Mebendazol - antiparasitär substans med antitumöraktivitet

Under de senaste två decennierna har forskare börjat titta på läkemedel mot insekter som potentiella cancerbehandlingar eftersom de interagerar med mikrotubuli, som är viktiga för celldelningen. Ett av dessa läkemedel, Mebendazol (MBZ), har visat sig ha potential att stoppa tillväxten av cancerceller. Studier i olika cancerceller, djurmodeller och kliniska prövningar har visat att MBZ har potential att stoppa tillväxten och spridningen av cancerceller genom att påverka deras inre strukturer (mikrotubulibildning) och energiförsörjning (glukosupptag) [1].

MBZ har visat potential mot en rad olika cancerformer, bland annat sköldkörtel-, gastrointestinal-, bröst-, prostata-, pankreas-, ovarial-, kolorektal-, melanom-, huvud- och hals-, leukemi- och gallvägscancer [1]. Det verkar genom att påverka olika cancerrelaterade signalvägar, t.ex. MAPK14, MEK-ERK, C-MYC och flera andra, beroende på den specifika cancern.

Mebendazol, tillsammans med andra liknande föreningar såsom albendazol och fenbendazol, har använts säkert i årtionden för att behandla ett brett spektrum av parasitinfektioner. Det finns vanligen tillgängligt i doser från 100 till 500 mg, beroende på typ av infektion. I svåra fall, t.ex. vid echinokockos, rekommenderas högre doser under längre tidsperioder, ibland upp till två år. Dessa behandlingar har visat sig vara säkra i ett stort antal kliniska prövningar och under utbredd användning i verkliga miljöer. Säkerheten för MBZ är väldokumenterad och de flesta biverkningar är lindriga, t.ex. buksmärtor och diarré. Vid höga doser har vissa sällsynta biverkningar såsom tillfälliga förändringar i antalet blodkroppar och leverproblem rapporterats, men dessa är vanligtvis reversibla. Den välkända säkerheten och de potentiella nya användningsområdena för mebendazol gör det därför till en lovande kandidat för förnyad användning vid cancerbehandling. Det är i allmänhet säkert för normala celler, men är särskilt effektivt mot cancerceller, vilket gör det till en lovande kandidat för behandling mot cancer.

Mebendazol vid behandling av metastaserande binjurebarkscancer

År 2011 rapporterade Dobrosotskaya et al. Dobrosotskaya et al. det första kliniska fallet av användning av mebendazol (MBZ) vid cancerbehandling. Patienten var en 35-årig kvinna med metastaserande adrenokortikal karcinom som hade spridit sig från höger binjure till levern. Trots att hon genomgick flera operationer, strålbehandling och kemoterapi fortsatte hennes tumörer att växa. Hon började då ta MBZ, 100 mg oralt två gånger om dagen. Efter 19 månaders behandling krympte hennes levertumörer till en början och förblev sedan stabila under hela behandlingsperioden. Till skillnad från tidigare behandlingar tolererades MBZ väl och förbättrade avsevärt hennes livskvalitet. Även om patienten upplevde sjukdomsprogression efter 24 månaders monoterapi, visar detta fall att mebendazol kan ge långsiktig tumörkontroll vid metastaserande adrenokortikal karcinom med minimala biverkningar [2].

Mebendazol vid behandling av metastaserande kolorektalcancer

Dessutom dokumenterade Nyger och Larsson ytterligare ett framgångsrikt fall med MBZ, denna gång hos en 74-årig patient med avancerad tjocktarmscancer. Cancern hade spridit sig till flera ställen, inklusive lungorna, lymfkörtlarna i buken och levern, och hade inte svarat på standardbehandling med cellgifter. Eftersom det inte fanns några andra alternativ började patienten ta MBZ i en dos av 100 mg två gånger om dagen. Efter sex veckor visade skanningar en nästan fullständig tillbakagång av metastaser i lungor och lymfkörtlar och en betydande minskning av tumörer i levern. Även om patienten utvecklade förhöjda leverenzymnivåer, vilket ledde till att behandlingen med MBZ tillfälligt avbröts, återgick enzymerna till det normala och patienten upplevde inga andra biverkningar. Efter att ha avbrutit MBZ-behandlingen i tre månader utvecklade patienten dock metastaser i hjärnan, vilka behandlades med strålbehandling och senare visade tecken på sjukdom i lymfkörtlarna.
Dessa fall tyder på att MBZ kan vara ett effektivt och väl tolererat cancerläkemedel som ger betydande förbättringar hos patienter som inte svarat på konventionella behandlingar.

