Mebendazol - substância antiparasitária com atividade antitumoral

Nas últimas duas décadas, os cientistas começaram a considerar os medicamentos contra os insectos como potenciais terapias anti-cancro, uma vez que estes interagem com os microtúbulos, que são importantes para a divisão celular. Um destes medicamentos, o Mebendazol (MBZ), demonstrou ter potencial para travar o crescimento das células cancerígenas. Estudos realizados em várias células cancerígenas, modelos animais e ensaios clínicos mostraram que o MBZ tem potencial para travar o crescimento e a proliferação das células cancerígenas, afectando as suas estruturas internas (formação de microtúbulos) e o fornecimento de energia (captação de glicose) [1].

A MBZ demonstrou potencial contra uma variedade de cancros, incluindo os cancros da tiroide, gastrointestinal, da mama, da próstata, do pâncreas, do ovário, colorrectal, melanoma, cabeça e pescoço, leucemia e do trato biliar [1]. Actua afectando várias vias relacionadas com o cancro, como a MAPK14, a MEK-ERK, a C-MYC e várias outras, dependendo do cancro específico.

O mebendazol, juntamente com outros compostos semelhantes, como o albendazol e o fenbendazol, é utilizado com segurança há décadas para tratar uma vasta gama de infecções parasitárias. Está normalmente disponível em doses que variam entre 100 e 500 mg, dependendo do tipo de infeção. Em casos graves, como a equinococose, são recomendadas doses mais elevadas durante longos períodos de tempo, por vezes até dois anos. Estas terapêuticas demonstraram ser seguras em numerosos ensaios clínicos e durante a sua utilização generalizada no mundo real. A segurança da MBZ está bem documentada, sendo a maioria dos efeitos secundários de natureza ligeira, como dor abdominal e diarreia. Em doses elevadas, foram notificados alguns efeitos secundários raros, como alterações temporárias na contagem de células sanguíneas e problemas hepáticos, mas estes são geralmente reversíveis. Por conseguinte, a segurança bem conhecida e as novas utilizações potenciais do mebendazol tornam-no um candidato promissor para uma nova utilização no tratamento do cancro. É geralmente seguro para as células normais, mas é particularmente eficaz contra as células cancerígenas, o que o torna um candidato promissor para a terapia anti-cancro.

Mebendazol no tratamento do carcinoma adrenocortical metastático

Em 2011. Dobrosotskaya et al. relataram o primeiro caso clínico da utilização de mebendazol (MBZ) no tratamento do cancro. A doente era uma mulher de 35 anos com carcinoma adrenocortical metastático que se tinha espalhado da glândula suprarrenal direita para o fígado. Apesar de ter sido submetida a várias operações, radioterapia e quimioterapia, os seus tumores continuaram a crescer. Começou então a tomar MBZ, 100 mg por via oral duas vezes por dia. Após 19 meses de tratamento, os tumores hepáticos começaram por diminuir e mantiveram-se estáveis durante todo o período de tratamento. Ao contrário das terapias anteriores, o MBZ foi bem tolerado e melhorou significativamente a qualidade de vida da doente. Embora a doente tenha sofrido uma progressão da doença após 24 meses de monoterapia, este caso demonstra que o mebendazol pode proporcionar um controlo tumoral a longo prazo no cancro adrenocortical metastático com efeitos secundários mínimos [2].

Mebendazol no tratamento do cancro colorrectal metastático

Além disso, Nyger e Larsson documentaram outro caso de sucesso com MBZ, desta vez num doente de 74 anos com cancro do cólon avançado. O cancro tinha-se espalhado para vários locais, incluindo os pulmões, os gânglios linfáticos abdominais e o fígado, e não tinha respondido ao tratamento de quimioterapia padrão. Sem outras opções, o doente começou a tomar MBZ numa dose de 100 mg duas vezes por dia. Após seis semanas, os exames mostraram uma remissão quase completa das metástases pulmonares e dos gânglios linfáticos e uma redução significativa dos tumores hepáticos. Embora o doente tenha desenvolvido níveis elevados de enzimas hepáticas, o que levou à interrupção temporária do tratamento com MBZ, as enzimas voltaram ao normal e o doente não registou outros efeitos secundários. No entanto, depois de interromper o tratamento com MBZ durante três meses, o doente desenvolveu metástases cerebrais, que foram tratadas com radioterapia e, mais tarde, apresentaram sinais de doença nos gânglios linfáticos.
Estes casos sugerem que o MBZ pode ser um medicamento anticancerígeno eficaz e bem tolerado, proporcionando uma melhoria significativa em doentes que não responderam às terapias convencionais.

