Metylenblått - Utbildningsmaterial

Metylenblått (MB) är en kemisk förening (3,7-bis(dimetylamino)-fenotiazin-5-iumklorid) med ett brett spektrum av medicinska tillämpningar [1]. Den framställdes först av Heinrich Caro som ett textilfärgämne, men forskarna upptäckte snart att den kunde vara användbar inom medicinen.

Tidiga studier visade att MB kunde användas som ett medicinskt färgämne för att belysa celler under mikroskop, och senare upptäckte forskare som Ehrlich och Guttman att det var effektivt för att behandla malaria. Denna upptäckt gjorde MB till ett viktigt läkemedel i många militära kampanjer, trots att det hade den märkliga biverkningen att det färgade urinen blå. Även om denna biverkning inte var populär bland soldaterna, hade den en överraskande användning inom psykiatrin. Läkare tillsatte MB till läkemedel för att kontrollera att patienterna tog sina recept, eftersom den blå färgen på urinen bekräftade att de följde ordinationen [2, 3].

Så småningom upptäckte forskarna att MB i sig hade en lugnande effekt, vilket ledde till att det användes inom psykiatrisk behandling och bidrog till utvecklingen av tidiga antipsykotiska läkemedel.

MB är för närvarande godkänt av Food and Drug Administration för behandling av methemoglobinemi, en blodsjukdom som innebär försämrad syretillförsel, och används också för behandling av ifosfamidinducerad encefalopati, en biverkning av vissa cancerbehandlingar.

Andra användningsområden för MB är behandling av urinvägsinfektioner hos äldre patienter, malaria hos barn och fall av vasoplegisk chock där adrenalinbaserad behandling har misslyckats. Utöver de terapeutiska användningsområdena används MB ofta som spårämne vid kirurgi för att visualisera vävnader [1-3].

Under de senaste åren har metylenblått studerats ingående för sin potential inom neurologisk behandling och visat sig vara fördelaktigt vid behandling av psykoser och för att förbättra minnet och den kognitiva funktionen vid tillstånd som Alzheimers sjukdom.

Metylenblått för hjärnans hälsa (studier på människor och djur)

Nya studier har visat att metylenblått (MB) kan hjälpa vid hjärnrelaterade tillstånd genom att skydda nervceller, öka antioxidantaktiviteten och förbättra mitokondriefunktionen. MB, som ursprungligen användes i andra medicinska terapier, förbättrar minnet, skyddar hjärnceller och minskar inflammation i sjukdomar som Alzheimers, hjärnskada och stroke. Det stöder hjärnans energi och bekämpar oxidativ stress, vilket gör det till ett användbart alternativ för hjärnans hälsa och skydd.

MB når hjärnan på ett effektivt sätt, särskilt efter intravenös (IV) administrering, som ger högre koncentrationer än orala doser. MB ansamlas i olika vävnader, inklusive hjärnan, där nivåerna kan vara upp till tio gånger högre än i blodet inom bara en timme efter injektionen. I kroppen sprider det sig snabbt till lungor, lever, njurar och hjärta. Forskarna har också utvecklat en modifierad form av MB som tränger in ännu bättre i hjärnan och som för närvarande testas i kliniska prövningar.

Studier på både människor och djur har visat att metylenblått främjar hjärnans hälsa på flera olika sätt. Det handlar bland annat om att öka mitokondriefunktionen, förbättra syreomsättningen och skydda mot åldersrelaterad kognitiv försämring. I en klinisk prövning genomförde Rodriguez et al (2016) en randomiserad, dubbelblind klinisk prövning för att bedöma effekterna av MB på uppmärksamhet och minne hos friska individer. Efter låga doser av MB visade funktionell MR-undersökning på ökad aktivitet i hjärnområden som är förknippade med uppmärksamhet och minnesbearbetning, t.ex. insulära cortex och prefrontala cortex. Intressant nog visade deltagarna också 7%-förbättringar i minneshämtningsnoggrannhet [4]. Dessa resultat bekräftar potentialen hos MB att förbättra hjärnans funktion och minne hos friska populationer.

Dessutom fann Rodriguez et al (2017) i en annan studie att MB minskade blodflödet i vissa uppgiftsrelaterade hjärnområden. Ännu viktigare är att MB förbättrade anslutningar i regioner relaterade till perception och minne under vila [5]. Detta tyder på att MB kan modulera hjärnnätverk, vilket potentiellt kan förbättra den kognitiva funktionen. Därutöver Telch et al (2014) genomförde en en klinisk prövning på människor för att undersöka effekterna av MB på utrotning av rädsla och minne. Vuxna med klaustrofobi tilldelades slumpmässigt att få 260 mg MB eller placebo omedelbart efter exponeringsterapisessioner [6]. En månad senare visade deltagare som ursprungligen hade låga nivåer av rädsla signifikant mindre rädsla om de fick MB jämfört med placebo. MB förbättrade också det tillfälliga kontextuella minnet, vilket tyder på bättre minnesretention. De som hade högre nivåer av rädsla efter träningen upplevde dock mindre nytta eller till och med försämring, vilket tyder på att MB kan vara mest effektivt när det administreras efter framgångsrik exponeringsterapi.

Alda et al (2017) genomförde dessutom en sex månader lång dubbelblind crossover-studie för att undersöka metylenblått (MB) som en tilläggsbehandling för kvarstående symtom vid bipolär sjukdom [7]. Trettiosju deltagare som behandlades med lamotrigin fick antingen en låg dos (15 mg) eller en aktiv dos (195 mg) av MB. Studien visade att den aktiva dosen (195 mg) av MB signifikant minskade depressiva symtom på både Montgomery-Åsberg- och Hamiltonskalorna (P = 0,02 och P = 0,05). Ångestsymtomen förbättrades också signifikant (P = 0,02), medan manisymptomen förblev stabila hela tiden. Även om MB inte hade någon signifikant effekt på kognitiva symtom tolererades det väl med milda biverkningar. Dessa resultat tyder på att MB har potential att lindra depression och ångest vid bipolär sjukdom när det används tillsammans med standardbehandling.

