Albastru de metilen - Material educațional

Albastrul de metilen (MB) este un compus chimic (clorură de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazină-5-iu) cu o gamă largă de aplicații medicale [1]. Acesta a fost produs pentru prima dată de Heinrich Caro ca un colorant textil, dar oamenii de știință au descoperit curând că ar putea fi util în medicină.

Primele studii au arătat că MB poate fi utilizat ca un colorant medical pentru iluminarea celulelor la microscop, iar mai târziu oameni de știință precum Ehrlich și Guttman au descoperit că este eficient în tratarea malariei. Această descoperire a făcut din MB un medicament important în multe campanii militare, chiar dacă avea efectul secundar ciudat de a face urina albastră. Deși acest efect secundar nu a fost popular printre soldați, a avut o utilizare surprinzătoare în psihiatrie. Medicii au adăugat MB la medicamente pentru a verifica dacă pacienții își iau rețetele, deoarece culoarea albastră a urinei confirma respectarea acestora [2, 3].

În cele din urmă, oamenii de știință au descoperit că MB în sine avea un efect sedativ, ceea ce a condus la utilizarea sa în tratamentul psihiatric și a contribuit la dezvoltarea primelor medicamente antipsihotice.

MB este în prezent aprobat de Food and Drug Administration pentru tratamentul metahemoglobinemiei, o tulburare a sângelui în care aportul de oxigen este afectat, și este utilizat, de asemenea, pentru a trata encefalopatia indusă de ifosfamidă, un efect secundar al unor terapii anticancer.

Alte utilizări ale MB includ tratamentul infecțiilor tractului urinar la pacienții vârstnici, malaria la copii și cazurile de șoc vasoplegic în care tratamentul pe bază de adrenalină a eșuat. În plus față de utilizările terapeutice, MB este utilizat în mod obișnuit ca colorant trasor în chirurgie pentru a ajuta la vizualizarea țesuturilor [1-3].

În ultimii ani, albastrul de metilen a fost intens studiat pentru potențialul său în tratamentul neurologic, prezentând beneficii în tratarea psihozei și îmbunătățirea memoriei și a funcției cognitive în afecțiuni precum boala Alzheimer.

Albastru de metilen pentru sănătatea creierului (studii pe oameni și animale)

Studii recente au arătat că albastrul de metilen (MB) poate ajuta la tratarea afecțiunilor legate de creier prin protejarea neuronilor, creșterea activității antioxidante și îmbunătățirea funcției mitocondriale. Folosit inițial în alte terapii medicale, MB îmbunătățește memoria, protejează celulele creierului și reduce inflamația în boli precum Alzheimer, leziuni cerebrale și accident vascular cerebral. Susține energia creierului și combate stresul oxidativ, ceea ce o face o opțiune utilă pentru sănătatea și protecția creierului.

MB ajunge eficient la creier, în special după administrarea intravenoasă (IV), care oferă concentrații mai mari decât dozele orale. MB se acumulează în diferite țesuturi, inclusiv în creier, unde nivelurile sale pot fi de până la zece ori mai mari decât în sânge în doar o oră de la injectare. În organism, se răspândește rapid la plămâni, ficat, rinichi și inimă. Oamenii de știință au dezvoltat, de asemenea, o formă modificată de MB care pătrunde și mai bine în creier și care este testată în prezent în cadrul unor studii clinice.

Atât studiile pe oameni, cât și pe animale au arătat că albastrul de metilen susține sănătatea creierului într-o varietate de moduri. Acestea includ creșterea funcției mitocondriale, îmbunătățirea metabolismului oxigenului și protejarea împotriva declinului cognitiv legat de vârstă. În cadrul unui studiu clinic, Rodriguez et al (2016) au efectuat un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pentru a evalua efectele MB asupra atenției și memoriei la persoane sănătoase. În urma dozelor mici de MB, RMN-ul funcțional a evidențiat o activitate crescută în zonele creierului asociate cu atenția și procesarea memoriei, cum ar fi cortexul insular și cortexul prefrontal. Interesant, participanții au arătat, de asemenea, îmbunătățiri 7% în precizia recuperării memoriei [4]. Aceste rezultate confirmă potențialul MB de a îmbunătăți funcția creierului și memoria la populațiile sănătoase.

În plus, Rodriguez et al (2017) într-un alt studiu a constatat că MB a redus fluxul sanguin în anumite zone ale creierului legate de sarcină. Mai important, MB a îmbunătățit conexiunile în regiunile legate de percepție și memorie în timpul odihnei [5]. Acest lucru sugerează că MB poate modula rețelele creierului, îmbunătățind potențial funcția cognitivă. În plus Telch et al (2014) au efectuat o un studiu clinic la om pentru a investiga efectele MB asupra extincției fricii și memoriei. Adulții cu claustrofobie au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 260 mg MB sau placebo imediat după sesiunile de terapie de expunere [6]. O lună mai târziu, participanții care au avut inițial niveluri scăzute de frică au arătat o frică semnificativ mai mică dacă au primit MB comparativ cu placebo. MB a îmbunătățit, de asemenea, memoria contextuală incidentală, sugerând o mai bună retenție a memoriei. Cu toate acestea, cei cu niveluri mai ridicate de frică după antrenament au prezentat mai puține beneficii sau chiar deteriorare, indicând faptul că MB poate fi cel mai eficient atunci când este administrat după o terapie de expunere de succes.

În plus, Alda și colab. (2017) au efectuat un studiu dublu orb crossover de șase luni pentru a investiga albastrul de metilen (MB) ca tratament suplimentar pentru simptomele reziduale în tulburarea bipolară [7]. Treizeci și șapte de participanți tratați cu lamotrigină au primit fie o doză scăzută (15 mg), fie o doză activă (195 mg) de MB. Studiul a arătat că doza activă (195 mg) de MB a redus semnificativ simptomele depresive atât pe scala Montgomery-Åsberg, cât și pe scala Hamilton (P = 0,02 și P = 0,05). Simptomele de anxietate s-au îmbunătățit, de asemenea, semnificativ (P = 0,02), în timp ce simptomele maniei au rămas stabile pe tot parcursul. Deși MB nu a avut un efect semnificativ asupra simptomelor cognitive, acesta a fost bine tolerat cu efecte secundare ușoare. Aceste constatări sugerează potențialul MB în ameliorarea depresiei și a anxietății în tulburarea bipolară atunci când este utilizat alături de tratamentul standard

Domínguez-Rojas et al (2022) au raportat utilizarea MB ca terapie salvatoare la un pacient pediatric cu șoc septic refractar datorat meningitei Listeria [8]. MB a îmbunătățit rapid hemodinamica, permițând retragerea eficientă a vasopresorilor și normalizarea nivelurilor de lactat. Deși pacientul a avut sechele neurologice asociate meningitei, nu au fost raportate efecte adverse ale MB. Acest caz evidențiază potențialul MB în tratamentul vasoplegiei severe atunci când alte terapii eșuează, deși sunt necesare cercetări suplimentare.

Într-un alt studiu de caz, Gharaibeh et al (2019) au investigat un regim pentru a preveni encefalopatia indusă de ifosfamidă (IIE) la un pacient cu cancer [9]. Regimul a combinat albastru de metilen (50 mg la fiecare 6 ore), tiamină și hidratare înainte de chimioterapie. MB a redus eficient complicațiile neurologice, permițând pacientului să finalizeze chimioterapia fără encefalopatie semnificativă. Acest caz demonstrează rolul potențial al MB în prevenirea IIE și facilitarea tratamentului continuu al cancerului.

