Meldonium - material didático

O meldonium, também conhecido pelo nome comercial Mildronate, é um composto sintético que foi desenvolvido pela primeira vez na Letónia durante a era soviética [1]. Foi originalmente criado no Instituto de Síntese Orgânica em Riga (SSR da Letónia) pelo Professor Ivars Kalviņš e introduzido como produto farmacêutico na década de 1980 pela empresa farmacêutica letã Grindex. Foi inicialmente utilizado em medicina veterinária para aumentar o crescimento dos animais e, mais tarde, foi redireccionado para utilização em seres humanos para tratar uma série de doenças cardiovasculares e metabólicas.

O desenvolvimento do meldonium foi impulsionado pelos esforços de investigação na União Soviética para melhorar a utilização de energia e a resistência, tanto em animais como em seres humanos. Durante o final do período soviético e após o colapso da URSS, o meldonium ganhou popularidade como medicamento cardioprotector em vários países da Europa de Leste. Era utilizado para tratar doenças como a angina de peito, a insuficiência cardíaca e na reabilitação após cirurgia cardíaca. Embora bem conhecido na Europa de Leste e nos países pós-soviéticos, o meldonium só ganhou uma atenção internacional significativa por volta de 2016, quando a Agência Mundial Antidopagem (AMA) proibiu a sua utilização no desporto profissional devido a provas de que pode melhorar o desempenho atlético. Este facto levou a uma maior consciencialização global do composto e das suas propriedades.

Composição química e propriedades: O nome químico do meldonium é propionato de 3-(2,2,2-trimetil-hidrazina) di-hidratado. Estruturalmente, é uma pequena molécula orgânica que contém um grupo hidrazina. Esta estrutura única permite ao meldonium influenciar o metabolismo da carnitina, um nutriente envolvido no transporte de ácidos gordos para as mitocôndrias para a produção de energia.

Formulações disponíveis: O meldonium é geralmente vendido sob a forma de cápsulas, soluções injectáveis e outras formas orais. Nas instalações médicas onde é aprovado, é geralmente necessária uma prescrição médica.

Meldonium como agente cardioprotector

O meldonium, originalmente desenvolvido para ajudar o corpo em condições de pouco oxigénio, está a ser amplamente estudado como um medicamento protetor do coração. Ajuda o coração a funcionar melhor após ataques cardíacos graves, reduz os níveis de substâncias nocivas associadas a doenças cardíacas e melhora a qualidade de vida em condições climatéricas extremamente quentes ou frias. Por exemplo, Mikhin et al (2014) estudaram 140 pacientes (idade média de cerca de 55 anos) com um tipo grave de ataque cardíaco conhecido como enfarte do miocárdio de onda Q [2]. Os doentes receberam meldonium na dose de 1 g/dia por via intravenosa durante 2 semanas, seguido de meldonium oral até 1,5 meses. Em comparação com os que receberam apenas a terapia padrão, os pacientes que receberam meldonium recuperaram a capacidade de enchimento cardíaco mais rapidamente. Este facto foi evidenciado por níveis mais baixos de NT-proBNP, um marcador de stress cardíaco no sangue. O grupo que tomou meldonium também teve menos problemas perigosos de ritmo cardíaco logo após o tratamento com descongestionante arterial. Além disso, apresentaram menos sinais de stress oxidativo, que pode danificar o coração. Estes resultados sugerem que iniciar o tratamento com meldonium no início de um ataque cardíaco pode reduzir o risco de problemas fatais do ritmo cardíaco e melhorar o resultado geral do paciente.

Noutro estudo, Dambrova et al (2013) debruçaram-se sobre o efeito do meldonium no N-óxido de trimetilamina (TMAO), uma substância associada à obstrução das artérias ou à aterosclerose [3]. Oito voluntários saudáveis tomaram meldonium (500 mg duas vezes por dia) após uma dieta rica em TMA. Com o meldonium, os seus níveis de TMAO no sangue baixaram significativamente e mais TMAO deixou o corpo através da urina. Ao reduzir os níveis de TMAO, o meldonium pode prevenir danos arteriais e diminuir o risco de doenças cardíacas.

O meldonium também demonstrou benefícios em condições climatéricas adversas. Em condições quentes de verão, Smirnova et al (2014) administraram meldonium (500 mg/dia) a pessoas com problemas cardíacos [4]. Em comparação com as pessoas que não tomaram meldonium, estes pacientes tinham uma tensão arterial e um ritmo cardíaco mais estáveis, bem como níveis de sódio mais elevados. Além disso, sentiam-se melhor de um modo geral, como evidenciado por melhores índices de qualidade de vida. É importante notar que o meldonium ajudou a controlar o stress oxidativo nocivo associado ao calor. Do mesmo modo, durante o inverno frio, Smirnova et al (2014) estudaram doentes com DCV que tomavam meldonium (1000 mg/dia) juntamente com o seu tratamento regular [5]. Estes doentes mantiveram estáveis os níveis de açúcar no sangue e de colesterol, ao passo que estes níveis pioraram nos doentes que não tomavam meldonium. Os utilizadores de meldonium também referiram sentir-se melhor durante os meses mais frios, o que sugere que o meldonium ajuda o corpo a adaptar-se às condições climáticas adversas e a manter-se saudável.

