Meldonium - utbildningsmaterial

Meldonium, även känt under handelsnamnet Mildronate, är en syntetisk förening som först utvecklades i Lettland under sovjettiden [1]. Den skapades ursprungligen vid Institute of Organic Synthesis i Riga (Lettlands SSR) av professor Ivars Kalviņš och introducerades som läkemedel på 1980-talet av det lettiska läkemedelsföretaget Grindex. Den användes ursprungligen inom veterinärmedicinen för att öka djurens tillväxt och fick senare en ny användning hos människor för att behandla en rad kardiovaskulära och metaboliska sjukdomar.

Utvecklingen av meldonium drevs av forskningsinsatser i Sovjetunionen för att förbättra energiförbrukningen och uthålligheten, både hos djur och människor. Under den sena sovjetperioden och efter Sovjetunionens kollaps blev meldonium populärt som ett kardioprotektivt läkemedel i olika östeuropeiska länder. Det användes för att behandla tillstånd som angina pectoris, hjärtsvikt och i rehabilitering efter hjärtkirurgi. Trots att meldonium var välkänt i Östeuropa och i de forna Sovjetstaterna fick det inte någon större internationell uppmärksamhet förrän omkring 2016, då WADA (World Anti-Doping Agency) förbjöd användning av meldonium inom professionell idrott på grund av bevis för att det kan förbättra idrottsprestationer. Detta ledde till en ökad global medvetenhet om ämnet och dess egenskaper.

Kemisk sammansättning och egenskaper: Det kemiska namnet meldonium är 3-(2,2,2-trimetylhydrazin) propionatdihydrat. Strukturellt sett är det en liten organisk molekyl som innehåller en hydrazingrupp. Denna unika struktur gör att meldonium kan påverka metabolismen av karnitin, ett näringsämne som är involverat i transporten av fettsyror till mitokondrierna för energiproduktion.

Tillgängliga formuleringar: Meldonium säljs vanligtvis som kapslar, injektionsvätskor och andra orala former. I medicinska anläggningar där det är godkänt krävs i allmänhet ett läkares recept.

Meldonium som hjärtskyddande medel

Meldonium, som ursprungligen utvecklades för att hjälpa kroppen under syrefattiga förhållanden, studeras i stor utsträckning som ett hjärtskyddande läkemedel. Det hjälper hjärtat att fungera bättre efter svåra hjärtinfarkter, minskar nivåerna av skadliga ämnen som förknippas med hjärtsjukdomar och förbättrar livskvaliteten i extremt varma eller kalla väderförhållanden. Mikhin et al (2014) undersökte till exempel 140 patienter (medelålder cirka 55 år) med en allvarlig typ av hjärtinfarkt som kallas Q-vågsinfarkt [2]. Patienterna fick meldonium i en dos av 1 g/dag intravenöst under 2 veckor, följt av oralt meldonium i upp till 1,5 månader. Jämfört med patienter som enbart fick standardbehandling återhämtade sig hjärtats fyllnadskapacitet snabbare hos de patienter som fick meldonium. Detta visade sig i lägre nivåer av NT-proBNP, en markör för hjärtstress i blodet. Gruppen som fick meldonium drabbades också av färre farliga hjärtrytmrubbningar strax efter behandlingen med avsvällande medel i artärerna. Dessutom visade de färre tecken på oxidativ stress, som kan skada hjärtat. Dessa resultat tyder på att om meldoniumbehandlingen inleds tidigt vid en hjärtinfarkt kan det minska risken för dödliga hjärtrytmproblem och förbättra patientens totala resultat.

I en annan studie fokuserade Dambrova et al (2013) på meldoniums effekt på trimetylamin N-oxid (TMAO), ett ämne som förknippas med åderförkalkning eller ateroskleros [3]. Åtta friska frivilliga tog meldonium (500 mg två gånger dagligen) efter att ha ätit en kost rik på TMA. Med meldonium blev deras TMAO-nivåer i blodet betydligt lägre och mer TMAO lämnade kroppen med urinen. Genom att minska TMAO-nivåerna kan meldonium förhindra artärskador och minska risken för hjärtsjukdomar.

Meldonium har också visat sig vara fördelaktigt under svåra väderförhållanden. Under varma sommarförhållanden administrerade Smirnova et al (2014) meldonium (500 mg/dag) till personer med hjärtproblem [4]. Jämfört med dem som inte tog meldonium hade dessa patienter mer stabilt blodtryck och hjärtfrekvens samt högre natriumnivåer. De mådde också bättre överlag, vilket framgick av bättre livskvalitetspoäng. Det är viktigt att meldonium hjälpte till att kontrollera skadlig oxidativ stress i samband med värme. På liknande sätt studerade Smirnova et al (2014) under den kalla vintern CVD-patienter som tog meldonium (1000 mg/dag) tillsammans med sin vanliga behandling [5]. Dessa patienter upprätthöll stabila blodsocker- och kolesterolnivåer, medan dessa nivåer försämrades hos dem som inte tog meldonium. Meldoniumanvändarna rapporterade också att de mådde bättre under de kallaste månaderna, vilket tyder på att meldonium hjälper kroppen att anpassa sig till tuffa väderförhållanden och hålla sig frisk.

Meldonium kan förbättra hjärtfunktionen, minska bröstsmärtan, stabilisera hjärtrytmen och förbättra kroppens stressrespons under återhämtningen efter en hjärtinfarkt. I en studie av Statsenko et al (2014) undersökte de 60 patienter i åldern 45-75 år som återhämtade sig från en hjärtinfarkt [6]. Ungefär tre till fyra veckor efter hjärtinfarkten hade dessa patienter symtom på kronisk hjärtsvikt. Hälften av dem fick meldonium 1000 mg/dag intravenöst under 10-14 dagar tillsammans med sin vanliga behandling, medan den andra hälften endast fick standardbehandling. Jämfört med standardgruppen rapporterade de som fick meldonium färre anginaattacker (bröstsmärtor), behövde mindre ofta nitroglycerin och upplevde färre arytmier. De uppvisade också en förbättring av hjärtfrekvensvariabiliteten (HRV), vilket är ett tecken på att hjärtats kontrollsystem var stabilare. Deras livskvalitet förbättrades mer än i gruppen utan meldonium. Den kortvariga användningen av meldonium hjälpte alltså dessa patienter att återhämta sig snabbare och må bättre efter sin hjärtinfarkt.

I en klinisk prövning testade Statsenko et al (2014) meldonium på nytt i en dos av 1000 mg/dag intravenöst under 10-14 dagar hos patienter med hjärtsvikt som befann sig i ett tidigt skede efter en hjärtinfarkt [7]. Jämfört med dem som fick standardbehandling hade meldoniumbehandlade patienter färre episoder av bröstsmärta, färre oregelbundna hjärtslag och färre tecken på hjärtbelastning. Deras hjärtstruktur och hjärtfunktion såg bättre ut vid tester och deras HRV-värden förbättrades. Dessa resultat stöder meldoniums potential att hjälpa patienter att återhämta sig under de första veckorna efter en hjärtinfarkt.