Cancro colorrectal metastático (mCRC)

O cancro colorrectal metastático (CCRm) conduz frequentemente a mortes relacionadas com o cancro devido à sua disseminação para órgãos distantes. Este estudo investigou o efeito antitumoral e a segurança do mebendazol em doentes com mCRC. Quarenta doentes foram distribuídos aleatoriamente por dois grupos: um recebeu quimioterapia padrão (bevacizumab e FOLFOX4) com placebo, e o outro recebeu a mesma quimioterapia com 500 mg de mebendazol duas vezes por dia durante 12 semanas. Os resultados mostraram que a adição de mebendazol melhorou significativamente a resposta tumoral (65% versus 10% no grupo placebo) e prolongou a sobrevivência livre de progressão (9,25 meses versus 3 meses). Para além disso, o mebendazol reduziu os níveis de VEGF, indicando uma redução da irrigação sanguínea do tumor, e foi bem tolerado, sem efeitos secundários significativos. Estes resultados sugerem que
o mebendazol pode ser um adjuvante seguro e eficaz da quimioterapia padrão do CCRm, o que o torna um candidato promissor para reutilização no tratamento do cancro.

O potencial do mebendazol no tratamento do cancro do cérebro: Evidências de modelos animais e in vivo

Estudos recentes demonstraram que o mebendazol (MBZ) é um fármaco promissor para o tratamento do cancro do cérebro, em particular do glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] demonstraram que o MBZ apresenta um potencial significativo contra o glioblastoma multiforme (GBM). Testes in vitro e in vivo identificaram o MBZ como um agente potente, induzindo apoptose (morte celular programada) em linhas celulares de GBM, com um IC50 de 0,24 μM na linha de glioma de rato GL261 e 0,1 μM na linha de GBM humano 060919. Além disso, o MBZ inibiu a polimerização da tubulina, um processo crucial para a divisão celular, a uma concentração de 0,1 μM. Em modelos de ratinhos, o MBZ prolongou significativamente a sobrevivência para 65 dias, em comparação com 48 dias nos controlos, e aumentou a eficácia da temozolomida (TMZ), um medicamento quimioterapêutico comum, no modelo de ratinho GL261.

Além disso, Ren LW et al [6] sugeriram que os compostos de benzimidazol, incluindo o MBZ, podem inibir a proliferação e a metástase das células GBM através da regulação da migração celular, do ciclo celular e da morte celular programada. Verificou-se que o MBZ reduz a migração e a invasão das células GBM, regula os principais marcadores da transição epitelial-mesenquimal (EMT) e detém o ciclo celular na fase G2/M, um ponto crítico da divisão celular, através da via P53/P21/ciclina B1. Estes resultados indicam que o MBZ não só pára o crescimento do GBM, mas também impede a sua proliferação, tornando-o um candidato potencial para uma terapia abrangente do GBM.

Além disso, Ren-Yuan Bai et al [7] mostraram que, das formas polimórficas do mebendazol (A, B e C), o MBZ-C tinha a penetração cerebral e a eficácia terapêutica mais elevadas. Em particular, a combinação de MBZ-C com elacridar, um inibidor da glicoproteína-P, aumentou a sobrevivência em modelos de ratinho de glioma GL261 e meduloblastoma D425. Além disso, De Witt M et al [8] mostraram que tanto a MBZ como a vincristina tinham efeitos semelhantes nas células do glioma GL261, inibindo a viabilidade celular e a polimerização dos microtúbulos. A MBZ foi mais eficaz do que a vincristina no prolongamento da sobrevivência em modelos de ratinhos singénicos ortotópicos GL261-C57BL/6. Além disso, Dakshanamurthy et al [9] identificaram a MBZ como um potencial inibidor do recetor 2 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR2), uma proteína que promove o crescimento dos vasos sanguíneos nos tumores. O MBZ inibiu a autofosforilação do VEGFR2, suprimindo a angiogénese tumoral sem afetar os vasos cerebrais normais, como evidenciado pelo seu efeito em modelos de meduloblastoma.

Além disso, Larsen et al [10] descobriram que o mebendazol (MBZ) pode bloquear a via de sinalização Hedgehog (Hh), que é importante para o crescimento e desenvolvimento celular, em linhas celulares de meduloblastoma humano. A inibição desta via pelo MBZ aumentou significativamente a sobrevivência de ratinhos com meduloblastoma. Bodhinayake et al [11] referiram que o tratamento com MBZ prolongou a sobrevivência em modelos de meduloblastoma, demonstrando a sua eficácia contra tumores associados à via de sinalização Hedgehog.

