Meldonium - material educațional

Meldonium, cunoscut și sub denumirea comercială Mildronate, este un compus sintetic care a fost dezvoltat pentru prima dată în Letonia în timpul erei sovietice [1]. Acesta a fost creat inițial la Institutul de Sinteză Organică din Riga (RSS Letonă) de către profesorul Ivars Kalviņš și introdus ca produs farmaceutic în anii 1980 de către compania farmaceutică letonă Grindex. Inițial, a fost utilizat în medicina veterinară pentru a spori creșterea animalelor și, ulterior, a fost reutilizat pentru a fi utilizat la om pentru a trata o serie de boli cardiovasculare și metabolice.

Dezvoltarea meldoniumului a fost determinată de eforturile de cercetare din Uniunea Sovietică pentru îmbunătățirea utilizării energiei și a rezistenței, atât la animale, cât și la oameni. În timpul perioadei sovietice târzii și după prăbușirea URSS, meldonium a câștigat popularitate ca medicament cardioprotector în diferite țări din Europa de Est. Acesta a fost utilizat pentru a trata afecțiuni precum angina pectorală, insuficiența cardiacă și în reabilitarea după operații pe cord. Deși bine cunoscut în Europa de Est și în țările post-sovietice, meldonium nu a câștigat o atenție internațională semnificativă până în jurul anului 2016, când Agenția Mondială Anti-Doping (WADA) a interzis utilizarea sa în sportul profesionist din cauza dovezilor că poate îmbunătăți performanța atletică. Acest lucru a dus la o sensibilizare globală sporită cu privire la compus și la proprietățile sale.

Compoziție chimică și proprietăți: Denumirea chimică meldonium este 3-(2,2,2-trimetilhidrazină) propionat dihidrat. Structural, este o moleculă organică mică care conține o grupă hidrazină. Această structură unică permite meldoniului să influențeze metabolismul carnitinei, un nutrient implicat în transportul acizilor grași către mitocondrii pentru producerea de energie.

Formulări disponibile: Meldonium este de obicei vândut sub formă de capsule, soluții pentru injectare și alte forme orale. În unitățile medicale în care este aprobat, este necesară, în general, o rețetă medicală.

Meldonium ca agent cardioprotector

Meldonium, dezvoltat inițial pentru a ajuta organismul în condiții de oxigen scăzut, este studiat pe scară largă ca medicament care protejează inima. Acesta ajută inima să funcționeze mai bine după atacuri cardiace grave, reduce nivelurile de substanțe nocive asociate cu bolile cardiace și îmbunătățește calitatea vieții în condiții meteorologice extrem de calde sau reci. De exemplu, Mikhin et al (2014) au studiat 140 de pacienți (vârsta medie de aproximativ 55 de ani) cu un tip sever de atac de cord cunoscut sub numele de infarct miocardic cu undă Q [2]. Pacienții au primit meldonium în doză de 1 g/zi intravenos timp de 2 săptămâni, urmat de meldonium oral timp de până la 1,5 luni. Comparativ cu cei care au primit doar terapia standard, pacienții care au primit meldonium și-au recuperat capacitatea de umplere cardiacă mai rapid. Acest lucru a fost evidențiat de nivelurile mai scăzute de NT-proBNP, un marker al stresului cardiac din sânge. Grupul care a luat meldonium a avut, de asemenea, mai puține probleme periculoase de ritm cardiac la scurt timp după tratamentul decongestionant arterial. În plus, au prezentat mai puține semne de stres oxidativ, care poate afecta inima. Aceste rezultate sugerează că începerea tratamentului cu meldonium la începutul unui atac de cord poate reduce riscul de probleme fatale de ritm cardiac și poate îmbunătăți rezultatul general al pacientului.

Într-un alt studiu, Dambrova și colab. (2013) s-au concentrat pe efectul meldoniumului asupra N-oxidului de trimetilamină (TMAO), o substanță asociată cu înfundarea arterelor sau ateroscleroză [3]. Opt voluntari sănătoși au luat meldonium (500 mg de două ori pe zi) după ce au consumat o dietă bogată în TMA. Cu meldonium, nivelurile lor de TMAO din sânge au fost semnificativ mai scăzute și mai mult TMAO a părăsit corpul cu urina. Prin reducerea nivelului de TMAO, meldonium poate preveni leziunile arteriale și reduce riscul de boli de inimă.

Meldonium a arătat, de asemenea, beneficii în condiții meteorologice dificile. În condiții de vară fierbinte, Smirnova et al (2014) au administrat meldonium (500 mg/zi) persoanelor cu probleme cardiace [4]. Comparativ cu cei care nu au luat meldonium, acești pacienți au avut o tensiune arterială și o frecvență cardiacă mai stabile, precum și niveluri mai ridicate de sodiu. De asemenea, aceștia s-au simțit mai bine în general, după cum reiese din scorurile mai bune privind calitatea vieții. În mod important, meldonium a ajutat la controlul stresului oxidativ dăunător asociat cu căldura. În mod similar, în timpul iernii reci, Smirnova et al (2014) au studiat pacienții cu boli cardiovasculare care au luat meldonium (1000 mg/zi) împreună cu tratamentul lor obișnuit [5]. Acești pacienți au menținut niveluri stabile de zahăr din sânge și colesterol, în timp ce aceste niveluri s-au înrăutățit la cei care nu luau meldonium. Utilizatorii de meldonium au raportat, de asemenea, că se simt mai bine în timpul celor mai reci luni, sugerând că meldonium ajută organismul să se adapteze la condițiile meteorologice dificile și să rămână sănătos.

Meldonium poate îmbunătăți funcția cardiacă, reduce durerea toracică, stabilizează ritmul cardiac și îmbunătățește răspunsul organismului la stres în timpul recuperării după un infarct miocardic. Într-un studiu efectuat de Statsenko et al (2014), aceștia au examinat 60 de pacienți cu vârste cuprinse între 45 și 75 de ani care se recuperau după un infarct miocardic [6]. La aproximativ trei până la patru săptămâni după infarctul miocardic, acești pacienți prezentau simptome de insuficiență cardiacă cronică. Jumătate dintre aceștia au primit meldonium 1000 mg/zi intravenos timp de 10-14 zile împreună cu terapia lor obișnuită, în timp ce cealaltă jumătate a primit doar tratamentul standard. Comparativ cu grupul standard, cei care au primit meldonium au raportat mai puține atacuri de angină (durere toracică), au apelat mai rar la nitroglicerină și au suferit mai puține aritmii. Aceștia au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire a variabilității ritmului cardiac (HRV), un indiciu că sistemul lor de control cardiac a fost mai stabil. Calitatea vieții lor s-a îmbunătățit mai mult decât în grupul fără meldonium. Astfel, utilizarea pe termen scurt a meldoniumului a ajutat acești pacienți să se recupereze mai repede și să se simtă mai bine după atacul de cord.