Într-un studiu realizat în 2016 de Gureev și colab. cercetătorii au constatat că tratarea șoarecilor cu albastru de metilen timp de 60 de zile a redus declinul legat de vârstă în activitatea fizică, explorarea și comportamentul anxios [10]. Tratamentul a crescut, de asemenea, speciile reactive de oxigen (ROS) în mitocondriile creierului, care au activat calea de semnalizare Nrf2/ARE. Această activare a îmbunătățit biogeneza și funcția mitocondrială și a restabilit gene mitocondriale importante, cum ar fi NRF1, MTCOX1, TFAM și SOD2, crescând reziliența mitocondrială generală. Aceste rezultate evidențiază potențialul albastru de metilen ca agent de protecție împotriva declinului cerebral legat de vârstă. Într-un alt studiu pe animale Riha et al (2005) au evaluat efectele diferitelor doze de MB asupra memoriei și consumului de oxigen din creier la șobolani [11]. O doză de 4 mg/kg a fost optimă, îmbunătățind recunoașterea obiectelor și habituarea fără efecte secundare comportamentale, în timp ce dozele mai mari au produs efecte nespecifice. MB a crescut, de asemenea, consumul de oxigen din creier într-o manieră dependentă de doză, corelată cu creșterea retenției memoriei. Rezultatele confirmă faptul că MB îmbunătățește memoria prin afectarea metabolismului oxigenului în creier.

În plus, Callaway et al (2004) au studiat efectele albastru de metilen asupra activității mitocondriale și a memoriei la șobolani [12]. O doză mică de 1 mg / kg a crescut semnificativ activitatea citocromului c oxidazei la 24 de ore după injectare și a îmbunătățit retenția memoriei spațiale. Șobolanii tratați cu MB au prezentat 66% răspunsuri corecte în labirint comparativ cu 31% în grupul de control. Aceste constatări indică capacitatea MB de a îmbunătăți funcția cognitivă prin creșterea eficienței mitocondriale.

În plus, Lin et al (2012) au investigat efectele MB asupra funcției mitocondriale și a metabolismului cerebral in vitro și pe modele animale [13]. Rezultatele au arătat că MB crește consumul de oxigen mitocondrial, absorbția de glucoză și fluxul sanguin cerebral (CBF), în special în hipocampus și cortexul motor. În condiții de oxigen scăzut, s-a constatat că MB crește extracția de oxigen (OEF) cu 49% și reduce leziunile oxidative asociate cu accidentul vascular cerebral ischemic. Aceste constatări susțin MB ca potențator metabolic cerebral cu aplicații potențiale în bolile neurodegenerative și recuperarea post accident vascular cerebral. Într-un alt studiu, Tucker et al (2018) au analizat rolul albastru de metilen în susținerea funcției mitocondriale și a neuroprotecției. MB acționează ca un "ciclist redox" în mitocondrii, ajutând celulele să producă energie mai eficient, chiar și atunci când unele căi mitocondriale sunt afectate. Aceasta reduce stresul oxidativ și sporește apărarea antioxidantă [14]. Din punct de vedere clinic, MB a fost utilizată pentru tratarea metahemoglobinemiei prin restabilirea funcției normale a hemoglobinei, așa cum s-a observat în cazuri precum cel al familiei "Blue Fugates".

Într-un alt studiu, Wrubel et al (2007) au demonstrat potențialul MB de a îmbunătăți învățarea și memoria prin beneficiile sale metabolice [15]. La o doză de 1 mg/kg, șobolanii tratați cu MB au învățat să distingă între găurile cu momeală și cele fără momeală în termen de trei zile, spre deosebire de controalele tratate cu soluție salină. Studiul a legat, de asemenea, efectele cognitive ale MB de creșterea activității citocromului c oxidazei, o enzimă mitocondrială cheie, care a fost 70% mai mare la șobolanii tratați cu MB. Aceste rezultate sugerează că MB îmbunătățește retenția memoriei prin creșterea metabolismului energetic cerebral, ceea ce o face o intervenție promițătoare pentru provocările de învățare

În plus, Haouzi et al (2020) au evaluat MB ca tratament pentru otrăvirea cu hidrogen sulfurat (H2S), care provoacă leziuni grave ale creierului și inimii [16]. Proprietățile redox ale MB ajută la restabilirea producției de energie mitocondrială, contracarând efectele H2S, care blochează procesele celulare normale. În studiile pe animale, MB a redus leziunile neurologice, a îmbunătățit abilitățile motorii și a redus mortalitatea. Capacitatea MB de a restabili utilizarea oxigenului și de a reduce speciile reactive de oxigen (ROS) o poziționează ca un potențial antidot universal împotriva toxinelor mitocondriale precum H2S și cianura. În plus, Zhang et al (2006) au investigat efectele neuroprotectoare ale MB într-un model de neuropatie a nervului optic indusă de rotenonă, simulând disfuncția mitocondrială observată în boli precum neuropatia nervului optic Leber [17]. Rotenona a provocat o pierdere semnificativă a celulelor retiniene, dar tratamentul simultan cu MB în doze diferite a prevenit această degenerare într-un mod dependent de doză. S-a constatat că MB inversează stresul oxidativ și restabilește consumul de oxigen perturbat de rotenonă. Aceste rezultate sugerează potențialul MB ca agent terapeutic în neuropatia nervului optic și alte afecțiuni neurodegenerative asociate cu disfuncția mitocondrială.

Într-un studiu, Singh et al (2023) au investigat efectele albastru de metilen (MB) asupra metabolismului cerebral la oameni și șobolani, folosind imagistica pentru a măsura fluxul sanguin și modificările metabolice [18]. MB a fost administrat intravenos în doze de 0,5 și 1 mg / kg la om și 2 și 4 mg / kg la șobolani. Surprinzător, MB a redus fluxul sanguin cerebral global și metabolismul oxigenului la om, precum și metabolismul glucozei la șobolani, cu efecte dependente de doză. Aceste constatări evidențiază un potențial efect hormetic în care MB, la doze mai mari, poate inhiba mai degrabă decât stimula metabolismul. Studiul sugerează că efectele metabolice ale MB pot fi mai pronunțate în condiții de afectare a metabolismului cerebral decât la subiecții sănătoși.

În plus, Rojas et al (2009) au investigat efectul MB asupra leziunilor induse de neurotoxină la șobolani [19]. Atunci când a fost co-administrată cu rotenonă (Rot), o neurotoxină care provoacă "accidente vasculare cerebrale metabolice" în striatum, MB a redus semnificativ dimensiunea leziunilor și stresul oxidativ. De asemenea, MB a conservat activitatea citocrom oxidazei în zonele creierului legate de motor și a menținut conectivitatea în circuitele ganglionilor bazali-talamocorticale. Din punct de vedere comportamental, MB a îmbunătățit asimetria motorie cauzată de Rot. Aceste rezultate confirmă rolul neuroprotector al MB prin reducerea stresului oxidativ, conservarea metabolismului energetic și protejarea rețelelor neuronale.

În plus, Gonzalez-Lima și Bruchey (2004) au găsit un rol semnificativ pentru MB în îmbunătățirea memoriei extincției fricii la șobolani [20]. MB (4 mg / kg, intraperitoneal) a fost administrat zilnic timp de cinci zile după antrenamentul de extincție, rezultând în răspunsuri de înghețare semnificativ mai mici la sunetele condiționate în comparație cu grupul de control. MB a crescut, de asemenea, activitatea metabolică a creierului în zonele prefrontale cheie, cum ar fi cortexul infralimbic, corelându-se cu o mai bună retenție a memoriei. Acest lucru sugerează că MB îmbunătățește memoria de extincție prin creșterea metabolismului energetic cerebral și a activității citocrom oxidazei.