Metastaserad kolorektalcancer (mCRC)

Metastaserande kolorektal cancer (mCRC) leder ofta till cancerrelaterade dödsfall på grund av spridning till avlägsna organ. I denna studie undersöktes den antitumorala effekten och säkerheten för mebendazol hos patienter med mCRC. Fyrtio patienter randomiserades till två grupper: den ena fick standardkemoterapi (bevacizumab och FOLFOX4) med placebo, och den andra fick samma kemoterapi med 500 mg mebendazol två gånger dagligen under 12 veckor. Resultaten visade att tillägget av mebendazol signifikant förbättrade tumörresponsen (65% jämfört med 10% i placebogruppen) och förlängde den progressionsfria överlevnaden (9,25 månader jämfört med 3 månader). Dessutom minskade mebendazol VEGF-nivåerna, vilket tyder på minskad blodtillförsel till tumören, och tolererades väl utan några betydande biverkningar. Dessa resultat tyder på att
mebendazol kan vara ett säkert och effektivt komplement till standardkemoterapi vid mCRC, vilket gör det till en lovande kandidat för återanvändning vid cancerbehandling.

Mebendazols potential vid behandling av hjärncancer: Bevis från djurmodeller och in vivo

Nya studier har visat att mebendazol (MBZ) är ett lovande läkemedel för behandling av hjärncancer, särskilt glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] visade att MBZ har en betydande potential mot glioblastoma multiforme (GBM). Tester in vitro och in vivo identifierade MBZ som ett potent medel som inducerar apoptos (programmerad celldöd) i GBM-cellinjer, med en IC50 på 0,24 μM i musgliomlinjen GL261 och 0,1 μM i den humana GBM-linjen 060919. Dessutom hämmade MBZ tubulinpolymerisation, en process som är avgörande för celldelning, vid en koncentration på 0,1 μM. I musmodeller förlängde MBZ signifikant överlevnaden till 65 dagar jämfört med 48 dagar i kontrollgruppen och ökade effekten av temozolomid (TMZ), ett vanligt kemoterapeutiskt läkemedel, i GL261-musmodellen.

Ren LW et al [6] föreslog dessutom att bensimidazolföreningar, inklusive MBZ, kan hämma GBM-cellproliferation och metastasering genom att reglera cellmigration, cellcykel och programmerad celldöd. MBZ visade sig minska GBM-cellernas migration och invasion, uppreglera viktiga markörer för epitelial-mesenkymal övergång (EMT) och stoppa cellcykeln i G2/M-fasen, en kritisk punkt i celldelningen, genom P53/P21/cyklin B1-vägen. Dessa resultat tyder på att MBZ inte bara stoppar tillväxten av GBM, utan också förhindrar dess proliferation, vilket gör det till en potentiell kandidat för omfattande GBM-terapi.

Vidare visade Ren-Yuan Bai et al [7] att av de polymorfa formerna av mebendazol (A, B och C) hade MBZ-C den högsta hjärnpenetrationen och terapeutiska effekten. I synnerhet ökade kombinationen av MBZ-C med elacridar, en P-glykoproteinhämmare, överlevnaden i musmodeller av GL261 gliom och D425 medulloblastom. Vidare visade De Witt M et al [8] att både MBZ och vinkristin hade liknande effekter på GL261 gliomceller genom att hämma cellviabilitet och mikrotubulipolymerisation. MBZ var mer effektivt än vinkristin när det gällde att förlänga överlevnaden i ortotopiska syngena musmodeller med GL261-C57BL/6. Dakshanamurthy et al [9] identifierade dessutom MBZ som en potentiell hämmare av vaskulär endotelial tillväxtfaktorreceptor 2 (VEGFR2), ett protein som främjar blodkärlstillväxt i tumörer. MBZ hämmade autofosforyleringen av VEGFR2 och undertryckte tumörangiogenesen utan att påverka normala hjärnkärl, vilket framgår av dess effekt på modeller av medulloblastom.

Larsen et al [10] fann dessutom att mebendazol (MBZ) kan blockera Hedgehog (Hh)-signalvägen, som är viktig för celltillväxt och utveckling, i mänskliga medulloblastomcellinjer. Inhibering av denna signalväg med MBZ ökade signifikant överlevnaden hos medulloblastom-möss. Bodhinayake et al [11] rapporterade att MBZ-behandling förlängde överlevnaden i medulloblastommodeller, vilket visar dess effekt mot tumörer som är associerade med Hedgehog-signalvägen.

Studier har också visat att mebendazol (MBZ) kan göra cancerceller mer känsliga för strålning och kemoterapi. Denna effekt ledde till längre överlevnad i experimentella modeller av malignt meningiom (en typ av hjärntumör) och gliom. Studier har visat att kombinationen av MBZ och strålning ökade överlevnaden och bromsade tumörtillväxten i meningiommodeller. I en studie observerades att MBZ ökade effekten av strålbehandling i gliomceller, vilket tyder på att det skulle kunna användas parallellt med andra behandlingar [12]. Dessutom har studier bekräftat att MBZ minskar livskraften hos gliomceller genom att hämma ett specifikt enzym, vilket förbättrar effekten av kemoterapi mot denna aggressiva hjärntumör [13].