O meldonium pode melhorar a função cardíaca, reduzir a dor no peito, estabilizar o ritmo cardíaco e melhorar a resposta do organismo ao stress durante a recuperação de um enfarte do miocárdio. Num estudo realizado por Statsenko et al (2014), foram examinados 60 pacientes com idades compreendidas entre os 45 e os 75 anos que estavam a recuperar de um enfarte do miocárdio [6]. Cerca de três a quatro semanas após o enfarte do miocárdio, estes doentes apresentavam sintomas de insuficiência cardíaca crónica. Metade deles recebeu meldonium 1000 mg/dia por via intravenosa durante 10-14 dias, juntamente com a terapia habitual, enquanto a outra metade recebeu apenas o tratamento padrão. Em comparação com o grupo que recebeu o tratamento habitual, os doentes que receberam meldonium registaram menos ataques de angina (dores no peito), recorreram menos frequentemente à nitroglicerina e sofreram menos arritmias. Apresentaram igualmente uma melhoria da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), uma indicação de que o seu sistema de controlo cardíaco era mais estável. A sua qualidade de vida melhorou mais do que no grupo sem meldonium. Assim, a utilização de meldonium a curto prazo ajudou estes doentes a recuperar mais rapidamente e a sentirem-se melhor após o enfarte do miocárdio.

Num ensaio clínico, Statsenko et al (2014) voltaram a testar o meldonium numa dose de 1000 mg/dia por via intravenosa durante 10-14 dias em pacientes com insuficiência cardíaca que se encontravam na fase inicial após um enfarte do miocárdio [7]. Em comparação com os pacientes que receberam o tratamento padrão, os pacientes tratados com meldonium tiveram menos episódios de dor no peito, menos batimentos cardíacos irregulares e menos sinais de tensão cardíaca. A estrutura e a função cardíacas melhoraram nos testes e os valores da VFC melhoraram. Estes resultados apoiam o potencial do meldonium para ajudar os doentes a recuperar nas primeiras semanas após um ataque cardíaco.

O meldonium também ajuda os doentes com diabetes. Belikova et al (2019) analisaram pacientes com aterosclerose pós-miocárdica (cicatrizes de enfarte do miocárdio) e diabetes tipo 2 [8]. Estes doentes tomaram meldonium e taurina em conjunto durante 12 semanas. Em comparação com o grupo que não tomou meldonium, os resultados da VFC foram melhores. A melhoria da VFC significa que o coração se adapta melhor e permanece mais estável sob stress. Ao reduzir o stress oxidativo prejudicial e ao melhorar o controlo do ritmo cardíaco, o meldonium combinado com a taurina pode promover uma melhor saúde cardíaca em pacientes com diabetes.

Do mesmo modo, Nechaeva e Zheltikova (2015) estudaram 67 pacientes logo após um enfarte do miocárdio [9]. Durante 12 semanas, um grupo recebeu tratamento padrão para a doença cardíaca isquémica, enquanto o outro grupo recebeu meldonium juntamente com os cuidados padrão. O grupo que tomou meldonium teve menos episódios de angina, menos ritmos cardíacos anormais e uma tensão arterial mais baixa. Além disso, sentiram-se melhor e registaram menos ansiedade. Estas melhorias sugerem que o meldonium ajuda a restabelecer o equilíbrio energético do coração e reduz os subprodutos nocivos que se podem formar após um ataque cardíaco.

O mildronium oferece uma eficácia semelhante à dos medicamentos convencionais no tratamento do AVC e pode também ajudar a melhorar a função cardíaca, reduzir a carga de trabalho cardíaco e promover a saúde dos vasos sanguíneos e da circulação. Num estudo realizado por Zhu et al (2013), o mildronato foi comparado com a cinepazida num estudo de 227 doentes com AVC isquémico agudo [10]. Ambos os grupos receberam também aspirina. Após duas semanas e novamente após três meses, não se registaram diferenças significativas entre as duas terapêuticas. Os doentes que receberam mildronato recuperaram a uma taxa semelhante e não tiveram efeitos secundários mais graves do que os doentes que receberam cinepazida. Isto sugere que o mildronato é tão seguro e eficaz como o tratamento padrão do AVC.

Liepinsh et al (2011) analisaram voluntários saudáveis que tomaram mildronato (500 mg duas vezes por dia) durante quatro semanas [11]. Verificaram que o mildronato reduzia os níveis sanguíneos de uma substância chamada l-carnitina e aumentava os níveis de outra substância, a γ-butirobetaína. O mildronato conduz também a uma maior excreção urinária destas substâncias. A alteração destes níveis pode ajudar as pessoas com determinadas doenças metabólicas e doenças cardíacas. Embora seja necessária mais investigação, os efeitos do mildronato nestas substâncias podem potencialmente apoiar uma melhor saúde cardíaca e uma melhor utilização da energia no organismo.

O meldonium pode também ajudar os doentes após enfarte do miocárdio, especialmente os que sofrem de diabetes. Statsenko et al (2007) estudaram pacientes que estavam 3-4 semanas após o enfarte do miocárdio e que tinham insuficiência cardíaca crónica (ICC) e diabetes tipo 2 [12]. Os doentes que tomaram mildronato (1 g/dia) juntamente com a terapêutica padrão apresentaram melhor capacidade de bombeamento cardíaco, melhor tolerância ao exercício e melhor função renal do que os que receberam apenas o tratamento padrão. Apresentavam também níveis de colesterol e controlo do açúcar no sangue mais saudáveis. De um modo geral, estes doentes sentiram-se melhor e mais estáveis durante a sua recuperação.