Într-un studiu clinic, Statsenko et al (2014) au retestat meldonium la o doză de 1000 mg/zi intravenos timp de 10-14 zile la pacienții cu insuficiență cardiacă care se aflau în stadiile inițiale după infarctul miocardic [7]. Comparativ cu cei aflați sub tratament standard, pacienții tratați cu meldonium au avut mai puține episoade de durere toracică, mai puține bătăi neregulate ale inimii și mai puține semne de tensiune cardiacă. Structura și funcția lor cardiacă au arătat mai bine la teste, iar valorile lor HRV s-au îmbunătățit. Aceste rezultate susțin potențialul meldoniumului de a ajuta pacienții să se recupereze în primele săptămâni după un atac de cord.

Meldonium ajută, de asemenea, pacienții cu diabet. Belikova et al (2019) au analizat pacienții cu ateroscleroză post-miocardică (cicatrici de infarct miocardic) și diabet de tip 2 [8]. Acești pacienți au luat meldonium și taurină împreună timp de 12 săptămâni. Comparativ cu grupul care nu a luat meldonium, aceștia au avut rezultate mai bune ale HRV. Îmbunătățirea HRV înseamnă că inima se adaptează mai bine și rămâne mai stabilă în condiții de stres. Prin reducerea stresului oxidativ dăunător și îmbunătățirea controlului ritmului cardiac, meldonium combinat cu taurină poate promova o mai bună sănătate a inimii la pacienții cu diabet.

În mod similar, Nechaeva și Zheltikova (2015) au studiat 67 de pacienți la scurt timp după infarctul miocardic [9]. Timp de 12 săptămâni, un grup a primit tratament standard pentru boala cardiacă ischemică, în timp ce celălalt grup a primit meldonium împreună cu tratamentul standard. Grupul care a primit meldonium a avut mai puține episoade de angină, mai puține ritmuri cardiace anormale și o tensiune arterială mai scăzută. De asemenea, s-au simțit mai bine și au raportat mai puțină anxietate. Aceste îmbunătățiri sugerează că meldonium ajută la restabilirea echilibrului energetic al inimii și reduce subprodusele nocive care se pot forma după un atac de cord.

Mildronatul oferă o eficacitate similară medicamentelor standard în tratamentul accidentului vascular cerebral și poate contribui, de asemenea, la îmbunătățirea funcției cardiace, la reducerea volumului de lucru cardiac și la promovarea sănătății vaselor de sânge și a circulației. Într-un studiu efectuat de Zhu et al (2013), mildronatul a fost comparat cu cinepazida într-un studiu efectuat pe 227 de pacienți cu accident vascular cerebral ischemic acut [10]. Ambele grupuri au primit, de asemenea, aspirină. După două săptămâni și din nou după trei luni, nu au existat diferențe semnificative între cele două terapii. Pacienții care au primit mildronat s-au recuperat la o rată similară și nu au avut efecte secundare mai grave decât pacienții care au primit cinepazidă. Acest lucru sugerează că mildronatul este la fel de sigur și eficient ca tratamentul standard al accidentului vascular cerebral.

Liepinsh et al (2011) au analizat voluntari sănătoși care au luat mildronat (500 mg de două ori pe zi) timp de patru săptămâni [11]. Ei au constatat că mildronatul a redus nivelurile sanguine ale unei substanțe numite l-carnitină, crescând în același timp nivelurile unei alte substanțe, γ-butirobetaina. De asemenea, a condus la o excreție urinară mai mare a acestor substanțe. Modificarea acestor niveluri poate ajuta persoanele cu anumite boli metabolice și boli de inimă. Deși sunt necesare cercetări suplimentare, efectele mildronatului asupra acestor substanțe ar putea susține potențial o mai bună sănătate a inimii și utilizarea energiei în organism.

Meldonium poate ajuta, de asemenea, pacienții după infarct miocardic, în special pe cei cu diabet. Statsenko et al (2007) au studiat pacienți care se aflau la 3-4 săptămâni după infarct miocardic și care prezentau atât insuficiență cardiacă cronică (ICC), cât și diabet de tip 2 [12]. Cei care au luat mildronat (1 g/zi) împreună cu tratamentul standard au prezentat o capacitate mai bună de pompare cardiacă, o toleranță mai bună la efort și o funcție renală mai bună decât cei care au primit doar tratamentul standard. Ei au avut, de asemenea, niveluri mai sănătoase ale colesterolului și un control mai bun al glicemiei. În general, acești pacienți s-au simțit mai bine și mai stabili în timpul recuperării lor.

În plus, mildronatul pare să ajute pacienții în vârstă cu boală coronariană (CHD). Shabalin et al (2006) au studiat efectele sale la pacienții vârstnici cu CHD și insuficiență cardiacă [13]. Cei care au luat mildronat (500 mg/zi) timp de 12 săptămâni au prezentat o oxidare mai puțin dăunătoare a LDL ("colesterolul rău") și o creștere a oxidului nitric, o substanță care ajută la relaxarea vaselor de sânge. Aceste modificări pot susține o circulație mai bună și pot proteja inima pe termen lung. În plus, Nevzorov și Markevich (2013) au studiat pacienți cu probleme bruște (acute) și pe termen lung (cronice) de circulație a sângelui în creier. Pacienților li s-a administrat o singură doză de 1000 mg de meldonium intravenos [14]. Aceștia au prezentat îmbunătățiri semnificative după tratament. Aceste rezultate sugerează că meldonium poate ajuta pacienții să gestioneze ischemia cerebrală atât în caz de urgență, cât și în cazul îngrijirii obișnuite, ceea ce îl transformă într-o opțiune terapeutică potențial eficientă.