En klinisk prövning pågår för närvarande för att undersöka effekterna av mebendazol (MBZ) i kombination med standardbehandlingar. Prövningen omfattar barn i åldern ett till 21 år med medulloblastom eller höggradigt gliom (inklusive glioblastom multiforme, anaplastiskt staphylom och diffust intramedullärt gliom) vars tumörer fortsätter att växa trots standardbehandling (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). I en annan klinisk prövning vid Cohen Children's Medical Centre i New York testas MBZ tillsammans med vinkristin, karboplatin och temozolomid för behandling av låggradiga gliom (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Mebendazols potential vid behandling av trippelnegativ bröstcancer

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) är svårbehandlad på grund av att det saknas specifika molekylära mål. Även om strålbehandling (RT) är vanligt förekommande kan den ibland leda till att överlevande cancerceller blir mer resistenta. Olika studier har analyserat potentialen hos mebendazol (MBZ) för att förbättra effekterna av RT vid behandling av TNBC. I studien utvärderades MBZ förmåga att förbättra effekten av RT under både laboratorieförhållanden och i djurmodeller. Resultaten visade att MBZ effektivt minskade antalet celler som initierar bröstcancer (BCIC) och förhindrade strålningsinducerad resistens hos dessa celler. Det fick också cancercellerna att sluta dela sig och
inducerade celldöd genom apoptos. MBZ ökade TNBC-cellernas känslighet för strålning, vilket förbättrade tumörkontrollen i laboratorie- och djurmodeller. I kombination med strålning fördröjde MBZ tumörtillväxten mer effektivt än enbart strålning utan ytterligare toxicitet. Ytterligare studier behövs för att bekräfta dessa resultat och för att undersöka den långsiktiga säkerheten och effekten av MBZ i kombination med strålbehandling [14].

I en annan studie använde forskarna musmodeller för att simulera spridningen av trippelnegativ bröstcancer (TNBC) till hjärnan [15]. Möss injicerades med tumörceller och tumörtillväxten övervakades med hjälp av bioluminiscensavbildning. Mössen behandlades med orala doser av MBZ på 50 och 100 mg/kg. Därefter utvärderades MBZ:s effekt på tumörtillväxt och överlevnad. Studien visade att MBZ effektivt bromsade migrationen av TNBC-celler i laboratorietester. I djurstudier minskade MBZ signifikant tumörtillväxten och förlängde överlevnaden hos möss med hjärnmetastaser från TNBC. MBZ minskade framför allt spridningen av tumörceller i hjärnan och förhindrade bildandet av nya små metastaser. Denna effekt observerades vid doser på både 50 mg/kg och 100 mg/kg, utan någon signifikant skillnad mellan de två doserna. Det är viktigt att notera att MBZ inte uppvisade samma effekt i en mindre aggressiv typ av bröstcancer (MCF7-BR). Dessa resultat tyder på att MBZ kan undersökas ytterligare som ett alternativt behandlingsalternativ för patienter med detta svåra tillstånd [15, 16].

Mebendazol för förebyggande av tjocktarmscancer

Forskare har utvecklat en strategi för att förebygga kolorektal cancer med hjälp av en kombination av det icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlet (NSAID) sulindac och mebendazol [17]. Denna kombination testades i musmodellen ApcMin/+ för familjär adenomatös polypos (FAP), en sjukdom som leder till cancer på grund av genmutationer. Resultaten visade att mebendazol, som administrerades oralt i en dos på 35 mg/kg per dag, minskade antalet tarmadenom (en typ av godartad tumör) med 56%. Sulindac i en dos av 160 ppm minskade antalet adenom med 74%. Intressant nog minskade kombinationen av de båda läkemedlen antalet adenom med 90%. Denna kombinationsbehandling minskade också signifikant antalet och storleken på polyper i både tunntarmen och tjocktarmen jämfört med kontrollgruppen eller enbart sulindak. Det är värt att notera att mebendazol ensamt var effektivt när det gällde att minska COX2-uttrycket, bildandet av blodkärl och fosforyleringen av VEGFR2, vilka alla är involverade i tumörtillväxt. Dessutom verkade det synergistiskt med sulindak för att minska överuttrycket av cancerrelaterade proteiner som MYC och BCL2 och olika proinflammatoriska cytokiner.

Med tanke på mebendazols låga toxicitet stöder dessa resultat tanken på att använda det, ensamt eller i kombination med sulindak, i kliniska prövningar på personer med hög risk för cancer. En sådan kombinationsbehandling har potential att minska risken för cancer hos personer med måttlig eller större genetisk predisposition.

Mebendazol vid behandling av äggstockscancer

Nyligen genomförda studier har visat potentialen för mebendazol vid behandling av ovarialcancer. Forskare testade mebendazol i en rad olika modeller för ovarialcancer, inklusive cellkulturer och patientderiverade xenograftmöss (PDX) med höggradig serös ovarialcancer [18]. Dessa modeller inkluderade olika genetiska bakgrunder, med särskilt fokus på p53-mutationer, som är vanliga vid ovarialcancer. I cellkulturer hämmade mebendazol effektivt tillväxten av ovarialcancerceller vid mycket låga koncentrationer, oberoende av deras p53-mutationsstatus. Läkemedlet förhindrade också tumörbildning i en ortotopisk musmodell där tumörer implanteras i den vävnad där de har sitt ursprung. Dessutom visade det sig att mebendazol framkallar cellcykelstopp och apoptos (programmerad celldöd), vilket är önskvärda effekter vid cancerbehandling.