Domínguez-Rojas et al (2022) rapporterade användningen av MB som en livräddande behandling hos en pediatrisk patient med svårbehandlad septisk chock på grund av meningit orsakad av listeria [8]. MB förbättrade snabbt hemodynamiken, vilket möjliggjorde ett effektivt utsättande av vasopressorn och normalisering av laktatnivåerna. Trots att patienten hade neurologiska följder i samband med meningit rapporterades inga negativa effekter av MB. Detta fall belyser potentialen för MB vid behandling av svår vasoplegi när andra behandlingar misslyckas, även om ytterligare forskning behövs.

I en annan fallstudie undersökte Gharaibeh et al (2019) en behandling för att förhindra ifosfamidinducerad encefalopati (IIE) hos en cancerpatient [9]. Behandlingsregimen kombinerade metylenblått (50 mg var 6:e timme), tiamin och vätskeintag före kemoterapi. MB minskade effektivt de neurologiska komplikationerna, vilket gjorde att patienten kunde fullfölja kemoterapin utan signifikant encefalopati. Detta fall visar på den potentiella roll som MB kan ha för att förebygga IIE och underlätta pågående cancerbehandling.

I en studie från 2016 av Gureev et al. fann forskarna att behandling av möss med metylenblått under 60 dagar minskade den åldersrelaterade minskningen av fysisk aktivitet, utforskande och ångestbeteende [10]. Behandlingen ökade också reaktiva syreföreningar (ROS) i hjärnans mitokondrier, vilket aktiverade Nrf2/ARE-signalvägen. Denna aktivering förbättrade den mitokondriella biogenesen och funktionen och återställde viktiga mitokondriella gener som NRF1, MTCOX1, TFAM och SOD2, vilket ökade den totala mitokondriella motståndskraften. Dessa resultat belyser metylenblås potential som skyddande medel mot åldersrelaterad hjärnförlust. I en annan djurstudie Riha et al (2005) utvärderade effekterna av olika doser av MB på minne och syreförbrukning i hjärnan hos råttor [11]. En dos på 4 mg/kg var optimal och förbättrade igenkänning av objekt och tillvänjning utan beteendemässiga biverkningar, medan högre doser gav ospecifika effekter. MB ökade också syreförbrukningen i hjärnan på ett dosberoende sätt, vilket korrelerade med ökad minnesretention. Resultaten bekräftar att MB förbättrar minnet genom att påverka syremetabolismen i hjärnan.

Callaway et al (2004) studerade dessutom effekterna av metylenblått på mitokondrieaktivitet och minne hos råttor [12]. En låg dos på 1 mg/kg ökade signifikant cytokrom c-oxidasaktiviteten 24 timmar efter injektionen och förbättrade det spatiala minnet. MB-behandlade råttor visade 66% korrekta svar i labyrinten jämfört med 31% i kontrollgruppen. Dessa resultat indikerar MB:s förmåga att förbättra den kognitiva funktionen genom att öka mitokondriernas effektivitet.

Lin et al (2012) undersökte dessutom effekterna av MB på mitokondriell funktion och hjärnmetabolism in vitro och i djurmodeller [13]. Resultaten visade att MB ökar mitokondriernas syreförbrukning, glukosupptaget och det cerebrala blodflödet (CBF), särskilt i hippocampus och motorcortex. Under syrefattiga förhållanden visade sig MB öka syreextraktionen (OEF) med 49% och minska oxidativ skada i samband med ischemisk stroke. Dessa resultat stöder MB som en cerebral metabolisk förstärkare med potentiella tillämpningar inom neurodegenerativa sjukdomar och återhämtning efter stroke. I en annan studie, Tucker et al (2018) granskade metylenblås roll för att stödja mitokondriell funktion och nervskydd. MB fungerar som en "redoxcyklist" i mitokondrierna och hjälper cellerna att producera energi mer effektivt, även när vissa mitokondriella vägar är nedsatta. Det minskar den oxidativa stressen och förstärker antioxidantförsvaret [14]. Kliniskt har MB använts för att behandla methemoglobinemi genom att återställa normal hemoglobinfunktion, vilket man sett i fall som familjen Blue Fugates.

I en annan studie visade Wrubel et al (2007) att MB har potential att förbättra inlärning och minne genom sina metaboliska fördelar [15]. Vid en dos på 1 mg/kg lärde sig råttor som behandlades med MB att skilja mellan betade och obetade hål inom tre dagar, i motsats till saltbehandlade kontroller. Studien kopplade också MB:s kognitiva effekter till ökad aktivitet av cytokrom c-oxidas, ett viktigt mitokondriellt enzym, som var 70% högre hos MB-behandlade råttor. Dessa resultat tyder på att MB förbättrar minnesretentionen genom att öka hjärnans energimetabolism, vilket gör det till ett lovande ingripande för inlärningsutmaningar

Dessutom utvärderade Haouzi et al (2020) MB som en behandling för vätesulfidförgiftning (H2S), som orsakar allvarliga hjärn- och hjärtskador [16]. Redoxegenskaperna hos MB hjälper till att återställa mitokondriell energiproduktion och motverkar effekterna av H2S, som blockerar normala cellulära processer. I djurstudier minskade MB de neurologiska skadorna, förbättrade motoriken och minskade dödligheten. MB:s förmåga att återställa syreanvändningen och minska reaktiva syreföreningar (ROS) gör att det kan vara ett potentiellt universellt motgift mot mitokondriella toxiner som H2S och cyanid. Zhang et al (2006) undersökte dessutom de neuroskyddande effekterna av MB i en rotenoninducerad optikusneuropatimodell, som simulerar den mitokondriella dysfunktion som observeras i sjukdomar som Lebers optikusneuropati [17]. Rotenon orsakade betydande cellförlust i näthinnan, men samtidig behandling med MB i olika doser förhindrade denna degeneration på ett dosberoende sätt. MB visade sig motverka oxidativ stress och återställa syreförbrukningen som störts av rotenon. Dessa resultat tyder på att MB har potential att användas som ett terapeutiskt medel vid optikusneuropati och andra neurodegenerativa tillstånd som är förknippade med mitokondriell dysfunktion.