Într-un alt studiu, Statsenko et al (2008) au analizat pacienții cu diabet de tip 2 și leziuni nervoase (neuropatie senzoriomotorie) [15]. Jumătate au primit tratament standard plus acid alfa-lipoic și meldonium (1 g/zi) timp de trei luni, în timp ce ceilalți nu au primit meldonium. Cei care au luat meldonium s-au descurcat mai bine în general. Au avut teste nervoase mai bune, o mai bună oxigenare a țesuturilor și mai puțin stres oxidativ. Aceasta înseamnă că meldonium poate proteja nervii și reduce daunele cauzate de moleculele instabile numite radicali liberi. Mai mult, Tanashyan et al (2020) au testat meldonium (1000 mg/zi) la pacienții cu probleme cronice de flux sanguin cerebral cauzate de hipertensiune arterială și boli arteriale [16]. Comparativ cu cei aflați sub tratament standard, pacienții care au luat meldonium au gândit mai clar și mai rapid. De asemenea, aceștia s-au simțit mai calmi, au avut mai puține simptome de anxietate, iar calitatea vieții lor s-a îmbunătățit. Meldonium a ajutat, de asemenea, vasele de sânge să funcționeze mai bine, reducând unii markeri nocivi. Acest lucru sugerează că meldonium poate ajuta la îmbunătățirea funcției mentale, a dispoziției și a sănătății vaselor de sânge la persoanele cu probleme continue de circulație cerebrală.

Beneficiile antioxidante ale meldoniumului au fost remarcate și de Suslin et al (2003) [17]. Aceștia au studiat pacienții cu accidente vasculare cerebrale minore și probleme de flux sanguin care luau mildronat (500 mg/zi) sau L-carnitină. Ambele au redus oxidarea dăunătoare a grăsimilor din sânge, iar L-carnitina a ajutat, de asemenea, la controlul nivelului de zahăr din sânge și a îmbunătățit gândirea și memoria. Aceste constatări susțin rolul meldoniumului în protejarea creierului și a vaselor de sânge împotriva daunelor. Ol'binskaia și Golokolenova (1990) au constatat, de asemenea, că meldonium a ajutat la reducerea anumitor tipuri de bătăi anormale ale inimii la persoanele cu boli cardiace [18]. Atunci când a fost administrat intravenos, a crescut, de asemenea, forța cardiacă, iar pacienții l-au tolerat bine, fără efecte secundare raportate.

Meldonium pare să promoveze vindecarea cardiacă după un atac de cord, să îmbunătățească fluxul sanguin, să reducă durerea toracică și să reducă riscul de complicații. Acesta poate fi util singur sau în combinație cu alte medicamente. Studiile sugerează că meldonium, singur sau în combinație cu alte medicamente, poate accelera recuperarea după un atac de cord și poate ajuta la gestionarea durerii toracice și a simptomelor insuficienței cardiace. În cadrul unui studiu clinic, Teplyakov et al (2003) au studiat 47 de pacienți cu leziuni cardiace după un atac de cord [19]. Un grup a avut insuficiență cardiacă ușoară și a luat doar meldonium (0,75-1 g/zi). Un alt grup a avut insuficiență cardiacă mai severă și a luat meldonium împreună cu atenolol (25-50 mg/zi) timp de trei săptămâni. În ambele grupuri, meldonium a contribuit la reducerea cererii de oxigen a inimii și a ameliorat durerea toracică. În grupul cu insuficiență cardiacă severă, combinația de meldonium cu atenolol a oferit o protecție și mai mare, fără a afecta fluxul sanguin. Doar câțiva pacienți (4,2%) au prezentat efecte secundare minore. Aceasta arată că meldonium, singur sau împreună cu atenolol, poate susține în siguranță sănătatea inimii la persoanele care au suferit un atac de cord.

Un alt studiu realizat de Savchuk et al. (1991) a analizat efectul meldoniumului asupra fluxului sanguin către inimă [20]. La animale, meldonium a deschis vasele de sânge ale inimii, îmbunătățind fluxul sanguin și protejând inima în condiții de oxigen scăzut. Rezultate similare au fost observate la persoanele cu dureri în piept (angină), unde meldonium a promovat un flux sanguin mai bun prin arterele coronare, contribuind la reducerea stresului cardiac. În plus, Svanidze și colab. (2006) au combinat meldonium cu alte două terapii (soluție cu doze mari de glucoză-insulină-potasiu și MR preductal) la 20 de pacienți care tocmai suferiseră un infarct miocardic [21]. Comparativ cu cei 20 de pacienți care au primit terapia standard, pacienții cu această "triadă metabolică" au avut mai puține ritmuri cardiace anormale și s-au vindecat mai repede, după cum reiese din normalizarea mai rapidă a modificărilor ECG. Acest lucru sugerează că adăugarea meldoniumului la planul de tratament poate ajuta inima să se vindece mai eficient după un atac de cord.

Studiile sugerează, de asemenea, că meldonium poate ameliora durerea toracică, crește rezistența fizică și susține persoanele cu insuficiență cardiacă mai avansată atunci când este utilizat alături de terapiile standard. Dudko et al (1989) au studiat 50 de pacienți cu angină indusă de activitate [22]. Ei au comparat mildronatul singur cu placebo și au utilizat teste de exerciții pe biciclete staționare pentru a măsura progresul pacienților. Cei care au luat mildronat au suferit mai puține atacuri de angină pectorală și au fost capabili să facă exerciții mai mult timp înainte de apariția simptomelor. Aceasta înseamnă că mildronatul poate ajuta la reducerea durerii toracice și la creșterea performanței fizice la persoanele a căror angină este exacerbată de exerciții.

Un alt studiu realizat de Chumburidze et al (2005) a analizat pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) severă, clasificată în clasa NYHA III-IV [23]. Acești pacienți luau deja tratament standard, cum ar fi diuretice, inhibitori ECA, beta-blocante și digoxină. După adăugarea mildronatului, pacienții au prezentat îmbunătățiri semnificative. Aceștia au fost capabili să meargă mai mult în timpul testului de 6 minute, funcția lor cardiacă s-a îmbunătățit la ecografie și au progresat către o clasă mai bună de insuficiență cardiacă, ceea ce înseamnă că s-au simțit mai puțin restricționați de simptomele lor. Acest lucru sugerează că adăugarea mildronatului poate ajuta inima să funcționeze mai eficient, oferind pacienților cu insuficiență cardiacă severă o calitate mai bună a vieții.