Meldonium hjälper också patienter med diabetes. Belikova et al (2019) undersökte patienter med post-myokardiell ateroskleros (ärrbildning efter hjärtinfarkt) och typ 2-diabetes [8]. Dessa patienter tog meldonium och taurin tillsammans under 12 veckor. Jämfört med den grupp som inte tog meldonium hade de bättre HRV-resultat. Förbättrad HRV innebär att hjärtat anpassar sig bättre och förblir mer stabilt under stress. Genom att minska skadlig oxidativ stress och förbättra kontrollen av hjärtrytmen kan meldonium i kombination med taurin främja bättre hjärthälsa hos patienter med diabetes.

På liknande sätt undersökte Nechaeva och Zheltikova (2015) 67 patienter kort efter en hjärtinfarkt [9]. Under 12 veckor fick den ena gruppen standardbehandling för ischemisk hjärtsjukdom, medan den andra gruppen fick meldonium tillsammans med standardbehandlingen. Gruppen som fick meldonium hade färre episoder av kärlkramp, färre onormala hjärtrytmer och lägre blodtryck. De mådde också bättre och rapporterade mindre ångest. Dessa förbättringar tyder på att meldonium hjälper till att återställa hjärtats energibalans och minskar de skadliga biprodukter som kan bildas efter en hjärtinfarkt.

Mildronium har liknande effekt som standardläkemedel vid behandling av stroke och kan också bidra till att förbättra hjärtfunktionen, minska hjärtats arbetsbelastning och främja friska blodkärl och cirkulation. I en studie av Zhu et al (2013) jämfördes mildronat med cinepazid i en studie av 227 patienter med akut ischemisk stroke [10]. Båda grupperna fick också acetylsalicylsyra. Efter två veckor och återigen efter tre månader fanns det inga signifikanta skillnader mellan de två behandlingarna. Patienterna som fick mildronat återhämtade sig i liknande takt och hade inte allvarligare biverkningar än patienterna som fick cinepazid. Detta tyder på att mildronat är lika säkert och effektivt som standardbehandling av stroke.

Liepinsh et al (2011) undersökte friska frivilliga som tog mildronat (500 mg två gånger dagligen) under fyra veckor [11]. De fann att mildronat minskade blodnivåerna av ett ämne som kallas l-karnitin, samtidigt som det ökade nivåerna av ett annat ämne, γ-butyrobetain. Det ledde också till större urinutsöndring av dessa ämnen. Att ändra dessa nivåer kan hjälpa människor med vissa metaboliska sjukdomar och hjärtsjukdomar. Även om ytterligare forskning behövs kan mildronats effekter på dessa ämnen potentiellt stödja bättre hjärthälsa och energianvändning i kroppen.

Meldonium kan också hjälpa patienter efter hjärtinfarkt, särskilt de med diabetes. Statsenko et al (2007) studerade patienter som hade 3-4 veckor efter hjärtinfarkt och som hade både kronisk hjärtsvikt (CHF) och typ 2-diabetes [12]. De som tog mildronat (1 g/dag) tillsammans med standardbehandling uppvisade bättre hjärtpumpkapacitet, bättre träningstolerans och bättre njurfunktion än de som enbart fick standardbehandling. De hade också sundare kolesterolnivåer och blodsockerkontroll. Överlag mådde dessa patienter bättre och var mer stabila under sin återhämtning.

Dessutom verkar mildronat hjälpa äldre patienter med kranskärlssjukdom (CHD). Shabalin et al (2006) studerade dess effekter hos äldre patienter med CHD och hjärtsvikt [13]. De som tog mildronat (500 mg/dag) under 12 veckor uppvisade mindre skadlig oxidation av LDL ("dåligt" kolesterol) och en ökning av kväveoxid, ett ämne som hjälper till att få blodkärlen att slappna av. Dessa förändringar kan bidra till bättre cirkulation och skydda hjärtat på lång sikt. Nevzorov och Markevich (2013) studerade dessutom patienter med både plötsliga (akuta) och långvariga (kroniska) blodflödesproblem i hjärnan. Patienterna fick en engångsdos på 1000 mg meldonium intravenöst [14]. De uppvisade en signifikant förbättring efter behandlingen. Dessa resultat tyder på att meldonium kan hjälpa patienter att hantera cerebral ischemi i både akut- och vanlig vård, vilket gör det till ett potentiellt effektivt terapeutiskt alternativ.

I en annan studie undersökte Statsenko et al (2008) patienter med typ 2-diabetes och nervskada (sensorimotorisk neuropati) [15]. Hälften fick standardbehandling plus alfa-liponsyra och meldonium (1 g/dag) under tre månader, medan de övriga inte fick meldonium. De som fick meldonium mådde överlag bättre. De hade bättre nervtester, bättre syresättning av vävnaderna och mindre oxidativ stress. Detta innebär att meldonium kan skydda nerverna och minska de skador som orsakas av instabila molekyler som kallas fria radikaler. Vidare testade Tanashyan et al (2020) meldonium (1000 mg/dag) hos patienter med kroniska problem med blodflödet i hjärnan orsakade av högt blodtryck och artärsjukdom [16]. Jämfört med dem som fick standardbehandling tänkte patienter som tog meldonium tydligare och snabbare. De kände sig också lugnare, hade färre ångestsymtom och deras livskvalitet förbättrades. Meldonium bidrog också till att blodkärlen fungerade bättre och sänkte vissa skadliga markörer. Detta tyder på att meldonium kan bidra till att förbättra mental funktion, humör och blodkärlshälsa hos personer med pågående problem med hjärnans cirkulation.

De antioxidativa fördelarna med meldonium noterades också av Suslin et al (2003) [17]. De studerade patienter med mindre stroke och blodflödesproblem som tog mildronat (500 mg / dag) eller L-karnitin. Båda minskade den skadliga oxidationen av fetter i blodet, och L-karnitin bidrog också till att kontrollera blodsockernivån och förbättra tankeförmåga och minne. Dessa resultat stöder meldoniums roll när det gäller att skydda hjärnan och blodkärlen från skador. Ol'binskaia och Golokolenova (1990) fann också att meldonium bidrog till att minska vissa typer av onormala hjärtslag hos personer med hjärtsjukdom [18]. När det administrerades intravenöst ökade det också hjärtats styrka och patienterna tolererade det väl utan några rapporterade biverkningar.