Estudos demonstraram também que o mebendazol (MBZ) pode tornar as células cancerosas mais sensíveis à radiação e à quimioterapia. Este efeito levou a uma sobrevivência mais longa em modelos experimentais de meningioma maligno (um tipo de tumor cerebral) e glioma. Estudos demonstraram que a combinação de MBZ com radiação aumentou a sobrevivência e retardou o crescimento do tumor em modelos de meningioma. Um estudo observou que o MBZ aumentava a eficácia da radioterapia em células de glioma, sugerindo que poderia ser utilizado em paralelo com outros tratamentos [12]. Além disso, estudos confirmaram que a MBZ reduz a viabilidade das células do glioma através da inibição de uma enzima específica, melhorando assim a eficácia da quimioterapia contra este tumor cerebral agressivo [13].

Está atualmente em curso um ensaio clínico para investigar os efeitos do mebendazol (MBZ) em combinação com tratamentos padrão. Este ensaio inclui crianças com idades compreendidas entre um e 21 anos com meduloblastoma ou glioma de alto grau (incluindo glioblastoma multiforme, estafiloma anaplásico e glioma intramedular difuso) cujos tumores continuam a crescer apesar do tratamento padrão (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Outro ensaio clínico no Cohen Children's Medical Centre, em Nova Iorque, está a testar o MBZ com vincristina, carboplatina e temozolomida para o tratamento de gliomas de baixo grau (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potencial do mebendazol no tratamento do cancro da mama triplo-negativo

O cancro da mama triplo-negativo (TNBC) é difícil de tratar devido à falta de alvos moleculares específicos. Embora a radioterapia (RT) seja habitualmente utilizada, pode por vezes fazer com que as células cancerosas sobreviventes se tornem mais resistentes. Vários estudos analisaram o potencial do mebendazol (MBZ) para aumentar os efeitos da RT no tratamento do TNBC. O estudo avaliou a capacidade do MBZ para melhorar a eficácia da RT tanto em condições laboratoriais como em modelos animais. Os resultados mostraram que o MBZ reduziu eficazmente a população de células iniciadoras do cancro da mama (BCIC) e impediu a resistência destas células induzida pela radiação. Também fez com que as células cancerosas parassem de se dividir e
induziu a morte celular por apoptose. O MBZ aumentou a sensibilidade das células TNBC à radiação, melhorando o controlo do tumor em modelos laboratoriais e animais. Em combinação com a radiação, o MBZ retardou o crescimento do tumor de forma mais eficaz do que a radiação isolada, sem toxicidade adicional. São necessários mais estudos para confirmar estes resultados e para investigar a segurança e a eficácia a longo prazo do MBZ em combinação com a radioterapia [14].

Num outro estudo, os investigadores utilizaram modelos de ratinhos para simular a disseminação do cancro da mama triplo-negativo (TNBC) para o cérebro [15]. Os ratos foram injectados com células tumorais e o crescimento do tumor foi monitorizado utilizando imagens de bioluminescência. Os ratinhos foram tratados com doses orais de MBZ de 50 e 100 mg/kg. O efeito do MBZ no crescimento do tumor e na sobrevivência foi então avaliado. O estudo mostrou que o MBZ retardou eficazmente a migração das células TNBC em testes laboratoriais. Em estudos com animais, o MBZ reduziu significativamente o crescimento do tumor e prolongou a sobrevivência em ratinhos com metástases cerebrais de TNBC. Mais concretamente, o MBZ reduziu a disseminação das células tumorais no cérebro e impediu a formação de novas pequenas metástases. Este efeito foi observado tanto na dose de 50 mg/kg como na de 100 mg/kg, sem diferença significativa entre as duas doses. É importante notar que o MBZ não demonstrou a mesma eficácia num tipo de cancro da mama menos agressivo (MCF7-BR). Estes resultados sugerem que a MBZ pode ser mais explorada como uma opção terapêutica alternativa para pacientes com esta doença difícil [15, 16].

