Mebendazol - substanță antiparazitară cu activitate antitumorală

În ultimele două decenii, oamenii de știință au început să se uite la medicamentele împotriva insectelor ca la potențiale terapii anticancerigene, deoarece acestea interacționează cu microtubulii, care sunt importanți pentru diviziunea celulară. Unul dintre aceste medicamente, Mebendazol (MBZ), și-a demonstrat potențialul de a opri creșterea celulelor canceroase. Studiile efectuate pe diferite celule canceroase, modele animale și studii clinice au arătat că MBZ are potențialul de a opri creșterea și proliferarea celulelor canceroase prin afectarea structurilor interne ale acestora (formarea microtubulilor) și a aprovizionării cu energie (absorbția de glucoză) [1].

MBZ și-a demonstrat potențialul împotriva unei varietăți de cancere, inclusiv cancere tiroidiene, gastrointestinale, mamare, de sân, de prostată, pancreatice, ovariene, colorectale, melanom, de cap și gât, leucemie și cancere ale tractului biliar [1]. Acesta acționează prin afectarea diferitelor căi legate de cancer, cum ar fi MAPK14, MEK-ERK, C-MYC și multe altele, în funcție de cancerul specific.

Mebendazolul, împreună cu alți compuși similari, cum ar fi albendazolul și fenbendazol, este utilizat în siguranță de zeci de ani pentru a trata o gamă largă de infecții parazitare. Este disponibil în mod obișnuit în doze cuprinse între 100 și 500 mg, în funcție de tipul de infecție. În cazurile severe, cum ar fi echinococoza, se recomandă doze mai mari pentru perioade lungi de timp, uneori de până la doi ani. Aceste terapii s-au dovedit a fi sigure în numeroase studii clinice și în timpul utilizării pe scară largă în mediul real. Siguranța MBZ a fost bine documentată, majoritatea efectelor secundare fiind de natură ușoară, cum ar fi durerile abdominale și diareea. La doze mari, au fost raportate unele efecte secundare rare, cum ar fi modificări temporare ale numărului de celule sanguine și probleme hepatice, dar acestea sunt de obicei reversibile. Prin urmare, siguranța binecunoscută și noile utilizări potențiale ale mebendazolului fac din acesta un candidat promițător pentru o nouă utilizare în tratamentul cancerului. Este în general sigur pentru celulele normale, dar este deosebit de eficient împotriva celulelor canceroase, ceea ce îl face un candidat promițător pentru terapia anticancerigenă.

Mebendazol în tratamentul carcinomului adrenocortical metastatic

În 2011. Dobrosotskaya et al. au raportat primul caz clinic de utilizare a mebendazolului (MBZ) în tratamentul cancerului. Pacienta era o femeie de 35 de ani cu carcinom adrenocortical metastatic care se răspândise de la glanda suprarenală dreaptă la ficat. În ciuda faptului că a fost supusă la mai multe operații, radioterapie și chimioterapie, tumorile au continuat să crească. Atunci a început să ia MBZ, 100 mg pe cale orală de două ori pe zi. După 19 luni de tratament, tumorile sale hepatice s-au redus inițial și apoi au rămas stabile pe toată perioada tratamentului. Spre deosebire de terapiile anterioare, MBZ a fost bine tolerat și i-a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții. Deși pacienta a prezentat o progresie a bolii după 24 de luni de monoterapie, acest caz demonstrează că mebendazolul poate asigura un control tumoral pe termen lung în cancerul adrenocortical metastatic cu efecte secundare minime [2].

Mebendazol în tratamentul cancerului colorectal metastatic

În plus, Nyger și Larsson au documentat un alt caz de succes cu MBZ, de data aceasta la un pacient în vârstă de 74 de ani cu cancer de colon avansat. Cancerul se răspândise în mai multe locuri, inclusiv în plămâni, în ganglionii limfatici abdominali și în ficat, și nu răspunsese la tratamentul standard de chimioterapie. Neavând alte opțiuni, pacientul a început să ia MBZ în doză de 100 mg de două ori pe zi. După șase săptămâni, scanările au arătat o remisiune aproape completă a metastazelor pulmonare și a ganglionilor limfatici și o reducere semnificativă a tumorilor hepatice. Deși pacientul a prezentat niveluri crescute ale enzimelor hepatice, ceea ce a dus la întreruperea temporară a tratamentului cu MBZ, enzimele au revenit la normal și pacientul nu a prezentat alte efecte secundare. Cu toate acestea, după întreruperea tratamentului cu MBZ timp de trei luni, pacientul a dezvoltat metastaze cerebrale, care au fost tratate cu radioterapie și care au prezentat ulterior semne de boală în ganglionii limfatici.
Aceste cazuri sugerează că MBZ ar putea fi un medicament anticanceros eficient și bine tolerat, oferind o ameliorare semnificativă la pacienții care nu au răspuns la terapiile convenționale.