Meldonium verkar främja läkning av hjärtat efter en hjärtinfarkt, förbättra blodflödet, minska bröstsmärtan och minska risken för komplikationer. Det kan vara användbart ensamt eller i kombination med andra läkemedel. Studier tyder på att meldonium, ensamt eller i kombination med andra läkemedel, kan påskynda återhämtningen efter en hjärtinfarkt och hjälpa till att hantera bröstsmärta och symtom på hjärtsvikt. I en klinisk prövning studerade Teplyakov et al (2003) 47 patienter med hjärtskada efter en hjärtinfarkt [19]. En grupp hade lindrig hjärtsvikt och tog enbart meldonium (0,75-1 g/dag). En annan grupp hade svårare hjärtsvikt och tog meldonium tillsammans med atenolol (25-50 mg/dag) under tre veckor. I båda grupperna bidrog meldonium till att minska hjärtats syrebehov och lindra bröstsmärtan. I gruppen med svår hjärtsvikt gav kombinationen av meldonium och atenolol ett ännu bättre skydd utan att blodflödet påverkades. Endast ett fåtal patienter (4,2%) upplevde mindre biverkningar. Detta visar att meldonium, ensamt eller tillsammans med atenolol, på ett säkert sätt kan stödja hjärthälsan hos personer som har genomgått en hjärtinfarkt.

I en annan studie av Savchuk et al (1991) undersöktes meldoniums effekt på blodflödet till hjärtat [20]. Hos djur öppnade meldonium blodkärlen i hjärtat, vilket förbättrade blodflödet och skyddade hjärtat under syrefattiga förhållanden. Liknande resultat observerades hos personer med bröstsmärta (angina), där meldonium främjade bättre blodflöde genom kransartärerna, vilket bidrog till att minska hjärtstressen. Dessutom kombinerade Svanidze et al (2006) meldonium med två andra behandlingar (högdos glukos-insulin-kaliumlösning och preduktal MR) hos 20 patienter som just hade genomgått en hjärtinfarkt [21]. Jämfört med de 20 patienter som fick standardbehandling hade patienterna med denna "metabola triad" färre onormala hjärtrytmer och läkte snabbare, vilket framgick av en snabbare normalisering av EKG-förändringarna. Detta tyder på att om meldonium läggs till i behandlingsplanen kan det hjälpa hjärtat att läka mer effektivt efter en hjärtinfarkt.

Studier tyder också på att meldonium kan lindra bröstsmärta, öka den fysiska uthålligheten och stödja personer med mer avancerad hjärtsvikt när det används tillsammans med standardbehandlingar. Dudko et al (1989) studerade 50 patienter med aktivitetsinducerad angina [22]. De jämförde enbart mildronat med placebo och använde motionstester på stationära cyklar för att mäta patienternas framsteg. De som tog mildronat upplevde färre anginaattacker och kunde träna längre innan symtomen började. Detta innebär att mildronat kan bidra till att minska bröstsmärtan och öka den fysiska prestationsförmågan hos personer vars angina förvärras av motion.

I en annan studie av Chumburidze et al (2005) undersöktes patienter med svår kronisk hjärtsvikt (CHF), klassificerad som NYHA klass III-IV [23]. Dessa patienter fick redan standardbehandling i form av diuretika, ACE-hämmare, betablockerare och digoxin. Efter tillägg av mildronat uppvisade patienterna en markant förbättring. De kunde gå längre under 6-minuterstestet, deras hjärtfunktion förbättrades vid ultraljudsundersökning och de gick vidare till en bättre hjärtsviktsklass, vilket innebär att de kände sig mindre begränsade av sina symtom. Detta tyder på att tillägg av mildronat kan hjälpa hjärtat att arbeta mer effektivt, vilket ger patienter med svår hjärtsvikt en bättre livskvalitet.

Studier på människa av meldonium tyder på att det kan spela en viktig roll som hjärtskyddande medel. Studier har visat att meldonium hjälper till att förbättra hjärtfunktionen efter allvarliga hjärtattacker, ökar träningskapaciteten, stabiliserar hjärtrytmen och minskar bröstsmärtan. Meldonium bidrar till återhämtningen genom att främja ett bättre energiutnyttjande i hjärtat, minska skadliga metaboliska biprodukter och skydda hjärtat under svåra förhållanden, t.ex. extrema temperaturer och syrefattiga miljöer. Meldonium visar också potentiella fördelar hos patienter med diabetes, hjärtsvikt och andra kardiovaskulära riskfaktorer. Även om det krävs ytterligare forskning för att fullt ut förstå mekanismerna och fastställa standardiserade behandlingsprotokoll, tyder befintliga belägg på att meldonium kan vara ett säkert och effektivt komplement till behandling för att förbättra hjärthälsan och patientresultaten.

Meldonium för uthållighet och träningsprestanda

Meldonium (mildronat) har visat sig ha stor potential att förbättra uthålligheten, träningskapaciteten och den allmänna konditionen hos personer med en rad olika hjärtsjukdomar. När det läggs till standardbehandlingar verkar det hjälpa patienterna att träna längre, uppleva färre symtom och förbättra sin livskvalitet. I en klinisk prövning studerade Liamina et al (2014) 35 patienter med hjärtsjukdom som genomgick ett ingrepp som kallas perkutan koronarintervention (PCI) [24]. Alla patienter deltog i 10 sessioner av kontrollerad fysisk träning med en intensitet på cirka 80% under fjorton dagar. En grupp fick också meldonium (1000 mg/dag). Jämfört med dem som tränade utan meldonium tränade meldoniumgruppen betydligt längre och uppvisade förbättringar i syreförbrukning och hjärttestresultat. De hade också friskare blodmarkörer relaterade till hjärtstress. Kort sagt, meldonium hjälpte dessa patienter att få ut mer av sina träningspass genom att öka träningens längd och den styrka med vilken de kunde pressa sig själva.

I en annan studie tittade Gureev et al (2021) på möss som utförde intensiva simpass [25]. Denna ansträngande träning orsakade oxidativ stress, vilket skadade de energiproducerande delarna av hjärtat. När mössen fick meldonium var deras hjärtan bättre skyddade, även under tung fysisk stress. Genom att främja energibalansen och minska de skadliga effekterna bidrog meldonium till att bibehålla mössens träningskapacitet och skydda deras hjärtan från stressrelaterade skador. Dzerve et al (2011) testade dessutom olika doser av meldonium på mer än 500 patienter med stabil angina, en typ av bröstsmärta som uppstår under träning [26]. Efter 12 veckor hade de som tog totalt 1000 mg meldonium per dag (uppdelat på två 500 mg-doser) störst förbättring av hur länge de kunde träna innan de upplevde bröstsmärta. Lägre doser hjälpte inte lika mycket och högre doser var inte heller lika effektiva. Den lämpliga dosen meldonium gjorde att dessa patienter kunde träna längre och hårdare med mindre obehag.

