambos os medicamentos também foram eficazes no alívio de sintomas como prurido anal e dor abdominal, sendo o fenbendazol ligeiramente superior ao mebendazol em alguns casos [28]. Os efeitos secundários foram ligeiros, incluindo uma sensação de ardor durante a micção e vermelhidão anal em alguns receptores de fenbendazol, mas não exigiram a interrupção do tratamento. O estudo conclui que tanto o fenbendazol como o mebendazol são seguros e eficazes no tratamento de infecções por vermes, apoiando a utilização potencial do fenbendazol em seres humanos.

Dosagem de Fenbendazol para o cancro e outras doenças

A utilização de fenbendazol em seres humanos, inspirada na alegação de Joe Tippens (o protocolo Joe Tippens) para curar o seu cancro do pulmão, envolve um regime de dosagem de 222 mg por dia durante três dias consecutivos, seguido de um intervalo de quatro dias. Este regime fazia parte de uma terapia combinada que incluía também curcumina (600 mg por dia) e óleo de canabidiol (25 mg por dia) [2]. É importante consultar sempre o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Outros estudos clínicos que testaram a eficácia do fenbendazol em seres humanos mostraram que uma dose única de 200 mg era eficaz contra Ascaris, enquanto que doses mais elevadas (até 1000 mg) eram necessárias para infecções por lombrigas e tricomoníase. Em particular, doses de 1,0 g e 1,5 g por pessoa foram eficazes contra Ascaris e proporcionaram reduções significativas na contagem de ovos de lombrigas e bons resultados contra a tricomoníase [28, 30].

Em animais, o fenbendazol numa dose de 50 mg/kg uma vez por dia durante três dias erradicou eficazmente alguns parasitas, incluindo Giardia duodenalis, Cystoisospora spp., Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostomidae, Trichuris vulpis, Taenidae e Dipylidium caninum. Entre outros agentes antiparasitários, o fenbendazol mostrou a maior eficácia contra infecções por Taenidae, atingindo uma taxa de sucesso de 90-100% [31].

Relativamente à segurança e aos efeitos secundários do fenbendazol no ser humano, o medicamento é geralmente bem tolerado em vários estudos clínicos. Além disso, com base em estudos em animais, na utilização veterinária e na utilização humana atual, raramente causa efeitos adversos. Os efeitos secundários mais frequentemente notificados são ligeiros e incluem perturbações gastrointestinais, como náuseas, diarreia e desconforto abdominal. Estes efeitos secundários desaparecem normalmente por si só, sem necessidade de intervenção médica, o que faz do fenbendazol uma opção potencialmente segura para o tratamento de certas infecções parasitárias nos seres humanos, embora a sua utilização e dosagem no tratamento do cancro, popularizada por alegações anedóticas, continue a ser controversa e não esteja clinicamente aprovada.

Metabolismo do fenbenzadol

Em estudos recentes, os investigadores aprenderam mais sobre a forma como o organismo processa o fenbendazol [29]. Pela primeira vez, descobriram quais as enzimas específicas, denominadas CYP2J2 e CYP2C19, que são fundamentais para transformar o fenbendazol na sua forma ativa, fazendo-o funcionar melhor. Nas suas experiências, descobriram que a CYP2C19 e a CYP2J2 efectuavam esta transformação muito melhor do que as outras enzimas. Testaram isto ainda mais analisando amostras de fígado de humanos e confirmaram que estas duas enzimas são, de facto, as principais ajudantes no metabolismo do fenbendazol [29]. Esta descoberta é muito importante porque nos ajuda a compreender exatamente como o fenbendazol funciona dentro do organismo. Este conhecimento pode ajudar os médicos a prever a forma como o medicamento pode interagir com outros medicamentos e como pode atuar de forma diferente em pessoas diferentes. Isto pode levar a formas melhores e mais personalizadas de utilizar o medicamento para combater infecções parasitárias e outras doenças.