Studiile pe oameni privind meldonium indică faptul că acesta poate juca un rol semnificativ ca agent cardioprotector. Studiile au arătat că meldonium ajută la îmbunătățirea funcției cardiace după atacuri grave de cord, crește capacitatea de efort, stabilizează ritmul cardiac și reduce durerile toracice. Acesta ajută la recuperare prin promovarea unei mai bune utilizări a energiei cardiace, prin reducerea subproduselor metabolice nocive și prin protejarea inimii în condiții dificile, cum ar fi temperaturile extreme și mediile cu oxigen scăzut. Meldonium prezintă, de asemenea, beneficii potențiale în cazul pacienților cu diabet, insuficiență cardiacă și alți factori de risc cardiovascular. Deși sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege pe deplin mecanismele sale și pentru a stabili protocoale standard de tratament, dovezile existente sugerează că meldonium poate fi o completare sigură și eficientă a terapiei pentru a îmbunătăți sănătatea inimii și rezultatele pacienților.

Meldonium pentru anduranță și performanțe fizice

Meldonium (mildronat) a demonstrat un mare potențial de îmbunătățire a rezistenței, a capacității de efort și a condiției fizice generale la persoanele cu o varietate de afecțiuni cardiace. Atunci când este adăugat la tratamentele standard, pare să ajute pacienții să facă exerciții fizice mai lungi, să prezinte mai puține simptome și să își îmbunătățească calitatea vieții. În cadrul unui studiu clinic, Liamina et al (2014) au studiat 35 de pacienți cu afecțiuni cardiace care au fost supuși unei proceduri denumite intervenție coronariană percutană (PCI) [24]. Toți pacienții au participat la 10 sesiuni de antrenament fizic controlat la o intensitate de aproximativ 80% timp de două săptămâni. Un grup a primit și meldonium (1000 mg/zi). Comparativ cu cei care s-au antrenat fără meldonium, grupul meldonium a făcut exerciții fizice semnificativ mai lungi și a prezentat îmbunătățiri în ceea ce privește consumul de oxigen și rezultatele testelor cardiace. De asemenea, au avut markeri sanguini mai sănătoși legați de stresul cardiac. Pe scurt, meldonium i-a ajutat pe acești pacienți să obțină mai mult de la sesiunile lor de exerciții fizice prin creșterea duratei antrenamentelor lor și a forței cu care se puteau forța.

Într-un alt studiu, Gureev et al (2021) au analizat șoarecii care efectuau sesiuni intense de înot [25]. Acest exercițiu extenuant a cauzat stres oxidativ, deteriorând părțile producătoare de energie ale inimii. Atunci când șoarecii au primit meldonium, inimile lor au fost mai bine protejate, chiar și în condiții de stres fizic intens. Promovând echilibrul energetic și reducând efectele nocive, meldonium a ajutat la menținerea capacității lor de exercițiu și a protejat inimile de leziunile cauzate de stres. În plus, Dzerve et al (2011) au testat diferite doze de meldonium la peste 500 de pacienți cu angină stabilă, un tip de durere toracică care apare în timpul exercițiilor fizice [26]. După 12 săptămâni, cei care au luat un total de 1000 mg de meldonium pe zi (împărțit în două doze de 500 mg) au avut cea mai mare îmbunătățire a duratei exercițiilor fizice înainte de a simți dureri în piept. Dozele mai mici nu au ajutat la fel de mult, iar dozele mai mari nu au fost, de asemenea, la fel de eficiente. Doza adecvată de meldonium a permis acestor pacienți să facă exerciții mai lungi și mai intense, cu mai puțin disconfort.

În plus, Grigoryan et al (2019) au studiat 147 de pacienți cu boală cardiacă ischemică (IHD) și ritmuri cardiace periculoase [27]. Jumătate dintre aceștia au luat meldonium împreună cu medicația lor obișnuită timp de două luni. Acești pacienți nu numai că au prezentat mai puține episoade de durere toracică și bătăi anormale ale inimii, dar și-au îmbunătățit și capacitatea de a face exerciții fizice. Meldonium a ajutat inima să funcționeze mai eficient, permițând pacienților să fie mai activi și să suporte exercițiile fizice cu mai puțin disconfort. Într-un alt studiu, Nechaeva et al (2014) au analizat pacienții cu displazie a țesutului conjunctiv [28]. După ce au luat mildronat intravenos timp de 10 zile și apoi oral timp de patru luni, acești pacienți au prezentat o funcție cardiacă mai bună și au fost capabili să facă față activității fizice mai ușor. Aceștia au raportat că se simt mai puternici, mai puțin obosiți și că se bucură de o stare generală de bine mai bună. Nu au fost raportate efecte secundare grave, ceea ce sugerează că mildronatul poate susține în siguranță îmbunătățirea performanțelor fizice în acest grup.

În plus, Kalvinsh et al (2006) s-au concentrat pe pacienții în vârstă cu insuficiență cardiacă cronică, o afecțiune care limitează adesea activitatea din cauza oboselii și a senzației de lipsă de aer [29]. Cei care au adăugat mildronat (750 mg/zi) la tratamentul lor obișnuit timp de o lună au avut mai puține atacuri de angină pectorală, s-au simțit mai confortabil cu sarcinile zilnice și au avut performanțe mai bune la testele de mers. Acest lucru arată că, chiar și la persoanele în vârstă cu boli cardiace grave, mildronatul le poate crește capacitatea de a fi active și le poate îmbunătăți rezistența zilnică. De asemenea, Lyamina et al (2016) au studiat pacienții care se recuperează după o procedură de revascularizare parțială cunoscută sub numele de PCI. Toți participanții s-au angajat într-un program structurat de reabilitare prin exerciții fizice care a inclus sesiuni pe o bandă de alergare de intensitate crescătoare [30]. Un grup a primit, de asemenea, meldonium (1000 mg/zi intravenos), în timp ce celălalt nu, iar al treilea grup nu a aderat la programul de exerciții. După 2,5 luni, cei care au combinat meldonium cu antrenamentul fizic au obținut cea mai mare îmbunătățire. Aceștia și-au mărit durata exercițiilor cu aproape 44% și și-au mărit nivelul MET (echivalent metabolic) cu mai mult de 42%. În comparație, pacienții care au făcut exerciții fără meldonium s-au îmbunătățit mai puțin, iar cei care nu au făcut exerciții s-au îmbunătățit foarte puțin. Acest lucru arată potențialul meldoniumului de a crește beneficiile reabilitării prin exerciții fizice, făcându-l o adăugare rentabilă la îngrijirea post-PCI.