Dessutom studerade Grigoryan et al (2019) 147 patienter med ischemisk hjärtsjukdom (IHD) och farliga hjärtrytmer [27]. Hälften av dem tog meldonium tillsammans med sin vanliga medicinering under två månader. Dessa patienter upplevde inte bara färre episoder av bröstsmärta och onormala hjärtslag, utan förbättrade också sin förmåga att träna. Meldonium hjälpte hjärtat att arbeta mer effektivt, vilket gjorde att patienterna kunde vara mer aktiva och uthärda träning med mindre obehag. I en annan studie tittade Nechaeva et al (2014) på patienter med bindvävsdysplasi [28]. Efter att ha tagit mildronat intravenöst i 10 dagar och sedan oralt i fyra månader uppvisade dessa patienter bättre hjärtfunktion och kunde lättare klara av fysisk aktivitet. De rapporterade att de kände sig starkare, mindre trötta och hade ett bättre allmänt välbefinnande. Inga allvarliga biverkningar rapporterades, vilket tyder på att mildronat på ett säkert sätt kan bidra till förbättrad fysisk prestationsförmåga hos denna grupp.

Kalvinsh et al (2006) fokuserade dessutom på äldre patienter med kronisk hjärtsvikt, ett tillstånd som ofta begränsar aktivitet på grund av trötthet och andfåddhet [29]. De som lade till mildronat (750 mg/dag) till sin ordinarie behandling under en månad fick färre anginaattacker, kände sig mer bekväma med dagliga uppgifter och presterade bättre i gångtester. Detta visar att mildronat även hos äldre personer med allvarlig hjärtsjukdom kan öka deras förmåga att vara aktiva och förbättra deras dagliga uthållighet. Lyamina m.fl (2016) undersökte också patienter som återhämtade sig efter en partiell revaskularisering, en så kallad PCI. Alla deltagare deltog i ett strukturerat rehabiliteringsprogram som omfattade träningspass på löpband med ökande intensitet [30]. Den ena gruppen fick också meldonium (1000 mg/dag intravenöst), medan den andra inte fick det, och den tredje gruppen följde inte träningsprogrammet. Efter 2,5 månader hade de som kombinerade meldonium med motionsträning uppnått den största förbättringen. De ökade sin träningslängd med nästan 44% och ökade sin MET-nivå (metabolisk ekvivalent) med mer än 42%. I jämförelse förbättrades patienterna som tränade utan meldonium mindre och de som inte tränade förbättrades mycket lite. Detta visar på meldoniums potential att öka fördelarna med träningsrehabilitering, vilket gör det till ett kostnadseffektivt komplement i vården efter PCI.

I en annan studie testade Baulin et al (2015) olika läkemedelskombinationer på råttor som utförde ett test med forcerad simning [31]. Detta test mäter hur länge djuren kan simma innan de blir trötta, vilket återspeglar deras fysiska uthållighet. Forskarna fann att en kombination av asparcam, mildronat (meldonium) och metaprote gav bäst resultat och gjorde att råttorna kunde simma längre utan några skadliga biverkningar. Detta tyder på att meldonium kan vara en del av en säker och effektiv formel för att öka den fysiska prestationsförmågan.

Dessa studier visar genomgående att meldonium förbättrar träningstoleransen, uthålligheten och den totala fysiska prestationsförmågan - både hos patienter med hjärtsjukdom efter hjärtkirurgi och hos djurmodeller som utsätts för ansträngande träning. I kombination med standardbehandlingar och träningsprogram verkar meldonium hjälpa individer att träna längre, uppleva färre symtom och förbättra livskvaliteten, ofta utan betydande biverkningar. Optimal dosering, särskilt runt 1 000 mg/dag, verkar vara nyckeln till att uppnå bästa resultat. Även om det krävs ytterligare forskning för att fullt ut förstå dess mekanismer och bekräfta dess fördelar i bredare populationer, är meldonium ett lovande tillskott till strategier som syftar till att öka träningskapaciteten och stödja rehabiliteringen efter hjärtinterventioner.

Andra potentiella effekter av meldonium

Meldonium undersöks också i en mängd olika forskningsmodeller för andra hälso- och prestationsfördelar utöver dess traditionella användning för att stödja hjärtfunktionen [32]. Studier med en mängd olika modeller - från höghöjdsförhållanden och strokescenarier till neurodegenerativa sjukdomar och kognitiv försämring - tyder på att meldonium kan hjälpa till att skydda celler, förbättra ämnesomsättningen och förbättra den övergripande funktionen i hjärnan, lungorna och reproduktionssystemet. Det bidrar till bättre energiproduktion under syrefattiga förhållanden, skyddar nervceller från skador, förbättrar minne och inlärning samt ökar spermakvaliteten och testosteronnivåerna hos boskap.

Skydd mot hypoxiinducerad lungskada

I en studie som simulerade lungskador på hög höjd placerades schweiziska möss och lungceller i syrefattiga förhållanden [33]. Meldonium hjälpte till att hålla lungorna friska genom att kontrollera hur cellerna använder energi och minska skadlig oxidativ stress. Detta gjordes genom att påverka ett nyckelenzym som kallas PFKP och aktivera Nrf2, ett protein som förstärker kroppens naturliga försvarsmekanismer. I själva verket skyddade detta cellernas energifabriker (mitokondrierna) och föreslog ett nytt sätt att förebygga eller minska lungskador som orsakas av en syrefattig miljö.

Neuroprotektion vid cerebral ischemi och reperfusion

I en studie av en strokemodell utsattes råttor för en procedur för att blockera huvudartären till hjärnan, och nervcellerna berövades syre och näringsämnen i laboratoriet [34]. Meldoniumbehandling ledde till minskade områden med hjärnskador, bättre rörelseförmåga och förbättrad allmän hjärnhälsa. Meldonium höll nervcellerna vid liv genom att bevara formen och funktionen hos deras energifabriker (mitokondrierna), förstärka det naturliga antioxidantförsvaret och säkerställa kontinuerlig energiproduktion (ATP). Dessutom hjälpte meldonium till att reparera skadade mitokondriella processer och utlöste signaler (via Akt/GSK-3β-vägen) som skyddade nervcellerna från att dö.

Meldonium vid Huntingtons sjukdom

Forskare studerade meldoniums effekter på cellernas energianvändning i laboratorie- och djurmodeller av Huntingtons sjukdom (HS) [35]. Genom att förbättra hur cellerna använder energi minskade meldonium skadlig proteinklumpning, ökade PGC-1α-aktiviteten (en viktig energiregulator) och ökade produktionen av friska mitokondrier. I en flugmodell med HD-liknande symtom förbättrade meldonium rörelseförmågan och bidrog till att flugorna levde längre. Dessa resultat tyder på att meldonium kan skydda hjärncellerna vid HS genom att främja optimal energianvändning.