O mebendazol na prevenção do cancro do cólon

Os investigadores desenvolveram uma estratégia para prevenir o cancro colorrectal utilizando uma combinação do medicamento anti-inflamatório não esteroide (AINE) sulindac e do mebendazol [17]. Esta combinação foi testada no modelo de ratinho ApcMin/+ de polipose adenomatosa familiar (PAF), uma doença que leva ao cancro devido a mutações genéticas. Os resultados mostraram que o mebendazol, administrado por via oral numa dose de 35 mg/kg por dia, reduziu o número de adenomas intestinais (um tipo de tumor benigno) em 56%. O sulindac, numa dose de 160 ppm, reduziu o número de adenomas em 74%. Curiosamente, a combinação de ambos os medicamentos reduziu o número de adenomas em 90%. Este tratamento combinado também reduziu significativamente o número e o tamanho dos pólipos, tanto no intestino delgado como no cólon, em comparação com o grupo de controlo ou o sulindac isolado. É de salientar que o mebendazol isolado foi eficaz na redução da expressão da COX2, da formação de vasos sanguíneos e da fosforilação do VEGFR2, todos eles envolvidos no crescimento tumoral. Além disso, actuou em sinergia com o sulindac para reduzir a sobreexpressão de proteínas relacionadas com o cancro, como a MYC e a BCL2, e de várias citocinas pró-inflamatórias.

Dada a baixa toxicidade do mebendazol, estes resultados apoiam a ideia de o utilizar, isoladamente ou em combinação com sulindac, em ensaios clínicos em pessoas com elevado risco de cancro. Esta terapia combinada tem o potencial de reduzir o risco de cancro em pessoas com predisposição genética moderada ou superior.

O mebendazol no tratamento do cancro do ovário

Estudos recentes demonstraram o potencial do mebendazol no tratamento do cancro do ovário. Os investigadores testaram o mebendazol numa variedade de modelos de cancro do ovário, incluindo culturas de células e ratinhos xenoenxertados derivados de doentes (PDX) com cancro do ovário seroso de alto grau [18]. Estes modelos incluíam diferentes antecedentes genéticos, centrando-se em particular nas mutações p53, que são comuns no cancro do ovário. Em culturas celulares, o mebendazol inibiu eficazmente o crescimento de células cancerosas do ovário a concentrações muito baixas, independentemente do seu estado de mutação p53. O medicamento também impediu a formação de tumores num modelo ortotópico de ratinho, no qual os tumores são implantados no tecido de onde provêm. Além disso, verificou-se que o mebendazol induz a paragem do ciclo celular e a apoptose (morte celular programada), que são efeitos desejáveis no tratamento do cancro.

Em modelos animais de PDX, o mebendazol abrandou significativamente o crescimento do tumor em doses até 50 mg/kg [18]. A eficácia do fármaco foi observada tanto em tumores p53-positivos como p53-nulos, indicando o seu amplo potencial. Além disso, a combinação de mebendazol com PRIMA-1MET, um medicamento que reactiva o p53 mutante, mostrou um efeito sinérgico, reduzindo ainda mais o crescimento do tumor. Globalmente, o mebendazol mostrou uma atividade antitumoral significativa tanto em culturas celulares como em modelos animais de cancro do ovário, sugerindo que pode ser um medicamento promissor para o tratamento desta doença agressiva.

Mebendazol para o cancro da tiroide

O carcinoma papilar da tiroide é o tipo mais comum de cancro maligno da tiroide, respondendo geralmente bem ao tratamento. No entanto, alguns casos persistem e podem evoluir para cancro anaplásico da tiroide, uma forma altamente agressiva e fatal. Para estes doentes, os investigadores exploraram o potencial de alterar a utilização do mebendazol para tratar o cancro da tiroide antes da sua metastização.

Em estudos laboratoriais, o mebendazol inibiu eficazmente o crescimento de células de cancro da tiroide papilar e anaplásico [19]. Provocou a paragem das células tumorais na fase G2/M do ciclo celular e induziu a apoptose por
Nas células agressivas do cancro anaplásico da tiroide, o mebendazol reduziu significativamente a sua capacidade de migração e de invasão, o que sugere que pode impedir a propagação do cancro. Este fenómeno foi acompanhado de uma diminuição de importantes proteínas de sinalização envolvidas na progressão do cancro, como a Akt e a Stat3 fosforiladas, e de uma diminuição da expressão de Gli1.

Em modelos animais, o tratamento com Mebendazolm conduziu a uma regressão significativa do tumor no cancro papilar da tiroide e a uma paragem do crescimento no cancro anaplásico da tiroide [19]. Os tumores tratados apresentaram níveis mais baixos de KI67, um marcador de proliferação celular, e reduziram a formação de vasos sanguíneos. Mais importante ainda, as doses orais diárias de mebendazol impediram os tumores da tiroide de metastizar para os pulmões. Estes resultados realçam o potencial do mebendazol como tratamento seguro e eficaz do cancro da tiroide, especialmente em doentes com formas resistentes ao tratamento.