Într-un alt studiu, Baulin et al (2015) au testat diferite combinații de medicamente pe șobolani efectuând un test de înot forțat [31]. Acest test măsoară cât timp pot înota animalele înainte de oboseală, reflectând rezistența lor fizică. Cercetătorii au constatat că o combinație de asparcam, mildronat (meldonium) și metaprote a produs cele mai bune rezultate, permițând șobolanilor să înoate mai mult fără efecte secundare dăunătoare. Acest lucru sugerează că meldonium poate face parte dintr-o formulă sigură și eficientă pentru creșterea performanței fizice.

Aceste studii arată în mod constant că meldonium îmbunătățește toleranța la efort, rezistența și performanța fizică generală - atât la pacienții cu afecțiuni cardiace după o intervenție chirurgicală cardiacă, cât și la modelele animale supuse unui efort fizic intens. Atunci când este combinat cu terapiile standard și cu programele de exerciții fizice, meldonium pare să ajute persoanele să facă exerciții fizice mai lungi, să prezinte mai puține simptome și să își îmbunătățească calitatea vieții, adesea fără efecte secundare semnificative. Dozarea optimă, în special în jurul valorii de 1 000 mg/zi, pare să fie cheia pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deși sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege pe deplin mecanismele sale și pentru a confirma beneficiile sale la populații mai largi, meldonium este o completare promițătoare a strategiilor care vizează creșterea capacității de efort și sprijinirea reabilitării după intervenții cardiace.

Alte efecte potențiale ale meldoniumului

Meldonium este, de asemenea, investigat într-o varietate de modele de cercetare pentru alte beneficii pentru sănătate și performanță dincolo de utilizarea sa tradițională în susținerea funcției cardiace [32]. Studiile care implică o varietate de modele - de la condiții de altitudine ridicată și scenarii de accident vascular cerebral la boli neurodegenerative și tulburări cognitive - sugerează că meldonium poate ajuta la protejarea celulelor, la îmbunătățirea metabolismului și la îmbunătățirea funcției generale a creierului, a plămânilor și a sistemului reproducător. Acesta susține o mai bună producție de energie în condiții de oxigen scăzut, protejează neuronii de daune, îmbunătățește memoria și învățarea sau crește calitatea materialului seminal și nivelul de testosteron la animale.

Protecție împotriva leziunilor pulmonare induse de hipoxie

Într-un studiu de simulare a leziunilor pulmonare la altitudine mare, șoarecii elvețieni și celulele pulmonare au fost plasate în condiții de oxigen scăzut [33]. Meldonium a contribuit la menținerea sănătății plămânilor prin controlul modului în care celulele utilizează energia și prin reducerea stresului oxidativ dăunător. A făcut acest lucru afectând o enzimă cheie numită PFKP și activând Nrf2, o proteină care îmbunătățește mecanismele naturale de apărare ale organismului. De fapt, aceasta a protejat fabricile de energie ale celulelor (mitocondriile) și a sugerat o nouă modalitate de prevenire sau reducere a daunelor pulmonare cauzate de un mediu cu un nivel scăzut de oxigen.

Neuroprotecția în ischemia cerebrală și reperfuzie

Într-un studiu privind modelul de accident vascular cerebral, șobolanii au fost supuși unei proceduri de blocare a arterei principale către creier, iar celulele nervoase au fost private de oxigen și nutrienți în laborator [34]. Tratamentul cu Meldonium a dus la reducerea zonelor de leziuni cerebrale, la o mai bună mișcare și la îmbunătățirea sănătății generale a creierului. Meldoniul a menținut celulele nervoase în viață prin păstrarea formei și funcționării fabricilor lor de energie (mitocondrii), sporind apărarea antioxidantă naturală și asigurând producerea continuă de energie (ATP). În plus, meldonium a contribuit la repararea proceselor mitocondriale deteriorate și a declanșat semnale (prin intermediul căii Akt/GSK-3β) care au protejat celulele nervoase de moarte.

Meldonium în boala Huntington

Cercetătorii au studiat efectele meldoniumului asupra utilizării energiei celulare în modele de laborator și animale ale bolii Huntington (HD) [35]. Prin îmbunătățirea modului în care celulele utilizează energia, meldonium a redus aglomerarea proteinelor dăunătoare, a crescut activitatea PGC-1α (un regulator cheie al energiei) și a crescut producția de mitocondrii sănătoase. Într-un model de muscă cu simptome asemănătoare HD, meldonium a îmbunătățit mișcarea și a ajutat muștele să trăiască mai mult. Aceste rezultate sugerează că meldonium poate proteja celulele creierului în HD prin promovarea utilizării optime a energiei.

Meldonium pentru leziuni cerebrale acute cauzate de hipoxia hipobarică

Într-un studiu care a simulat condițiile de oxigen scăzut care apar la altitudine mare, pretratamentul cu meldonium a protejat creierul șoarecilor și celulele nervoase de leziuni [36]. A făcut acest lucru prin promovarea producției de energie, reducerea stresului oxidativ și menținerea fluxului sanguin cerebral. Meldonium a acționat prin interacțiunea cu o proteină legată de energie (PGK1), care, la rândul său, a contribuit la îmbunătățirea funcției mitocondriilor, centralele energetice ale celulei. Aceste efecte protectoare fac din meldonium o modalitate promițătoare de a ajuta creierul să facă față scăderilor bruște și severe ale nivelului de oxigen.

Mildronatul îmbunătățește funcția cognitivă și reduce patologia amiloidă

Într-un model de șoarece al bolii Alzheimer, injecțiile zilnice cu mildronat au îmbunătățit memoria și capacitatea de învățare [37]. Șoarecii tratați cu mildronat aveau mai puține depozite amiloide dăunătoare în creier și prezentau semne că celulele imunitare ale creierului lor erau mai active. Mildronatul a redus, de asemenea, activitatea acetilcolinesterazei, o enzimă care afectează comunicarea dintre celulele nervoase. Deși nu a modificat unii markeri ai sănătății sinaptice, îmbunătățirea generală sugerează că mildronatul poate ajuta la încetinirea sau reducerea efectelor nocive ale bolii Alzheimer.