I djurmodeller av PDX bromsade mebendazol signifikant tumörtillväxten vid doser upp till 50 mg/kg [18]. Läkemedlets effekt observerades i både p53-positiva och p53-nulltumörer, vilket tyder på dess breda potential. Dessutom visade kombinationen av mebendazol och PRIMA-1MET, ett läkemedel som reaktiverar muterat p53, en synergistisk effekt som ytterligare minskade tumörtillväxten. Sammantaget visade mebendazol en betydande antitumöraktivitet i både cellkulturer och djurmodeller av äggstockscancer, vilket tyder på att det kan vara ett lovande läkemedel för behandling av denna aggressiva sjukdom.

Mebendazol för sköldkörtelcancer

Papillär sköldkörtelcancer är den vanligaste typen av malign sköldkörtelcancer och svarar i allmänhet bra på behandling. Vissa fall kvarstår dock och kan utvecklas till anaplastisk sköldkörtelcancer, en mycket aggressiv och dödlig form. För dessa patienter undersökte forskarna möjligheten att ändra användningen av mebendazol för att behandla sköldkörtelcancer innan den metastaserar.

I laboratoriestudier hämmade mebendazol effektivt tillväxten av både papillära och anaplastiska sköldkörtelcancerceller [19]. Det orsakade tumörcellsstopp i cellcykelns G2/M-fas och inducerade apoptos genom
aktivering av caspase-3. I aggressiva anaplastiska sköldkörtelcancerceller minskade mebendazol signifikant deras förmåga att migrera och invadera, vilket tyder på att det kan förhindra spridning av cancer. Detta åtföljdes av en minskning av viktiga signalproteiner som är involverade i cancerprogressionen, såsom fosforylerad Akt och Stat3, och en minskning av Gli1-uttrycket.

I djurmodeller ledde behandling med Mebendazolm till signifikant tumörregression i papillär sköldkörtelcancer och tillväxthämning i anaplastisk sköldkörtelcancer [19]. Behandlade tumörer uppvisade lägre nivåer av KI67, en markör för cellproliferation, och hade minskad blodkärlsbildning. Viktigast av allt var att dagliga orala doser av mebendazol förhindrade att sköldkörteltumörer metastaserade till lungorna. Dessa resultat visar på potentialen för mebendazol som en säker och effektiv behandling av sköldkörtelcancer, särskilt hos patienter med behandlingsresistenta former.

Mebendazol vid behandling av maligna meningiom

Meningiom är vanliga tumörer i centrala nervsystemet, oftast godartade, men cirka 5% av dem är atypiska eller maligna. Behandlingar som kirurgi och strålbehandling kan hjälpa, men cirka 33% patienter får återfall, ofta med mer aggressiva tumörer. Nya studier tyder på att mebendazol också kan ha antitumöregenskaper, särskilt för hjärntumörer som gliom och medulloblastom.

.
I en studie testade forskare effekten av mebendazol på maligna meningiom [20]. Laboratorietester visade att mebendazol hämmade tillväxten av meningiomceller, orsakade betydande celldöd och förhindrade kolonibildning. Läkemedlet fungerade ännu bättre när det kombinerades med strålbehandling och ökade nivåerna av apoptos (programmerad celldöd), vilket indikerades genom aktivering av caspase-3, ett enzym som är involverat i apoptos.

I djurmodeller behandlades dessutom möss med humana meningiomtumörer med Mebendazolm ensamt eller i kombination med strålning [20]. Båda behandlingsformerna förlängde mössens överlevnad, minskade tumörcellernas proliferation och minskade blodkärlstätheten i tumörerna. Detta tyder på att mebendazol inte bara direkt dödar tumörceller utan också hämmar tillväxten av nya blodkärl som tumörerna behöver för att växa. Dessa resultat visar att mebendazol har potential att användas vid behandling av maligna meningiom, antingen ensamt eller i kombination med strålbehandling.

Mebendazol vid behandling av glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) är den vanligaste och mest aggressiva formen av hjärncancer, med en dålig prognos trots framsteg inom behandling. Under en rutinmässig studie observerade forskarna att fenbendazol hämmar tillväxten av hjärntumörer. Ytterligare experiment har visat att mebendazol är ännu mer lovande vid behandling av GBM [21]. I laboratorietester visade mebendazol cytotoxiska effekter på GBM-cellinjer och dödade effektivt tumörceller vid låga koncentrationer (0,1 till 0,3 μM). Läkemedlet störde bildningen av mikrotubuli, viktiga komponenter för celldelning, vilket ledde till minskad tubulinpolymerisation i cancercellerna. Denna störning är nyckeln till dess anticanceregenskaper.

I djurmodeller förlängde mebendazol dessutom signifikant överlevnaden med upp till 63% hos möss som fått gliomtumörer implanterade [21]. Med tanke på dess effekt i djurmodeller och dess etablerade säkerhetsprofil utgör mebendazol ett lovande nytt behandlingsalternativ för hjärntumörer som GBM. Dessa resultat bekräftar potentialen för mebendazol att testas i kliniska prövningar som ett nytt behandlingsalternativ för patienter med hjärncancer.