În plus, Bhurtel et al (2018) au investigat efectele MB în modelele bolii Parkinson (PD) folosind neurotoxine MPTP și MPP + [21]. Pretratamentul cu MB a redus semnificativ pierderea neuronală dopaminergică, activarea glială și deficitul de dopamină. De asemenea, a crescut nivelul factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) și a activat calea de semnalizare Erk, ambele fiind importante pentru supraviețuirea neuronală și producția de dopamină. Blocarea acestor căi a inversat efectele protectoare ale MB, subliniind importanța lor în neuroprotecția mediată de MB.

În plus, Abdel-Salam et al (2014) au evaluat efectul neuroprotector al albastru de metilen (MB) împotriva leziunilor induse de rotenonă la șobolani [22], un model al bolii Parkinson. Rotenona (1,5 mg / kg, de trei ori pe săptămână) a provocat stres oxidativ semnificativ, inflamație, apoptoză și pierderea neuronilor dopaminergici. Administrarea concomitentă de MB (5, 10 sau 20 mg/kg pe zi) a redus markerii de stres oxidativ, cum ar fi malondialdehida (MDA) și oxidul nitric (NO), a restabilit nivelurile de antioxidanți, cum ar fi glutationul și a crescut enzimele protectoare (AChE și PON1). MB a redus, de asemenea, markerii de inflamație (TNF-α) și apoptoza (caspaza-3), păstrând în același timp neuronii dopaminergici. Aceste constatări sugerează că MB protejează împotriva daunelor oxidative, a inflamației și a pierderii neuronale în modele de boală Parkinson.

Într-un alt studiu efectuat de Abdel-Salam et al. (2016), șobolanii expuși la malation, un pesticid care provoacă stres oxidativ semnificativ și leziuni cerebrale, au fost tratați cu MB (5 sau 10 mg/kg) [23]. Malathionul a crescut peroxidarea lipidică (MDA cu 32,8%), nivelurile de oxid nitric (cu 51,4%) și degenerarea neuronală. S-a constatat că administrarea concomitentă de MB reduce semnificativ stresul oxidativ, restabilește nivelurile de antioxidanți (GSH a crescut cu până la 67,7%) și îmbunătățește activitatea enzimatică (PON1 cu 30,9%). Histopatologia a arătat că MB a minimizat leziunile neuronale și activarea celulelor gliale. Aceste rezultate indică potențialul MB de a contracara neurotoxicitatea cauzată de expunerea la pesticide

În 2016. Abdel-Salam și colab. au investigat, de asemenea, efectele MB asupra stresului oxidativ și a leziunilor cerebrale cauzate de toluen, un solvent neurotoxic [24]. Expunerea la toluen a crescut markerii de leziuni oxidative, a scăzut nivelul glutationului (GSH) și a indus inflamația (NF-κB ridicat). Tratamentul cu MB a scăzut markerii de stres oxidativ (MDA, nitriți), a redus inflamația și a restabilit nivelurile factorului neurotrofic (BDNF). De asemenea, a inhibat căile apoptotice prin scăderea activității caspazei-3 și a îmbunătățit funcția celulelor gliale (niveluri GFAP normalizate). Aceste rezultate indică faptul că MB protejează împotriva neurotoxicității induse de substanțe chimice prin reducerea stresului oxidativ, a inflamației și a morții celulare

Într-un alt studiu pe animale, Wu et al (2024) au arătat că albastrul de metilen (MB) a fost eficient în ameliorarea afectării cognitive și neuronale cauzate de expunerea neonatală repetată la izofluran (ISO) la șobolani [25]. Administrat la o doză de 1 mg / kg intraperitoneal de trei ori înainte de fiecare expunere la ISO, MB a îmbunătățit învățarea și memoria în teste comportamentale, cum ar fi labirintul Barnes. De asemenea, a redus leziunile neuronale, apoptoza, fragmentarea mitocondrială și neuroinflamarea, menținând în același timp integritatea barierei hemato-encefalice. Aceste constatări susțin MB ca o intervenție promițătoare pentru a proteja creierul în curs de dezvoltare de leziunile induse de anestezie. În plus, Goma et al (2021) au investigat rolul protector al MB împotriva neurotoxicității induse de nanoparticulele de oxid de cupru (CuO-NP) la șobolani [26]. MB (1 mg / kg) a conservat funcția neurocomportamentală, a redus leziunile oxidative și a prevenit disfuncția mitocondrială și apoptoza neuronală. Acesta a contracarat în mod semnificativ efectele toxice ale CuO-NPs, inclusiv markerii crescuți ai stresului oxidativ și leziunile cerebrale. Aceste rezultate sugerează un potențial antioxidant și de protecție mitocondrială al MB împotriva neurotoxinelor de mediu.

Albastru de metilen pentru tulburările de dispoziție

Cercetările sugerează că albastrul de metilen (MB) poate ajuta la tratarea tulburărilor de dispoziție precum depresia și anxietatea. Narsapur și Naylor (1983) au fost printre primii care au studiat MB la pacienții cu psihoză maniaco-depresivă care nu au răspuns la tratamentul standard [27]. Ei au constatat că 14 din 22 de pacienți s-au îmbunătățit după administrarea de MB pe cale orală (100 mg de două sau trei ori pe zi), iar doi pacienți au prezentat beneficii pe termen scurt de la MB intravenos. Ulterior, Naylor și colab. (1986) au efectuat un studiu de doi ani, comparând o doză mică de MB (15 mg/zi) cu o doză mai mare (300 mg/zi) [27]. Doza mai mare a redus semnificativ simptomele depresive, dar chiar și doza scăzută a redus internările în spital, indicând un beneficiu chiar și la doze mai mici.

Un alt studiu efectuat de Naylor et al (1987) a confirmat că MB în doză de 15 mg/zi a contribuit la ameliorarea depresiei severe la 35 de pacienți [27]. Studiile pe animale confirmă în continuare efectele antidepresive și anti-anxietate ale MB. Eroglu și Caglayan (1997) au constatat că MB a ameliorat simptomele la șobolani la doze de 7,5-30 mg/kg, dar dozele mai mari (60 mg/kg) au fost mai puțin eficiente, prezentând o curbă de răspuns în formă de U [27].

În mod similar, Kurt et al (2004) au constatat că MB a inversat anxietatea indusă de sildenafil la șobolani. Guimarães et al (1994) și de-Oliveira și Guimarães (1999) au arătat că injectarea MB în zone specifice ale creierului a redus anxietatea într-un mod dependent de doză [27]. Cercetarea asupra analogilor MB este, de asemenea, promițătoare. Harvey et al (2010) au arătat că verdele de metilen, un compus similar, are efecte antidepresive similare cu cele ale MB la animale [27]. Delport et al (2014) au constatat că azurul B (un metabolit al MB) și clorura de etiltionină (ETC) au redus comportamentul asemănător depresiei la șobolani fără inhibarea semnificativă a MAO-A, sugerând mai puține efecte secundare [27]. Aceste studii au arătat, de asemenea, că MB pare să acționeze prin mecanisme multiple, inclusiv inhibarea MAO-A, intensificarea mitocondrială și modularea căii NO.