Mebendazol no tratamento de meningiomas malignos

Os meningiomas são tumores comuns do sistema nervoso central, na sua maioria benignos, mas cerca de 5% são atípicos ou malignos. Tratamentos como a cirurgia e a radioterapia podem ajudar, mas cerca de 33% dos doentes sofrem recidivas, frequentemente com tumores mais agressivos. Estudos recentes sugerem que o mebendazol pode também ter propriedades anti-tumorais, particularmente em tumores cerebrais como o glioma e o meduloblastoma

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Num estudo, os investigadores testaram o efeito do mebendazol em meningiomas malignos [20]. Os testes laboratoriais mostraram que o mebendazol inibiu o crescimento das células do meningioma, causando uma morte celular significativa e impedindo a formação de colónias. O medicamento funcionou ainda melhor quando combinado com radioterapia, aumentando os níveis de apoptose (morte celular programada), como indicado pela ativação da caspase-3, uma enzima envolvida na apoptose.

Além disso, em modelos animais, ratinhos com tumores de meningioma humano foram tratados com Mebendazolm isoladamente ou em combinação com radiação [20]. Ambas as terapias prolongaram a sobrevivência dos ratinhos, diminuíram a proliferação de células tumorais e reduziram a densidade de vasos sanguíneos nos tumores. Isto sugere que o mebendazol não só mata diretamente as células tumorais, como também inibe o crescimento de novos vasos sanguíneos de que os tumores necessitam para crescer. Estes resultados realçam o potencial do mebendazol no tratamento de meningiomas malignos, quer isoladamente quer em combinação com radioterapia.

Mebendazol no tratamento do glioblastoma multiforme

O glioblastoma multiforme (GBM) é a forma mais comum e agressiva de cancro do cérebro, com um mau prognóstico apesar dos avanços no tratamento. Durante um estudo de rotina, os investigadores observaram que o fenbendazol inibe o crescimento dos tumores cerebrais. Outras experiências mostraram que o mebendazol é ainda mais promissor na terapia do GBM [21]. Em testes laboratoriais, o mebendazol mostrou efeitos citotóxicos em linhas celulares de GBM, matando eficazmente as células tumorais a baixas concentrações (0,1 a 0,3 μM). O medicamento interferiu com a formação de microtúbulos, componentes essenciais para a divisão celular, levando à redução da polimerização da tubulina nas células cancerígenas. Esta perturbação é fundamental para as suas propriedades anticancerígenas.

Além disso, em modelos animais, o mebendazol prolongou significativamente a sobrevivência até 63% em ratinhos com tumores de glioma implantados [21]. Dada a sua eficácia em modelos animais e o seu perfil de segurança estabelecido, o mebendazol representa uma nova e promissora opção de tratamento para tumores cerebrais como o GBM. Estes resultados confirmam o potencial do mebendazol para ser testado em ensaios clínicos como uma nova opção terapêutica para doentes com cancro do cérebro.

O mebendazol no tratamento do cancro da próstata

A quimioterapia com docetaxel para tratar o cancro da próstata tem poucas hipóteses de melhorar a sobrevivência. Para melhorar a sua eficácia, os investigadores estudaram a possibilidade de o combinar com outros medicamentos. Testaram 857 medicamentos de bibliotecas de reorientação em linhas celulares de cancro da próstata para encontrar uma combinação adequada. O mebendazol, conhecido por inibir a dobragem dos microtúbulos, surgiu como o candidato mais promissor. Em combinação com o docetaxel, o mebendazol aumentou significativamente a morte celular, tanto em condições laboratoriais como em modelos animais [22]. Esta terapia combinada visou a estrutura dos microtúbulos de duas formas diferentes, conduzindo a um maior bloqueio mitótico G2/M e a um aumento da apoptose. O tratamento duplo fez com que as células tumorais formassem fusos multipolares anormais durante a divisão, resultando em células progenitoras aneuplóides que contribuíram para a morte celular.

Em estudos com animais, os lipossomas contendo docetaxel e mebendazol inibiram eficazmente o crescimento do tumor da próstata e prolongaram o tempo de progressão do tumor [22]. Estes resultados sugerem que a combinação de docetaxel com mebendazol pode ser uma nova estratégia de tratamento eficaz para o cancro da próstata quimio-resistente.

Mebendazol vs vincristina no tratamento de tumores cerebrais

A vincristina, um inibidor dos microtúbulos, é atualmente utilizada para tratar tumores cerebrais como o glioma de baixo grau, mas não penetra bem no cérebro e causa efeitos secundários graves, incluindo lesões nervosas. O mebendazol, um medicamento aprovado pela FDA para infecções parasitárias, mostra-se promissor contra tumores cerebrais em estudos com animais e penetra no cérebro de forma mais eficaz.