Mebendazol vid behandling av prostatacancer

Cellgiftsbehandling med docetaxel mot prostatacancer har en begränsad chans att förbättra överlevnaden. För att förbättra dess effekt undersökte forskarna möjligheten att kombinera det med andra läkemedel. De testade 857 läkemedel från repurposing-bibliotek på cellinjer för prostatacancer för att hitta en lämplig kombination. Mebendazol, som är känt för att hämma mikrotubuliveckningen, framstod som den mest lovande kandidaten. I kombination med docetaxel ökade mebendazol signifikant celldöden både under laboratorieförhållanden och i djurmodeller [22]. Denna kombinationsbehandling riktade in sig på mikrotubulistrukturen på två olika sätt, vilket ledde till ett större G2/M mitotiskt block och ökad apoptos. Den dubbla behandlingen ledde till att tumörcellerna bildade onormala multipolära spindlar under delningen, vilket resulterade i aneuploida progenitorceller som bidrog till celldöd.

I djurstudier har liposomer innehållande både docetaxel och mebendazol effektivt hämmat tillväxten av prostatatumörer och förlängt tiden till tumörprogression [22]. Dessa resultat tyder på att kombinationen av docetaxel och mebendazol kan vara en effektiv ny behandlingsstrategi för kemoresistent prostatacancer.

Mebendazol vs vinkristin vid behandling av hjärntumörer

Vincristine, en mikrotubulihämmare, används för närvarande för att behandla hjärntumörer som låggradigt gliom, men det tränger inte in i hjärnan ordentligt och orsakar allvarliga biverkningar, bland annat nervskador. Mebendazol, ett FDA-godkänt läkemedel mot parasitinfektioner, visar lovande resultat mot hjärntumörer i djurstudier och tränger in i hjärnan mer effektivt.

Forskare testade mebendazol på gliomcellinjer och fann att det hämmar mikrotubulibildningen på liknande sätt som vinkristin, vilket leder till celldöd [23]. Effekten av mebendazol och vinkristin jämfördes hos möss med hjärntumörer. Mebendazol förlängde överlevnadstiden signifikant, medan vinkristin inte gjorde det. Möss som behandlades med mebendazolm i doser på 50 mg/kg och 100 mg/kg hade t.ex. en genomsnittlig överlevnadstid på 17 respektive 19 dagar, jämfört med 10,1 dagar i kontrollgruppen.

I studien bedömdes också läkemedlets toxicitet. Vincristine orsakade betydande nervsmärta och viktminskning hos möss, medan mebendazol hade mindre allvarliga biverkningar. Kombinationen av de båda läkemedlen ökade toxiciteten och nervskadorna. Dessa resultat tyder på att mebendazol kan vara ett säkrare och effektivare alternativ till vinkristin vid behandling av hjärntumörer.

Mebendazol vid behandling av cancer i bukspottkörteln

Överlevnadstalen för pankreascancer är alarmerande låga, särskilt i metastaserande fall. Därför har man i forskningsstudier undersökt möjligheterna att använda mebendazol för att bekämpa olika stadier av bukspottkörtelcancer. I en studie undersökte forskarna om mebendazol kunde förhindra uppkomsten av prekursorlesioner, påverka tumörens slemhinna eller hämma tumörtillväxt och metastasering [24].

I två musmodeller, den ena för tidig pankreatit (KC-modellen) och den andra för avancerad pankreascancer (KPC-modellen), visade sig mebendazol signifikant minska pankreasvikt, dysplasi och intraepitelial neoplasi jämfört med kontrollgruppen [24]. Det minskade också bindvävsfibros och aktivering av pankreatiska stellatceller, som är markörer för fibrogenes. I en aggressiv KPC-modell var mebendazol effektivt när det gällde att hämma tumörtillväxt både som tidig och sen intervention [24]. Det minskade den totala incidensen av pankreascancer och svårighetsgraden av levermetastaser. Mebendazolbehandlade möss uppvisade mindre inflammation, mindre dysplasi och en lägre tumörbörda, med färre avancerade tumörer och metastaser.

Ytterligare analys visade att möss som behandlades med mebendazol hade signifikant färre PanIN-lesioner och desmoplasi i stroma [24]. I modeller för tidig intervention ledde mebendazol till en signifikant minskning av markörer för tumörprogression och mindre avancerad tumörbildning. Behandlade möss hade en signifikant lägre förekomst av pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDAC), vilket tyder på att mebendazol bromsade tumörprogressionen. Dessa resultat tyder på att mebendazol signifikant minskar tumörtillväxten, minskar fibrosen och minskar cancerprogressionen i modeller för bukspottkörtelcancer. Med tanke på den låga toxiciteten och de lovande resultaten förtjänar mebendazol att undersökas ytterligare som en potentiell adjuvant behandling för att bromsa cancerprogressionen och förhindra metastaser.