Além disso, o mildronato parece ajudar os doentes idosos com doença coronária (CHD). Shabalin et al (2006) estudaram os seus efeitos em pacientes idosos com CHD e insuficiência cardíaca [13]. Os que tomaram mildronato (500 mg/dia) durante 12 semanas apresentaram uma oxidação menos prejudicial do LDL (colesterol "mau") e um aumento do óxido nítrico, uma substância que ajuda a relaxar os vasos sanguíneos. Estas alterações podem contribuir para uma melhor circulação e proteger o coração a longo prazo. Além disso, Nevzorov e Markevich (2013) estudaram pacientes com problemas de fluxo sanguíneo súbito (agudo) e a longo prazo (crónico) no cérebro. Os pacientes receberam uma dose única de 1000 mg de meldonium por via intravenosa [14]. Os pacientes apresentaram melhorias significativas após o tratamento. Estes resultados sugerem que o meldonium pode ajudar os pacientes a gerir a isquémia cerebral tanto em situações de emergência como em cuidados regulares, o que o torna uma opção terapêutica potencialmente eficaz.

Num outro estudo, Statsenko et al (2008) analisaram pacientes com diabetes de tipo 2 e lesões nervosas (neuropatia sensório-motora) [15]. Metade recebeu tratamento padrão, ácido alfa-lipóico e meldonium (1 g/dia) durante três meses, enquanto os outros não receberam meldonium. Os que tomaram meldonium tiveram um melhor desempenho global. Apresentaram melhores testes nervosos, melhor oxigenação dos tecidos e menos stress oxidativo. Isto significa que o meldonium pode proteger os nervos e reduzir os danos causados por moléculas instáveis chamadas radicais livres. Além disso, Tanashyan et al (2020) testaram o meldonium (1000 mg/dia) em pacientes com problemas crónicos de fluxo sanguíneo cerebral causados por hipertensão arterial e doença arterial [16]. Comparativamente aos que receberam um tratamento padrão, os pacientes que tomaram meldonium pensaram com mais clareza e rapidez. Além disso, sentiam-se mais calmos, tinham menos sintomas de ansiedade e a sua qualidade de vida melhorava. O meldonium também ajudou os vasos sanguíneos a funcionar melhor, reduzindo alguns marcadores nocivos. Estes resultados sugerem que o meldonium pode ajudar a melhorar a função mental, o humor e a saúde dos vasos sanguíneos em pessoas com problemas de circulação cerebral.

Os benefícios antioxidantes do meldonium foram igualmente observados por Suslin et al (2003) [17]. Estudaram pacientes com pequenos acidentes vasculares cerebrais e problemas de circulação sanguínea que estavam a tomar mildronato (500 mg/dia) ou L-carnitina. Ambos reduziram a oxidação nociva das gorduras no sangue, e a L-carnitina também ajudou a controlar os níveis de açúcar no sangue e melhorou o raciocínio e a memória. Estes resultados apoiam o papel do meldonium na proteção do cérebro e dos vasos sanguíneos contra danos. Ol'binskaia e Golokolenova (1990) descobriram também que o meldonium ajudava a reduzir certos tipos de batimentos cardíacos anormais em pessoas com doenças cardíacas [18]. Quando administrado por via intravenosa, também aumenta a força cardíaca e os pacientes toleram-no bem, sem efeitos secundários.

O meldonium parece promover a cicatrização cardíaca após um ataque cardíaco, melhorar o fluxo sanguíneo, reduzir a dor no peito e diminuir o risco de complicações. Pode ser útil isoladamente ou em combinação com outros medicamentos. Estudos sugerem que o meldonium, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, pode acelerar a recuperação após um ataque cardíaco e ajudar a gerir a dor no peito e os sintomas de insuficiência cardíaca. Num ensaio clínico, Teplyakov et al (2003) estudaram 47 doentes com lesões cardíacas após um ataque cardíaco [19]. Um grupo tinha insuficiência cardíaca ligeira e tomou apenas meldonium (0,75-1 g/dia). Outro grupo tinha insuficiência cardíaca mais grave e tomou meldonium juntamente com atenolol (25-50 mg/dia) durante três semanas. Em ambos os grupos, o meldonium ajudou a reduzir a necessidade de oxigénio do coração e aliviou as dores no peito. No grupo com insuficiência cardíaca grave, a associação de meldonium com atenolol proporcionou uma proteção ainda maior sem prejudicar o fluxo sanguíneo. Apenas alguns doentes (4,2%) registaram efeitos secundários ligeiros. Isto mostra que o meldonium, sozinho ou com atenolol, pode apoiar com segurança a saúde do coração em pessoas que sofreram um ataque cardíaco.

Outro estudo efectuado por Savchuk et al. (1991) analisou o efeito do meldonium no fluxo sanguíneo para o coração [20]. Nos animais, o meldonium abriu os vasos sanguíneos do coração, melhorando o fluxo sanguíneo e protegendo o coração em condições de baixo oxigénio. Foram observados resultados semelhantes em pessoas com dores no peito (angina), onde o meldonium promoveu um melhor fluxo sanguíneo através das artérias coronárias, ajudando a reduzir o stress cardíaco. Além disso, Svanidze et al (2006) combinaram o meldonium com duas outras terapias (solução de glucose-insulina-potássio em dose elevada e MR pré-ductal) em 20 pacientes que tinham acabado de sofrer um enfarte do miocárdio [21]. Em comparação com os 20 pacientes que receberam a terapia padrão, os pacientes desta "tríade metabólica" tiveram menos ritmos cardíacos anormais e curaram-se mais rapidamente, como evidenciado pela normalização mais rápida das alterações do ECG. Isto sugere que a adição de meldonium ao plano de tratamento pode ajudar o coração a curar-se mais eficazmente após um ataque cardíaco.