Meldonium för akut hjärnskada orsakad av hypobarisk hypoxi

I en studie som simulerade syrefattiga förhållanden på hög höjd skyddade förbehandling med meldonium mushjärnor och nervceller från skador [36]. Detta skedde genom att främja energiproduktionen, minska den oxidativa stressen och upprätthålla det cerebrala blodflödet. Meldonium verkade genom att interagera med ett energirelaterat protein (PGK1), vilket i sin tur bidrog till att förbättra funktionen hos mitokondrierna, cellens kraftverk. Dessa skyddande effekter gör meldonium till ett lovande sätt att hjälpa hjärnan att klara av plötsliga, kraftiga sänkningar av syrenivåerna.

Mildronat förbättrar kognitiv funktion och minskar amyloidpatologin

I en musmodell av Alzheimers sjukdom förbättrade dagliga mildronatinjektioner minnet och inlärningsförmågan [37]. Möss som behandlades med mildronat hade färre skadliga amyloidavlagringar i hjärnan och visade tecken på att hjärnans immunceller var mer aktiva. Mildronat minskade också aktiviteten av acetylkolinesteras, ett enzym som påverkar kommunikationen mellan nervceller. Även om det inte förändrade vissa markörer för synaptisk hälsa tyder den övergripande förbättringen på att mildronat kan bidra till att bromsa eller minska de skadliga effekterna av Alzheimers sjukdom.

Mildronat förbättrar funktionell återhämtning

I en råttmodell av stroke testade forskarna mildronat som administrerades efter tillfällig blockering av den stora hjärnartären [38]. Även om mildronat inte minskade området med hjärnskador, uppvisade råttor som fick dagliga doser (100 eller 200 mg/kg) under 14 dagar bättre motorisk funktion och balans än obehandlade råttor. Dess effekt var att förändra hur hjärnan använde vissa näringsämnen, vilket sänkte l-karnitinnivåerna och höjde GBB-nivåerna. Detta tyder på att mildronat kan bidra till att förbättra den fysiska förmågan efter stroke, även om det inte direkt minskar det skadade området i hjärnan.

Jämförelse av de nervcellsskyddande effekterna av mildronat och L-karnitin

Forskare undersökte hur mildronat och l-karnitin kan skydda hjärnan hos möss med åldersrelaterade minnesproblem eller mental nedgång orsakad av inflammation [39]. L-karnitin hjälpte till att förbättra minnet hos möss med inflammation och skyddade deras hjärnceller genom att aktivera det naturliga försvarssystemet (Nrf2). Mildronat fungerade dock bäst hos äldre möss, där minnesförlusten var svårare att vända. Det minskade skadlig stress i hjärnan och förbättrade energibalansen utan att förlita sig på Nrf2. Tillsammans visar dessa resultat att l-karnitin kan vara bättre för kortsiktiga inflammationsrelaterade problem, medan mildronat kan hjälpa till med mer ihållande, åldersrelaterad kognitiv försämring.

Mildronat förbättrar inlärning, minne och neuronal plasticitet

I studier med råttor som tränades i uppgifter som testade inlärning och minne förbättrade mildronat deras prestation och gjorde det lättare för dem att komma ihåg och lära sig ny information [40]. När forskarna tittade närmare på detta fann de att mildronat stimulerar tillväxten av nya nervceller i hjärnans minnescentrum (hippocampus) och reglerar viktiga proteiner som är förknippade med inlärning och kommunikation mellan hjärnceller. Genom att öka markörer som GAP-43 (som förknippas med nervtillväxt) och reglera viktiga system av signalsubstanser bidrog mildronat till att stödja hjärnans förmåga att anpassa sig och skapa nya minnen. Dessa resultat tyder på att mildronat kan vara användbart vid behandling av minnesproblem, inklusive de som ses vid tillstånd som demens.

Mildronat skyddar mot minnesförsämring och neuronal dysreglering

Råttor som utsattes för stressande förhållanden eller behandlades med haloperidol fick minnesproblem och förändringar i hjärnproteiner som är relaterade till inlärning och nervcellernas normala funktion [41]. Behandling med mildronat förebyggde dessa problem. Under stress bidrog den till att upprätthålla normala nivåer av kritiska proteiner som BDNF, som stöder nervtillväxt och nervöverlevnad, och återställde minnesförmågan. Vid haloperidolinducerade minnesproblem återställde mildronat normala nivåer av BDNF och AChE, vilket skyddar hjärnans kommunikationssystem. Genom att normalisera dessa signaler i hjärnan hjälpte mildronat råttorna att tänka och minnas bättre, vilket tyder på att mildronat kan bidra till att skydda hjärnan från vissa läkemedel eller stressiga situationer som skadar minnet.

Meldonium för sexuell hälsa

I en studie som utvärderade meldoniums effekter på den manliga reproduktiva hälsan administrerade forskarna 2,0 g meldonium per dag till galtar under 90 dagar [42]. Jämfört med obehandlade galtar uppvisade de som fick meldonium ett bättre sexuellt beteende, vilket visade sig i en kortare reaktionstid före ejakulation. Dessutom uppvisade deras spermier bättre progressiv motilitet, vilket tyder på bättre spermakvalitet. Ytterligare studier visade positiva förändringar i testiklarna. De behandlade galtarna hade ett tjockare spermatogent epitel - vilket tyder på friskare spermieproducerande vävnad - och ett ökat antal Leydig-celler, som producerar testosteron. På motsvarande sätt bekräftade blodprover högre testosteronnivåer hos galtar som behandlats med meldonium. Det är viktigt att notera att meldonium inte hade någon negativ effekt på allmänna blodkemiska markörer som kreatinin, bilirubin, kolesterol, glukos, AST och ALT, vilket tyder på att det tolererades väl på lång sikt. Dessa resultat tyder på att långvarig användning av meldonium kan förbättra den sexuella prestationen, spermakvaliteten och testosteronnivåerna hos galtar utan att äventyra deras allmänna biokemiska hälsa. Ytterligare forskning kan bidra till att avgöra om meldonium kan fungera som ett användbart medel för att förbättra spermakvaliteten hos boskap.

Meldonium har en bred potential, från att förbättra hjärnans hälsa och minne till att stödja lungfunktionen på höga höjder och till och med förbättra reproduktionsförmågan. Även om det krävs ytterligare forskning för att fullt ut förstå dess mekanismer och bekräfta dess långsiktiga säkerhet och effekt, belyser dessa resultat meldoniums förmåga att påverka viktiga biologiska processer och erbjuder nya möjligheter att förbättra hälsa och prestanda hos både människor och djur.