Os investigadores testaram o mebendazol em linhas celulares de glioma e descobriram que inibe a formação de microtúbulos, à semelhança da vincristina, levando à morte celular [23]. A eficácia do mebendazol e da vincristina foi comparada em ratinhos com tumores cerebrais. O mebendazol prolongou significativamente o tempo de sobrevivência, ao passo que a vincristina não o fez. Por exemplo, os ratos tratados com Mebendazolm nas doses de 50 mg/kg e 100 mg/kg tiveram um tempo médio de sobrevivência de 17 e 19 dias, respetivamente, em comparação com 10,1 dias no grupo de controlo.

O estudo também avaliou a toxicidade do medicamento. A vincristina causou dores nervosas e perda de peso significativas nos ratinhos, enquanto o mebendazol teve efeitos secundários menos graves. A combinação de ambos os fármacos aumentou a toxicidade e as lesões nervosas. Estes resultados sugerem que o mebendazol pode ser uma alternativa mais segura e mais eficaz à vincristina no tratamento de tumores cerebrais.

O mebendazol no tratamento do cancro do pâncreas

As taxas de sobrevivência do cancro do pâncreas são alarmantemente baixas, especialmente nos casos metastáticos. Por conseguinte, estudos de investigação analisaram o potencial de reorientação do mebendazol para combater diferentes fases do cancro do pâncreas. Num estudo, os investigadores testaram se o mebendazol poderia impedir o início de lesões precursoras, interferir com o revestimento do tumor ou inibir o crescimento do tumor e as metástases [24].

Utilizando dois modelos de ratinhos, um para pancreatite precoce (modelo KC) e outro para cancro pancreático avançado (modelo KPC), verificou-se que o mebendazol reduziu significativamente o peso do pâncreas, a displasia e a formação de neoplasia intra-epitelial em comparação com o grupo de controlo [24]. Também reduziu a fibrose do tecido conjuntivo e a ativação das células estreladas pancreáticas, que são marcadores da fibrogénese. Num modelo agressivo de KPC, o mebendazol foi eficaz na inibição do crescimento do tumor, tanto numa intervenção precoce como tardia [24]. Reduziu a incidência global do cancro pancreático e a gravidade das metástases hepáticas. Os ratinhos tratados com mebendazol apresentaram menos inflamação, menos displasia e uma menor carga tumoral, com menos tumores avançados e metástases.

Análises posteriores mostraram que os ratinhos tratados com mebendazol apresentavam significativamente menos lesões PanIN e desmoplasia do estroma [24]. Em modelos de intervenção precoce, o mebendazol levou a uma redução significativa dos marcadores de progressão do tumor e a uma formação menos avançada do tumor. Os ratinhos tratados apresentaram uma incidência significativamente menor de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), o que sugere que o mebendazol retardou a progressão do tumor. Estes resultados sugerem que o mebendazol reduz significativamente o crescimento do tumor, diminui a fibrose e reduz a progressão do cancro em modelos de cancro pancreático. Dada a sua baixa toxicidade e os resultados promissores, o mebendazol merece uma investigação mais aprofundada como potencial terapia adjuvante para retardar a progressão do cancro e prevenir metástases.

O mebendazol no tratamento do cancro do trato biliar

Com base no potencial anticancerígeno do mebendazol (MBZ), os seus efeitos nas células do carcinoma ciliar (CCA) foram estudados tanto em condições laboratoriais como em modelos animais [25]. Experiências in vitro com a linha celular KKU-M213 mostraram que o MBZ reduziu significativamente a proliferação celular. Esta redução estava associada a um aumento significativo da expressão e da atividade da caspase-3, uma enzima crucial para a apoptose.

In vivo, a administração oral de MBZ a ratinhos nus com tumores KKU-M213 xenografados por via subcutânea resultou numa ligeira redução do crescimento tumoral [25]. O ensaio TUNEL, que detecta células apoptóticas, mostrou um aumento do número de células apoptóticas nos tecidos tumorais de ratinhos tratados com MBZ. Estes resultados sugerem que o MBZ pode inibir eficazmente a proliferação das células CCA através da apoptose activada pela caspase-3. São necessários mais estudos para determinar o potencial do MBZ como tratamento alternativo do cancro do trato biliar.