Cancer colorectal metastatic (mCRC)

Cancerul colorectal metastatic (mCRC) duce adesea la decese cauzate de cancer din cauza răspândirii acestuia la organe îndepărtate. Acest studiu a investigat efectul antitumoral și siguranța mebendazolului la pacienții cu mCRC. Patruzeci de pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri: unul a primit chimioterapie standard (bevacizumab și FOLFOX4) cu placebo, iar celălalt a primit aceeași chimioterapie cu 500 mg de mebendazol de două ori pe zi timp de 12 săptămâni. Rezultatele au arătat că adăugarea de mebendazol a îmbunătățit semnificativ răspunsul tumoral (65% față de 10% în grupul placebo) și a prelungit supraviețuirea fără progresie (9,25 luni față de 3 luni). În plus, mebendazolul a redus nivelul VEGF, indicând o reducere a alimentării cu sânge a tumorii, și a fost bine tolerat, fără efecte secundare semnificative. Aceste rezultate sugerează că
mebendazolul poate fi un adjuvant sigur și eficient al chimioterapiei standard pentru mCRC, ceea ce îl face un candidat promițător pentru reutilizare în tratamentul cancerului.

Potențialul mebendazolului în tratamentul cancerului cerebral: Dovezi din modele animale și in vivo

Studii recente au arătat că mebendazolul (MBZ) este un medicament promițător pentru tratamentul cancerului cerebral, în special al glioblastomului multiform (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] au demonstrat că MBZ prezintă un potențial semnificativ împotriva glioblastomului multiform (GBM). Testele in vitro și in vivo au identificat MBZ ca fiind un agent puternic, care induce apoptoza (moarte celulară programată) în liniile celulare GBM, cu o IC50 de 0,24 μM în linia de gliom de șoarece GL261 și de 0,1 μM în linia GBM uman 060919. În plus, MBZ a inhibat polimerizarea tubulinei, un proces crucial pentru diviziunea celulară, la o concentrație de 0,1 μM. În modelele de șoareci, MBZ a prelungit semnificativ supraviețuirea până la 65 de zile, comparativ cu 48 de zile la martori, și a crescut eficacitatea temozolomidei (TMZ), un medicament chimioterapeutic obișnuit, în modelul de șoarece GL261.

Mai mult, Ren LW et al [6] a sugerat că compușii benzimidazolici, inclusiv MBZ, pot inhiba proliferarea celulelor GBM și metastazele prin reglarea migrației celulare, a ciclului celular și a morții celulare programate. S-a constatat că MBZ reduce migrația și invazia celulelor GBM, crește markerii cheie ai tranziției epiteliale-mesenchimale (EMT) și oprește ciclul celular în faza G2/M, un punct critic al diviziunii celulare, prin intermediul căii P53/P21/ciclină B1. Aceste constatări indică faptul că MBZ nu numai că stopează creșterea GBM, dar previne și proliferarea acesteia, ceea ce îl face un potențial candidat pentru o terapie cuprinzătoare a GBM.

Mai mult, Ren-Yuan Bai et al [7] au arătat că, dintre formele polimorfe de mebendazol (A, B și C), MBZ-C a avut cea mai mare penetrare cerebrală și eficacitate terapeutică. În special, combinația de MBZ-C cu elacridar, un inhibitor al glicoproteinei P, a crescut supraviețuirea în modelele de gliom GL261 și meduloblastom D425 la șoareci. Mai mult, De Witt M et al [8] au arătat că atât MBZ cât și vincristina au avut efecte similare asupra celulelor gliomului GL261 prin inhibarea viabilității celulare și a polimerizării microtubulilor. MBZ a fost mai eficient decât vincristina în ceea ce privește prelungirea supraviețuirii în modelele de șoareci singenetice ortopice GL261-C57BL/6. Mai mult, Dakshanamurthy și colab. [9] au identificat MBZ ca fiind un inhibitor potențial al receptorului 2 al factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGFR2), o proteină care favorizează creșterea vaselor de sânge în tumori. MBZ a inhibat autofosforilarea VEGFR2, suprimând angiogeneza tumorală fără a afecta vasele cerebrale normale, după cum a demonstrat efectul său asupra modelelor de meduloblastom.

În plus, Larsen et al [10] au descoperit că Mebendazolul (MBZ) poate bloca calea de semnalizare Hedgehog (Hh), care este importantă pentru creșterea și dezvoltarea celulară, în liniile celulare de meduloblastom uman. Inhibarea acestei căi de către MBZ a crescut semnificativ supraviețuirea șoarecilor cu meduloblastom. Bodhinayake și colab. [11] au raportat că tratamentul cu MBZ a prelungit supraviețuirea la modelele de meduloblastom, demonstrând eficacitatea sa împotriva tumorilor asociate cu calea de semnalizare Hedgehog.

Studiile au arătat, de asemenea, că mebendazolul (MBZ) poate face celulele canceroase mai sensibile la radiații și chimioterapie. Acest efect a dus la o supraviețuire mai lungă în cazul modelelor experimentale de meningiom malign (un tip de tumoare cerebrală) și gliom. Studiile au arătat că combinarea MBZ cu radiații a crescut supraviețuirea și a încetinit creșterea tumorii la modelele de meningiom. Un studiu a observat că MBZ a sporit eficacitatea radioterapiei în cazul celulelor de gliom, sugerând că ar putea fi utilizat în paralel cu alte tratamente [12]. În plus, studiile au confirmat că MBZ reduce viabilitatea celulelor gliomatoase prin inhibarea unei enzime specifice, îmbunătățind astfel eficacitatea chimioterapiei împotriva acestei tumori cerebrale agresive [13].