I en studie undersökte Singh et al (2023) effekterna av metylenblått (MB) på hjärnans metabolism hos människor och råttor, med hjälp av bilddiagnostik för att mäta blodflöde och metaboliska förändringar [18]. MB administrerades intravenöst i doser på 0,5 och 1 mg/kg hos människor och 2 och 4 mg/kg hos råttor. Överraskande nog minskade MB det globala cerebrala blodflödet och syremetabolismen hos människor, liksom glukosmetabolismen hos råttor, med dosberoende effekter. Dessa fynd belyser en potentiell hormetisk effekt där MB, vid högre doser, kan hämma snarare än stimulera metabolismen. Studien tyder på att de metaboliska effekterna av MB kan vara mer uttalade vid nedsatt ämnesomsättning i hjärnan än hos friska försökspersoner.

Rojas et al (2009) undersökte dessutom effekten av MB på neurotoxininducerad skada hos råttor [19]. När MB administrerades tillsammans med rotenon (Rot), ett neurotoxin som orsakar "metaboliska stroke" i striatum, minskade MB signifikant lesionsstorleken och den oxidativa stressen. MB bevarade också cytokromoxidasaktiviteten i motorrelaterade hjärnområden och upprätthöll konnektiviteten i basala ganglia-thalamokortikala kretsar. Beteendemässigt förbättrade MB den motoriska asymmetri som orsakats av Rot. Dessa resultat bekräftar MB:s neuroprotektiva roll genom att minska oxidativ stress, bevara energimetabolismen och skydda neurala nätverk.

Dessutom fann Gonzalez-Lima och Bruchey (2004) en betydande roll för MB för att förbättra minnet av utrotning av rädsla hos råttor [20]. MB (4 mg/kg, intraperitonealt) administrerades dagligen i fem dagar efter utrotningsträning, vilket resulterade i signifikant lägre frysningsreaktioner på konditionerade ljud jämfört med kontrollgruppen. MB ökade också hjärnans metaboliska aktivitet i viktiga prefrontala områden, såsom infralimbiska cortex, vilket korrelerade med bättre minnesretention. Detta tyder på att MB förbättrar utrotningsminnet genom att öka hjärnans energimetabolism och cytokromoxidasaktivitet.

Bhurtel et al (2018) undersökte dessutom effekterna av MB i modeller av Parkinsons sjukdom (PD) med hjälp av MPTP- och MPP+-neurotoxiner [21]. Förbehandling med MB minskade signifikant dopaminerg neuronal förlust, glialaktivering och dopaminbrist. Det ökade också nivåerna av BDNF (brain-derived neurotrophic factor) och aktiverade Erk-signalvägen, som båda är viktiga för neuronal överlevnad och dopaminproduktion. Blockering av dessa signalvägar upphävde de skyddande effekterna av MB, vilket understryker deras betydelse för det nervskydd som MB förmedlar.

Abdel-Salam et al (2014) utvärderade dessutom den neuroprotektiva effekten av metylenblått (MB) mot rotenoninducerad skada hos råttor [22], en modell för Parkinsons sjukdom. Rotenon (1,5 mg/kg, tre gånger i veckan) orsakade betydande oxidativ stress, inflammation, apoptos och förlust av dopaminerga nervceller. Samtidig administrering av MB (5, 10 eller 20 mg/kg dagligen) minskade markörer för oxidativ stress såsom malondialdehyd (MDA) och kväveoxid (NO), återställde antioxidantnivåer såsom glutation och ökade antalet skyddande enzymer (AChE och PON1). MB minskade också markörer för inflammation (TNF-α) och apoptos (caspase-3), samtidigt som dopaminerga nervceller bevarades. Dessa resultat tyder på att MB skyddar mot oxidativ skada, inflammation och neuronal förlust i modeller av Parkinsons sjukdom.

I en annan studie av Abdel-Salam et al (2016) behandlades råttor som exponerats för malathion, ett bekämpningsmedel som orsakar betydande oxidativ stress och hjärnskador, med MB (5 eller 10 mg/kg) [23]. Malathion ökade lipidperoxidationen (MDA med 32,8%), kväveoxidnivåerna (med 51,4%) och neuronal degeneration. Samtidig administrering av MB visade sig signifikant minska den oxidativa stressen, återställa antioxidantnivåerna (GSH ökade med upp till 67,7%) och förbättra enzymaktiviteten (PON1 med 30,9%). Histopatologi visade att MB minimerade neuronala skador och gliacellsaktivering. Dessa resultat indikerar potentialen för MB att motverka neurotoxicitet orsakad av exponering för bekämpningsmedel

År 2016. Abdel-Salam et al. undersökte också effekterna av MB på oxidativ stress och hjärnskador orsakade av toluen, ett neurotoxiskt lösningsmedel [24]. Exponering för toluen ökade markörerna för oxidativ skada, minskade nivåerna av glutation (GSH) och inducerade inflammation (förhöjd NF-KB). MB-behandling minskade markörerna för oxidativ stress (MDA, nitriter), minskade inflammationen och återställde nivåerna av neurotrofisk faktor (BDNF). Det hämmade också apoptotiska vägar genom att minska caspase-3-aktiviteten och förbättrade gliacellsfunktionen (normaliserade GFAP-nivåer). Dessa resultat tyder på att MB skyddar mot kemiskt inducerad neurotoxicitet genom att minska oxidativ stress, inflammation och celldöd.

I en annan djurstudie visade Wu et al (2024) att metylenblått (MB) var effektivt för att förbättra kognitiv och neuronal försämring orsakad av upprepad neonatal exponering för isofluran (ISO) hos råttor [25]. MB administrerades i en dos av 1 mg/kg intraperitonealt tre gånger före varje exponering för ISO och förbättrade inlärning och minne i beteendetester som Barnes labyrint. Det minskade också neuronal skada, apoptos, mitokondriell fragmentering och neuroinflammation, samtidigt som blod-hjärnbarriärens integritet upprätthölls. Dessa resultat stöder MB som en lovande intervention för att skydda hjärnor under utveckling från anestesiinducerad skada. Vidare undersökte Goma et al (2021) MB:s skyddande roll mot kopparoxidnanopartiklar (CuO-NP)-inducerad neurotoxicitet hos råttor [26]. MB (1 mg/kg) bevarade neurobeteendefunktionen, minskade oxidativ skada och förhindrade mitokondriell dysfunktion och neuronal apoptos. Det motverkade signifikant de toxiska effekterna av CuO-NPs, inklusive förhöjda markörer för oxidativ stress och hjärnskada. Dessa resultat tyder på att MB har en antioxidativ och mitokondriell skyddspotential mot neurotoxiner i miljön.