Albastrul de metilen susține funcția mitocondrială în tulburările cerebrale/neurologice

Disfuncția mitocondrială este un factor-cheie în multe boli ale creierului, ducând la inflamație, stres oxidativ și deficiențe energetice celulare [28]. Albastrul de metilen (MB), un medicament aprobat de FDA, utilizat în mod tradițional pentru afecțiuni precum metemoglobinemia și otrăvirea cu cianură, a demonstrat recent un potențial în abordarea acestor probleme mitocondriale în afecțiunile neurologice.

MB acționează ca un ajutor pentru părțile mitocondriale producătoare de energie ale celulelor. Acțiunea sa este de a transfera electroni în lanțul mitocondrial de transport al electronilor, în special în cazul blocajelor în complexul I și complexul III [28]. Această acțiune contribuie la restabilirea fluxului normal de electroni, permițând mitocondriilor să producă energie mai eficient. În acest fel, MB reduce producția de molecule dăunătoare numite specii reactive de oxigen (ROS), care sunt adesea responsabile de deteriorarea și inflamarea celulelor.

În boli precum boala Alzheimer, boala Parkinson, accidentul vascular cerebral și leziunile cerebrale traumatice (TCC), disfuncția mitocondrială și deficitul de energie sunt frecvente.

Iată cum vă poate ajuta MB în astfel de condiții:

• Boala Alzheimer (AD): S-a demonstrat că MB reduce nivelurile de proteine beta-amiloide, care sunt asociate cu AD [28]. Acest lucru previne interferența acestor proteine cu enzimele mitocondriale și contribuie la menținerea funcției mitocondriale. MB inhibă, de asemenea, aglomerarea proteinelor tau, un alt semn distinctiv al AD, și s-a observat că îmbunătățește memoria și funcția cognitivă atât în studiile pe animale, cât și în studiile clinice la om.
• Leziuni cerebrale traumatice (TCC): După TCC, MB poate reduce umflarea creierului, poate proteja bariera hemato-encefalică și poate reduce moartea celulară în creier [28]. Studiile au arătat că dozele mici de MB administrate imediat după leziune pot îmbunătăți semnificativ supraviețuirea neuronală și pot promova regenerarea prin îmbunătățirea funcției mitocondriale și a producției de energie.
• Accident vascular cerebral: În modelele de accident vascular cerebral ischemic, MB îmbunătățește activitatea principalelor complexe mitocondriale, crește absorbția glucozei și îmbunătățește consumul de oxigen [28]. Aceste efecte contribuie la restabilirea echilibrului energetic în celulele creierului și la reducerea zonei afectate de accident vascular cerebral.
• Boala Parkinson: MB a demonstrat un efect protector asupra neuronilor producători de dopamină afectați de boala Parkinson [28]. Prin reducerea stresului oxidativ și promovarea sănătății mitocondriale, MB ajută la menținerea funcției neuronale în modelele în care sunt prezente toxine mitocondriale.

Potențialul MB de a crește eficiența mitocondrială, de a reduce stresul oxidativ și de a îmbunătăți producția de energie celulară îl face o opțiune promițătoare pentru tratarea diferitelor afecțiuni cerebrale asociate cu probleme mitocondriale. Capacitatea sa de a traversa bariera hemato-encefalică și de a viza mitocondriile neuronale îi sporește potențialul terapeutic.

Albastru de metilen în boala Alzheimer (studii la om și animale)

Albastrul de metilen combate activ agregarea tau, protejează mitocondriile și îmbunătățește funcția cognitivă, făcându-l un potențial candidat pentru tratamentul bolii Alzheimer.

Studiile preclinice și clinice demonstrează capacitatea sa de a încetini progresia bolii, în special atunci când este combinată cu metode avansate de administrare sau dozare optimizată. Într-un studiu realizat de Liu et al (2024), aceștia au dezvoltat o abordare optimizată folosind albastru de metilen (MB) în combinație cu fosfor negru (BP) pentru a combate boala Alzheimer (AD) [29]. MB, un inhibitor al agregării tau, a fost administrat intranazal folosind o formulă hidrogel pe bază de BP. Această metodă a ocolit bariera hematoencefalică (BHE), asigurând eliberarea susținută și livrarea directă la creier. În modelele de șoareci, această strategie a inhibat agregarea tau, a restabilit funcția mitocondrială, a redus inflamația sistemului nervos și a îmbunătățit cogniția. Aceste constatări sugerează potențialul MB în lupta împotriva bolii Alzheimer, în special atunci când este combinat cu sisteme avansate de administrare a medicamentelor.

În plus, Zakaria et al (2016) au evaluat capacitatea MB de a proteja mitocondriile de toxicitatea beta-amiloidului (Aβ), un factor cheie în progresia AD [30]. În mod specific, MB a redus nivelurile de Aβ și legarea sa la alcool dehidrogenază cu legare amiloidă (ABAD), păstrând funcția mitocondrială. În plus, MB a îmbunătățit supraviețuirea celulelor, a redus stresul oxidativ și a restabilit nivelurile de estradiol, un hormon esențial pentru sănătatea creierului. Aceste efecte evidențiază rolul MB în protejarea neuronilor și încetinirea progresiei bolii Alzheimer.

În timpul unui studiu clinic, Wilcock et al (2018) au investigat leuco-metiltionina (LMTM), o formă de MB, ca terapie de sine stătătoare pentru AD ușoară într-un studiu de fază III [31]. Pacienții care au primit LMTM (100 mg sau 4 mg de două ori pe zi) au prezentat îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor cognitive și funcționale, reducerea atrofiei creierului și creșterea absorbției de glucoză. În mod interesant, dozele mici (4 mg) au fost la fel de eficiente ca dozele mai mari, făcând din LMTM o opțiune terapeutică promițătoare și mai sigură pentru AD.

În plus, Wischik et al (2015) au efectuat un studiu pe 321 de pacienți cu AD ușoară până la moderată pentru a evalua doza optimă de metiltionină (MT, ingredientul activ din MB) [32]. Ei au identificat o doză zilnică optimă de 138 mg MB, deoarece această doză a îmbunătățit semnificativ performanța cognitivă și fluxul sanguin cerebral, menținând beneficiile timp de 50 de săptămâni. În schimb, dozele mai mari (228 mg / zi) au fost mai puțin eficiente din cauza problemelor de absorbție, subliniind importanța optimizării dozei în terapiile bazate pe MB. S-a demonstrat că MT inhibă agregarea proteinei tau și reduce patologia tau în modele preclinice. Țintind acest semn distinctiv al bolii Alzheimer, MT nu numai că încetinește declinul cognitiv, ci și protejează împotriva neurodegenerării. Studiile clinice susțin rolul său de inhibitor al agregării tau, subliniind potențialul său de a modifica progresia AD.

În plus, MB trece de la forma sa redusă, leucometiltioneina (LMT), la forma sa oxidată, stabilizându-se ca clorură de metiltioneină (MTC). În studiile clinice, în special în studiul de fază 2, MTC s-a dovedit a fi eficace la o doză de 138 mg/zi. Acesta a îmbunătățit funcția cognitivă și rezultatele imagisticii cerebrale la pacienții cu AD ușoară până la moderată. Cu toate acestea, doza mai mare de 228 mg/zi nu a arătat aceeași eficacitate, care a fost atribuită problemelor legate de dizolvarea și absorbția medicamentului. Pentru a îmbunătăți administrarea medicamentului, cercetătorii au dezvoltat o nouă formulă, LMTX, care asigură o administrare stabilă a LMT și a arătat rezultate mai consistente atât în studiile preclinice, cât și în cele clinice. Acest lucru a fost remarcat într-un studiu realizat de Baddeley et al (2015), care a remarcat rolul important al eliberării în timp util a MT în stomac pentru eficacitatea sa [33].