Un studiu clinic este în curs de desfășurare pentru a investiga efectele mebendazolului (MBZ) în combinație cu tratamentele standard. Acest studiu include copii cu vârste cuprinse între un an și 21 de ani cu meduloblastom sau gliom de grad înalt (inclusiv glioblastom multiform, stafilom anaplastic și gliom intramedular difuz) ale căror tumori continuă să crească în ciuda tratamentului standard (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Un alt studiu clinic la Cohen Children's Medical Centre din New York testează MBZ cu vincristină, carboplatin și temozolomidă pentru tratamentul gliomului de grad scăzut (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potențialul mebendazolului în tratamentul cancerului mamar triplu negativ

Cancerul mamar triplu negativ (TNBC) este dificil de tratat din cauza lipsei unor ținte moleculare specifice. Deși radioterapia (RT) este utilizată în mod obișnuit, aceasta poate determina uneori ca celulele canceroase supraviețuitoare să devină mai rezistente. Diverse studii au analizat potențialul mebendazolului (MBZ) de a spori efectele RT în tratamentul TNBC. Studiul a evaluat capacitatea MBZ de a îmbunătăți eficacitatea RT atât în condiții de laborator, cât și pe modele animale. Rezultatele au arătat că MBZ a redus în mod eficient populația de celule de inițiere a cancerului de sân (BCIC) și a prevenit rezistența indusă de radiații a acestor celule. De asemenea, a făcut ca celulele canceroase să nu se mai dividă și să
a indus moartea celulară prin apoptoză. MBZ a crescut sensibilitatea celulelor TNBC la radiații, îmbunătățind controlul tumorii în modelele de laborator și pe animale. În combinație cu radiațiile, MBZ a întârziat creșterea tumorii mai eficient decât radiațiile singure, fără toxicitate suplimentară. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma aceste rezultate și pentru a investiga siguranța și eficacitatea pe termen lung a MBZ în combinație cu radioterapia [14].

Într-un alt studiu, cercetătorii au folosit modele de șoareci pentru a simula răspândirea cancerului mamar triplu negativ (TNBC) în creier [15]. Șoarecii au fost injectați cu celule tumorale, iar creșterea tumorii a fost monitorizată cu ajutorul imagisticii prin bioluminescență. Șoarecii au fost tratați cu doze orale de MBZ de 50 și 100 mg/kg. S-a evaluat apoi efectul MBZ asupra creșterii tumorii și a supraviețuirii. Studiul a arătat că MBZ a încetinit în mod eficient migrația celulelor TNBC în testele de laborator. În studiile pe animale, MBZ a redus semnificativ creșterea tumorilor și a prelungit supraviețuirea la șoarecii cu metastaze cerebrale TNBC. Mai exact, MBZ a redus răspândirea celulelor tumorale în creier și a împiedicat formarea de noi metastaze mici. Acest efect a fost observat atât la doze de 50 mg/kg, cât și la doze de 100 mg/kg, fără diferențe semnificative între cele două doze. Este important de remarcat faptul că MBZ nu a prezentat aceeași eficacitate la un tip de cancer de sân mai puțin agresiv (MCF7-BR). Aceste rezultate sugerează că MBZ poate fi explorat în continuare ca opțiune terapeutică alternativă pentru pacienții cu această afecțiune dificilă [15, 16].

Mebendazol în prevenirea cancerului de colon

Cercetătorii au dezvoltat o strategie de prevenire a cancerului colorectal folosind o combinație de medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) sulindac și mebendazol [17]. Această combinație a fost testată pe modelul de șoarece ApcMin/+ de polipoză adenomatoasă familială (FAP), o boală care duce la apariția cancerului din cauza mutațiilor genetice. Rezultatele au arătat că mebendazolul, administrat pe cale orală în doză de 35 mg/kg pe zi, a redus numărul de adenoame intestinale (un tip de tumoare benignă) cu 56%. Sulindacul, în doză de 160 ppm, a redus numărul de adenoame cu 74%. Interesant este faptul că combinația celor două medicamente a redus numărul de adenoame cu 90%. De asemenea, acest tratament combinat a redus semnificativ numărul și dimensiunea polipilor atât în intestinul subțire, cât și în colon, comparativ cu grupul de control sau cu sulindac singur. Este demn de remarcat faptul că mebendazolul singur a fost eficient în reducerea expresiei COX2, a formării vaselor de sânge și a fosforilării VEGFR2, toate acestea fiind implicate în creșterea tumorilor. În plus, acesta a acționat sinergic cu sulindac pentru a reduce supraexprimarea proteinelor legate de cancer, cum ar fi MYC și BCL2, precum și diverse citokine proinflamatorii.

Având în vedere toxicitatea scăzută a mebendazolului, aceste rezultate susțin ideea de a-l utiliza, singur sau în combinație cu sulindac, în cadrul unor studii clinice la persoanele cu risc ridicat de cancer. O astfel de terapie combinată are potențialul de a reduce riscul de cancer la persoanele cu predispoziție genetică moderată sau mai mare.

Mebendazol în tratamentul cancerului ovarian

Studii recente au arătat potențialul mebendazolului în tratamentul cancerului ovarian. Cercetătorii au testat mebendazolul într-o varietate de modele de cancer ovarian, inclusiv culturi de celule și șoareci xenogrefe derivați de pacienți (PDX) de cancer ovarian seros de grad înalt [18]. Aceste modele au inclus diferite medii genetice, concentrându-se în special pe mutațiile p53, care sunt frecvente în cancerul ovarian. În culturile celulare, mebendazolul a inhibat în mod eficient creșterea celulelor canceroase ovariene la concentrații foarte mici, indiferent de statutul lor de mutație p53. De asemenea, medicamentul a împiedicat formarea de tumori într-un model de șoarece ortotopic, în care tumorile sunt implantate în țesutul din care provin. În plus, s-a constatat că mebendazolul induce oprirea ciclului celular și apoptoza (moarte celulară programată), care sunt efecte de dorit în tratamentul cancerului.