Os estudos sugerem igualmente que o meldonium pode aliviar a dor torácica, aumentar a resistência física e apoiar as pessoas com insuficiência cardíaca mais avançada quando utilizado em paralelo com as terapias habituais. Dudko et al (1989) estudaram 50 doentes com angina induzida por atividade física [22]. Compararam o mildronato isolado com um placebo e utilizaram testes de exercício em bicicletas fixas para medir a evolução dos doentes. Os que tomaram mildronato sofreram menos ataques de angina e foram capazes de fazer exercício durante mais tempo antes do início dos sintomas. Isto significa que o mildronato pode ajudar a reduzir a dor no peito e a aumentar o desempenho físico em pessoas cuja angina é exacerbada pelo exercício.

Outro estudo realizado por Chumburidze et al (2005) analisou doentes com insuficiência cardíaca crónica grave (ICC), classificados como classe III-IV da NYHA [23]. Estes doentes já estavam a receber tratamento padrão, como diuréticos, inibidores da ECA, beta-bloqueadores e digoxina. Após a adição de mildronato, os doentes apresentaram uma melhoria significativa. Conseguiram andar mais durante o teste dos 6 minutos, a sua função cardíaca melhorou na ecografia e passaram para uma classe de insuficiência cardíaca melhor, o que significa que se sentiram menos limitados pelos seus sintomas. Isto sugere que a adição de mildronato pode ajudar o coração a funcionar de forma mais eficiente, proporcionando aos doentes com insuficiência cardíaca grave uma melhor qualidade de vida.

Os estudos humanos sobre o meldonium indicam que este pode desempenhar um papel significativo como agente cardioprotector. Estudos demonstraram que o meldonium ajuda a melhorar a função cardíaca após ataques cardíacos graves, aumenta a capacidade de exercício, estabiliza o ritmo cardíaco e reduz as dores no peito. Ajuda a recuperação, promovendo uma melhor utilização da energia cardíaca, reduzindo os subprodutos metabólicos nocivos e protegendo o coração em condições adversas, como temperaturas extremas e ambientes com pouco oxigénio. O meldonium revela também potenciais benefícios em doentes com diabetes, insuficiência cardíaca e outros factores de risco cardiovascular. Embora seja necessária mais investigação para compreender plenamente os seus mecanismos e estabelecer protocolos de tratamento normalizados, as provas existentes sugerem que o meldonium pode ser uma adição segura e eficaz à terapêutica para melhorar a saúde do coração e os resultados dos doentes.

Meldonium para a resistência e o desempenho no exercício

O meldonium (mildronato) demonstrou um grande potencial para melhorar a resistência, a capacidade de exercício e a aptidão física geral em pessoas com uma variedade de doenças cardíacas. Quando adicionado aos tratamentos padrão, parece ajudar os doentes a exercitarem-se durante mais tempo, a sentirem menos sintomas e a melhorarem a sua qualidade de vida. Num ensaio clínico, Liamina et al (2014) estudaram 35 doentes com doença cardíaca que foram submetidos a um procedimento denominado intervenção coronária percutânea (ICP) [24]. Todos os pacientes participaram de 10 sessões de treinamento físico controlado, com intensidade de aproximadamente 80%, durante quinze dias. Um grupo recebeu também meldonium (1000 mg/dia). Em comparação com os que treinaram sem meldonium, o grupo do meldonium exercitou-se significativamente mais tempo e mostrou melhorias no consumo de oxigénio e nos resultados dos testes cardíacos. Apresentavam também marcadores sanguíneos mais saudáveis relacionados com o stress cardíaco. Em suma, o meldonium ajudou estes doentes a tirar maior partido das suas sessões de exercício físico, aumentando a duração dos treinos e a força com que se podiam esforçar.

Num outro estudo, Gureev et al (2021) analisaram ratinhos que realizavam sessões intensas de natação [25]. Este exercício extenuante causou stress oxidativo, danificando as partes produtoras de energia do coração. Quando os ratinhos receberam meldonium, os seus corações ficaram mais protegidos, mesmo sob forte stress físico. Ao promover o equilíbrio energético e ao reduzir os efeitos nocivos, o meldonium ajudou a manter a capacidade de exercício e protegeu o coração dos danos causados pelo stress. Além disso, Dzerve et al (2011) testaram diferentes doses de meldonium em mais de 500 pacientes com angina estável, um tipo de dor no peito que ocorre durante o exercício [26]. Após 12 semanas, aqueles que tomaram um total de 1000 mg de meldonium por dia (divididos em duas doses de 500 mg) tiveram a maior melhoria na duração do exercício antes de sentir dor no peito. Doses menores não ajudaram tanto e doses maiores também não foram tão eficazes. A dose adequada de meldonium permitiu que estes doentes fizessem um exercício mais longo e mais intenso com menos desconforto.