Cercetările ulterioare au confirmat potențialul MB de a trata nu numai afecțiunile psihiatrice, ci și boli neurodegenerative mai ample, cum ar fi boala Alzheimer. MB poate îmbunătăți sănătatea creierului prin consolidarea barierei hematoencefalice, reducerea inflamației și susținerea funcției mitocondriale. Studiile clinice, cum ar fi cel menționat de Alda (2019), au arătat rezultate mixte; cu toate acestea, doze specifice, cum ar fi 138 mg, care s-au dovedit benefice într-un studiu, au continuat să arate efecte pozitive asupra funcției cognitive până la 50 de săptămâni mai târziu [34].

În plus, o analiză realizată de Atamna și Kumar (2010) a evaluat potențialele mecanisme de acțiune ale MB în AD [35]. Cum ar fi capacitatea sa de a îmbunătăți sănătatea mitocondrială și de a proteja împotriva toxicității amiloid-β - probleme centrale în AD. MB facilitează funcția mitocondrială și reduce stresul oxidativ. În plus, combinarea MB cu osmolitici, cum ar fi carnosina, poate oferi o abordare dublă pentru combaterea bolii Alzheimer prin stabilizarea proteinelor și prevenirea agregării amiloid-β dăunătoare.

Într-o altă constatare importantă, Medina et al (2011) au efectuat un studiu la șoareci 3xTg-AD [36]. Ei au constatat că MB nu numai că a redus nivelurile de amiloid-β, dar a îmbunătățit și memoria și capacitatea de învățare. Acest lucru a fost atribuit capacității MB de a stimula activitatea proteazomului, ajutând la eliminarea proteinelor dăunătoare și oferind o potențială cale terapeutică pentru tratamentul AD.

De asemenea, Auchter et al (2014) au evaluat potențialul MB în îmbunătățirea funcției cognitive afectate de fluxul sanguin redus la nivelul creierului, un factor de risc pentru AD [37]. În studiul lor, șobolanilor supuși ocluziei arterei carotide pentru a simula fluxul sanguin cerebral redus li s-a administrat o doză zilnică scăzută de 4 mg/kg MB. Tratamentul a îmbunătățit semnificativ memoria și învățarea la acești șobolani. Aceste rezultate demonstrează potențialul MB de a îmbunătăți utilizarea energiei cerebrale și de a susține funcția cognitivă în condiții dificile. În plus, Paban et al (2014) au efectuat un studiu pe un model de șoarece transgenic de AD [38]. Ei au investigat dacă MB ar putea preveni sau trata deteriorarea cognitivă prin afectarea depunerii beta-amiloide. Rezultatele lor au arătat că MB, indiferent dacă este administrat în apa potabilă sau prin injectare, a îmbunătățit semnificativ funcția cognitivă și a redus depunerile de amiloid în creier. Aceste constatări sugerează utilitatea dublă a MB atât în contextul preventiv, cât și în cel terapeutic al bolii Alzheimer.

În plus, Stelmashook et al (2023) au evaluat efectul MB într-un model experimental de AD sporadică indusă prin administrarea de streptozotocin [39]. Rezultatele lor au arătat că tratamentul cu MB a atenuat deteriorarea memoriei, a redus inflamația sistemului nervos și a moderat markerii autofagiei la șobolani. Aceste rezultate susțin proprietățile neuroprotectoare și antiinflamatorii ale MB împotriva bolii Alzheimer. Într-un alt studiu pe animale, Zhou et al (2019) au investigat efectele MB asupra declinului cognitiv legat de caspaza-6 într-un model de șoarece de AD [40]. Studiul lor a arătat că MB a inhibat în mod eficient activitatea caspase-6 în neuroni și a îmbunătățit semnificativ memoria și funcția sinaptică. Rezultatele indică potențialul MB de a inversa deficitele cognitive legate de AD.

Albastru de metilen (MB) în tratamentul leziunilor cerebrale traumatice (TCC)

Albastrul de metilen prezintă un mare potențial ca agent neuroprotector în leziunile cerebrale traumatice. Acesta reduce inflamația, îmbunătățește funcția mitocondrială, protejează bariera hemato-encefalică și îmbunătățește regenerarea. Leziunile cerebrale traumatice (TCC) perturbă adesea funcția limbrică, cresc markerii inflamatori și deteriorează bariera hemato-encefalică (BHE). Un studiu care a investigat efectul MB administrat intravenos (1 mg/kg) la 30 de minute după TCC a arătat că acesta a îmbunătățit semnificativ funcția limbrică, a redus inflamația (după cum se observă prin nivelurile mai scăzute ale proteinei S100) și a restabilit integritatea BHE [41].

În plus, experimentele de laborator au confirmat capacitatea MB de a proteja neuronii de toxinele inflamatorii, cum ar fi lipopolizaharidele. Aceste constatări sugerează că MB reduce inflamația și protejează BHE, devenind un tratament promițător pentru TCC. În plus, într-un model de șoarece, MB administrat la 15-30 de minute după leziune a redus umflarea creierului și markerii inflamatori, inclusiv interleukina-1β (IL-1β) și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), crescând în același timp markerii antiinflamatori precum IL-10 [42]. Din punct de vedere comportamental, MB a îmbunătățit recuperarea și a redus simptomele depresive în termen de o săptămână de la leziune. Deși MB nu a prevenit pierderea în greutate sau funcția motorie, efectele sale antiinflamatorii și de stabilizare a dispoziției arată un potențial terapeutic în tratamentul TCC.

Într-un alt studiu care a utilizat un model de șobolan de TCC ușoară, șobolanii tratați cu MB au prezentat volume mai mici de leziuni pe scanările RMN comparativ cu grupul de control [43]. Testele comportamentale au arătat o mai bună recuperare a funcției motorii, cu îmbunătățiri în funcția și coordonarea membrelor anterioare în termen de două săptămâni. În plus, rezultatele histologice au confirmat mai puțini neuroni degeneranți la animalele tratate cu MB. Aceste rezultate evidențiază eficacitatea MB în reducerea leziunilor cerebrale și îmbunătățirea recuperării în urma unui TCC ușor. Un studiu efectuat de Shen și colab. a arătat că MB restabilește potențialul membranei mitocondriale, crește producția de ATP și reduce apoptoza neuronală [44]. MB a consolidat BBB și a îmbunătățit recuperarea cognitivă și motorie după TBI. Aceste constatări susțin MB ca un tratament potențial pentru disfuncția mitocondrială și moartea celulară cauzate de leziunile cerebrale.

În plus, Zhao și colab. au confirmat într-un studiu pe animale că MB reduce umflarea creierului și promovează autofagia, un proces care elimină celulele deteriorate [45]. De asemenea, a redus activarea microgliei, care poate exacerba inflamația. Deficitele neurologice și volumul leziunilor au fost reduse semnificativ la animalele tratate cu MB atât în faza acută, cât și în faza cronică a leziunilor, indicând efectul său protector pe termen lung. În plus, TCC poate duce la leziuni cerebrale pe termen lung și la neurodegenerare, similar cu boala Alzheimer [46]. Mecanismele comune includ stresul oxidativ, inflamația cronică și disfuncția mitocondrială. În special, MB abordează aceste probleme prin reducerea daunelor oxidative, controlul autofagiei și îmbunătățirea funcției mitocondriale. Efectele sale protectoare o fac o terapie promițătoare nu numai pentru TCC, ci și pentru alte boli neurodegenerative.