În modelele animale de PDX, mebendazolul a încetinit semnificativ creșterea tumorilor la doze de până la 50 mg/kg [18]. Eficacitatea medicamentului a fost observată atât la tumorile p53-pozitive, cât și la cele p53-nule, ceea ce indică potențialul său larg. Mai mult, combinația mebendazolului cu PRIMA-1MET, un medicament care reactivează p53 mutant, a arătat un efect sinergic, reducând și mai mult creșterea tumorilor. În general, mebendazolul a demonstrat o activitate antitumorală semnificativă atât în culturile celulare, cât și în modelele animale de cancer ovarian, sugerând că ar putea fi un medicament promițător pentru tratamentul acestei boli agresive.

Mebendazol pentru cancerul tiroidian

Carcinomul tiroidian papilar este cel mai frecvent tip de cancer tiroidian malign, răspunzând în general bine la tratament. Cu toate acestea, unele cazuri persistă și pot evolua spre cancer tiroidian anaplastic, o formă extrem de agresivă și fatală. Pentru acești pacienți, cercetătorii au explorat potențialul de a modifica utilizarea mebendazolului pentru a trata cancerul tiroidian înainte ca acesta să facă metastaze.

În studiile de laborator, mebendazolul a inhibat în mod eficient creșterea celulelor canceroase tiroidiene papilare și anaplastice [19]. Acesta a provocat oprirea celulelor tumorale în faza G2/M a ciclului celular și a indus apoptoza prin
activarea căii caspazei-3. În cazul celulelor agresive de cancer tiroidian anaplastic, mebendazolul a redus semnificativ capacitatea acestora de a migra și de a invada, sugerând că poate preveni răspândirea cancerului. Acest lucru a fost însoțit de o scădere a proteinelor de semnalizare importante implicate în progresia cancerului, cum ar fi Akt fosforilat și Stat3, precum și de o scădere a expresiei Gli1.

În modelele animale, tratamentul cu Mebendazolm a dus la o regresie tumorală semnificativă în cancerul tiroidian papilar și la oprirea creșterii în cancerul tiroidian anaplastic [19]. Tumorile tratate au prezentat niveluri mai scăzute de KI67, un marker al proliferării celulare, și au avut o formare redusă de vase de sânge. Cel mai important, dozele orale zilnice de mebendazol au împiedicat metastazarea tumorilor tiroidiene în plămâni. Aceste rezultate evidențiază potențialul mebendazolului ca tratament sigur și eficient pentru cancerul tiroidian, în special la pacienții cu forme rezistente la tratament.

Mebendazol în tratamentul meningioamelor maligne

Meningioamele sunt tumori comune ale sistemului nervos central, în cea mai mare parte benigne, dar aproximativ 5% dintre ele sunt atipice sau maligne. Tratamentele, cum ar fi chirurgia și radioterapia, pot fi de ajutor, dar aproximativ 33% pacienți prezintă recidive, adesea cu tumori mai agresive. Studii recente sugerează că mebendazolul ar putea avea, de asemenea, proprietăți antitumorale, în special pentru tumorile cerebrale precum gliomul și meduloblastomul

.
Într-un studiu, cercetătorii au testat efectul mebendazolului asupra meningioamelor maligne [20]. Testele de laborator au arătat că mebendazolul a inhibat creșterea celulelor de meningiom, provocând o moarte celulară semnificativă și împiedicând formarea de colonii. Medicamentul a funcționat și mai bine atunci când a fost combinat cu radioterapia, crescând nivelurile de apoptoză (moarte celulară programată), după cum indică activarea caspazei-3, o enzimă implicată în apoptoză.

În plus, în modelele animale, șoarecii cu tumori de meningiom uman au fost tratați cu Mebendazolm singur sau în combinație cu radiații [20]. Ambele terapii au prelungit supraviețuirea șoarecilor, au diminuat proliferarea celulelor tumorale și au redus densitatea vaselor de sânge din tumori. Acest lucru sugerează că mebendazolul nu numai că ucide direct celulele tumorale, dar inhibă și creșterea de noi vase de sânge de care tumorile au nevoie pentru a se dezvolta. Aceste rezultate evidențiază potențialul mebendazolului în tratamentul meningioamelor maligne, fie singur, fie în combinație cu radioterapia.

Mebendazol în tratamentul glioblastomului multiform

Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă formă de cancer cerebral, cu un prognostic slab, în ciuda progreselor în materie de tratament. În timpul testelor de rutină, cercetătorii au observat că fenbendazol inhibă creșterea tumorilor cerebrale. Experimentele ulterioare au arătat că mebendazolul este și mai promițător în terapia GBM [21]. În testele de laborator, mebendazolul a arătat efecte citotoxice asupra liniilor celulare GBM, ucigând eficient celulele tumorale la concentrații mici (0,1 până la 0,3 μM). Medicamentul a interferat cu formarea microtubulilor, componente esențiale pentru diviziunea celulară, ceea ce a dus la reducerea polimerizării tubulinei în celulele canceroase. Această perturbare este esențială pentru proprietățile sale anticancerigene.