Efeitos citotóxicos e imunomoduladores

O mebendazol (Mbz) apresenta potencial como medicamento anti-cancro. Inicialmente, pensava-se que lutava contra o cancro através da inibição da formação de microtúbulos, mas estudos recentes mostraram que também ajuda a mudar os macrófagos de um tipo que promove os tumores (M2) para um que os suprime (M1). O estudo científico foi concebido para investigar os efeitos do Mbz nas células cancerosas, isoladamente e em combinação com outros tratamentos contra o cancro, como os medicamentos citotóxicos e os anticorpos PD-1 [26]. Os investigadores testaram amostras de tumores de pacientes com tumores sólidos e cancros do sangue e observaram que, embora o Mbz isolado tivesse efeitos modestos, funcionava bem com outras terapias. Em particular, a combinação de Mbz com um anticorpo PD-1 melhorou significativamente a resposta imunitária contra o cancro num modelo de ratinho, aumentando o número de macrófagos M1 e diminuindo o número de macrófagos M2 nos tumores. Estes resultados sugerem que o Mbz, especialmente quando combinado com terapias como os anticorpos PD-1, pode ser uma nova abordagem promissora para o tratamento do cancro.

Mebendazol na leucemia mieloide aguda

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma forma comum e agressiva de leucemia em adultos, com uma baixa taxa de sobrevivência. O principal problema é a resistência aos actuais tratamentos de quimioterapia. Os investigadores analisaram mais de 1.000 medicamentos aprovados pela FDA e descobriram que o mebendazol (MBZ) inibia eficazmente o crescimento das células da LMA em laboratório [27-29]. Verificou-se que o MBZ inibia o crescimento de várias linhas celulares de LMA e de células da medula óssea de doentes com LMA a concentrações que podem ser atingidas no corpo humano. É importante notar que a MBZ teve um efeito mínimo no crescimento das células sanguíneas normais e das células endoteliais, o que indica o seu potencial para atingir seletivamente as células cancerosas. O MBZ induziu a paragem mitótica e a catástrofe mitótica nas células AML, levando à morte destas células tumorais.

O medicamento também inibiu as principais vias de sinalização (Akt e Erk) envolvidas na sobrevivência e proliferação das células da LMA. Em modelos animais, o tratamento com MBZ abrandou a progressão da leucemia e prolongou significativamente a sobrevivência [27-29]. Estes resultados sugerem que o MBZ pode ser utilizado como um novo agente terapêutico para a LMA, oferecendo uma potencial nova opção de tratamento com efeitos secundários mínimos.

Mebendazol no tratamento do cancro da cabeça e do pescoço

O carcinoma espinocelular da cabeça e do pescoço (HNSCC) é um cancro comum e agressivo com uma elevada taxa de recorrência e resistência à quimioterapia. Dada a necessidade de novos tratamentos, os investigadores investigaram o potencial de reorientação do mebendazol (MBZ) como agente anti-cancerígeno para o HNSCC.

Em estudos que utilizaram duas linhas celulares humanas de HNSCC, CAL27 e SCC15, o MBZ mostrou um efeito antiproliferativo mais potente do que a cisplatina, o medicamento quimioterapêutico padrão [30]. A MBZ inibiu eficazmente o crescimento celular, interrompeu a progressão do ciclo celular, reduziu a migração celular e induziu a apoptose (morte programada).
morte celular) em células HNSCC. Também modulou as vias relacionadas com o cancro, tais como ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 e MYC/MAX de uma forma dependente do contexto.

Verificou-se que a MBZ actua em sinergia com a cisplatina, aumentando a sua capacidade de inibir a proliferação celular e induzir a apoptose [30]. Além disso, o MBZ promoveu a diferenciação das células CAL27 terminais e a queratinização (uma forma de maturação celular) de tumores derivados de CAL27 em modelos animais. Estes resultados sugerem que o MBZ pode ser utilizado como uma opção de tratamento segura e eficaz para o CECP, especialmente em combinação com fármacos quimioterapêuticos existentes, como a cisplatina.

Mebendazol como tratamento para o carcinoma hepatocelular quimio-resistente

Os doentes com hepatoblastoma, um tipo de cancro do fígado, têm frequentemente maus resultados quando os tumores não respondem à quimioterapia pré-operatória, o que leva a uma remoção cirúrgica incompleta. Os investigadores identificaram o mebendazol como um potencial tratamento para o cancro do fígado quimiorresistente. Em modelos de cultura de células de hepatoblastoma, o mebendazol inibiu significativamente o crescimento das células tumorais a curto e a longo prazo [31]. Verificou-se que o fármaco interrompe a divisão celular e induz a morte celular programada ao interferir com os genes envolvidos no complexo do indossoma.