Metylenblått mot humörstörningar

Forskning tyder på att metylenblått (MB) kan hjälpa till att behandla humörstörningar som depression och ångest. Narsapur och Naylor (1983) var bland de första som studerade MB hos patienter med manodepressiv psykos som inte svarade på standardbehandling [27]. De fann att 14 av 22 patienter förbättrades efter att ha tagit oral MB (100 mg två eller tre gånger om dagen), och två patienter visade kortsiktiga fördelar med intravenös MB. Senare genomförde Naylor et al (1986) en tvåårig studie där man jämförde en låg dos MB (15 mg/dag) med en högre dos (300 mg/dag) [27]. Den högre dosen minskade depressiva symtom signifikant, men även den låga dosen minskade sjukhusinläggningarna, vilket tyder på en nytta även vid lägre doser.

En annan studie av Naylor et al (1987) bekräftade att MB i en dos av 15 mg/dag hjälpte till att lindra svår depression hos 35 patienter [27]. Djurstudier stöder ytterligare de antidepressiva och ångestdämpande effekterna av MB. Eroglu och Caglayan (1997) fann att MB förbättrade symtomen hos råttor vid doser på 7,5-30 mg/kg, men högre doser (60 mg/kg) var mindre effektiva och visade en U-formad svarskurva [27].

På samma sätt fann Kurt et al (2004) att MB vände sildenafilinducerad ångest hos råttor. Guimarães et al (1994) och de-Oliveira och Guimarães (1999) visade att injektion av MB i specifika hjärnområden minskade ångest på ett dosberoende sätt [27]. Forskning om MB-analoger är också lovande. Harvey et al (2010) visade att metylengrönt, en liknande förening, har antidepressiva liknande effekter som MB hos djur [27]. Delport et al (2014) fann att azure B (en metabolit av MB) och etyltioninklorid (ETC) minskade depressionsliknande beteende hos råttor utan signifikant MAO-A-hämning, vilket tyder på färre biverkningar [27]. Dessa studier visade också att MB verkar verka genom flera mekanismer, inklusive MAO-A-hämning, mitokondriell förstärkning och modulering av NO-vägen.

Metylenblått stödjer mitokondriell funktion vid sjukdomar i hjärnan/neurologiska sjukdomar

Mitokondriell dysfunktion är en nyckelfaktor i många hjärnsjukdomar och leder till inflammation, oxidativ stress och brist på cellulär energi [28]. Metylenblått (MB), ett FDA-godkänt läkemedel som traditionellt används vid tillstånd som methemoglobinemi och cyanidförgiftning, har nyligen visat sig ha potential att lösa dessa mitokondriella problem vid neurologiska tillstånd.

MB fungerar som ett hjälpmedel för de mitokondriella energiproducerande delarna av cellerna. Dess verkan är att överföra elektroner i mitokondriens elektrontransportkedja, särskilt vid blockeringar i komplex I och komplex III [28]. Denna åtgärd bidrar till att återställa det normala elektronflödet, vilket gör att mitokondrierna kan producera energi mer effektivt. På så sätt minskar MB produktionen av skadliga molekyler som kallas reaktiva syreföreningar (ROS), vilka ofta är ansvariga för cellskador och inflammation.

Vid sjukdomar som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, stroke och traumatisk hjärnskada (TBI) är mitokondriell dysfunktion och energibrist vanligt förekommande.

Här är hur MB kan hjälpa till under sådana förhållanden:

• Alzheimers sjukdom (AD): MB har visat sig minska nivåerna av beta-amyloidproteiner, som är förknippade med Alzheimers sjukdom [28]. Detta förhindrar att dessa proteiner stör mitokondriella enzymer och bidrar till att bevara mitokondriernas funktion. MB hämmar också klumpbildningen av tau-proteiner, ett annat kännetecken för AD, och har observerats förbättra minnet och den kognitiva funktionen i både djurstudier och kliniska prövningar på människor.
• Traumatisk hjärnskada (TBI): Efter TBI kan MB minska svullnaden i hjärnan, skydda blod-hjärnbarriären och minska celldöden i hjärnan [28]. Studier har visat att låga doser av MB som administreras strax efter skada kan förbättra neuronal överlevnad avsevärt och främja regenerering genom att förbättra mitokondriell funktion och energiproduktion.
• Stroke: I modeller av ischemisk stroke förbättrar MB aktiviteten hos viktiga mitokondriella komplex, ökar glukosupptaget och förbättrar syreförbrukningen [28]. Dessa effekter bidrar till att återställa energibalansen i hjärncellerna och minska området med strokeskador.
• Parkinsons sjukdom: MB har visat sig ha en skyddande effekt på dopaminproducerande nervceller som drabbats av Parkinsons sjukdom [28]. Genom att minska oxidativ stress och främja mitokondriell hälsa bidrar MB till att bevara neuronal funktion i modeller där mitokondriella toxiner förekommer.

MB:s potential att öka mitokondrieeffektiviteten, minska oxidativ stress och förbättra den cellulära energiproduktionen gör det till ett lovande alternativ för behandling av olika hjärnsjukdomar som är förknippade med mitokondriella problem. Dess förmåga att passera blod-hjärnbarriären och rikta in sig på neuronala mitokondrier ökar dess terapeutiska potential.

Metylenblått vid Alzheimers sjukdom (studier på människa och djur)

Metylenblått motverkar aktivt tau-aggregering, skyddar mitokondrierna och förbättrar den kognitiva funktionen, vilket gör det till en potentiell kandidat för behandling av Alzheimers sjukdom.

Prekliniska och kliniska studier visar på dess förmåga att bromsa sjukdomsprogressionen, särskilt när den kombineras med avancerade leveransmetoder eller optimerad dosering. I en studie av Liu et al (2024) utvecklades ett optimerat tillvägagångssätt där metylenblått (MB) användes i kombination med svart fosfor (BP) för att bekämpa Alzheimers sjukdom (AD) [29]. MB, en hämmare av tau-aggregering, tillfördes intranasalt med hjälp av en BP-baserad hydrogelformulering. Denna metod kringgick blod-hjärnbarriären (BBB), vilket säkerställde en långvarig frisättning och direkt leverans till hjärnan. I musmodeller hämmade denna strategi tau-aggregeringen, återställde mitokondriefunktionen, minskade inflammationen i nervsystemet och förbättrade kognitionen. Dessa resultat tyder på att MB har potential i kampen mot Alzheimers sjukdom, särskilt när det kombineras med avancerade system för läkemedelstillförsel.