Além disso, Grigoryan et al (2019) estudaram 147 doentes com doença cardíaca isquémica (DCI) e ritmos cardíacos perigosos [27]. Metade deles tomou meldonium juntamente com a sua medicação habitual durante dois meses. Estes pacientes não só registaram menos episódios de dores no peito e de batimentos cardíacos anormais, como também melhoraram a sua capacidade de fazer exercício. O meldonium ajudou o coração a trabalhar de forma mais eficiente, permitindo aos doentes serem mais activos e suportarem o exercício com menos desconforto. Num outro estudo, Nechaeva et al (2014) analisaram doentes com displasia do tecido conjuntivo [28]. Depois de tomarem mildronato por via intravenosa durante 10 dias e depois por via oral durante quatro meses, estes doentes apresentaram uma melhor função cardíaca e foram capazes de lidar mais facilmente com a atividade física. Referiram sentir-se mais fortes, menos cansados e com um melhor bem-estar geral. Não foram registados efeitos secundários graves, o que sugere que o mildronato pode apoiar com segurança a melhoria do desempenho do exercício neste grupo.

Além disso, Kalvinsh et al (2006) centraram-se em doentes idosos com insuficiência cardíaca crónica, uma doença que limita frequentemente a atividade devido à fadiga e à falta de ar [29]. Aqueles que adicionaram mildronato (750 mg/dia) ao seu tratamento regular durante um mês tiveram menos ataques de angina, sentiram-se mais confortáveis com as tarefas diárias e tiveram um melhor desempenho nos testes de marcha. Isto mostra que, mesmo em pessoas idosas com doenças cardíacas graves, o mildronato pode aumentar a sua capacidade de serem activas e melhorar a sua resistência diária. Além disso, Lyamina et al (2016) estudaram pacientes que estavam a recuperar de um procedimento de revascularização parcial conhecido como ICP. Todos os participantes se envolveram num programa estruturado de reabilitação de exercícios que incluía sessões numa passadeira de intensidade crescente [30]. Um grupo também recebeu meldonium (1000 mg/dia por via intravenosa), enquanto o outro não recebeu, e o terceiro grupo não aderiu ao programa de exercícios. Após 2,5 meses, os que combinaram o meldonium com o treino físico obtiveram as melhores melhorias. Aumentaram a duração do exercício em quase 44% e aumentaram o nível de MET (equivalente metabólico) em mais de 42%. Em comparação, os doentes que fizeram exercício sem meldonium melhoraram menos e os que não fizeram exercício melhoraram muito pouco. Isto mostra o potencial do meldonium para aumentar os benefícios da reabilitação pelo exercício, tornando-o um complemento económico aos cuidados pós-ICP.

Noutro estudo, Baulin et al (2015) testaram diferentes combinações de medicamentos em ratos que realizaram um teste de natação forçada [31]. Este teste mede o tempo que os animais conseguem nadar antes da fadiga, reflectindo a sua resistência física. Os investigadores descobriram que uma combinação de asparcam, mildronato (meldonium) e metaprote produziu os melhores resultados, permitindo que os ratos nadassem mais tempo sem quaisquer efeitos secundários nocivos. Isto sugere que o meldonium pode fazer parte de uma fórmula segura e eficaz para aumentar o desempenho físico.

Estes estudos demonstram de forma consistente que o meldonium melhora a tolerância ao exercício, a resistência e o desempenho físico global - tanto em doentes com doença cardíaca após cirurgia cardíaca como em modelos animais sujeitos a exercício extenuante. Quando combinado com terapias padrão e programas de exercício, o meldonium parece ajudar os indivíduos a exercitarem-se durante mais tempo, a sentirem menos sintomas e a melhorarem a qualidade de vida, frequentemente sem efeitos secundários significativos. A dosagem ideal, especialmente em torno de 1.000 mg/dia, parece ser a chave para alcançar os melhores resultados. Embora seja necessária mais investigação para compreender plenamente os seus mecanismos e confirmar os seus benefícios em populações mais alargadas, o meldonium é uma adição promissora às estratégias destinadas a aumentar a capacidade de exercício e a apoiar a reabilitação após intervenções cardíacas.

Outros efeitos potenciais do meldonium

O meldonium está também a ser investigado numa variedade de modelos de investigação para outros benefícios para a saúde e o desempenho, para além da sua utilização tradicional no apoio à função cardíaca [32]. Os estudos que envolvem uma variedade de modelos - desde condições de altitude elevada e cenários de AVC a doenças neurodegenerativas e deficiências cognitivas - sugerem que o meldonium pode ajudar a proteger as células, melhorar o metabolismo e melhorar a função geral do cérebro, dos pulmões e do sistema reprodutor. Apoia uma melhor produção de energia em condições de baixo oxigénio, protege os neurónios de danos, melhora a memória e a aprendizagem ou aumenta a qualidade do sémen e os níveis de testosterona no gado.

Proteção contra lesões pulmonares induzidas por hipoxia

Num estudo que simulou lesões pulmonares em altitude elevada, ratinhos suíços e células pulmonares foram colocados em condições de baixo oxigénio [33]. O meldonium ajudou a manter os pulmões saudáveis, controlando a forma como as células utilizam a energia e reduzindo o stress oxidativo prejudicial. Para tal, afecta uma enzima-chave chamada PFKP e ativa a Nrf2, uma proteína que reforça os mecanismos naturais de defesa do organismo. Com efeito, isto protegeu as fábricas de energia das células (mitocôndrias) e sugeriu uma nova forma de prevenir ou reduzir as lesões pulmonares causadas por um ambiente com pouco oxigénio.