Farmakokinetiska profiler samt säkerhets- och toleransprofiler för meldonium

Meldonium (mildronat) har i flera studier visat generellt gynnsamma farmakokinetiska, säkerhets- och tolerabilitetsprofiler hos både friska frivilliga och patientpopulationer [43, 44]. Farmakokinetiska (PK) utvärderingar på friska försökspersoner gav insikter i dess absorption, distribution, metabolism och utsöndring, medan kliniska studier på patienter visade att det har en god säkerhetsmarginal när det används som tilläggsbehandling vid olika kardiovaskulära och metabola tillstånd. Både orala och intravenösa former uppvisar god tolerabilitet hos friska försökspersoner, och studier med patienter tyder på liknande säkerhetsprofiler i verkliga behandlingsmiljöer.

Farmakokinetik

Studier på friska frivilliga tyder på att farmakokinetiken för meldonium kan vara dosberoende och uppvisa icke-linjära egenskaper vid vissa doser. Zhang et al (2013) studerade orala engångsdoser på 250 till 1 500 mg meldonium och rapporterade en dosberoende ökning av både arean under kurvan (AUC) och maximal plasmakoncentration (Cmax) [43]. Halveringstiden (t1/2) och distributionsvolymen (Vd/f) tycktes dock variera med dosen, vilket tyder på icke-linjär kinetik vid högre dosnivåer. Upprepad dosering (500 mg tre gånger dagligen i 13 dagar) ledde till ackumulering, vilket visar på behovet av noggrant dosval och övervakning under långtidsbehandling. På liknande sätt visade en studie av intravenöst mildronat (Zhao et al., 2016) linjär farmakokinetik över ett dosintervall på 250-750 mg, minimal ackumulering vid upprepad dosering och primär renal utsöndring. Inga signifikanta könsrelaterade skillnader observerades [44].

Tolerans och säkerhet

I samtliga studier uppvisade meldonium genomgående en gynnsam säkerhetsprofil. Inga allvarliga biverkningar inträffade hos friska kinesiska frivilliga som fick orala doser på 250 till 1 500 mg (Zhang et al., 2013), och läkemedlet tolererades i allmänhet väl [43]. Intravenösa doser på 250, 500 och 750 mg (Zhao et al., 2016) visade på liknande sätt god tolerabilitet, utan några signifikanta förändringar av vitala tecken, laboratorieresultat eller elektrokardiogram, och inga allvarliga biverkningar [44].

Studier på patientpopulationer [43, 44] - allt från personer med ischemisk hjärtsjukdom till personer som genomgår hjärtrehabilitering efter PCI - har också belyst meldoniums milda säkerhetsprofil. Även om dessa studier huvudsakligen fokuserade på effekt, träningstolerans och förbättrad hjärtfunktion, rapporterade de genomgående en låg förekomst av biverkningar, vilket förstärker läkemedlets tolerabilitet. Inga allvarliga problem med läkemedelssäkerheten, allvarliga biverkningar eller intolerans dokumenterades, inte ens hos äldre patienter eller patienter med kroniska sjukdomar.

Dosering av meldonium

Doseringen av Meldonium (mildronat) varierar beroende på vilket tillstånd som behandlas, patientens allmänna hälsotillstånd och vilken administreringsväg som väljs. Även om exakta doseringsregimer alltid ska fastställas av kvalificerad sjukvårdspersonal, kan flera kliniska studier och allmän praxis ge allmän vägledning:

• Kardiovaskulära sjukdomar (t.ex. ischemisk hjärtsjukdom, angina pectoris): Doserna varierar vanligen från 500 mg till 1000 mg per dag, ofta uppdelade på två doser som tas oralt. I vissa kliniska prövningar har en dos på 1000 mg per dag visat sig vara effektivare än lägre doser när det gäller att förbättra träningstoleransen och minska anginasymtomen. Mildronat används också intravenöst under vissa förhållanden, vanligtvis med en liknande total daglig dos (cirka 500-1000 mg/dag).
• Kronisk hjärtsvikt eller konvalescens efter hjärtinfarkt:
  I studier har man använt en dos på 500-1000 mg dagligen, administrerat oralt eller intravenöst, för att stödja hjärtfunktionen, förbättra träningskapaciteten och underlätta återhämtningen. Intravenös administrering ges vanligen under en kort inledande period (t.ex. 10-14 dagar), följt av oral dosering.
• Diabetisk neuropati och andra ämnesomsättningssjukdomar: Dagliga doser på cirka 1.000 mg användes i kombination med andra behandlingar för att förbättra nervfunktionen, minska den oxidativa stressen och förbättra den metaboliska kontrollen.
• Förbättra prestandan i rehabiliteringsprogram: För patienter som genomgår hjärtrehabilitering efter ingrepp som perkutan koronar intervention (PCI) har meldoniumdoser på 1 000 mg/dag kombinerats med strukturerade träningsprogram för att förlänga träningstiden, öka syreupptagningsförmågan och stödja den totala återhämtningen.
• Justering av dosen: Mildronat uppvisar viss dosberoende farmakokinetik. Vid högre doser kan den uppvisa ett icke-linjärt beteende och ackumuleras över tiden. Därför kan dosjusteringar vara nödvändiga beroende på svar och tolerabilitet, och doser över 1 000 mg/dag används mindre ofta i klinisk rutinpraxis eftersom de har visat minskande fördelar i vissa studier.

Den lämpliga dosen meldonium måste optimeras utifrån den enskilda patientens tillstånd, behandlingsmål och läkarens bedömning. Patienterna ska följa de rekommendationer och den vägledning som ges av vårdpersonalen.

Hur länge håller meldonium?

Den tid det tar för meldonium (mildronat) att visa märkbara effekter kan variera beroende på det tillstånd som behandlas och den enskilda patienten. I allmänhet är meldonium inte ett läkemedel som ger omedelbar lindring, utan det förbättrar gradvis den cellulära energibalansen och kardiovaskulär funktion över tid. Många kliniska studier och patientrapporter tyder på att fördelarna ofta blir uppenbara inom några veckor efter konsekvent användning.

Till exempel, vid hjärtrehabilitering kan patienter som får meldonium tillsammans med träningsbehandling börja uppleva förbättrad träningstolerans, minskad trötthet eller förbättrad hjärtfrekvensrespons efter ungefär två till fyra veckor. I fall av stabil angina eller kronisk hjärtsvikt kan märkbara förbättringar av träningskapaciteten och livskvaliteten också bli uppenbara inom en liknande tidsram. Det är viktigt att komma ihåg att individuella svar kan variera. Vissa patienter kan uppleva subtila fördelar snabbare, medan andra kan behöva lite längre tid innan de ser betydande förändringar.