Vidare utvärderade Zakaria et al (2016) MB:s förmåga att skydda mitokondrier från beta-amyloid (Aβ)-toxicitet, en nyckelfaktor i AD-progressionen [30]. Specifikt minskade MB Aβ-nivåerna och dess bindning till amyloidbindande alkoholdehydrogenas (ABAD), vilket bevarade mitokondriell funktion. Dessutom förbättrade MB cellöverlevnaden, minskade oxidativ stress och återställde nivåerna av östradiol, ett hormon som är viktigt för hjärnans hälsa. Dessa effekter understryker MB:s roll när det gäller att skydda nervcellerna och bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

Under en klinisk prövning undersökte Wilcock et al (2018) leuco-methylthionine (LMTM), en form av MB, som en fristående behandling för mild AD i en fas III-studie [31]. Patienter som fick LMTM (100 mg eller 4 mg två gånger dagligen) uppvisade signifikanta förbättringar av kognitiva och funktionella resultat, minskad hjärnatrofi och ökat glukosupptag. Intressant nog var låga doser (4 mg) lika effektiva som högre doser, vilket gör LMTM till ett lovande och säkrare behandlingsalternativ för AD.

Dessutom genomförde Wischik et al (2015) en studie på 321 patienter med mild till måttlig AD för att bedöma den optimala dosen av metyltionin (MT, den aktiva ingrediensen i MB) [32]. De identifierade en optimal daglig dos på 138 mg MB, eftersom denna dos signifikant förbättrade den kognitiva prestationen och det cerebrala blodflödet och bibehöll fördelarna under 50 veckor. Däremot var högre doser (228 mg/dag) mindre effektiva på grund av absorptionsproblem, vilket belyser vikten av dosoptimering i MB-baserade behandlingar. MT har visat sig hämma aggregeringen av tau-protein och minska tau-patologin i prekliniska modeller. Genom att rikta in sig på detta kännetecken för AD, bromsar MT inte bara den kognitiva försämringen utan skyddar också mot neurodegeneration. Kliniska studier stöder MT:s roll som hämmare av tau-aggregering, vilket understryker dess potential att modifiera utvecklingen av AD.

Dessutom skiftar MB mellan sin reducerade form, leukometyltionein (LMT), och sin oxiderade form, som stabiliseras som metyltioneinklorid (MTC). I kliniska prövningar, särskilt fas 2-studien, visade sig MTC vara effektivt vid en dos på 138 mg/dag. Det förbättrade den kognitiva funktionen och resultaten av hjärnavbildning hos patienter med mild till måttlig AD. Den högre dosen på 228 mg/dag visade dock inte samma effekt, vilket tillskrevs problem med upplösning och absorption av läkemedlet. För att förbättra leveransen av läkemedlet utvecklade forskarna en ny formulering, LMTX, som ger en stabil leverans av LMT och har visat mer konsekventa resultat i både prekliniska och kliniska studier. Detta noterades i en studie av Baddeley et al (2015), som noterade den viktiga rollen av snabb frisättning av MT i magen för dess effekt [33].

Ytterligare forskning har bekräftat MB:s potential att behandla inte bara psykiatriska tillstånd, utan även mer omfattande neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. MB kan förbättra hjärnans hälsa genom att stärka blod-hjärnbarriären, minska inflammation och stödja mitokondriell funktion. Kliniska prövningar, såsom en som noterades av Alda (2019), har visat blandade resultat; specifika doser, såsom 138 mg, som visade sig vara fördelaktiga i en studie, fortsatte dock att visa positiva effekter på kognitiv funktion upp till 50 veckor senare [34].

I en översikt av Atamna och Kumar (2010) bedömdes dessutom MB:s potentiella verkningsmekanismer vid Alzheimers sjukdom [35]. Till exempel dess förmåga att förbättra mitokondriell hälsa och skydda mot amyloid-β-toxicitet - centrala frågor vid AD. MB underlättar mitokondriell funktion och minskar oxidativ stress. Dessutom kan en kombination av MB och osmolyter som karnosin ge en dubbel strategi för att bekämpa AD genom att stabilisera proteiner och förhindra skadlig amyloid-β-aggregering.

Ett annat viktigt resultat är att Medina et al (2011) genomförde en studie på 3xTg-AD-möss [36]. De fann att MB inte bara minskade amyloid-β-nivåerna, utan också förbättrade minnet och inlärningsförmågan. Detta tillskrevs MB:s förmåga att stimulera proteasomaktiviteten, vilket bidrar till att avlägsna skadliga proteiner och erbjuder en potentiell terapeutisk väg för behandling av AD.

Auchter et al (2014) bedömde också potentialen hos MB för att förbättra kognitiv funktion som försämrats av minskat blodflöde till hjärnan, en riskfaktor för AD [37]. I deras studie administrerades en låg daglig dos på 4 mg/kg MB till råttor som utsatts för ocklusion av halspulsådern för att simulera minskat cerebralt blodflöde. Behandlingen förbättrade signifikant minne och inlärning hos dessa råttor. Dessa resultat visar att MB har potential att förbättra hjärnans energianvändning och stödja den kognitiva funktionen under svåra förhållanden. Dessutom genomförde Paban et al (2014) en studie på en transgen musmodell av AD [38]. De undersökte om MB kunde förebygga eller behandla kognitiv försämring genom att påverka beta-amyloiddepositionen. Resultaten visade att MB, oavsett om det tillfördes i dricksvatten eller genom injektion, avsevärt förbättrade den kognitiva funktionen och minskade amyloidavlagringarna i hjärnan. Dessa resultat tyder på att MB kan användas både i förebyggande och terapeutiska sammanhang vid Alzheimers sjukdom.