Neuroprotecção na isquémia e reperfusão cerebral

Num estudo sobre um modelo de AVC, os ratos foram submetidos a um procedimento de bloqueio da artéria principal do cérebro e as células nervosas foram privadas de oxigénio e nutrientes em laboratório [34]. O tratamento com meldonium levou à redução das áreas de danos cerebrais, à melhoria dos movimentos e à melhoria da saúde geral do cérebro. Manteve as células nervosas vivas, preservando a forma e a função das suas fábricas de energia (mitocôndrias), reforçando as defesas antioxidantes naturais e assegurando a produção contínua de energia (ATP). Além disso, o meldonium ajudou a reparar os processos mitocondriais danificados e desencadeou sinais (através da via Akt/GSK-3β) que protegeram as células nervosas da morte.

Meldonium na doença de Huntington

Os investigadores estudaram os efeitos do meldonium na utilização da energia celular em modelos laboratoriais e animais da doença de Huntington (DH) [35]. Ao melhorar a forma como as células utilizam a energia, o meldonium reduziu a aglutinação de proteínas nocivas, aumentou a atividade do PGC-1α (um regulador energético fundamental) e aumentou a produção de mitocôndrias saudáveis. Num modelo de mosca com sintomas semelhantes aos da DH, o meldonium melhorou os movimentos e ajudou as moscas a viver mais tempo. Estes resultados sugerem que o meldonium pode proteger as células cerebrais na DH, promovendo uma utilização óptima da energia.

Meldonium no tratamento de lesões cerebrais agudas causadas por hipoxia hipobárica

Num estudo que simulou condições de baixo oxigénio que ocorrem a grande altitude, o pré-tratamento com meldonium protegeu o cérebro e as células nervosas de ratos contra danos [36]. Para tal, promoveu a produção de energia, reduziu o stress oxidativo e manteve o fluxo sanguíneo cerebral. O meldonium actuou interagindo com uma proteína relacionada com a energia (PGK1), que por sua vez ajudou a melhorar a função das mitocôndrias, as centrais eléctricas da célula. Estes efeitos protectores fazem do meldonium um meio promissor para ajudar o cérebro a fazer face a quedas bruscas e graves dos níveis de oxigénio.

O mildronato melhora a função cognitiva e reduz a patologia amiloide

Num modelo de rato da doença de Alzheimer, as injecções diárias de mildronato melhoraram a memória e a capacidade de aprendizagem [37]. Os ratos tratados com mildronato tinham menos depósitos de amiloide nocivos no cérebro e mostraram sinais de que as células imunitárias do cérebro estavam mais activas. O mildronato reduziu igualmente a atividade da acetilcolinesterase, uma enzima que afecta a comunicação entre as células nervosas. Embora não tenha alterado alguns marcadores da saúde sináptica, a melhoria global sugere que o mildronato pode ajudar a retardar ou reduzir os efeitos nocivos da doença de Alzheimer.

O Mildronato melhora a recuperação funcional

Num modelo de AVC em ratos, os investigadores testaram o mildronato administrado após um bloqueio temporário da artéria cerebral principal [38]. Embora o mildronato não tenha reduzido a área de danos cerebrais, os ratos que receberam doses diárias (100 ou 200 mg/kg) durante 14 dias apresentaram melhor função motora e equilíbrio do que os ratos não tratados. O seu efeito foi alterar a forma como o cérebro utilizava determinados nutrientes, diminuindo os níveis de l-carnitina e aumentando os níveis de GBB. Isto sugere que o mildronato pode ajudar a melhorar a capacidade física após um AVC, mesmo que não reduza diretamente a área danificada no cérebro.

Comparação dos efeitos neuroprotectores do mildronato e da L-carnitina

Os investigadores estudaram a forma como o mildronato e a l-carnitina podem proteger o cérebro de ratinhos com problemas de memória relacionados com a idade ou com o declínio mental causado pela inflamação [39]. A L-carnitina ajudou a melhorar a memória dos ratinhos com inflamação e protegeu as suas células cerebrais activando o sistema de defesa natural (Nrf2). Contudo, o mildronato funcionou melhor nos ratinhos mais velhos, nos quais a perda de memória era mais difícil de inverter. O mildronato reduziu o stress nocivo no cérebro e melhorou o equilíbrio energético sem depender do Nrf2. Em conjunto, estes resultados mostram que a l-carnitina pode ser melhor para os problemas relacionados com a inflamação a curto prazo, enquanto o mildronato pode ajudar no declínio cognitivo mais persistente e relacionado com a idade.

O Mildronato melhora a aprendizagem, a memória e a plasticidade neuronal

Em estudos realizados com ratos treinados em tarefas que testavam a aprendizagem e a memória, o mildronato melhorou o seu desempenho, facilitando a memorização e a aprendizagem de novas informações [40]. Quando os investigadores se debruçaram sobre o assunto, descobriram que o mildronato estimula o crescimento de novas células nervosas no centro de memória do cérebro (hipocampo) e regula proteínas importantes associadas à aprendizagem e à comunicação entre as células cerebrais. Ao aumentar marcadores como o GAP-43 (associado ao crescimento dos nervos) e ao regular os principais sistemas de neurotransmissores, o mildronato ajudou a apoiar a capacidade do cérebro para se adaptar e criar novas memórias. Estes resultados sugerem que o mildronato pode ser útil no tratamento de problemas de memória, incluindo os observados em doenças como a demência.