În plus, în modelele animale, mebendazolul a prelungit semnificativ supraviețuirea cu până la 63% la șoarecii implantați cu tumori de gliom [21]. Având în vedere eficacitatea sa pe modelele animale și profilul său de siguranță stabilit, mebendazolul reprezintă o nouă opțiune de tratament promițătoare pentru tumorile cerebrale, cum ar fi GBM. Aceste constatări confirmă potențialul mebendazolului de a fi testat în studii clinice ca o nouă opțiune terapeutică pentru pacienții cu cancer cerebral.

Mebendazol în tratamentul cancerului de prostată

Chimioterapia cu docetaxel pentru tratarea cancerului de prostată are o șansă limitată de îmbunătățire a supraviețuirii. Pentru a-i îmbunătăți eficacitatea, cercetătorii au analizat posibilitatea de a o combina cu alte medicamente. Aceștia au testat 857 de medicamente din bibliotecile de reprofilare pe linii celulare de cancer de prostată pentru a găsi o combinație potrivită. Mebendazolul, cunoscut pentru faptul că inhibă plierea microtubulilor, a apărut ca fiind cel mai promițător candidat. În combinație cu docetaxel, mebendazolul a crescut semnificativ moartea celulară atât în condiții de laborator, cât și în modele animale [22]. Această terapie combinată a vizat structura microtubulilor în două moduri diferite, ceea ce a condus la un bloc mitotic G2/M mai mare și la o apoptoză crescută. Tratamentul dublu a făcut ca celulele tumorale să formeze fusuri multipolare anormale în timpul diviziunii, rezultând celule progenitoare aneuploide care au contribuit la moartea celulară.

În studiile pe animale, lipozomii care conțin atât docetaxel, cât și mebendazol au inhibat în mod eficient creșterea tumorilor de prostată și au prelungit timpul până la progresia tumorii [22]. Aceste constatări sugerează că asocierea docetaxelului cu mebendazol poate fi o nouă strategie de tratament eficientă pentru cancerul de prostată rezistent la chimioterapie.

Mebendazol vs vincristină în tratamentul tumorilor cerebrale

Vincristina, un inhibitor al microtubulilor, este utilizat în prezent pentru tratarea tumorilor cerebrale, cum ar fi gliomul de grad scăzut, dar nu pătrunde bine în creier și provoacă efecte secundare grave, inclusiv leziuni nervoase. Mebendazolul, un medicament aprobat de FDA pentru infecții parazitare, se arată promițător împotriva tumorilor cerebrale în studiile pe animale și pătrunde mai eficient în creier.

Cercetătorii au testat mebendazolul pe liniile celulare de gliom și au descoperit că acesta inhibă formarea microtubulelor, similar cu vincristina, ceea ce duce la moartea celulelor [23]. Eficacitatea mebendazolului și a vincristinei a fost comparată la șoareci cu tumori cerebrale. Mebendazolul a prelungit semnificativ timpul de supraviețuire, în timp ce vincristina nu a făcut acest lucru. De exemplu, șoarecii tratați cu Mebendazolm în doze de 50 mg/kg și 100 mg/kg au avut o durată medie de supraviețuire de 17 și, respectiv, 19 zile, comparativ cu 10,1 zile în grupul de control.

Studiul a evaluat, de asemenea, toxicitatea medicamentului. Vincristina a provocat dureri nervoase semnificative și pierdere în greutate la șoareci, în timp ce mebendazolul a avut efecte secundare mai puțin severe. Combinația celor două medicamente a crescut toxicitatea și leziunile nervoase. Aceste rezultate sugerează că mebendazolul ar putea fi o alternativă mai sigură și mai eficientă decât vincristina în tratamentul tumorilor cerebrale.

Mebendazol în tratamentul cancerului pancreatic

Ratele de supraviețuire pentru cancerul pancreatic sunt alarmant de scăzute, în special în cazurile metastatice. Prin urmare, studiile de cercetare au analizat potențialul de reproiectare a mebendazolului pentru a combate diferite stadii ale cancerului pancreatic. Într-un studiu, cercetătorii au testat dacă mebendazolul ar putea preveni inițierea leziunilor precursoare, dacă ar putea interfera cu mucoasa tumorală sau dacă ar putea inhiba creșterea tumorii și metastazele [24].

Utilizând două modele de șoareci, unul pentru pancreatita precoce (modelul KC) și celălalt pentru cancerul pancreatic avansat (modelul KPC), s-a constatat că mebendazolul reduce semnificativ greutatea pancreatică, formarea displaziei și a neoplaziei intraepiteliale în comparație cu grupul de control [24]. De asemenea, a redus fibroza țesutului conjunctiv și activarea celulelor stelate pancreatice, care sunt markeri ai fibrogenezei. Într-un model agresiv de KPC, mebendazolul a fost eficient în inhibarea creșterii tumorale atât ca intervenție timpurie, cât și ca intervenție tardivă [24]. Acesta a redus incidența globală a cancerului pancreatic și severitatea metastazelor hepatice. Șoarecii tratați cu mebendazol au prezentat mai puțină inflamație, mai puțină displazie și o încărcătură tumorală mai mică, cu mai puține tumori avansate și metastaze.