Är det lagligt att köpa meldonium?

Lagligheten av meldoniumköp beror till stor del på landet och den avsedda användningen:

• Tillgänglighet per land: I många östeuropeiska länder (t.ex. Lettland, Litauen och Ryssland) är meldonium (känt under handelsnamnet Mildronate) godkänt som receptbelagt läkemedel för behandling av vissa hjärtsjukdomar. I dessa regioner kan det lagligen köpas på apotek med läkares recept.

Utanför dessa områden är meldonium inte godkänt av större tillsynsorgan som US Food and Drug Administration (FDA) eller European Medicines Agency (EMA). Som ett resultat är det inte lagligt tillgängligt för försäljning som receptbelagt eller receptfritt läkemedel i länder som USA, Kanada och större delen av Västeuropa.

• Användning inom sport: I friidrottstävlingar är meldonium förbjudet av World Anti-Doping Agency (WADA). Idrottare som köper och använder meldonium riskerar att bryta mot antidopningsreglerna och kan bli avstängda eller på annat sätt straffade.

Ansvarsfriskrivning

Denna artikel är skriven för att utbilda och öka medvetenheten om det ämne som diskuteras. Det är viktigt att notera att den substans som diskuteras är en substans och inte en specifik produkt. Informationen i texten är baserad på tillgängliga vetenskapliga studier och är inte avsedd som medicinsk rådgivning eller för att främja självmedicinering. Läsaren uppmanas att rådfråga kvalificerad sjukvårdspersonal för alla beslut som rör hälsa och behandling.