Mebendazol vid behandling av cancer i gallvägarna

Baserat på mebendazols (MBZ) anticancerpotential har dess effekter på ciliärcarcinomceller (CCA) studerats både i laboratorieförhållanden och i djurmodeller [25]. In vitro -experiment med cellinjen KKU-M213 visade att MBZ signifikant minskade cellproliferationen. Denna minskning var förknippad med en signifikant ökning av uttrycket och aktiviteten av caspase-3, ett enzym som är avgörande för apoptos.

In vivo resulterade oral administrering av MBZ till nakenmöss med subkutant xenograferade KKU-M213-tumörer i en liten minskning av tumörtillväxten [25]. TUNEL-analysen, som detekterar apoptotiska celler, visade ett ökat antal apoptotiska celler i tumörvävnader från MBZ-behandlade möss. Dessa resultat tyder på att MBZ effektivt kan hämma CCA-cellproliferation via caspase-3-aktiverad apoptos. Ytterligare studier behövs för att fastställa MBZ:s potential som alternativ behandling av gallvägscancer.

Cytotoxiska och immunmodulerande effekter

Mebendazol (Mbz) har potential som cancerläkemedel. Ursprungligen trodde man att läkemedlet bekämpade cancer genom att hämma mikrotubulibildningen, men nya studier har visat att det också bidrar till att ändra makrofagerna från en typ som främjar tumörer (M2) till en som motverkar dem (M1). Den vetenskapliga studien utformades för att undersöka effekterna av Mbz på cancerceller, ensamt och i kombination med andra cancerbehandlingar som cytotoxiska läkemedel och PD-1-antikroppar [26]. Forskarna testade tumörprover från patienter med solida tumörer och blodcancer och observerade att även om Mbz ensamt hade blygsamma effekter fungerade det bra tillsammans med andra behandlingar. I synnerhet förstärkte kombinationen av Mbz och en PD-1-antikropp avsevärt immunsvaret mot cancer i en musmodell genom att öka antalet M1-makrofager och minska antalet M2-makrofager i tumörer. Dessa resultat tyder på att Mbz, särskilt när det kombineras med behandlingar som PD-1-antikroppar, kan vara en lovande ny metod för cancerbehandling.

Mebendazol vid akut myeloisk leukemi

Akut myeloisk leukemi (AML) är en vanlig och aggressiv form av leukemi hos vuxna, med låg överlevnadsgrad. Det största problemet är resistens mot nuvarande cellgiftsbehandlingar. Forskare analyserade mer än 1 000 FDA-godkända läkemedel och fann att mebendazol (MBZ) effektivt hämmade AML-celltillväxten i laboratoriet [27-29]. MBZ visade sig hämma tillväxten av olika AML-cellinjer och benmärgsceller från AML-patienter vid koncentrationer som är möjliga att uppnå i människokroppen. Det är viktigt att notera att MBZ hade minimal effekt på tillväxten av normala blodceller och endotelceller, vilket tyder på dess potential att selektivt rikta in sig på cancerceller. MBZ framkallade mitotiskt stopp och mitotisk katastrof i AML-celler, vilket ledde till att dessa tumörceller dog.

Läkemedlet hämmar också viktiga signalvägar (Akt och Erk) som är involverade i AML-cellernas överlevnad och proliferation. I djurmodeller bromsade MBZ-behandling leukemins progression och förlängde överlevnaden avsevärt [27-29]. Dessa resultat tyder på att MBZ skulle kunna användas som ett nytt terapeutiskt medel för AML och erbjuda ett potentiellt nytt behandlingsalternativ med minimala biverkningar.

Mebendazol vid behandling av huvud- och halscancer

Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) är en vanlig och aggressiv cancerform med hög återfallsfrekvens och resistens mot kemoterapi. Med tanke på behovet av nya behandlingar undersökte forskarna potentialen för att återanvända mebendazol (MBZ) som ett cancerläkemedel för HNSCC.

I studier med två humana HNSCC-cellinjer, CAL27 och SCC15, visade MBZ en mer potent antiproliferativ effekt än cisplatin, det kemoterapeutiska standardläkemedlet [30]. MBZ hämmade effektivt celltillväxten, stoppade cellcykelprogressionen, minskade cellmigrationen och inducerade apoptos (programmerad celldöd).
celldöd) i HNSCC-celler. Det modulerade också cancerrelaterade vägar som ELK1/SRF, AP1, STAT1/2 och MYC/MAX på ett kontextberoende sätt.

MBZ visade sig verka synergistiskt med cisplatin och förstärkte dess förmåga att hämma cellproliferation och framkalla apoptos [30]. Dessutom främjade MBZ differentiering av terminala CAL27-celler och keratinisering (en form av cellmognad) av CAL27-avledda tumörer i djurmodeller. Dessa resultat tyder på att MBZ kan användas som ett säkert och effektivt behandlingsalternativ för HNSCC, särskilt i kombination med befintliga kemoterapeutiska läkemedel som cisplatin.

Mebendazol som behandling av kemoresistent hepatocellulärt karcinom

Patienter med hepatoblastom, en typ av levercancer, har ofta dåliga resultat när tumörerna inte svarar på kemoterapi före operationen, vilket leder till ofullständigt kirurgiskt avlägsnande. Forskare har identifierat mebendazol som en potentiell behandling av kemoresistent levercancer. I cellodlingsmodeller med hepatoblastom hämmade mebendazol signifikant både kort- och långsiktig tumörcellstillväxt [31]. Läkemedlet visade sig stoppa celldelningen och inducera programmerad celldöd genom att interferera med gener som är involverade i unwindosomkomplexet.