O mildronato protege contra a perda de memória e a desregulação neuronal

Os ratos expostos a condições de stress ou tratados com haloperidol apresentaram problemas de memória e alterações nas proteínas cerebrais relacionadas com a aprendizagem e o funcionamento normal das células nervosas [41]. O tratamento com mildronato preveniu estes problemas. Sob stress, ajudou a manter os níveis normais de proteínas críticas como o BDNF, que apoia o crescimento e a sobrevivência dos nervos, e restaurou o desempenho da memória. Nos problemas de memória induzidos pelo haloperidol, o mildronato restabeleceu os níveis normais de BDNF e de AChE, protegendo os sistemas de comunicação do cérebro. Ao normalizar estes sinais cerebrais, o mildronato ajudou os ratos a pensar e a recordar melhor, o que sugere que pode ajudar a proteger o cérebro de certos medicamentos ou situações de stress que prejudicam a memória.

Meldonium para a saúde sexual

Num estudo que avaliou os efeitos do meldonium na saúde reprodutiva masculina, os investigadores administraram 2,0 g de meldonium por dia a varrascos durante 90 dias [42]. Em comparação com os varrascos não tratados, os que receberam meldonium apresentaram um melhor comportamento sexual, como evidenciado por um tempo de reação mais curto antes da ejaculação. Além disso, os seus espermatozóides mostraram uma melhor motilidade progressiva, sugerindo uma melhor qualidade do sémen. Outros estudos revelaram alterações positivas nos testículos. Os varrascos tratados apresentavam um epitélio espermatogénico mais espesso - o que indica um tecido produtor de esperma mais saudável - e um aumento do número de células de Leydig, que produzem testosterona. Do mesmo modo, as análises ao sangue confirmaram níveis mais elevados de testosterona nos varrascos tratados com meldonium. É importante notar que o meldonium não teve qualquer efeito negativo nos marcadores químicos gerais do sangue, como a creatinina, a bilirrubina, o colesterol, a glucose, a AST e a ALT, o que sugere que foi bem tolerado a longo prazo. Estes resultados sugerem que o uso prolongado de meldonium pode melhorar o desempenho sexual, a qualidade do sémen e os níveis de testosterona nos varrascos sem comprometer a sua saúde bioquímica geral. Outras investigações podem ajudar a determinar se o meldonium pode servir como um agente útil para melhorar a qualidade do sémen no gado.

Desde a melhoria da saúde do cérebro e da memória até ao apoio da função pulmonar a grandes altitudes e até à melhoria do desempenho reprodutivo, o meldonium apresenta um vasto potencial. Embora seja necessária investigação adicional para compreender plenamente os seus mecanismos e confirmar a sua segurança e eficácia a longo prazo, estas descobertas realçam a capacidade do meldonium para influenciar os principais processos biológicos e oferecem novas oportunidades para melhorar a saúde e o desempenho tanto em seres humanos como em animais.

Perfis farmacocinéticos, de segurança e de tolerabilidade do meldonium

O meldonium (mildronato) demonstrou perfis farmacocinéticos, de segurança e de tolerabilidade geralmente favoráveis tanto em voluntários saudáveis como em populações de doentes em vários estudos [43, 44]. As avaliações farmacocinéticas (PK) em indivíduos saudáveis forneceram informações sobre a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção, enquanto os estudos clínicos em doentes demonstraram a sua boa margem de segurança quando utilizado como terapêutica adjuvante para várias doenças cardiovasculares e metabólicas. Tanto a forma oral como a intravenosa apresentam uma boa tolerabilidade em indivíduos saudáveis e os estudos com doentes indicam perfis de segurança semelhantes em contextos terapêuticos do mundo real.

Farmacocinética

Estudos efectuados em voluntários saudáveis sugerem que a farmacocinética do meldonium pode ser dependente da dose e apresentar propriedades não lineares em determinadas doses. Zhang et al (2013) estudaram doses orais únicas de 250 a 1500 mg de mildronium e relataram um aumento dependente da dose na área sob a curva (AUC) e no pico de concentração plasmática (Cmax) [43]. Contudo, a semi-vida (t1/2) e o volume de distribuição (Vd/f) pareceram variar com a dose, indicando uma cinética não linear em níveis de dose mais elevados. A dosagem repetida (500 mg três vezes por dia durante 13 dias) levou à acumulação, reflectindo a necessidade de uma seleção cuidadosa da dose e de monitorização durante a terapêutica a longo prazo. Do mesmo modo, um estudo sobre o mildronato intravenoso (Zhao et al., 2016) mostrou uma farmacocinética linear num intervalo de dose de 250-750 mg, uma acumulação mínima com doses repetidas e excreção renal primária. Não foram observadas diferenças significativas relacionadas com o género [44].

Tolerância e segurança

Em todos os estudos, o meldonium mostrou consistentemente um perfil de segurança favorável. Não ocorreram eventos adversos graves em voluntários chineses saudáveis que receberam doses orais de 250 a 1500 mg (Zhang et al., 2013), e o medicamento foi geralmente bem tolerado [43]. Doses intravenosas de 250, 500 e 750 mg (Zhao et al., 2016) também mostraram boa tolerabilidade, sem alterações significativas nos sinais vitais, resultados laboratoriais ou eletrocardiograma, e sem eventos adversos graves [44].