Referenser

1. Berlato, D.G. och Bairros, A.V.D., 2020. meldonium: Farmakologiska, toxikologiska och analytiska aspekter. Toxikologisk forskning och tillämpning, 4, s. 2397847320915143. https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2397847320915143
2. Mikhin VP, Cherniatina MA, Panchenko GV, Kharchenko AV, Tsukanova IuA. Kardiologi. 2014;54(11):11-19. doi:10.18565/cardio.2014.11.11-19 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25902653/
3. Dambrova, Maija; Skapare-Makarova, Elina; Konrade, Ilze; Pugovics, Osvalds; Grinberga, Solveiga; Tirzite, Dace; Petrovska, Ramona; Kalvins, Ivars; Liepins, Edgars . (2013). Meldonium minskar diethöjda plasmanivåer av trimetylamin N-oxid, en metabolit associerad med ateroskleros. The Journal of Clinical Pharmacology, 53(10), 1095-1098. doi:10.1002/jcph.135 https://pismin.com/10.1002/jcph.135.
4. Smirnova MD, Svirida ON, Vitsenia MV, et al. Kardiologi. 2014;54(7):53-59. doi:10.18565/cardio.2014.7.53-59 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177814/
5. Smirnova MD, Svirida ON, Ageev FT, Forfanova TV, Vitsenia MV, Mikhaĭlov GV. Kardiologi. 2014;54(10):51-56. doi:10.18565/cardio.2014.10.51-56 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25675721/
6. Statsenko ME, Turkina SV, Shilina NN. Ter Arkh. 2014;86(1):54-59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24754070/
7. Statsenko ME, Shilina NN, Turkina SV. Ter Arkh. 2014;86(4):30-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24864465/
8. Belikova J, Lizogub V, Kuzminets A, Lavrenchuk I. Normalisering av hjärtfrekvensvariabilitet med taurin och meldoniumkomplex hos patienter efter infarkt med typ 2-diabetes mellitus. J Med Life. 2019;12(3):290-295. doi:10.25122/jml-2019-0052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31666833/
9. Nechaeva GI, Zheltikova EN. Kardiologi. 2015;55(8):35-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26761970/
10. Zhu Y, Zhang G, Zhao J, et al. Efficacy and safety of mildronate in acute ischaemic stroke: a randomised, double-blind, actively controlled phase II multicentre study. Klinisk läkemedelsundersökning. 2013;33(10):755-760. doi:10.1007/s40261-013-0121-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949899/
11. Liepinsh E, Konrade I, Skapare E, et al. Behandling med mildronat förändrar γ-butyrobetain och l-karnitinkoncentrationer hos friska frivilliga. J Pharm Farmakol. 2011;63(9):1195-1201. doi:10.1111/j.2042-7158.2011.01325.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827492/
12. Statsenko ME, Belenkova SV, Sporova OE, Shilina NN. Klin Med (Moskva). 2007;85(7):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17882808/
13. Shabalin AV, Ragino IuI, Liubimtseva SA, Polonskaia IaV, Ivanova MV. Adv Gerontol. 2006;19:116-119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152732/
14. Nevzorov NM, Markevich YN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2013;113(9 Pt 2):33-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24107893/
15. Statsenko ME, Poletaeva LV, Turkina SV, Apukhtin AF, Dudchenko GP. Ter Arkh. 2008;80(10):27-30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19105409/
16. Tanashyan MM, Maksimova MY, Shabalina AA, Fedin PA, Medvedev RB, Bolotova TA. Khronicheskie formy narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i neiroprotektsiya: klinicheskaya effektivnost' primeneniya mel'doniya (Mildronat) [Kronisk cerebrovaskulär sjukdom och neuroprotektion: klinisk effekt av meldonium (Mildronat)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2020;120(10):14-21. doi:10.17116/jnevro202012010114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33244952/
17. Suslina ZA, Fedorova TN, Maksimova MIu, Kim EK. Antioksidantnoe deĭstvie mildronata i L-karnitina pri lechenii bol'nykh s sosudistymi zabolevaniiami golovnogo mozga [Antioxidantaktivitet av mildronata och L-karnitin vid behandling av patienter med cerebrovaskulära sjukdomar]. Eksp Klin Farmakol. 2003;66(3):32-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12924230/
18. Ol'binskaia LI, Golokolenova GM. Primenenie mindronata pri serdechnoĭ nedostatochnosti u bol'nykh ishemicheskoĭ bolezn'iu serdtsa [Användning av mindronat vid hjärtsvikt hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom]. Klin Med (Moskva). 1990;68(1):39-42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2186205/
19. Teplyakov AT, Sankevitch TV, Stepatcheva TA, Mamchur SE. Miokardial'naia tsitoprotektsiia ingibitorom beta-okisleniia zhirnykh kislot mildronatom v vide monoterapii i v sochetanii s beta-adrenoblokatorom atenololom u bol'nykh s postinfarktnoĭ disfunktsieĭ levogo zheludochka [Användning av fettsyra beta-som monoterapi eller i kombination med atenolol hos patienter med vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt]. Kardiologi. 2003;43(12):15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14671546/
20. Savchuk VI, Novikova EB, Zhemerikina EV, Lobzeva VI, Seregin EO. Eksperimental'noe i klinicheskoe issledovanie koronarnogo krovoobrashcheniia pri primenenii mildronata [Experimentella och kliniska studier av koronarcirkulationen efter administrering av mildronat]. Kardiologi. 1991;31(1):17-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2046238/
21. Svanidze TD, Gorgoshidze ML, Tsintsadze IN, Glonti TG. Georgian Med News. 2006;(131):49-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16575132/
22. Dudko VA, Koshel'skaia OA, Sokolov AA. Primenenie mildronata u bol'nykh stenokardieĭ [Användning av mildronat hos patienter med stenokardi]. Vrach Delo. 1989;(10):64-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2694612/
23. Chumburidze V, Kikalishvili T, Sulashvili T. Georgian Med News. 2005;(122):25-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15988077/
24. Liamina NP, Kotel'nikova EV, Karpova ÉS, Biziaeva EA, Senchikhin VN, Lipchanskaia TP. Kardiologi. 2014;54(7):60-65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177815/
25. Gureev AP, Sadovnikova IS, Shaforostova EA, Starkov AA, Popov VN. Mildronat skyddar hjärtats mtDNA från oxidativ stresstoxicitet som induceras av utmattande träning. Arch Biochem Biophys. 2021;705:108892. doi:10.1016/j.abb.2021.108892 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33930377/
26. Dzerve V; MILSS I studiegrupp. Dosberoende förbättring av arbetstolerans hos patienter med stabil angina som behandlas med mildronat: den kliniska prövningen "MILSS I". Medicin (Kaunas). 2011;47(10):544-551. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/
27. Grigoryan SV, Hazarapetyan LG, Stepanyan AA. Kardiologi. 2019;59(7):26-30. publicerad 2019 Jul 19. doi:10.18087/cardio.2019.7.n552 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31322086/
28. Nechaeva GI, Drokina OV, Dubileĭ GS, Print IV. Kardiologi. 2014;54(4):46-50. doi:10.18565/cardio.2014.4.46-50 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25177785/
29. Kalvinsh I, Visokinskas A, Bagdonas G, Knasene Iu, Lesaukaite V, Matsiyauskene Iu. Ter Arkh. 2006;78(9):75-77. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17076229/
30. Lyamina NP, Razborov IB, Karpov ES. Kardiologi. 2016;56(8):13-18. doi:10.18565/cardio.2016.8.13-18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28290875/
31. Baulin SI, Rogacheva SM, Afanaseva SV, Zabanova EV, Karagaycheva YV. Farmaceutisk sammansättning för förbättring av fysisk arbetskapacitet. Bull Exp Biol Med. 2015;160(1):45-48. doi:10.1007/s10517-015-3094-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601841/
32. Wang D, Liu F, Yang W, et al. Meldonium förbättrar hypoxi-inducerad lungskada och oxidativ stress genom att reglera blodplätt-typ fosfofruktokinas-medierad glykolys. Front Pharmacol. 2022;13:863451. publicerad 2022 Apr 5. doi:10.3389/fphar.2022.863451 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450040/
33. Yang W, Lei X, Liu F, et al. Meldonium, som ett potentiellt neuroprotektivt medel, främjar neuronal överlevnad genom att skydda mitokondrier i cerebral ischemi-reperfusionsskada. J Transl Med. 2024;22(1):771. publicerad 2024 Aug 15. doi: 10.1186/s12967-024-05222-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39148053/
34. Di Cristo F, Finicelli M, Digilio FA, et al. Meldonium förbättrar mitokondriell dysfunktion i Huntingtons sjukdom genom att återställa peroxisomproliferatoraktiverad receptor γ-koaktivator 1α-uttryck. J Cellfysiol. 2019; 234 (6): 9233-9246. doi: 10.1002 / jcp.27602 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30362565/
35. Liu F, He H, Yang W, et al. En ny energioptimerare, meldonium, återställer snabbt hypobarisk hypoxi-inducerad akut hjärnskada genom att rikta in sig på fosfoglyceratkinas 1. Cell Commun Signal. 2024;22(1):383. publicerad 2024 Jul 29. doi:10.1186/s12964-024-01757-w https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39075489/
36. Beitnere U, van Groen T, Kumar A, Jansone B, Klusa V, Kadish I. Mildronat förbättrar den kognitiva funktionen och minskar amyloid-β-patologin hos transgena möss med Alzheimers sjukdom. J Neurosci Res. 2014;92(3):338-346. doi:10.1002/jnr.23315 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24273007/
37. Svalbe B, Zvejniece L, Vavers E, et al. Mildronatbehandling förbättrar funktionell återhämtning efter ocklusion av mellersta hjärnartären hos råttor. Behav Brain Res. 2011;222(1):26-32. doi:10.1016/j.bbr.2011.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21420440/
38. Shaforostova EA, Gureev AP, Volodina DE, Popov VN. Neuroprotektiva effekter av mildronat och L-karnitin på kognitiva parametrar för åldrande möss och möss med LPS-inducerad inflammation. Metab hjärndysfunktion. 2022;37(7):2497-2510. doi:10.1007/s11011-022-01047-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35881298/
39. Klusa V, Muceniece R, Isajevs S, et al. Mildronat förbättrar inlärning / minne och förändrar hippocampal proteinuttryck hos utbildade råttor. Farmakolisk biokemisk beteende. 2013;106:68-76. doi:10.1016/j.pbb.2013.03.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23537732/
40. Beitnere U, Dzirkale Z, Isajevs S, Rumaks J, Svirskis S, Klusa V. Karnitinkongener mildronat skyddar mot stress- och haloperidolinducerad försämring av minne och hjärnproteinuttryck hos råttor. Eur J Pharmacol. 2014;745:76-83. doi:10.1016/j.ejphar.2014.10.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446926/
41. Bruveris Z, Antane V, Misane I, et al. Effects of meldonium on sexual performance, sperm motility, testicular morphology and blood biochemical markers in boars. Anim Reprod Sci. 2013;136(4):303-309. doi:10.1016/j.anireprosci.2012.11.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238051/
42. Zhang J, Cai LJ, Yang J, Zhang QZ, Peng WX. Icke-linjära farmakokinetiska egenskaper hos mildronatkapslar: en randomiserad, öppen, enkel- och flerdosstudie på friska frivilliga. Fundam Clin Pharmacol. 2013;27(1):120-128. doi:10.1111/j.1472-8206.2011.00962.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21679246/
43. Zhao Z, Chen J, Peng W, et al. Farmakokinetisk studie av enstaka och flera doser, säkerhet och tolerans av Mildronate Injection hos friska kinesiska försökspersoner Farmakokinetisk studie av Mildronate Injection. Läkemedelsres (Stuttg). 2016;66(5):251-256. doi:10.1055/s-0035-1569297 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697890/