Resumo

Em resumo, estas descobertas realçam o potencial não convencional mas promissor do fenbendazol, um medicamento inicialmente utilizado para combater infecções parasitárias, para uma variedade de aplicações terapêuticas para além da sua utilização tradicional. Os investigadores exploraram utilizações para o fenbendazol que vão desde o tratamento do cancro e as capacidades antivirais até aos seus efeitos nas respostas inflamatórias e nas vias metabólicas, revelando uma gama de aplicações impressionantemente vasta. Na Coreia do Sul, doentes com cancro relataram experiências positivas com o fenbendazol, observando melhorias na sua condição física e sugerindo o seu potencial como tratamento alternativo do cancro. Numerosos estudos em animais e em laboratório demonstraram a sua atividade anticancerígena selectiva, nomeadamente a sua capacidade para perturbar a dinâmica dos microtúbulos e induzir a paragem do ciclo celular e a apoptose nas células cancerígenas sem afetar significativamente as células normais. Esta citotoxicidade selectiva, juntamente com a capacidade do fenbendazol para modular as respostas imunitárias e potencialmente reduzir a inflamação, evidenciam a sua versatilidade terapêutica. Além disso, a reaplicação do fenbendazol à terapia do cancro é ainda apoiada pela sua combinação com succinato de vitamina E (VES) para aumentar a eficácia antitumoral, particularmente em modelos de cancro da próstata, onde os efeitos sinérgicos inibiram significativamente a proliferação de células cancerígenas. Esta abordagem combinada, juntamente com o potencial antiviral do fenbendazol contra o vírus do herpes bovino e a potencial redução da inflamação na medula óssea, indica um amplo espetro de benefícios terapêuticos. Além disso, o sucesso do fenebendazol na superação da quimio-resistência no cancro colorrectal e na recuperação de lesões da espinal medula demonstra a sua versatilidade em muitas áreas da medicina. Estas realizações reforçam ainda mais a sua reputação como agente terapêutico amplamente utilizado.

Além disso, a sua eficácia no tratamento da equinococose vesicular, das infecções por vermes e o seu papel no metabolismo envolvendo as enzimas CYP2J2 e CYP2C19 revelam o seu extenso perfil farmacológico. No seu conjunto, estes estudos revelam o potencial do fenbendazol para tratar uma variedade de problemas de saúde e salientam a necessidade de mais investigação e ensaios clínicos para explorar plenamente o seu potencial terapêutico. À medida que a comunidade médica continua a explorar medicamentos com novas aplicações, o fenbendazol destaca-se como um composto promissor para futuras terapias contra o cancro, infecções parasitárias e outras. Representa um potencial significativo no desenvolvimento de estratégias terapêuticas. Para os doentes que procuram opções alternativas ou complementares, o fenbendazol oferece um raio de esperança.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito com o objetivo de educar e sensibilizar para a substância em causa. É importante notar que a substância em causa é uma substância e não um produto específico. As informações contidas no texto baseiam-se em estudos científicos disponíveis e não se destinam a servir de aconselhamento médico ou a promover a automedicação. O leitor é aconselhado a consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

Fontes

1. Dogra, N., Kumar, A., & Mukhopadhyay, T. (2018). Fenbendazol atua como um agente desestabilizador moderado de microtúbulos e causa a morte de células cancerosas modulando várias vias celulares. Científico relatórios, 8(1), 11926. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30158-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6085345/

1A. Sultana, T., Jan, U., Lee, H., Lee, H. e Lee, J.I., 2022 Reposicionamento excecional do desparasitante para cães:

Febre Fenbendazol. Questões actuais em Biologia Molecular, 44(10), pp.4977-4986. https://www.mdpi.com/1467-3045/44/10/338