Os estudos sobre populações de doentes [43, 44] - desde os que sofrem de doença cardíaca isquémica até aos que são submetidos a reabilitação cardíaca após ICP - também salientaram o perfil de segurança ligeiro do meldonium. Embora estes estudos se tenham centrado principalmente na eficácia, na tolerância ao exercício e na melhoria da função cardíaca, comunicaram de forma consistente uma baixa incidência de acontecimentos adversos, reforçando a tolerabilidade do medicamento. Não foram documentados problemas graves de segurança do medicamento, efeitos adversos graves ou intolerância, mesmo em doentes idosos ou com doenças crónicas.

Dosagem de meldonium

A dosagem de Meldonium (mildronato) varia consoante a doença a ser tratada, o estado geral de saúde do doente e a via de administração escolhida. Embora os regimes de dosagem exactos devam ser sempre determinados por um profissional de saúde qualificado, vários estudos clínicos e práticas comuns podem fornecer orientações gerais:

• Doenças cardiovasculares (por exemplo, doença cardíaca isquémica, angina de peito): As doses variam normalmente entre 500 mg e 1000 mg por dia, muitas vezes divididas em duas doses tomadas por via oral. Em alguns ensaios clínicos, uma dose de 1000 mg por dia demonstrou ser mais eficaz do que doses mais baixas na melhoria da tolerância ao exercício e na redução dos sintomas de angina. O Mildronato é também utilizado por via intravenosa em determinadas condições, normalmente com uma dose diária total semelhante (aproximadamente 500-1000 mg / dia).
• Insuficiência cardíaca crónica ou convalescença após enfarte do miocárdio:
  Os estudos utilizaram uma dose de 500-1000 mg por dia, administrada por via oral ou intravenosa, para apoiar a função cardíaca, melhorar a capacidade de exercício e facilitar a recuperação. A administração intravenosa é normalmente efectuada durante um curto período inicial (por exemplo, 10-14 dias), seguido de uma dose oral.
• Neuropatia diabética e outras doenças metabólicas: Doses diárias de cerca de 1000 mg foram utilizadas em combinação com outras terapias para melhorar a função nervosa, reduzir o stress oxidativo e melhorar o controlo metabólico.
• Melhorar o desempenho dos programas de reabilitação: Para doentes submetidos a reabilitação cardíaca após procedimentos como a intervenção coronária percutânea (ICP), doses de meldonium de 1000 mg/dia foram combinadas com programas de exercício estruturados para prolongar a duração do exercício, aumentar o consumo de oxigénio e apoiar a recuperação geral.
• Ajuste da doseO mildronato apresenta uma farmacocinética dependente da dose. Em doses mais elevadas, pode apresentar um comportamento não linear e acumular-se ao longo do tempo. Por conseguinte, podem ser necessários ajustamentos da dose em função da resposta e da tolerabilidade, e as doses superiores a 1000 mg/dia são menos utilizadas na prática clínica de rotina, uma vez que revelaram uma diminuição dos benefícios em alguns estudos.

A dose adequada de meldonium deve ser optimizada de acordo com o estado individual do doente, os objectivos do tratamento e a avaliação do médico. Os doentes devem seguir as recomendações e orientações fornecidas pelos seus profissionais de saúde.

Quanto tempo dura o meldonium?

O tempo necessário para que o meldonium (mildronato) apresente efeitos visíveis pode variar consoante a doença a ser tratada e o doente. Em geral, o meldonium não é um medicamento que proporcione alívio imediato; em vez disso, melhora gradualmente o equilíbrio energético celular e a função cardiovascular ao longo do tempo. Muitos estudos clínicos e relatórios de doentes sugerem que os benefícios se tornam frequentemente visíveis em poucas semanas de utilização consistente.

Por exemplo, na reabilitação cardíaca, os doentes que recebem meldonium juntamente com a terapia de exercício podem começar a sentir uma melhor tolerância ao exercício, uma redução da fadiga ou uma melhor resposta da frequência cardíaca após aproximadamente duas a quatro semanas. Nos casos de angina estável ou de insuficiência cardíaca crónica, podem também ser visíveis melhorias na capacidade de exercício e na qualidade de vida num período de tempo semelhante. É importante lembrar que as respostas individuais podem variar. Alguns doentes podem sentir benefícios subtis mais rapidamente, enquanto outros podem precisar de um pouco mais de tempo antes de verem mudanças significativas.

É legal comprar meldonium?

A legalidade da compra de meldonium depende em grande medida do país e da utilização pretendida:

• Disponibilidade por país: Em muitos países da Europa de Leste (por exemplo, Letónia, Lituânia e Rússia), o meldonium (conhecido pelo nome comercial de Mildronato) está aprovado como medicamento de prescrição para o tratamento de certas doenças cardíacas. Nestas regiões, pode ser adquirido legalmente nas farmácias mediante receita médica.

Fora destas áreas, o meldonium não é aprovado pelos principais organismos reguladores, como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou a European Medicines Agency (EMA). Por conseguinte, não está legalmente disponível para venda como medicamento de prescrição ou de venda livre em países como os EUA, o Canadá e a maior parte da Europa Ocidental.

• Utilização no desporto: Nas competições de atletismo, o meldonium é proibido pela Agência Mundial Antidopagem (AMA). Os atletas que compram e utilizam meldonium correm o risco de violar as regras antidopagem e podem ser suspensos ou penalizados de outra forma.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito com o objetivo de educar e sensibilizar para a substância em causa. É importante notar que a substância em causa é uma substância e não um produto específico. As informações contidas no texto baseiam-se em estudos científicos disponíveis e não se destinam a servir de aconselhamento médico ou a promover a automedicação. O leitor é aconselhado a consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

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