Para testar a eficácia do mebendazol num contexto pré-clínico, foi administrado por via oral a ratinhos com tumores uma dose de 40 mg/kg de peso corporal cinco dias por semana durante 16 dias. Os resultados mostraram uma diminuição significativa do crescimento do tumor nos ratinhos tratados com Mebendazolm em comparação com os ratinhos tratados com o veículo. É importante notar que os ratinhos mantiveram um peso corporal estável e não apresentaram alterações na aparência física ou no comportamento.

Análises posteriores dos tumores tratados revelaram uma redução do número de células em proliferação e um aumento das áreas de morte celular, caracterizadas pela presença de células apoptóticas e do marcador de apoptose caspase-3 clivada. Estes resultados indicam que o mebendazol é eficaz e seguro para utilização no tratamento do cancro do fígado quimio-resistente e agressivo.

Mebendazol: Potenciais mecanismos anticancerígenos e antitumorais

Com base em vários estudos, descrevem-se em seguida alguns dos potenciais mecanismos antitumorais e antitumorais do mebendazol [32].

Despolimerização da tubulina:

O mebendazol (MBZ) foi testado pela primeira vez contra o cancro em 2002, tendo sido demonstrado que perturba a tubulina em células humanas de cancro do pulmão,
causando a paragem da divisão celular e conduzindo à morte celular. Estudos realizados em ratos com tumores de cancro do pulmão mostraram uma redução significativa do crescimento do tumor nos 14 dias seguintes ao tratamento com MBZ. Um outro estudo mostrou que o MBZ inibiu eficazmente o crescimento do tumor no glioma (um tipo de cancro do cérebro), tanto em culturas celulares como em ratinhos, melhorando significativamente as taxas de sobrevivência.

Inibição da angiogénese:

A angiogénese, a formação de novos vasos sanguíneos, é importante para o crescimento dos tumores. Verificou-se que o MBZ inibe este processo em vários modelos de cancro. Reduziu significativamente a formação de vasos sanguíneos e o crescimento tumoral nos cancros do pulmão, da mama, do ovário, do cólon e do melanoma, sem apresentar toxicidade nos animais tratados. O medicamento inibiu igualmente as metástases pulmonares (disseminação do cancro para os pulmões) em modelos de ratinhos com cancro do pulmão.

Inibição das vias do cancro:

O MBZ afecta várias vias de sinalização fundamentais envolvidas na progressão do cancro. Por exemplo, inibiu a via de sinalização Hedgehog no meduloblastoma, um tumor cerebral infantil comum, levando a um aumento da sobrevivência em ratinhos. Afectou também as vias relacionadas com as proteínas cinase envolvidas em vários tipos de cancro, incluindo o do cólon e o melanoma, inibindo o crescimento das células cancerosas e promovendo a morte celular.

Sensibilização à quimioterapia e à radioterapia:

O MBZ aumenta a eficácia da quimioterapia e da radioterapia ao sensibilizar as células cancerígenas para estes tratamentos. Estudos demonstraram que o MBZ, em combinação com a radioterapia, aumenta a eficácia do tratamento do cancro da mama triplo-negativo e do glioma, tornando as células tumorais mais susceptíveis a danos e à morte.

Indução de apoptose:

Foi demonstrado que o MBZ induz a apoptose (morte celular programada) em várias células cancerígenas, incluindo o melanoma e o carcinoma adrenocortical. Ativa as vias que conduzem à morte celular, como a via mitocondrial, contribuindo para a sua eficácia contra o cancro.

Inibição da quinase:

As cinases são enzimas que desempenham um papel no crescimento e sobrevivência das células cancerígenas. O MBZ inibe várias cinases-chave, incluindo as envolvidas no cancro colorrectal e no melanoma, reduzindo a proliferação e a sobrevivência das células cancerígenas.

Modulação da resposta imunitária:

O MBZ modula igualmente a resposta imunitária contra os tumores. Promove a atividade das células imunitárias que atacam as células cancerígenas e reduz os factores que promovem o crescimento do tumor. Estudos demonstraram que o MBZ pode estimular a resposta imunitária antitumoral, o que o torna um candidato promissor para a imunoterapia.

Globalmente, o mebendazol mostra potencial como agente anticancerígeno através de uma variedade de mecanismos, incluindo a interferência com a divisão das células tumorais, a inibição da formação de vasos sanguíneos nos tumores, a afetação das vias de crescimento dos tumores, o aumento da eficácia da quimioterapia e da radioterapia, a indução da morte das células tumorais, a inibição de enzimas-chave e a modulação da resposta imunitária contra as células tumorais. Estes resultados sugerem que a MBZ poderá ser novamente utilizada no tratamento do cancro, proporcionando uma nova esperança aos doentes com diferentes tipos de cancro.

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