2. Song, B., Kim, K.J. e Ki, S.H., 2022. Experiência e percepções de anti-helmínticos não sujeitos a receita médica para tratamentos de cancro entre doentes com cancro na Coreia do Sul: um inquérito transversal. Plos one, 17(10), p.e0275620. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0275620
3. Gao, P., Dang, C.V. e Watson, J., 2008: efeito antitumorigénico inesperado do fenbendazol quando combinado com vitaminas suplementares. Jornal da Associação Americana de Ciência de Animais de Laboratório, 47(6), pp.37-40. https://www.ingentaconnect.com/content/aalas/jaalas/2008/00000047/00000006/art00006
4. Park, D., 2022. Fenbendazol suprime o crescimento e induz a apoptose de células de carcinoma hepatocelular H4IIE de crescimento ativo através da paragem do ciclo celular mediada por p21. Boletim Biológico e Farmacêutico, 45(2), pp.184-193. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/45/2/45_b21-00697/_article/-char/ja/
5. Peng, Y., Pan, J., Ou, F., Wang, W., Hu, H., Chen, L., Zeng, S., Zeng, K. e Yu, L., 2022. Fenbendazol e o seu análogo sintético interferem com a proliferação e o metabolismo energético das células HeLa através da indução de stress oxidativo e da modulação da via MEK3/6-p38-MAPK. Interacções químico-biológicas, 361, p.109983. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009279722001880
6. Lai, S.R., Castello, S.A., Robinson, A.C. e Koehler, J.W., 2017. Efeitos anti-tubulina in vitro do mebendazol e do fenbendazol em células de glioma canino. Oncologia veterinária e comparada, 15(4), pp.1445-1454. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/vco.12288
7. Park, H., Lim, W., You, S. e Song, G., 2019. Fenbendazol induz a apoptose das células epiteliais e trofoblásticas do lúmen uterino porcino durante o início da gravidez. Ciência do ambiente total, 681, pp.28-38. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0048969719321400
8. Han, Y. e Joo, H.G., 2020. Envolvimento de espécies reactivas de oxigénio na atividade anticancerígena do fenbendazol, um anti-helmíntico benzimidazol. Jornal Coreano de Investigação Veterinária, 60(2), pp.79-83. https://www.kjvr.org/journal/view.php?doi=10.14405/kjvr.2020.60.2.79
9. Park, D., Lee, J.H. e Yoon, S.P., 2022. Efeitos anticancerígenos do fenbendazol em células de cancro colorrectal resistentes ao 5-fluorouracil. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology: Jornal Oficial da Sociedade Coreana de Fisiologia e da Sociedade Coreana de Farmacologia, 26(5), p.377. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9437363/
10. Chang, C. S., Ryu, J. Y., Choi, J. K., Cho, Y. J., Choi, J. J., Hwang, J. R., Choi, J. Y., Noh, J. J., Lee, C. M., Won, J. E., Han, H. D., & Lee, J. W. (2023). Efeito anticancerígeno de nanopartículas de PLGA incorporadas com fenbendazol no cancro do ovário. Jornal de oncologia ginecológica, 34(5), e58. https://doi.org/10.3802/jgo.2023.34.e58 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10482585/
11. HE, L., Shi, L., Gong, R., DU, Z., GU, H. e Lü, J., 2017. Efeito inibidor do fenbendazol na proliferação de células K562 da leucemia mielogénica crónica humana. Jornal Chinês de Fisiopatologia, pp.1012-1016. https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/wpr-612833
12. Sung, J.Y. e Joo, H.G., 2021. Efeitos anticancerígenos da combinação de Fenbendazol e Paclitaxel em células HL-60.  Vet. Medicina, 45, pp.13-17. https://www.e-sciencecentral.org/upload/jpvm/pdf/jpvm-2021-45-1-13.pdf
13. Kim, S., Perera, S.K., Choi, S.I., Rebhun, R.B. e Seo, K.W., 2022. Paragem G2/M e deslizamento mitótico induzido por fenbendazol em células de melanoma canino. Medicina e ciências veterinárias, 8(3), pp.966-981. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/vms3.733
14. Noh, J.J., Cho, Y.J., Choi, J.J., Shim, J.I. e Lee, Y.Y., 2021. Efeitos diferenciais do fenbendazol por via de administração como medicamento anticancerígeno no cancro do ovário epitelial humano. 대한부인종양학회 학술대회지, 36, pp.244-245. https://kiss.kstudy.com/Detail/Ar?key=3889843
15. Jung, H., Lee, Y.J. e Joo, H.G., 2023 - Efeitos citotóxicos diferenciais do fenbendazol nas células EL-4 do linfoma do rato e nas células do baço. Jornal Coreano de Investigação Veterinária, 63(1). https://www.kjvr.org/journal/view.php?number=3907
16. Semkova, S., Nikolova, B., Tsoneva, I., Antov, G., Ivanova, D., Angelov, A., Zhelev, Z. e Bakalova, R., 2023. Atividade anticancerígena mediada por redox do fármaco antiparasitário Fenbendazol em células de cancro da mama triplo-negativas. Investigação anticancerígena, 43(3), pp.1207-1212. https://ar.iiarjournals.org/content/43/3/1207.abstract