Beneficiile neuropsihiatrice ale albastru de metilen (MB)

Albastrul de metilen (MB) are o lungă istorie în psihiatrie, fiind studiat pentru prima dată la începutul secolului al XX-lea pentru tulburările de dispoziție și ulterior reconsiderat în anii 1970 ca o alternativă la litiu în tulburarea bipolară. Studiile moderne au confirmat efectele sale antidepresive și anti-anxietate atât în studiile pe animale, cât și la pacienții cu tulburări de dispoziție, în special tulburarea bipolară [23].

Este demn de remarcat faptul că primele studii clinice au arătat că și dozele mici de MB pot stabiliza starea de spirit fără a induce mania, un efect secundar comun al antidepresivelor tradiționale. De exemplu, un studiu de doi ani care a utilizat o doză de 15 mg pe zi a redus semnificativ simptomele depresive și spitalizările pentru tulburarea bipolară [23].

În plus față de stabilizarea dispoziției, MB are beneficii potențiale în alte afecțiuni psihiatrice. În schizofrenie, MB poate acționa prin reducerea oxidului nitric (NO), care este asociat cu simptomele psihotice [23]. Deși studiile pe oameni sunt limitate, studiile pe animale au arătat că MB poate contracara efectele medicamentelor care provoacă simptome asemănătoare psihozei. MB a fost, de asemenea, testat ca intensificator cognitiv în tratamentele pentru tulburări bazate pe frică, cum ar fi claustrofobia și tulburarea de stres posttraumatic (PTSD), demonstrând reduceri susținute ale fricii [23].

Rolul neuroprotector al MB merge dincolo de psihiatrie. Un studiu efectuat pe șobolani expuși la malathion, un pesticid care provoacă stres oxidativ și leziuni cerebrale, a arătat că MB a redus semnificativ leziunile oxidative și inflamația creierului [23]. Șobolanii tratați cu MB au prezentat niveluri mai scăzute de peroxidare a lipidelor și oxid nitric și au avut o activitate mai bună a enzimelor protectoare, cum ar fi PON1 și AChE. Dozele mai mari de MB au minimizat în continuare leziunile neuronale în zonele creierului legate de memorie, cum ar fi cortexul cerebral și hipocampusul [23]. Aceste constatări sugerează că MB este un agent neuroprotector și terapeutic în multe afecțiuni psihiatrice și neurologice. Prin reducerea stresului oxidativ, a inflamației și a simptomelor asociate cu psihoza, MB oferă beneficii pentru sănătatea mintală și funcția cognitivă.

Cum susține albastru de metilen (MB) sănătatea creierului?

Albastrul de metilen (MB) joacă multe roluri în susținerea sănătății creierului. Acesta acționează pe diferite căi care ajută la tratarea tulburărilor cerebrale și de dispoziție [47-49]. Acestea includ;

• Un impuls energetic pentru celulele creierului: MB acționează ca un agent redox, trecând de la forma oxidată la cea redusă pentru a ocoli blocajele din lanțul mitocondrial de transport al electronilor, în special în complexul I și complexul III. Prin restabilirea fluxului de electroni, MB crește producția de ATP, principala sursă de energie pentru celulele creierului. Acest lucru este deosebit de benefic în condiții de niveluri scăzute de oxigen (hipoxie), cum ar fi accidentul vascular cerebral sau bolile neurodegenerative, în care celulele creierului au dificultăți în a produce suficientă energie.
• Concentrarea pe celulele creierului: MB are capacitatea unică de a traversa bariera hemato-encefalică și de a se acumula în țesuturile cerebrale. Această direcționare selectivă asigură concentrarea acțiunii sale în sistemul nervos. Această proprietate face ca MB să fie eficient în tratarea afecțiunilor asociate în special cu disfuncția celulelor creierului, cum ar fi boala Alzheimer și leziunile cerebrale.
• Îmbunătățește starea de spirit: MB inhibă monoaminoxidaza (MAO), o enzimă care descompune neurotransmițători precum serotonina, noradrenalina și dopamina. Prin prevenirea degradării acestor substanțe chimice care reglează starea de spirit, MB crește nivelul acestora, contribuind la stabilizarea stării de spirit și la reducerea simptomelor de depresie și anxietate.
• Protejează împotriva stresului oxidativ: MB reduce producția de specii reactive de oxigen (ROS) acționând ca purtător mitocondrial de electroni. ROS sunt molecule dăunătoare care provoacă leziuni oxidative celulelor. MB reduce, de asemenea, nivelurile de oxid nitric (NO), care contribuie la stresul oxidativ și la inflamație în cantități mari. Prin reglarea nivelurilor de NO, MB protejează neuronii de leziuni și menține funcționarea sănătoasă a creierului.
• Reglează semnalele celulelor creierului: MB inhibă guanylyl ciclaza, o enzimă implicată în generarea de GMP ciclic (cGMP), o moleculă de semnalizare în celulele creierului. O semnalizare cGMP hiperactivă poate duce la o hiperactivitate neuronală dăunătoare. MB ajută la modularea acestei activități, prevenind daunele și promovând comunicarea normală în creier.
• Previne formarea de aglomerări de proteine Tau: În boala Alzheimer, proteinele tau se pliază și se agregă, perturbând funcția celulară. MB inhibă direct agregarea tau, încetinind progresia neurodegenerației. Acest mecanism ajută la protejarea celulelor creierului de leziunile structurale și funcționale asociate cu boala Alzheimer.
• Susține neurotransmițătorii: MB crește eliberarea de neurotransmițători precum serotonina, norepinefrina și dopamina, care sunt esențiali pentru reglarea dispoziției, concentrare și funcția cognitivă generală. Prin menținerea acestor substanțe chimice, MB promovează bunăstarea emoțională și claritatea mentală.
• Reduce nivelul de beta-amiloid: Amiloid-beta este o proteină toxică care se acumulează în boala Alzheimer, ducând la leziuni neuronale și pierderi de memorie. MB reduce producția de amiloid-beta și previne interacțiunea acestuia cu enzimele mitocondriale, cum ar fi alcool dehidrogenaza legată de amiloid (ABAD). Acest lucru menține funcția mitocondrială și previne moartea celulară.
• Îmbunătățește memoria și învățarea: MB crește activitatea acetilcolinei, un neurotransmițător esențial pentru învățare și memorie. Această îmbunătățire susține procesele cognitive și poate contribui la atenuarea deficitelor de memorie în afecțiuni precum boala Alzheimer și leziunile cerebrale traumatice.

Aceste efecte combinate fac din MB un tratament potențial pentru o serie de afecțiuni ale creierului, inclusiv tulburări de dispoziție, probleme de memorie și chiar boli neurodegenerative precum boala Alzheimer. Deoarece a fost unul dintre primele medicamente utilizate pentru tratarea creierului, MB are o istorie lungă, dar noile cercetări îi găsesc și mai multe utilizări.