För att testa effekten av mebendazol under prekliniska förhållanden gavs möss med tumörer oral administrering av mebendazol i en dos av 40 mg/kg kroppsvikt fem dagar i veckan i 16 dagar. Resultaten visade en signifikant minskning av tumörtillväxten hos möss som behandlats med mebendazol jämfört med möss som behandlats med vehikel. Det är viktigt att notera att mössen höll en stabil kroppsvikt och inte uppvisade några förändringar i fysiskt utseende eller beteende.

Ytterligare analys av behandlade tumörer visade en minskning av antalet prolifererande celler och en ökning av områden med celldöd, vilket karakteriserades av förekomsten av apoptotiska celler och apoptosmarkören klyvt caspase-3. Dessa resultat tyder på att mebendazol är både effektivt och säkert för behandling av kemoresistent och aggressiv levercancer.

Mebendazol: Potentiella mekanismer mot cancer och tumörsjukdomar

Baserat på olika studier beskrivs nedan några av de potentiella antitumör- och antitumörmekanismerna för mebendazol [32].

Depolymerisering av tubulin:

Mebendazol (MBZ) testades för första gången mot cancer 2002, då det visade sig störa tubulin i mänskliga lungcancerceller,
vilket gör att celldelningen avstannar och leder till celldöd. Studier på möss med lungcancertumörer visade en signifikant minskning av tumörtillväxten inom 14 dagar efter behandling med MBZ. En annan studie visade att MBZ effektivt hämmade tumörtillväxten i gliom (en typ av hjärncancer) i både cellkulturer och möss, vilket avsevärt förbättrade överlevnadsgraden.

Hämning av angiogenesen:

Angiogenesen, bildandet av nya blodkärl, är viktig för tumörtillväxt. MBZ visade sig hämma denna process i olika cancermodeller. Det minskade signifikant blodkärlsbildningen och tumörtillväxten i lung-, bröst-, äggstocks-, tjocktarms- och melanomcancer utan att visa toxicitet hos de behandlade djuren. Läkemedlet hämmade också lungmetastasering (spridning av cancer till lungorna) i musmodeller av lungcancer.

Inhibering av cancervägar:

MBZ påverkar flera viktiga signalvägar som är inblandade i cancerutvecklingen. Det hämmade till exempel Hedgehog-signalvägen i medulloblastom, en vanlig hjärntumör hos barn, vilket ledde till ökad överlevnad hos möss. Det påverkade också proteinkinasrelaterade signalvägar som är involverade i olika cancerformer, däribland koloncancer och melanom, vilket hämmar cancercellernas tillväxt och främjar celldöd.

Känslighet för cytostatika och strålbehandling:

MBZ ökar effekten av kemoterapi och strålbehandling genom att göra cancercellerna mer känsliga för dessa behandlingar. Studier har visat att MBZ i kombination med strålbehandling ökar effekten av behandling av trippelnegativ bröstcancer och glioblastom genom att göra tumörcellerna mer mottagliga för skada och död.

Induktion av apoptos:

MBZ har visat sig framkalla apoptos (programmerad celldöd) i olika cancerceller, bland annat melanom och binjurebarkscancer. Det aktiverar vägar som leder till celldöd, t.ex. den mitokondriella vägen, vilket bidrar till dess effekt mot cancer.

Hämning av kinaser:

Kinaser är enzymer som spelar en roll för cancercellers tillväxt och överlevnad. MBZ hämmar flera viktiga kinaser, inklusive de som är involverade i kolorektal cancer och melanom, vilket minskar cancercellernas spridning och överlevnad.

Modulering av immunförsvaret:

MBZ modulerar också immunförsvaret mot tumörer. Det främjar aktiviteten hos de immunceller som angriper cancerceller och minskar de faktorer som främjar tumörtillväxt. Studier har visat att MBZ kan stimulera immunförsvaret mot tumörer, vilket gör det till en lovande kandidat för immunterapi.

Sammantaget visar mebendazol potential som cancerläkemedel genom en rad olika mekanismer, bland annat genom att störa tumörcellernas delning, hämma blodkärlsbildningen i tumörer, påverka tumörernas tillväxtvägar, öka effekten av kemoterapi och strålbehandling, framkalla tumörcellsdöd, hämma viktiga enzymer och modulera immunsvaret mot tumörceller. Dessa resultat tyder på att MBZ skulle kunna användas igen vid cancerbehandling och ge nytt hopp till patienter med olika typer av cancer.