Vidare utvärderade Stelmashook et al (2023) effekten av MB i en experimentell modell av sporadisk AD inducerad genom streptozotocinadministration [39]. Deras resultat visade att MB-behandling lindrade minnesnedsättning, minskade inflammation i nervsystemet och modererade autofagimarkörer hos råttor. Dessa resultat stöder de neuroskyddande och antiinflammatoriska egenskaperna hos MB mot Alzheimers sjukdom. I en annan djurstudie undersökte Zhou et al (2019) effekterna av MB på caspase-6-relaterad kognitiv nedgång i en musmodell av AD [40]. Deras studie visade att MB effektivt hämmade caspase-6-aktivitet i neuroner och förbättrade minnet och synaptisk funktion avsevärt. Resultaten indikerar potentialen hos MB för att vända AD-relaterade kognitiva underskott.

Metylenblått (MB) vid behandling av traumatisk hjärnskada (TBI)

Metylenblått har stor potential som neuroprotektivt medel vid traumatisk hjärnskada. Det minskar inflammation, förbättrar mitokondriefunktionen, skyddar blod-hjärnbarriären och förbättrar regenerationen. Traumatisk hjärnskada (TBI) leder ofta till störningar i den limbiska funktionen, ökade inflammatoriska markörer och skador på blod-hjärnbarriären (BBB). En studie som undersökte effekten av MB administrerat intravenöst (1 mg/kg) 30 minuter efter TBI visade att det signifikant förbättrade den limbiska funktionen, minskade inflammationen (vilket framgår av lägre nivåer av S100-protein) och återställde BBB:s integritet [41].

Dessutom bekräftade laboratorieexperiment MB:s förmåga att skydda nervceller från inflammatoriska toxiner som lipopolysackarider. Dessa resultat tyder på att MB minskar inflammation och skyddar BBB, vilket gör det till en lovande behandling för TBI. I en musmodell minskade dessutom MB som administrerades 15-30 minuter efter skadan svullnad i hjärnan och inflammatoriska markörer, inklusive interleukin-1β (IL-1β) och tumörnekrosfaktor-α (TNF-α), samtidigt som antiinflammatoriska markörer som IL-10 ökade [42]. Beteendemässigt förbättrade MB återhämtningen och minskade depressiva symtom inom en vecka efter skadan. Även om MB inte förhindrade viktminskning eller motorisk funktion, visar dess antiinflammatoriska och humörstabiliserande effekter terapeutisk potential vid behandling av TBI.

I en annan studie med en råttmodell av mild TBI visade råttor som behandlats med MB mindre lesionsvolymer på MRT-undersökningar jämfört med kontrollgruppen [43]. Beteendetester visade bättre återhämtning av motorisk funktion, med förbättringar av funktion och koordination i frambenen inom två veckor. Dessutom bekräftade histologiska resultat färre degenererande nervceller hos MB-behandlade djur. Dessa resultat belyser MB:s effektivitet när det gäller att minska hjärnskador och förbättra återhämtningen efter mild TBI. En studie av Shen et al. visade att MB återställer mitokondriernas membranpotential, ökar ATP-produktionen och minskar neuronal apoptos [44]. MB förstärkte BBB och förbättrade den kognitiva och motoriska återhämtningen efter TBI. Dessa resultat stöder MB som en potentiell behandling av mitokondriell dysfunktion och celldöd orsakad av hjärnskada.

Zhao et al. bekräftade dessutom i en djurstudie att MB minskar svullnad i hjärnan och främjar autofagi, en process som avlägsnar skadade celler [45]. Det minskade också aktiveringen av mikroglia, som kan förvärra inflammation. Neurologiska brister och lesionsvolym minskade signifikant hos djur som behandlades med MB i både den akuta och kroniska fasen av skadan, vilket tyder på dess långsiktiga skyddande effekt. Vidare kan TBI leda till långvarig hjärnskada och neurodegeneration, liknande Alzheimers sjukdom [46]. Vanliga mekanismer är oxidativ stress, kronisk inflammation och mitokondriell dysfunktion. MB tar särskilt itu med dessa problem genom att minska oxidativ skada, kontrollera autofagi och förbättra mitokondriell funktion. Dess skyddande effekter gör det till en lovande terapi inte bara för TBI, utan också för andra neurodegenerativa sjukdomar.

Neuropsykiatriska fördelar med metylenblått (MB)

Metylenblått (MB) har en lång historia inom psykiatrin, där det först studerades i början av 1900-talet för humörstörningar och senare omprövades på 1970-talet som ett alternativ till litium vid bipolär sjukdom. Moderna studier har bekräftat dess antidepressiva och ångestdämpande effekter både i djurstudier och hos patienter med humörstörningar, särskilt bipolär sjukdom [23].

Det är värt att notera att tidiga kliniska prövningar har visat att även låga doser av MB kan stabilisera stämningsläget utan att framkalla mani, en vanlig biverkning av traditionella antidepressiva läkemedel. I en tvåårig studie med en daglig dos på 15 mg minskade till exempel depressiva symtom och sjukhusinläggningar för bipolär sjukdom signifikant [23].

Förutom att stabilisera stämningsläget har MB potentiella fördelar vid andra psykiatriska tillstånd. Vid schizofreni kan MB verka genom att minska kväveoxid (NO), som är förknippat med psykotiska symtom [23]. Även om studier på människor är begränsade har djurstudier visat att MB kan motverka effekterna av läkemedel som orsakar psykosliknande symtom. MB har också testats som en kognitiv förstärkare i behandlingar av rädslobaserade störningar som klaustrofobi och posttraumatiskt stressyndrom (PTSD), vilket visar ihållande minskningar av rädsla [23].

MB:s neuroprotektiva roll går utöver psykiatrin. En studie på råttor som exponerats för malathion, ett bekämpningsmedel som orsakar oxidativ stress och hjärnskador, visade att MB signifikant minskade oxidativ skada och hjärninflammation [23]. Råttor som behandlats med MB hade lägre nivåer av lipidperoxidation och kväveoxid och bättre aktivitet hos skyddande enzymer som PON1 och AChE. Högre doser av MB minimerade ytterligare neuronala skador i minnesrelaterade hjärnområden som hjärnbarken och hippocampus [23]. Dessa resultat tyder på att MB är ett neuroprotektivt och terapeutiskt medel vid många psykiatriska och neurologiska tillstånd. Genom att minska oxidativ stress, inflammation och symtom som är förknippade med psykos erbjuder MB fördelar för mental hälsa och kognitiv funktion.