Mildronatul îmbunătățește recuperarea funcțională

Într-un model de accident vascular cerebral la șobolani, cercetătorii au testat mildronatul administrat după blocarea temporară a arterei cerebrale principale [38]. Deși mildronatul nu a redus zona de leziuni cerebrale, șobolanii care au primit doze zilnice (100 sau 200 mg/kg) timp de 14 zile au prezentat o funcție motorie și un echilibru mai bune decât șobolanii netratați. Efectul său a fost de a schimba modul în care creierul a utilizat anumite substanțe nutritive, scăzând nivelurile de l-carnitină și crescând nivelurile de GBB. Acest lucru sugerează că mildronatul poate ajuta la îmbunătățirea capacității fizice după un accident vascular cerebral, chiar dacă nu reduce în mod direct zona afectată din creier.

Compararea efectelor neuroprotectoare ale mildronatului și L-carnitinei

Cercetătorii au investigat modul în care mildronatul și l-carnitina pot proteja creierul la șoarecii cu probleme de memorie legate de vârstă sau declin mental cauzat de inflamație [39]. L-carnitina a contribuit la îmbunătățirea memoriei la șoarecii cu inflamație și le-a protejat celulele creierului prin activarea sistemului natural de apărare (Nrf2). Cu toate acestea, mildronatul a funcționat cel mai bine la șoarecii mai în vârstă, la care pierderea memoriei a fost mai dificil de inversat. Împreună, aceste rezultate arată că l-carnitina poate fi mai bună pentru problemele pe termen scurt legate de inflamație, în timp ce mildronatul poate ajuta la declinul cognitiv mai persistent, legat de vârstă.

Mildronatul îmbunătățește învățarea, memoria și plasticitatea neuronală

În studiile efectuate pe șobolani antrenați în sarcini care testau învățarea și memoria, mildronatul le-a îmbunătățit performanța, facilitându-le memorarea și învățarea de noi informații [40]. Când cercetătorii au analizat mai atent, au descoperit că mildronatul stimulează creșterea de noi celule nervoase în centrul de memorie al creierului (hipocampus) și reglează proteine importante asociate cu învățarea și comunicarea între celulele creierului. Prin creșterea unor markeri precum GAP-43 (asociat cu creșterea nervilor) și prin reglarea sistemelor cheie de neurotransmițători, mildronatul a contribuit la susținerea capacității creierului de a se adapta și de a crea noi amintiri. Aceste constatări sugerează că mildronatul poate fi util în tratarea problemelor de memorie, inclusiv a celor observate în afecțiuni precum demența.

Mildronatul protejează împotriva afectării memoriei și a dereglementării neuronale

Șobolanii expuși la condiții stresante sau tratați cu haloperidol au prezentat probleme de memorie și modificări ale proteinelor cerebrale legate de învățare și de funcționarea normală a celulelor nervoase [41]. Tratamentul cu mildronat a prevenit aceste probleme. În condiții de stres, acesta a ajutat la menținerea nivelurilor normale de proteine critice, cum ar fi BDNF, care sprijină creșterea și supraviețuirea nervilor, și a restabilit performanța memoriei. Pentru problemele de memorie induse de haloperidol, mildronatul a restabilit nivelurile normale de BDNF și AChE, protejând sistemele de comunicare ale creierului. Prin normalizarea acestor semnale cerebrale, mildronatul a ajutat șobolanii să gândească și să își amintească mai bine, sugerând că poate ajuta la protejarea creierului de anumite medicamente sau situații stresante care afectează memoria.

Meldonium pentru sănătatea sexuală

Într-un studiu de evaluare a efectelor meldoniumului asupra sănătății reproductive masculine, cercetătorii au administrat 2,0 g de meldonium pe zi la mistreți timp de 90 de zile [42]. Comparativ cu mistreții netratați, cei care au primit meldonium au prezentat un comportament sexual mai bun, evidențiat de un timp de reacție mai scurt înainte de ejaculare. În plus, sperma lor a prezentat o motilitate progresivă mai bună, sugerând o calitate mai bună a materialului seminal. Studii suplimentare au arătat modificări pozitive la nivelul testiculelor. Mistreții tratați aveau un epiteliu spermatogenic mai gros - ceea ce indică un țesut mai sănătos de producere a spermei - și o creștere a numărului de celule Leydig, care produc testosteron. În consecință, analizele de sânge au confirmat niveluri mai ridicate de testosteron la mistreții tratați cu meldonium. În mod important, meldonium nu a avut niciun efect negativ asupra markerilor chimici generali din sânge, cum ar fi creatinina, bilirubina, colesterolul, glucoza, AST și ALT, ceea ce sugerează că a fost bine tolerat pe termen lung. Aceste rezultate sugerează că utilizarea prelungită a meldoniumului poate îmbunătăți performanța sexuală, calitatea materialului seminal și nivelurile de testosteron la mistreți, fără a compromite sănătatea lor biochimică generală. Cercetări suplimentare pot contribui la determinarea faptului dacă meldonium poate servi ca agent util pentru îmbunătățirea calității materialului seminal la animale.

De la îmbunătățirea sănătății creierului și a memoriei la susținerea funcției pulmonare la altitudini mari și chiar la îmbunătățirea performanței reproductive, meldonium prezintă un potențial larg. Deși sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege pe deplin mecanismele sale și pentru a confirma siguranța și eficacitatea sa pe termen lung, aceste constatări evidențiază capacitatea meldoniului de a influența procesele biologice cheie și oferă noi oportunități de îmbunătățire a sănătății și a performanței atât la oameni, cât și la animale.