Albastru de metilen în reperfuzia ischemică

Studiile au arătat că albastrul de metilen ajută și ameliorează simptomele sau complicațiile asociate cu ischemia. Într-un studiu realizat de Lu et al (2016), aceștia au arătat că albastrul de metilen reduce moartea celulelor hipocampale și îmbunătățește deficitele de memorie după ischemia cerebrală globală (ICG) la șobolani [50]. MB, administrat la o doză de 0,5 mg / kg / zi prin minipompă subcutanată timp de șapte zile, a crescut semnificativ supraviețuirea neuronală în regiunea CA1 a hipocampusului și a conservat funcția mitocondrială, inclusiv activitatea citocromului c oxidază și producția de ATP. S-au observat, de asemenea, îmbunătățiri comportamentale în învățarea spațială și în testele de memorie, indicând capacitatea MB de a reduce moartea celulară și de a promova recuperarea cognitivă după ischemie.

În plus, Shi et al (2021) au investigat modul în care MB reduce edemul cerebral cauzat de accidentul vascular cerebral ischemic [51]. MB administrat intravenos a redus atât edemul citotoxic, cât și vasogenic la șobolani, așa cum a fost demonstrat prin scanări RMN. Din punct de vedere mecanic, MB a inhibat expresia aquaporinei 4 (AQP4) și a redus activarea căii ERK1/2 în astrocite, care sunt esențiale pentru echilibrul apei din creier. Aceste constatări, confirmate în modele de culturi celulare, sugerează că MB reduce edemul cerebral prin modularea AQP4 și ERK1/2 și ajută la tratarea edemului cerebral post accident vascular cerebral.

Într-un alt studiu, Huang et al (2018) au evaluat efectele tratamentului oral cronic cu MB (la o doză mică) într-un model de șobolan de ischemie focală. Rezultatele au arătat îmbunătățiri comportamentale și structurale semnificative, inclusiv reducerea volumului leziunilor și a leziunilor materiei albe [52].

De asemenea, Miclescu et al (2010) au investigat rolul MB în protejarea barierei hematoencefalice (BHE) în timpul stopului cardiac indus de ischemie/reperfuzie într-un model porcin [53]. Infuzia de MB în timpul resuscitării a redus scurgerile de albumină, conținutul de apă din creier și leziunile neuronale. De asemenea, a redus leziunile induse de oxidul nitric și a crescut activarea oxidului nitric sintetază endotelial. Aceste rezultate indică potențialul MB de a păstra integritatea BHE și de a preveni leziunile cerebrale în scenariile de ischemie/reperfuzie.

În plus, Zhang et al (2020) au demonstrat potențialul neuroprotector al MB într-un model de șobolan neonatal de leziuni cerebrale hipoxic-ischemice (HI) [54]. MB a conservat funcția mitocondrială, a redus stresul oxidativ și neuroinflamarea și a îmbunătățit integritatea barierei hemato-encefalice. În plus, testele comportamentale au confirmat îmbunătățirea coordonării motorii și a memoriei la șobolanii tratați. Aceste constatări sugerează că MB este o terapie promițătoare pentru encefalopatia neonatală HI.

În timpul studiilor de laborator, Ryou et al (2015) au dezvăluit un rol al MB în îmbunătățirea metabolismului energetic și a activării factorului inductibil în hipoxie-1α (HIF-1α) în timpul deprivării de oxigen-glucoză (OGD) și al reoxigenării în celulele neuronale [55]. MB a îmbunătățit absorbția glucozei, producția de ATP și activitatea enzimatică mitocondrială. De asemenea, a crescut translocarea nucleară a factorului-1α inductibil prin hipoxie (HIF-1α).

Dozaj, farmacocinetică și contraindicații ale albastru de metilen

Albastrul de metilen (MB) este adesea administrat pe cale orală în doze de 15 până la 300 mg pe zi, cu concentrații sanguine maxime atinse de obicei la 1 până la 2 ore după ingestie [34]. MB intravenos (IV) este absorbit mai eficient, ceea ce îl face potențial mai bun pentru efectele legate de creier, deși cea mai bună doză pentru utilizarea psihiatrică este încă incertă. În mod interesant, dozele orale mai mari nu conduc întotdeauna la niveluri sanguine previzibil mai ridicate.

Organismul elimină MB în principal prin rinichi, adesea sub formă de albastru de leucometilenă, împreună cu doi compuși înrudiți, azurul A și azurul B. Azurul B a demonstrat chiar efecte de îmbunătățire a dispoziției în studiile pe animale. Timpul de înjumătățire al MB este de aproximativ 5 până la 6,5 ore [34].

Efectele MB variază în funcție de doză. Dozele mici îmbunătățesc adesea starea de spirit și au un efect calmant, în timp ce dozele mai mari pot avea efectul opus, crescând potențial stresul oxidativ în studiile pe animale [34].

MB este de obicei bine tolerată la om, dar pot apărea efecte secundare ușoare, cum ar fi disconfort gastric, probleme urinare sau o culoare albăstruie a urinei, pe care unii oameni o consideră neplăcută [34].

Există considerații importante de siguranță privind utilizarea MB. FDA avertizează că combinarea MB, în special în formă intravenoasă, cu anumite antidepresive care afectează serotonina poate provoca sindromul serotoninei, o reacție gravă. Cu toate acestea, nu au fost raportate astfel de cazuri cu utilizarea orală a MB [34].

În plus, persoanele cu deficit enzimatic de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) ar trebui să evite MB, deoarece poate provoca anemie hemolitică, o afecțiune în care celulele roșii din sânge sunt degradate prematur. Această deficiență este mai frecventă la populațiile mediteraneene, africane și asiatice [34].

Disclaimer

Acest articol este scris în scopul educării și sensibilizării cu privire la substanța discutată. Este important să rețineți că substanța discutată este o substanță și nu un produs specific. Informațiile conținute în text se bazează pe studii științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul este sfătuit să consulte un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile privind sănătatea și tratamentul.