O analiză ulterioară a arătat că șoarecii tratați cu mebendazol au avut semnificativ mai puține leziuni PanIN și desmoplazie a stromei [24]. În modelele de intervenție timpurie, mebendazolul a dus la o reducere semnificativă a markerilor de progresie tumorală și la o formare mai puțin avansată a tumorilor. Șoarecii tratați au avut o incidență semnificativ mai mică a adenocarcinomului ductal pancreatic (PDAC), sugerând că mebendazolul a încetinit progresia tumorală. Aceste rezultate sugerează că mebendazolul reduce semnificativ creșterea tumorală, diminuează fibroza și reduce progresia cancerului în modelele de cancer pancreatic. Având în vedere toxicitatea sa scăzută și rezultatele promițătoare, mebendazolul merită să fie investigat în continuare ca o potențială terapie adjuvantă pentru a încetini progresia cancerului și a preveni metastazele.

Mebendazol în tratamentul cancerului tractului biliar

Pe baza potențialului anticancerigen al mebendazolului (MBZ), efectele sale asupra celulelor de carcinom ciliar (CCA) au fost studiate atât în condiții de laborator, cât și în modele animale [25]. Experimentele in vitro cu linia celulară KKU-M213 au arătat că MBZ a redus semnificativ proliferarea celulară. Această reducere a fost asociată cu o creștere semnificativă a expresiei și activității caspazei-3, o enzimă crucială pentru apoptoză.

In vivo, administrarea orală de MBZ la șoareci nude cu tumori KKU-M213 xenografiată subcutanat a dus la o ușoară reducere a creșterii tumorilor [25]. Testul TUNEL, care detectează celulele apoptotice, a arătat un număr crescut de celule apoptotice în țesuturile tumorale ale șoarecilor tratați cu MBZ. Aceste rezultate sugerează că MBZ poate inhiba în mod eficient proliferarea celulelor CCA prin apoptoza activată de caspaza-3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a verifica potențialul MBZ ca tratament alternativ pentru cancerul tractului biliar.

Efecte citotoxice și imunomodulatoare

Mebendazolul (Mbz) prezintă potențial ca medicament anticancerigen. Inițial, s-a crezut că acesta combate cancerul prin inhibarea formării microtubulilor, dar studii recente au arătat că ajută, de asemenea, la schimbarea macrofagelor de la un tip care favorizează tumorile (M2) la unul care le suprimă (M1). Studiul științific a fost conceput pentru a investiga efectele Mbz asupra celulelor canceroase, singur și în combinație cu alte tratamente împotriva cancerului, cum ar fi medicamentele citotoxice și anticorpii PD-1 [26]. Cercetătorii au testat mostre de tumori de la pacienți cu tumori solide și cancere de sânge și au observat că, deși Mbz singur a avut efecte modeste, acesta a funcționat bine în combinație cu alte terapii. În special, combinarea Mbz cu un anticorp PD-1 a îmbunătățit semnificativ răspunsul imunitar împotriva cancerului într-un model de șoarece, crescând numărul de macrofage M1 și scăzând numărul de macrofage M2 din tumori. Aceste rezultate sugerează că Mbz, în special atunci când este combinat cu terapii precum anticorpii PD-1, poate fi o nouă abordare promițătoare pentru tratamentul cancerului.

Mebendazol în leucemia mieloidă acută

Leucemia mieloidă acută (LMA) este o formă comună și agresivă de leucemie la adulți, cu o rată de supraviețuire scăzută. Principala problemă este rezistența la tratamentele chimioterapice actuale. Cercetătorii au analizat peste 1.000 de medicamente aprobate de FDA și au descoperit că mebendazolul (MBZ) a inhibat în mod eficient creșterea celulelor de LMA în laborator [27-29]. S-a constatat că MBZ a inhibat creșterea diferitelor linii celulare AML și a celulelor din măduva osoasă de la pacienții cu AML la concentrații realizabile în corpul uman. Este important de remarcat faptul că MBZ a avut un efect minim asupra creșterii celulelor sanguine normale și a celulelor endoteliale, ceea ce indică potențialul său de a viza selectiv celulele canceroase. MBZ a indus stoparea mitotică și catastrofa mitotică în celulele AML, ceea ce a dus la moartea acestor celule tumorale.

Medicamentul a inhibat, de asemenea, căile de semnalizare cheie (Akt și Erk) implicate în supraviețuirea și proliferarea celulelor AML. În modelele animale, tratamentul cu MBZ a încetinit progresia leucemiei și a prelungit semnificativ supraviețuirea [27-29]. Aceste constatări sugerează că MBZ ar putea fi utilizat ca agent terapeutic nou pentru LMA, oferind o nouă opțiune terapeutică potențială cu efecte secundare minime.

Mebendazol în tratamentul cancerului capului și gâtului

Carcinomul cu celule scuamoase de la nivelul capului și gâtului (HNSCC) este un cancer comun și agresiv, cu o rată ridicată de recurență și rezistență la chimioterapie. Având în vedere nevoia de noi tratamente, cercetătorii au investigat potențialul de reconfigurare a mebendazolului (MBZ) ca agent anticanceros pentru HNSCC.

În studiile care au utilizat două linii celulare umane HNSCC, CAL27 și SCC15, MBZ a arătat un efect antiproliferativ mai puternic decât cisplatinul, medicamentul chimioterapeutic standard [30]. MBZ a inhibat eficient creșterea celulară, a oprit progresia ciclului celular, a redus migrația celulară și a indus apoptoza (apoptoză programată
moartea celulară) în celulele HNSCC. De asemenea, a modulat căile legate de cancer, cum ar fi ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 și MYC/MAX, într-o manieră dependentă de context.