Hur stöder metylenblått (MB) hjärnans hälsa?

Metylenblått (MB) spelar många roller för att stödja hjärnans hälsa. Det verkar på olika vägar som hjälper till att behandla hjärn- och humörstörningar [47-49]. Dessa inkluderar;

• En energiboost för hjärncellerna: MB fungerar som ett redoxmedel och växlar mellan oxiderad och reducerad form för att kringgå blockeringar i mitokondriens elektrontransportkedja, särskilt i komplex I och komplex III. Genom att återställa elektronflödet ökar MB produktionen av ATP, den viktigaste energikällan för hjärncellerna. Detta är särskilt fördelaktigt vid förhållanden med låga syrenivåer (hypoxi), t.ex. stroke eller neurodegenerativa sjukdomar, där hjärncellerna har svårt att producera tillräckligt med energi.
• Fokuserar på hjärnceller: MB har en unik förmåga att passera blod-hjärnbarriären och ansamlas i hjärnvävnaden. Denna selektiva inriktning säkerställer att dess verkan koncentreras till nervsystemet. Denna egenskap gör MB effektivt vid behandling av tillstånd som är särskilt förknippade med dysfunktion i hjärnceller, såsom Alzheimers sjukdom och hjärnskada.
• Förbättrar humöret: MB hämmar monoaminoxidas (MAO), ett enzym som bryter ner neurotransmittorer som serotonin, noradrenalin och dopamin. Genom att förhindra nedbrytningen av dessa humörreglerande kemikalier ökar MB deras nivåer, vilket bidrar till att stabilisera humöret och minska symtomen på depression och ångest.
• Skyddar mot oxidativ stress: MB minskar produktionen av reaktiva syreföreningar (ROS) genom att fungera som en mitokondriell elektronbärare. ROS är skadliga molekyler som orsakar oxidativ skada på cellerna. MB minskar också nivåerna av kväveoxid (NO), som i stora mängder bidrar till oxidativ stress och inflammation. Genom att reglera NO-nivåerna skyddar MB nervcellerna från skador och upprätthåller en sund hjärnfunktion.
• Reglerar signaler från hjärnans celler: MB hämmar guanylylcyklas, ett enzym som medverkar vid bildandet av cykliskt GMP (cGMP), en signalmolekyl i hjärncellerna. Överaktiv cGMP-signalering kan leda till skadlig neuronal överaktivitet. MB bidrar till att modulera denna aktivitet, vilket förhindrar skador och främjar normal kommunikation i hjärnan.
• Förhindrar bildandet av klumpar av Tau-protein: Vid Alzheimers sjukdom veckas och aggregeras tau-proteiner, vilket stör cellfunktionen. MB hämmar direkt tau-aggregeringen och bromsar därmed utvecklingen av neurodegeneration. Denna mekanism bidrar till att skydda hjärncellerna från strukturella och funktionella skador i samband med Alzheimers sjukdom.
• Stödjer neurotransmittorer: MB ökar frisättningen av neurotransmittorer som serotonin, noradrenalin och dopamin, som är viktiga för humörreglering, fokus och allmän kognitiv funktion. Genom att upprätthålla dessa kemikalier främjar MB känslomässigt välbefinnande och mental klarhet.
• Minskar nivåerna av beta-amyloid: Amyloid-beta är ett giftigt protein som ansamlas vid Alzheimers sjukdom, vilket leder till neuronala skador och minnesförlust. MB minskar produktionen av amyloid-beta och förhindrar dess interaktion med mitokondriella enzymer såsom amyloidbindande alkoholdehydrogenas (ABAD). Detta bevarar mitokondriernas funktion och förhindrar celldöd.
• Förbättrar minne och inlärning: MB ökar aktiviteten av acetylkolin, en neurotransmittor som är viktig för inlärning och minne. Denna förstärkning stöder kognitiva processer och kan hjälpa till att lindra minnesunderskott vid tillstånd som Alzheimers sjukdom och traumatisk hjärnskada.

Dessa kombinerade effekter gör MB till en potentiell behandling för en rad olika tillstånd i hjärnan, bland annat humörstörningar, minnesproblem och till och med neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom. Eftersom MB var ett av de första läkemedlen som användes för att behandla hjärnan har det en lång historia, men ny forskning visar att det har ännu fler användningsområden.

Metylenblått vid ischemisk reperfusion

Studier har visat att metylenblått hjälper och lindrar symtom eller komplikationer i samband med ischemi. I en studie av Lu et al (2016) visade de att metylenblått minskar celldöden i hippocampus och förbättrar minnesbrister efter global cerebral ischemi (GCI) hos råttor [50]. MB, som administrerades i en dos på 0,5 mg/kg/dag med subkutan minipump i sju dagar, ökade signifikant neuronal överlevnad i CA1-regionen i hippocampus och bevarade mitokondriell funktion, inklusive cytokrom c-oxidasaktivitet och ATP-produktion. Beteendemässiga förbättringar i tester av rumslig inlärning och minne noterades också, vilket tyder på MB:s förmåga att minska celldöd och främja kognitiv återhämtning från ischemi.

Dessutom undersökte Shi et al (2021) hur MB minskar cerebralt ödem orsakat av ischemisk stroke [51]. Intravenöst administrerad MB minskade både cytotoxiskt och vasogent ödem hos råttor, vilket visades genom MR-undersökningar. Mekanistiskt sett hämmade MB uttrycket av aquaporin 4 (AQP4) och minskade aktiveringen av ERK1/2-vägen i astrocyter, vilket är viktigt för hjärnans vattenbalans. Dessa fynd, som bekräftats i cellodlingsmodeller, tyder på att MB minskar hjärnödem genom att modulera AQP4 och ERK1/2 och bidrar till att behandla hjärnödem efter stroke.

I en annan studie bedömde Huang et al (2018) effekterna av kronisk oral MB-behandling (i låg dos) i en råttmodell av fokal ischemi. Resultaten visade betydande beteendemässiga och strukturella förbättringar, inklusive minskad lesionsvolym och vit substansskada [52].