17. Florio, R., Carradori, S., Veschi, S., Brocco, D., Di Genni, T., Cirilli, R., Casulli, A., Cama, A. e De Lellis, L., 2021. Screening of benzimidazole-based anthelmintics and their enantiomers as repurposed drug candidates in cancer therapy. Produtos farmacêuticos, 14(4), p.372. https://www.mdpi.com/1999-4923/14/4/884
18. Esfahani, M.K.M., Alavi, S.E., Cabot, P.J., Islam, N. e Izake, E.L., 2021. Nanopartículas de sílica mesoporosa PEGylated (MCM-41): Um transportador promissor para a entrega direcionada de fenbendazol em células de câncer de próstata. Produtos farmacêuticos, 13(10), p.1605. https://www.mdpi.com/1999-4923/13/10/1605
19. Mukhopadhyay, T., Fenbendazol actua como um agente desestabilizador moderado dos microtúbulos e provoca a morte das células cancerosas através da modulação de múltiplas vias celulares. https://drjohnson.com/wp-content/uploads/2023/10/Fenbendazol-acts-as-a-moderate-microtubule-destabilizing-agent-and-causes-cancer-cell-death-by-modulating-multiple-cellular-pathways.pdf
20. Aycock-Williams, A., Pham, L., Liang, M., Adisetiyo, H.A., Geary, L.A., Cohen, M.B., Casebolt, D.B. e Roy-Burman, P., 2011. Effects of fenbendazol and vitamin E succinate on the growth and survival of prostate cancer cells (Efeitos do fenbendazol e do succinato de vitamina E no crescimento e sobrevivência das células cancerígenas da próstata). J Cancer Res Exp Oncol, 3(9), pp.115-121. https://prairiedoghall.com/wp-content/uploads/2020/05/Effects_of_fenbendazol_and_vitamin_E_succinate_on.pdf
21. Mrkvová, Z., Uldrijan, S., Pombinho, A., Bartůněk, P. e Slaninová, I., 2019. benzimidazóis regulam negativamente Mdm2 e MdmX e ativam p53 em células tumorais com superexpressão de MdmX. Moléculas, 24(11), p.2152. https://www.mdpi.com/1420-3049/24/11/2152
22. Ren, L.W., Li, W., Zheng, X.J., Liu, J.Y., Yang, Y.H., Li, S., Zhang, S., Fu, W.Q., Xiao, B., Wang, J.H. e Du, G.H., 2022. Os benzimidazóis induzem apoptose e piroptose simultâneas de células de glioblastoma humano através da paragem do ciclo celular. Ata Pharmacologica Sinica, 43(1), pp.194-208. https://www.nature.com/articles/s41401-021-00752-y
23. Yu, C.G., Singh, R., Crowdus, C., Raza, K., Kincer, J. e Geddes, J.W., 2014. Fenbendazol melhora a recuperação patológica e funcional após lesão traumática da medula espinhal. Neurociência, 256, pp.163-169. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452213008920
24. Chang, L., & Zhu, L. (2020). O medicamento desparasitante fenbendazol tem efeitos antivirais na infeção produtiva do BoHV-1 em culturas de células. Jornal de veterinária, 21(5), e72. https://doi.org/10.4142/jvs.2020.21.e72 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7533386/
25. Cai, Y., Zhou, J. e Webb, D.C., 2009: O tratamento de ratinhos com fenbendazol atenua a inflamação alérgica das vias respiratórias e a produção de citocinas Th2 num modelo de asma. Imunologia e biologia celular, 87(8), pp.623-629. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1038/icb.2009.47
26. Park, S.R. e Joo, H.G., 2021. Efeitos inibitórios do fenbendazol, um anti-helmíntico, nas células da medula óssea do rato activadas por lipopolissacarídeos. Jornal Coreano de Investigação Veterinária, 61(3), pp.22-1. https://web.archive.org/web/20210922161506id_/https://kjvr.org/upload/pdf/kjvr-2021-61-e22.pdf
27. Küster, T., Stadelmann, B., Aeschbacher, D. e Hemphill, A., 2014. Actividades do fenbendazol em comparação com o albendazol contra metacestodes de Echinococcus multilocularis in vitro e num modelo de infeção murina. Revista internacional de agentes antimicrobianos, 43(4), pp.335-342. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857914000272
28. Bhandari; A. Singhi. (1980). Fenbendazol (Hoe 881) na enterobíase. , 74(5), 691-0. doi:10.1016/0035-9203(80)90175-3  https://www.bothonce.com/10.1016/0035-9203(80)90175-3
29. Wu, Z., Lee, D., Joo, J., Shin, J.H., Kang, W., Oh, S., Lee, D.Y., Lee, S.J., Yea, S.S., Lee, H.S. e Lee, T., 2013. CYP2J2 e CYP2C19 são as principais enzimas responsáveis pelo metabolismo do albendazol e do fenbendazol em microssomas hepáticos humanos e sistemas de ensaio de P450 recombinante. Agentes antimicrobianos e quimioterapia, 57(11), pp.5448-5456. https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/aac.00843-13
30. Bruch K, Haas J. Eficácia de doses únicas de Fenbendazol Hoe 88I contra Ascaris, ancilóstomo e Trichuris no homem. Ann Trop Med Parasitol. 1976 Jun;70(2):205-11. doi: 10.1080/00034983.1976.11687113. PMID: 779682. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/779682/
31. Miró G, Mateo M, Montoya A, Vela E, Calonge R. Levantamento de parasitas intestinais em cães vadios na área de Madrid e comparação da eficácia de três anti-helmínticos em cães naturalmente infectados. Parasitol Res. 2007 Jan;100(2):317-20. doi: 10.1007/s00436-006-0258-0. Epub 2006 Aug 17. PMID: 16915389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16915389/