S-a constatat că MBZ acționează sinergic cu cisplatinul, sporind capacitatea acestuia de a inhiba proliferarea celulară și de a induce apoptoza [30]. Mai mult, MBZ a promovat diferențierea celulelor CAL27 terminale și keratinizarea (o formă de maturare celulară) a tumorilor derivate din CAL27 în modele animale. Aceste constatări sugerează că MBZ poate fi utilizat ca o opțiune de tratament sigură și eficientă pentru HNSCC, în special în combinație cu medicamentele chimioterapeutice existente, cum ar fi cisplatinul.

Mebendazol ca tratament pentru carcinomul hepatocelular rezistent la chimioterapie

Pacienții cu hepatoblastom, un tip de cancer hepatic, au adesea rezultate slabe atunci când tumorile nu răspund la chimioterapia preoperatorie, ceea ce duce la o îndepărtare chirurgicală incompletă. Cercetătorii au identificat mebendazolul ca fiind un potențial tratament pentru cancerul hepatic chimiorezistent. În modelele de cultură celulară de hepatoblastom, mebendazolul a inhibat semnificativ atât creșterea celulelor tumorale pe termen scurt, cât și pe termen lung [31]. S-a constatat că medicamentul oprește diviziunea celulară și induce moartea celulară programată prin interferența cu genele implicate în complexul unwindosom.

Pentru a testa eficacitatea mebendazolului în condiții preclinice, șoarecilor cu tumori li s-a administrat mebendazol pe cale orală, în doză de 40 mg/kg greutate corporală, cinci zile pe săptămână, timp de 16 zile. Rezultatele au arătat o scădere semnificativă a creșterii tumorilor la șoarecii tratați cu mebendazolm comparativ cu șoarecii tratați cu vehicul. Este important faptul că șoarecii și-au menținut o greutate corporală stabilă și nu au prezentat modificări ale aspectului fizic sau ale comportamentului.

O analiză suplimentară a tumorilor tratate a arătat o reducere a numărului de celule proliferante și o creștere a zonelor de moarte celulară, caracterizată prin prezența celulelor apoptotice și a markerului de apoptoză caspaza scindată-3. Aceste rezultate indică faptul că mebendazolul este atât eficient, cât și sigur pentru utilizarea în tratamentul cancerului hepatic agresiv și rezistent la chimioterapie.

Mebendazol: potențiale mecanisme anticancerigene și antitumorale

Pe baza diferitelor studii, unele dintre mecanismele antitumorale și antitumorale potențiale ale mebendazolului sunt prezentate mai jos [32].

Depolimerizarea tubulinei:

Mebendazolul (MBZ) a fost testat pentru prima dată împotriva cancerului în 2002, când s-a demonstrat că întrerupe tubulina în celulele canceroase pulmonare umane,
determinând oprirea diviziunii celulare și ducând la moartea celulelor. Studiile efectuate pe șoareci cu tumori de cancer pulmonar au arătat o reducere semnificativă a creșterii tumorilor în 14 zile de tratament cu MBZ. Un alt studiu a arătat că MBZ a inhibat în mod eficient creșterea tumorilor în gliom (un tip de cancer cerebral) atât în culturile celulare, cât și la șoareci, îmbunătățind semnificativ ratele de supraviețuire.

Inhibarea angiogenezei:

Angiogeneza, formarea de noi vase de sânge, este importantă pentru creșterea tumorilor. S-a constatat că MBZ inhibă acest proces în diferite modele de cancer. Acesta a redus în mod semnificativ formarea vaselor de sânge și creșterea tumorilor în cazul cancerului pulmonar, mamar, ovarian, de colon și al melanomului, fără a prezenta toxicitate la animalele tratate. De asemenea, medicamentul a inhibat metastazele pulmonare (răspândirea cancerului în plămâni) în modelele de cancer pulmonar la șoareci.

Inhibarea căilor de cancer:

MBZ afectează mai multe căi de semnalizare cheie implicate în progresia cancerului. De exemplu, acesta a inhibat calea de semnalizare Hedgehog în meduloblastom, o tumoare cerebrală frecventă la copii, ceea ce a dus la creșterea supraviețuirii la șoareci. De asemenea, a afectat căile legate de proteinkinazele implicate în diverse tipuri de cancer, inclusiv în cancerul de colon și melanom, inhibând creșterea celulelor canceroase și promovând moartea celulară.

Sensibilizarea la chimioterapie și radioterapie:

MBZ sporește eficiența chimioterapiei și a radioterapiei prin sensibilizarea celulelor canceroase la aceste tratamente. Studiile au arătat că MBZ, în combinație cu radioterapia, sporește eficacitatea tratamentului cancerului de sân triplu negativ și a glioblastomului, făcând celulele tumorale mai sensibile la leziuni și la moarte.

Inducerea apoptozei:

S-a demonstrat că MBZ induce apoptoza (moartea celulară programată) în diferite celule canceroase, inclusiv melanomul și carcinomul adrenocortical. Acesta activează căile care duc la moartea celulară, cum ar fi calea mitocondrială, contribuind la eficacitatea sa împotriva cancerului.

Inhibarea kinazei:

Kinazele sunt enzime care joacă un rol în creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase. MBZ inhibă mai multe kinaze cheie, inclusiv cele implicate în cancerul colorectal și melanom, reducând proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase.