Länkar

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. och Hong, S.J., 2021. Albendazole and mebendazol as anti-parasitic and anti-cancer agents: an update. Den koreanska tidskriften för parasitologi, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya I.Y., Hammer G.D., Schteingart D.E., Maturen K.E., Worden F.P. Mebendazol monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma.  Pract. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Drug repositioning from bench to bedside: Tumörremission med hjälp av det antihelminthiska läkemedlet mebendazol vid refraktär metastaserande koloncancer. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; från ett antiparasitiskt läkemedel till en lovande kandidat för läkemedelsändring i kolorektal cancer. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai R.Y., Staedtke V., Aprhys C.M., Gallia G.L., Riggins G.J. Antiparasitära Mebendazol visar överlevnadsfördelar i 2 prekliniska modeller av glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren L.W., Li W., Zheng X.J., Liu J.Y., Yang Y.H., Li S., Zhang S., Fu W.Q., Xiao B., Wang J.H., et al. Författare Rättelse: Benzimidazoler inducerar samtidig apoptos och pyroptos av humana glioblastomceller via arrestering av cellcykeln. Acta Pharmacol. Synd. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai R.Y., Staedtke V., Wanjiku T., Rudek M.A., Joshi A., Gallia G.L., Riggins G.J. Brain Penetration and Efficacy of Different Mebendazol Polymorphs in a Mouse Brain Tumor Model.  Cancer Res. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Repurposing mebendazol as a replacement for vincristine for the treatment of brain tumors.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa N.T., Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown M.L., Byers S.W. Förutsägelse av nya indikationer för godkända läkemedel med hjälp av en proteokemometrisk metod.  Med. Chem. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen A.R., Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Repurposing the antihelminthic Mebendazol as a hedgehog inhibitor.  Cancer Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar J.A.. Ny användning av mebendazol för behandling av medulloblastom. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Medel som riktar in sig på mikrotubuli kan göra cancerceller känsliga för joniserande strålning genom en interfasbaserad mekanism. Onco Targets Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., et al. In silico molecular target prediction avslöjar mebendazol som en potent MAPK14-hämmare.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina . (2019). Mebendazol förstärker strålbehandling vid trippelnegativ bröstcancer International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. och Koegel, A., 2024. Repurposing mebendazol against triple-negative breast cancer leptomeningeal disease. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. och Jeong, B.K., 2021. Anticancereffekt av bensimidazolderivat, särskilt mebendazol, på trippelnegativ bröstcancer (TNBC) och strålningsresistent TNBC in vivo och in vitro. Molekyler, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol och en icke-steroid antiinflammatorisk kombination för att minska tumörinitiering i en preklinisk modell för koloncancer. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C. . (2020). Mebendazols potential och mekanism för behandling och underhåll av äggstockscancer. Gynekologisk onkologi, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. och Riggins, G.J., 2020. mebendazol hämmar tumörtillväxt och förhindrar lungmetastaser i modeller av avancerad sköldkörtelcancer. Endokrinrelaterad cancer, 27(3), s. 123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. och Riggins, G.J., 2018. Mebendazol and radiation in combination increase survival through anticancer mechanisms in an intracranial rodent model of malignant meningioma. Tidskrift för neuro-onkologi, 140, s.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. och Riggins, G.J., 2011. antiparasitiska mebendazol visar överlevnadsfördelar i två prekliniska modeller av glioblastoma multiforme. Neuro-onkologi, 13(9), s. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Screeningen identifierar mebendazol som en klinisk kandidat som kan samverka med docetaxel vid behandling av prostatacancer. Br J Cancer 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Ny användning av mebendazol som ersättning för vinkristin vid behandling av hjärntumörer. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, M. C., Trembath, D. G., Brayton, C., Kang, B., Mendes, T. B., de Assumpção, P. P., Cerutti, J. M. och Riggins, G. J. (2021). Mebendazol stör stromal desmoplasi och tumörigenes i två modeller av bukspottkörtelcancer. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. EFFEKTER AV DET ANTIPARASITISKA LÄKEMEDLET Mebendazol PÅ TILLVÄXT AV CHOLANGIOCARCINOMA. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. och Nygren, H.P., 2023. 2299P Mebendazol förstärker anticancereffekten av irinotecan och check-point-hämmare in vitro och in vivo. Annaler för onkologi, 34, s.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. och Gu, H., 2018. Mebendazol uppvisar potent anti-leukemiaktivitet på akut myeloid leukemi. Experimental cell research, 369(1), s. 61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. och Wang, W., 2020. Mebendazol är en potent hämmare av kemoresistenta T-cells akuta lymfoblastiska leukemiceller. Toxikologi och tillämpad farmakologi, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. och Aali, E., 2020. Det antihelminthiska läkemedlet, mebendazol, inducerar apoptos i vuxna T-cells leukemi / lymfomcancerceller: en in vitro-försök. International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. och Zou, Y., 2017. Anthelmintic mebendazol förstärker cisplatins effekt på att undertrycka cellproliferation och främjar differentiering av skivepitelcancer i huvud och nacke (HNSCC). Oncotarget, 8(8), s. 12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez, Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. och Schmid, I., 2022. mebendazols inriktning på unwindosomen är en sårbarhet för kemoresistent hepatoblastom. Cancersjukdomar, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. och Bresciani, R., 2019. Mebendazol as a candidate for drug repurposing in oncology: An extensive review of current literature. Cancersjukdomar, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284