Referințe

1. Tucker, D., Lu, Y. și Zhang, Q., 2018. De la funcția mitocondrială la neuroprotecție - un nou rol pentru albastru de metilen. Neurobiologie moleculară, 55, pp.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Albastru de metilen: un acid de diagnostic și un medicament controversat? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. și Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Proprietățile, aplicațiile, toxicitatea și fotodegradarea acestuia. Apă, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., și Duong, T.Q., 2016. Imagistica MR funcțională randomizată multimodală a efectelor albastru de metilen în creierul uman. Radiologie, 281(2), pp.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. și colab. Albastrul de metilen modulează conectivitatea funcțională în creierul uman. Imagistica creierului și comportamentul 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D și colab. Efectele administrării post-sesiune de albastru de metilen asupra extincției fricii și memoriei contextuale la adulții cu claustrofobie. Am J Psihiatrie. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Tratamentul cu albastru de metilen al simptomelor reziduale ale tulburării bipolare: un studiu încrucișat randomizat. Br J Psychiatry. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Albastru de metilen în tratamentul șocului septic refractar secundar listeriozei la un pacient pediatric. BMJ Case Rep. 2022; 15 (2): e243772. Publicat 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hidratare, albastru de metilen și tiamină ca regim pentru prevenirea encefalopatiei induse de ifosfamidă. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Albastrul de metilen îmbunătățește fenotipul senzorimotor și reduce anxietatea în paralel cu activarea biogenezei mitocondriale a creierului la șoarecii de vârstă mijlocie. Resurse neuroștiințifice. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Facilitarea memoriei prin albastru de metilen: efecte dependente de doză asupra comportamentului și consumului cerebral de oxigen. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Albastrul de metilen îmbunătățește metabolismul oxidativ cerebral și retenția memoriei la șobolani. Farmacol Biochimie Comportament. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. și Duong, T.Q., 2012. methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). De la funcția mitocondrială la neuroprotecție - rolul emergent al albastru de metilen. Neurobiologie moleculară, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. și Gonzalez-Lima, F., 2007. Stimulatorul metabolic cerebral albastru de metilen îmbunătățește învățarea discriminării la șobolani. Farmacologie Biochimie și comportament, 86(4), pp.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. și Judenherc-Haouzi, A., 2020. leziuni cerebrale induse de intoxicația cu hidrogen sulfurat și albastru de metilen. Neurobiologia bolii, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. și Gonzalez-Lima, F., 2006. albastru de metilen previne neurodegenerarea indusă de rotenonă în retină. Cercetarea neurotoxicității, 9, pp.47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. și Cash, D., 2023. Efectele administrării acute de albastru de metilen asupra fluxului sanguin cerebral și metabolismului la om și șobolan. Jurnalul fluxului sanguin cerebral și al metabolismului, 43(2_suppl), pp.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. și Gonzalez-Lima, F., 2009. neuroprotecție a striatumului prin albastru de metilen. Neuroștiință, 163(3), pp.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. și Bruchey, A.K., 2004. Îmbunătățirea memoriei de extincție prin intensificatorul metabolic albastru de metilen. Învățare și memorie, 11(5), pp.633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. și Choi, D.Y., 2018. albastru de metilen protejează neuronii dopaminergici de neurotoxicitatea indusă de MPTP prin reglarea factorului neurotrofic derivat din creier. Analele Academiei de Științe din New York, 1431(1), pp.58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. și Sleem, A.A., 2014. toxicitatea nigrostriatală indusă de rotenonă este redusă de albastru de metilen. Jurnalul de neurorestoratologie, 2, pp.65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. și Abdulaziz, A.M., 2016. albastru de metilen ca un nou neuroprotector în intoxicația acută cu malation. Specii reactive de oxigen, 1(2), pp.165-177. Link către studiu
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. și Sleem, A.A., 2016. Albastrul de metilen protejează împotriva leziunilor cerebrale induse de toluen: implicarea oxidului nitric, NF-κB și caspase-3. Specii reactive de oxigen, 2(5), pp.371-87. Link către studiu
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Pretratamentul cu albastru de metilen protejează împotriva leziunilor cerebrale neonatale recurente și a pierderii memoriei induse de expunerea la izofluran. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Efectul protector al albastru de metilen asupra toxicității neurocomportamentale induse de nanoparticulele de oxid de cupru. Resurse comportamentale ale creierului. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Albastru de metilen și analogii săi ca compuși antidepresivi. Metabolic Brain Disease, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. și Zhang, Q., 2020. Mitocondriile ca țintă pentru neuroprotecție: rolul albastru de metilen și fotobiomodularea. Neurodegenerare translațională, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G și colab. Hidrogelul intranazal personalizat care furnizează albastru de metilen îmbunătățește afectarea cognitivă în boala Alzheimer. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N. și Abdel-Kader, R.M., 2016. albastru de metilen îmbunătățește funcția mitocondrială a creierului ABAD și reduce Aβ într-un model de șoarece al bolii Alzheimer neuroinflamatorii. Neurobiologie moleculară, 53, pp.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potențialul monoterapiei cu doză mică de bis(hidrometanesulfonat) de leuco-metiltioniniu (LMTM) pentru tratamentul bolii Alzheimer ușoare: analiză de cohortă ca rezultat primar modificat într-un studiu clinic de fază III. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Terapia cu inhibitor al agregării Tau: un studiu de fază 2 în boala Alzheimer ușoară până la moderată. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Dispoziția complexă a formelor redox de metiltionină determină eficacitatea terapiei inhibitoare a agregării tau în boala Alzheimer. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Albastru de metilen în tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. și Kumar, R., 2010. Rolul protector al albastru de metilen în boala Alzheimer prin mitocondrii și citocrom c oxidază. Journal of Alzheimer's Disease, 20(s2), pp.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. și Oddo, S., 2011. albastru de metilen reduce nivelurile Aβ și salvează deficitele cognitive timpurii prin creșterea activității proteazomului. Patologia creierului, 21(2), pp.140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. și Gonzalez-Lima, F., 2014. beneficiile terapeutice ale albastru de metilen asupra afectării cognitive în timpul hipoperfuziei cerebrale cronice. Journal of Alzheimer's Disease, 42(s4), pp.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. și Alescio-Lautier, B., 2014. Efectele terapeutice și preventive ale albastru de metilen asupra patologiei bolii Alzheimer într-un model de șoarece transgenic. Neurofarmacologie, 76, pp.68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Efectele neuroprotectoare ale albastru de metilen într-un model de boală Alzheimer indus de streptozotocin. Brain Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Albastrul de metilen inhibă activitatea caspase-6 și inversează deteriorarea cognitivă indusă de caspase-6 și neuroinflamarea la șoarecii îmbătrâniți. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. publicat 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Administrarea intravenoasă unică de albastru de metilen după leziuni cerebrale traumatice reduce deficitele neurologice, întreruperea barierei hematoencefalice și scăderea expresiei proteinei S100 la șobolani. Brain Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Albastrul de metilen atenuează neuroinflamarea asociată cu leziunile cerebrale traumatice și comportamentul acut asemănător depresiei la șoareci. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Albastrul de metilen are efecte neuroprotectoare împotriva leziunilor cerebrale traumatice ușoare. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. și Zhang, J., 2019. albastru de metilen reduce apoptoza neuronală și îmbunătățește integritatea barierei hemato-encefalice după leziuni cerebrale traumatice. Frontiere în neurologie, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. și Zhang, J., 2016. Albastrul de metilen exercită efecte neuroprotectoare împotriva leziunilor cerebrale traumatice prin promovarea autofagiei și inhibarea activării microgliei. Rapoarte de medicină moleculară, 13(1), pp.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., și Stelmashook, E.V., 2024. Albastru de metilen și potențialul său în tratamentul leziunilor cerebrale traumatice, ischemiei cerebrale și bolii Alzheimer. Recenzii în neuroștiințe, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. albastru de metilen: Drumul lung și sinuos de la pată la creier: Partea 2. Journal of psychosocial nursing and mental health services, 54(10), pp.21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. și Popov, V.N., 2022. Mecanisme moleculare ale efectului neuroprotector al albastru de metilen. Biochimie (Moscova), 87(9), pp.940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. și Gonzalez-Lima, F., 2012. Mecanisme neurometabolice de îmbunătățire a memoriei și neuroprotecție a albastru de metilen. Progrese în neurobiologie, 96(1), pp.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. și Zhang, Q., 2016. Efectele neuroprotectoare și funcționale ale albastru de metilen în ischemia cerebrală globală. Neurobiologie moleculară, 53, pp.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. și Dong, L.P., 2021. Albastrul de metilen ameliorează umflarea creierului la șobolani cu accident vascular cerebral ischemic experimental prin inhibarea expresiei aquaporinei 4. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), pp.382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Tratamentul oral cronic cu albastru de metilen într-un model de șobolan de ischemie/reperfuzie cerebrală focală. Brain Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Albastrul de metilen protejează bariera hemato-encefalică corticală împotriva tulburărilor induse de ischemie/reperfuzie. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Post-tratamentul cu albastru de metilen îmbunătățește recuperarea hipoxiei și ischemiei într-un model de șobolan neonatal. Neurochimie Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, și colab. Mecanismul de protecție a neuronilor împotriva stresului de hipoxie-reoxigenare indus de albastru de metilen. Neuroștiință. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064