Profilurile farmacocinetice, de siguranță și tolerabilitate ale meldoniumului

Meldonium (mildronat) a prezentat profiluri farmacocinetice, de siguranță și tolerabilitate în general favorabile atât la voluntarii sănătoși, cât și la populațiile de pacienți în cadrul mai multor studii [43, 44]. Evaluările farmacocinetice (PK) la subiecții sănătoși au oferit informații cu privire la absorbția, distribuția, metabolismul și excreția acestuia, în timp ce studiile clinice la pacienți au demonstrat marja sa bună de siguranță atunci când este utilizat ca terapie adjuvantă pentru diverse afecțiuni cardiovasculare și metabolice. Atât formele orale, cât și cele intravenoase prezintă o tolerabilitate bună la subiecții sănătoși, iar studiile pe pacienți indică profiluri de siguranță similare în contexte terapeutice reale.

Farmacocinetică

Studiile efectuate la voluntari sănătoși sugerează că farmacocinetica meldoniumului poate fi dependentă de doză și prezintă proprietăți neliniare la anumite doze. Zhang et al (2013) au studiat doze orale unice de 250 până la 1.500 mg de mildroniu și au raportat o creștere dependentă de doză atât a ariei de sub curbă (AUC), cât și a concentrației plasmatice maxime (Cmax) [43]. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire (t1/2) și volumul de distribuție (Vd/f) au părut să varieze cu doza, indicând o cinetică neliniară la doze mai mari. Dozarea repetată (500 mg de trei ori pe zi timp de 13 zile) a condus la acumulare, reflectând necesitatea unei selecții și monitorizări atente a dozei în timpul tratamentului pe termen lung. În mod similar, un studiu privind mildronatul intravenos (Zhao și colab., 2016) a arătat o farmacocinetică liniară pe un interval de doze de 250-750 mg, o acumulare minimă cu doze repetate și excreție renală primară. Nu au fost observate diferențe semnificative legate de sex [44].

Toleranță și siguranță

În toate studiile, meldonium a prezentat în mod constant un profil de siguranță favorabil. Nu au apărut evenimente adverse grave la voluntarii chinezi sănătoși care au primit doze orale de 250 până la 1.500 mg (Zhang et al., 2013), iar medicamentul a fost în general bine tolerat [43]. Dozele intravenoase de 250, 500 și 750 mg (Zhao et al., 2016) au arătat, în mod similar, o tolerabilitate bună, fără modificări semnificative ale semnelor vitale, ale rezultatelor de laborator sau ale electrocardiogramei și fără evenimente adverse grave [44].

Studiile pe populații de pacienți [43, 44] - de la cei cu boală cardiacă ischemică la cei care urmează reabilitarea cardiacă după PCI - au evidențiat, de asemenea, profilul ușor de siguranță al meldoniumului. Deși aceste studii s-au axat în principal pe eficacitate, toleranța la efort și îmbunătățirea funcției cardiace, ele au raportat în mod constant o incidență scăzută a reacțiilor adverse, consolidând tolerabilitatea medicamentului. Nu au fost documentate probleme grave legate de siguranța medicamentului, reacții adverse grave sau intoleranță, chiar și la pacienții vârstnici sau la cei cu boli cronice.

Dozajul de meldonium

Doza de Meldonium (mildronat) variază în funcție de afecțiunea tratată, de starea generală de sănătate a pacientului și de calea de administrare aleasă. Deși regimurile de dozare exacte trebuie întotdeauna stabilite de un profesionist calificat din domeniul sănătății, mai multe studii clinice și practici comune pot oferi orientări generale:

• Boli cardiovasculare (de exemplu, cardiopatie ischemică, angină pectorală): Dozele variază de obicei de la 500 mg la 1000 mg pe zi, adesea împărțite în două doze administrate pe cale orală. În unele studii clinice, o doză de 1000 mg pe zi s-a dovedit a fi mai eficientă decât dozele mai mici în îmbunătățirea toleranței la efort și reducerea simptomelor anginei. Mildronatul este utilizat și intravenos în anumite condiții, de obicei la o doză zilnică totală similară (aproximativ 500-1000 mg / zi).
• Insuficiență cardiacă cronică sau convalescență după infarct miocardic:
  Studiile au utilizat o doză de 500-1000 mg pe zi, administrată oral sau intravenos, pentru a susține funcția cardiacă, a îmbunătăți capacitatea de efort și a facilita recuperarea. Administrarea intravenoasă se face de obicei pentru o perioadă inițială scurtă (de exemplu, 10-14 zile), urmată de administrarea orală.
• Neuropatia diabetică și alte boli metabolice: Dozele zilnice de aproximativ 1 000 mg au fost utilizate în combinație cu alte terapii pentru îmbunătățirea funcției nervoase, reducerea stresului oxidativ și îmbunătățirea controlului metabolic.
• Îmbunătățirea performanței în cadrul programelor de reabilitare: Pentru pacienții supuși reabilitării cardiace în urma unor proceduri precum intervenția coronariană percutană (PCI), doze de meldonium de 1 000 mg/zi au fost combinate cu programe de exerciții structurate pentru a prelungi durata exercițiilor, a crește absorbția de oxigen și a sprijini recuperarea generală.
• Ajustarea dozei: Mildronatul prezintă o farmacocinetică dependentă de doză. La doze mai mari, acesta poate prezenta un comportament neliniar și se poate acumula în timp. Prin urmare, pot fi necesare ajustări ale dozei în funcție de răspuns și tolerabilitate, iar dozele mai mari de 1 000 mg/zi sunt utilizate mai rar în practica clinică de rutină, deoarece acestea au prezentat beneficii în scădere în unele studii.

Doza adecvată de meldonium trebuie să fie optimizată în funcție de starea individuală a pacientului, de obiectivele tratamentului și de evaluarea medicului. Pacienții trebuie să urmeze recomandările și îndrumările furnizate de profesioniștii din domeniul sănătății.

Cât timp durează meldonium?

Timpul necesar pentru ca meldonium (mildronat) să prezinte efecte notabile poate varia în funcție de afecțiunea tratată și de fiecare pacient în parte. În general, meldonium nu este un medicament care oferă o ameliorare imediată; în schimb, acesta îmbunătățește treptat echilibrul energetic celular și funcția cardiovasculară în timp. Multe studii clinice și rapoarte ale pacienților sugerează că beneficiile devin adesea evidente în câteva săptămâni de utilizare consecventă.