Modularea răspunsului imunitar:

MBZ modulează, de asemenea, răspunsul imunitar împotriva tumorilor. Acesta promovează activitatea celulelor imune care atacă celulele canceroase și reduce factorii care favorizează creșterea tumorilor. Studiile au arătat că MBZ poate stimula răspunsul imunitar anti-tumoral, ceea ce îl face un candidat promițător pentru imunoterapie.

În general, mebendazolul prezintă potențial ca agent anticancerigen printr-o varietate de mecanisme, inclusiv prin interferarea cu diviziunea celulelor tumorale, inhibarea formării de vase de sânge în tumori, afectarea căilor de creștere tumorală, creșterea eficacității chimioterapiei și radioterapiei, inducerea morții celulelor tumorale, inhibarea enzimelor cheie și modularea răspunsului imunitar împotriva celulelor tumorale. Aceste descoperiri sugerează că MBZ ar putea fi utilizat din nou în tratamentul cancerului, oferind noi speranțe pacienților cu diferite tipuri de cancer.

Legături

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. și Hong, S.J., 2021. Albendazol și Mebendazol ca agenți antiparazitari și anticancerigeni: o actualizare. Jurnalul coreean de Parazitologie, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Monoterapia cu mebendazol și controlul bolii pe termen lung în carcinomul adrenocortical metastatic.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Repoziționarea medicamentelor de la bancă la patul bolnavului: remisiunea tumorală prin medicamentul antihelmintic Mebendazol în cancerul de colon metastatic refractar. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; de la un medicament antiparazitar la un candidat promițător pentru reproiectarea medicamentelor în cancerul colorectal. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparazitul Mebendazol prezintă beneficii de supraviețuire în 2 modele preclinice de glioblastom multiform. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Corecție de autor: Benzimidazolii induc concomitent apoptoza și piroptoza celulelor de glioblastom uman prin oprirea ciclului celular. Acta Pharmacol. Sin. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Brain Penetration and Efficacy of Different Mebendazol Polymorphs in a Mouse Brain Tumor Model.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Predicția noilor indicații pentru medicamentele aprobate utilizând o metodă proteochimometrică.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Repurposing Mebendazol pentru tratamentul meduloblastomului. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Agenții care țintesc microtubulii pot sensibiliza celulele canceroase la radiațiile ionizante printr-un mecanism bazat pe interfază. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. Predicția țintă moleculară in silico dezvăluie Mebendazolul ca un inhibitor puternic al MAPK14.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazolul potențează radioterapia în cancerul mamar triplu-negativ. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. și Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. și Jeong, B.K., 2021. Efectul anticancerigen al derivaților de benzimidazol, în special Mebendazol, asupra cancerului de sân triplu negativ (TNBC) și TNBC rezistent la radioterapie in vivo și in vitro. Molecule, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol și o combinație de antiinflamatoare nesteroidiene pentru a reduce inițierea tumorii într-un model preclinic de cancer de colon. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Potențialul și mecanismul Mebendazolului pentru tratamentul și menținerea cancerului ovarian. Gynecologic Oncology, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. și Riggins, G.J., 2020. mebendazol inhibă creșterea tumorală și previne metastazele pulmonare în modelele de cancer tiroidian avansat. Cancerul legat de sistemul endocrin, 27(3), pp.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. și Riggins, G.J., 2018. Mebendazolul și radiațiile în combinație cresc supraviețuirea prin mecanisme anticancerigene într-un model intracranian de meningiom malign la rozătoare. Jurnalul de neuro-oncologie, 140, pp.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. și Riggins, G.J., 2011. antiparazitul Mebendazol prezintă beneficii de supraviețuire în 2 modele preclinice de glioblastom multiform. Neuro-oncologie, 13(9), pp.974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. și colab.Ecranul de reprofilare identifică Mebendazolul ca fiind un candidat clinic pentru sinergia cu docetaxel pentru tratamentul cancerului de prostată. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. și colab.Repurposing Mebendazol ca înlocuitor al Vincristinei pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M., & Riggins, G. J. (2021). Mebendazolul întrerupe desmoplazia stromală și tumorigeneza în două modele de cancer pancreatic. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. EFECTUL MEDICAMENTULUI ANTIPARASITE Mebendazol asupra creșterii colangiocarcinomului. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. și Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol îmbunătățește efectul anticanceros al irinotecanului și al inhibitorului de puncte de control in vitro și in vivo. Analele de Oncologie, 34, p.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. și Gu, H., 2018. Mebendazol prezintă o activitate antileucemică puternică asupra leucemiei mieloide acute. Experimental cell research, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. și Wang, W., 2020. Mebendazolul este un inhibitor puternic al celulelor de leucemie limfoblastică acută cu celule T chimiorezistente. Toxicologie și farmacologie aplicată, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. și Aali, E., 2020. Medicamentul antihelmintic, Mebendazol, induce apoptoza în celulele canceroase din leucemia/limfomul cu celule T la adulți: un studiu in vitro. Jurnalul Internațional de Hematologie-Oncologie și Cercetare pe celule stem, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. și Zou, Y., 2017. Anthelminticul mebendazol îmbunătățește efectul cisplatinului asupra suprimării proliferării celulare și promovează diferențierea carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. și Schmid, I., 2022. Direcționarea unwindosomei prin Mebendazol este o vulnerabilitate a hepatoblastomului chimiorezistent. Cancere, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. și Bresciani, R., 2019. Mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Cancere, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284