De exemplu, în reabilitarea cardiacă, pacienții care primesc meldonium împreună cu terapia prin exerciții fizice pot începe să experimenteze o mai bună toleranță la exerciții fizice, o oboseală redusă sau un răspuns îmbunătățit al ritmului cardiac după aproximativ două până la patru săptămâni. În cazurile de angină stabilă sau insuficiență cardiacă cronică, îmbunătățiri notabile ale capacității de efort și ale calității vieții pot deveni, de asemenea, evidente într-un interval de timp similar. Este important să rețineți că răspunsurile individuale pot varia. Unii pacienți pot experimenta beneficii subtile mai rapid, în timp ce alții pot avea nevoie de ceva mai mult timp înainte de a observa schimbări semnificative.

Este legal să cumperi meldonium?

Legalitatea achiziționării de meldonium depinde în mare măsură de țară și de utilizarea prevăzută:

• Disponibilitate în funcție de țară: În multe țări din Europa de Est (de exemplu, Letonia, Lituania și Rusia), meldonium (cunoscut sub denumirea comercială Mildronate) este aprobat ca medicament eliberat pe bază de rețetă pentru tratamentul anumitor boli de inimă. În aceste regiuni, acesta poate fi achiziționat în mod legal în farmacii cu prescripție medicală.

În afara acestor zone, meldonium nu este aprobat de organismele de reglementare majore, cum ar fi Food and Drug Administration (FDA) din SUA sau Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). Prin urmare, nu este disponibil legal pentru vânzare ca medicament pe bază de rețetă sau fără rețetă în țări precum SUA, Canada și majoritatea țărilor din Europa de Vest.

• Utilizare în sport: În competițiile atletice, meldonium este interzis de Agenția Mondială Antidoping (WADA). Sportivii care cumpără și utilizează meldonium riscă să încalce normele antidoping și pot fi suspendați sau penalizați în alt mod.

Disclaimer

Acest articol este scris în scopul educării și sensibilizării cu privire la substanța discutată. Este important să rețineți că substanța discutată este o substanță și nu un produs specific. Informațiile conținute în text se bazează pe studii științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul este sfătuit să consulte un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile privind sănătatea și tratamentul.

Referințe

1. Berlato, D.G. și Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: Aspecte farmacologice, toxicologice și analitice. Cercetare și aplicare în domeniul toxicologiei, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Cardiologie. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium reduce nivelurile plasmatice crescute de dietă ale N-oxidului de trimetilamină, un metabolit asociat cu ateroscleroza. Jurnalul de farmacologie clinică, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Cardiologie. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Cardiologie. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalizarea variabilității ritmului cardiac prin taurină și complexul meldonium la pacienții postinfarct cu diabet zaharat de tip 2. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Cardiologie. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Eficacitatea și siguranța mildronatului în accidentul vascular cerebral ischemic acut: un studiu multicentric de fază II randomizat, dublu-orb, controlat activ. Clin Drug Investig. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Tratamentul cu mildronat modifică concentrațiile de γ-butirobetamină și l-carnitină la voluntarii sănătoși. J Pharm Pharmacol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moscova). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Boala cerebrovasculară cronică și neuroprotecția: eficacitatea clinică a meldoniului (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioxidant activity of mildronata and L-carnitine in the treatment of patients with cerebrovascular diseases]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Use of mindronate in heart failure in patients with ischemic heart disease]. Klin Med (Moscova). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [The use of fatty acid beta-as monotherapy or in combination with atenolol in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction]. Cardiologie. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Studii experimentale și clinice ale circulației coronariene după administrarea mildronatului]. Cardiologie. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Utilizarea mildronatului la pacienții cu stenocardie]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Cardiologie. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronatul protejează mtDNA cardiac de toxicitatea stresului oxidativ indusă de exercițiul fizic exhaustiv. Arhiva Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; Grupul de studiu MILSS I. Îmbunătățirea dependentă de doză a toleranței la efort la pacienții cu angină stabilă tratați cu mildronat: studiul clinic "MILSS I". Medicină (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Cardiologie. 2019;59(7):26-30. publicat 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Cardiologie. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Cardiologie. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Compoziție farmaceutică pentru îmbunătățirea capacității fizice de lucru. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W și colab. Meldonium ameliorează leziunile pulmonare induse de hipoxie și stresul oxidativ prin reglarea glicolizei mediate de fosfofructokinază de tip plachetar. Front Pharmacol. 2022;13:863451. publicat 2022 apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. Meldonium, ca potențial agent neuroprotector, promovează supraviețuirea neuronală prin protejarea mitocondriilor în leziunile cerebrale de ischemie-reperfuzie. J Transl Med. 2024;22(1):771. publicat 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium ameliorează disfuncția mitocondrială în boala Huntington prin restabilirea expresiei coactivatorului 1α al receptorului γ activat de proliferatorul peroxizom. J Cell Physiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W și colab. Un nou optimizator de energie, meldonium, restabilește rapid leziunile cerebrale acute induse de hipoxia hipobarică prin direcționarea fosfoglicerat kinazei 1. Semnal de comunicare celulară. 2024;22(1):383. publicat 2024 iulie 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronatul îmbunătățește funcția cognitivă și reduce patologia amiloid-β la șoarecii transgenici cu boala Alzheimer. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Tratamentul cu mildronat îmbunătățește recuperarea funcțională după ocluzia arterei cerebrale medii la șobolani. Resurse comportamentale ale creierului. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Efectele neuroprotectoare ale mildronatului și L-carnitinei asupra parametrilor cognitivi ai șoarecilor îmbătrâniți și ai șoarecilor cu inflamație indusă de LPS. Metab Brain Dis. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronatul îmbunătățește învățarea / memoria și modifică expresia proteinelor hipocampale la șobolanii instruiți. Farmacol Biochimie Comportament. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Congenerul de carnitină mildronat protejează împotriva afectării memoriei și a expresiei proteinelor cerebrale induse de stres și haloperidol la șobolani. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Efectele meldonium asupra performanței sexuale, motilității spermei, morfologiei testiculare și markerilor biochimici din sânge la mistreți. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Proprietăți farmacocinetice neliniare ale capsulelor de mildronat: un studiu randomizat, deschis, cu doze unice și multiple la voluntari sănătoși. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Studiu farmacocinetic, de siguranță și tolerabilitate cu doză unică și multiplă de Mildronat injectabil la subiecți chinezi sănătoși Farmacocinetica Mildronatului injectabil. Drug Res (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/