Miclescu et al (2010) undersökte också MB:s roll för att skydda blod-hjärnbarriären (BBB) under ischemi/reperfusionsinducerat hjärtstillestånd i en svinmodell [53]. Infusion av MB under återupplivning minskade albuminläckage, hjärnans vatteninnehåll och neuronal skada. Det minskade också kväveoxidinducerad skada och ökade endotelial kväveoxidsyntasaktivering. Dessa resultat tyder på att MB har potential att bevara BBB:s integritet och förhindra hjärnskador vid ischemi/reperfusionsscenarier.

Zhang et al (2020) visade dessutom den neuroskyddande potentialen hos MB i en neonatal råttmodell av hypoxisk-ischemisk (HI) hjärnskada [54]. MB bevarade mitokondriefunktionen, minskade oxidativ stress och neuroinflammation samt förbättrade blod-hjärnbarriärens integritet. Dessutom bekräftade beteendetester förbättrad motorisk koordination och minne hos behandlade råttor. Dessa resultat tyder på att MB är en lovande terapi för neonatal encefalopati efter HI.

Under laboratoriestudier avslöjade Ryou et al (2015) en roll för MB när det gäller att förbättra energimetabolismen och aktiveringen av hypoxia-inducerbar faktor-1α (HIF-1α) under syre-glukosbrist (OGD) och återoxygenering i neuronala celler [55]. MB förbättrade glukosupptaget, ATP-produktionen och den mitokondriella enzymaktiviteten. Det ökade också den nukleära translokationen av hypoxia-inducerbar faktor-1α (HIF-1α).

Dosering, farmakokinetik och kontraindikationer för metylenblått

Metylenblått (MB) tas ofta oralt i doser om 15 till 300 mg per dag, och de högsta blodkoncentrationerna uppnås vanligen 1 till 2 timmar efter intag [34]. Intravenös (IV) MB absorberas mer effektivt, vilket gör den potentiellt bättre för hjärnrelaterade effekter, även om den bästa dosen för psykiatrisk användning fortfarande är osäker. Intressant nog leder högre orala doser inte alltid till förutsägbart högre blodnivåer.

Kroppen avlägsnar MB huvudsakligen via njurarna, ofta som leukometylenblått, tillsammans med två besläktade föreningar, azur A och azur B. Azure B har till och med visat sig ha humörhöjande effekter i djurstudier. Halveringstiden för MB är cirka 5 till 6,5 timmar [34].

Effekterna av MB varierar beroende på dos. Låga doser förbättrar ofta humöret och har en lugnande effekt, medan högre doser kan ha motsatt effekt och potentiellt öka den oxidativa stressen i djurstudier [34].

MB tolereras vanligen väl av människor, men lindriga biverkningar kan förekomma, t.ex. magbesvär, urinvägsbesvär eller blåaktig färg på urinen, vilket vissa människor tycker är obehagligt [34].

Det finns viktiga säkerhetsaspekter när det gäller användningen av MB. FDA varnar för att kombinationen av MB, särskilt i intravenös form, med vissa antidepressiva medel som påverkar serotonin kan orsaka serotoninsyndrom, en allvarlig reaktion. Inga sådana fall har dock rapporterats vid oral användning av MB [34].

Dessutom bör personer med brist på enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) undvika MB, eftersom det kan orsaka hemolytisk anemi, ett tillstånd där röda blodkroppar bryts ned i förtid. Denna brist är vanligare bland befolkningen i Medelhavsområdet, Afrika och Asien [34].

Ansvarsfriskrivning

Denna artikel är skriven för att utbilda och öka medvetenheten om det ämne som diskuteras. Det är viktigt att notera att den substans som diskuteras är en substans och inte en specifik produkt. Informationen i texten är baserad på tillgängliga vetenskapliga studier och är inte avsedd som medicinsk rådgivning eller för att främja självmedicinering. Läsaren uppmanas att rådfråga kvalificerad sjukvårdspersonal för alla beslut som rör hälsa och behandling.

Referenser

1. Tucker, D., Lu, Y. och Zhang, Q., 2018. Från mitokondriell funktion till nervskydd - en ny roll för metylenblått. Molekylär neurobiologi, 55, pp.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Methylene blue: a controversial diagnostic acid and medication? Toxicol Res (Camb). 2022 Aug 30;11(5):711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, A.H., Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, L.A. och Shah, T., 2022, A review of methylene blue: Dess egenskaper, tillämpningar, toxicitet och fotonedbrytning. Vatten, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., och Duong, T.Q., 2016. Multimodal randomiserad funktionell MR-avbildning av metylenblå effekter i den mänskliga hjärnan. Radiologi, 281(2), s. 516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metylenblått modulerar funktionell konnektivitet i den mänskliga hjärnan. Hjärnavbildning och beteende 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, et al. Effekter av administrering av metylenblått efter sessionen på utrotning av rädsla och kontextuellt minne hos vuxna med klaustrofobi. Am J Psykiatri. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, et al. Methylene blue treatment of residual symptoms of bipolar disorder: a randomised crossover study. Br J Psykiatri. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metylenblått vid behandling av svårbehandlad septisk chock sekundär till listerios hos en pediatrisk patient. BMJ fallrapport. 2022; 15 (2): e243772. Publicerad 2022 Feb 28. doi:10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers BC, Salacz ME. Hydrering, metylenblått och tiamin som behandling för att förhindra ifosfamidinducerad encefalopati. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metylenblått förbättrar sensorimotorisk fenotyp och minskar ångest parallellt med aktivering av hjärnans mitokondriella biogenes hos medelålders möss. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Underlättande av minne genom metylenblått: dosberoende effekter på beteende och cerebral syreförbrukning. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metylenblått förbättrar hjärnans oxidativa metabolism och minnesretention hos råttor. Farmakolisk biokemisk beteende. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, A.L., Poteet, E., Du, F., Gourav, R.C., Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, P.T., Yang, S.H. och Duong, T.Q., 2012. methylene blue as a cerebral metabolic and hemodynamic enhancer). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Från mitokondriell funktion till nervskydd - metylenblått får en ny roll. Molekylär neurobiologi, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, K.M., Riha, P.D., Maldonado, M.A., McCollum, D. och Gonzalez-Lima, F., 2007. Hjärnans metaboliska förstärkare metylenblått förbättrar diskrimineringsinlärning hos råttor. Farmakologi, biokemi och beteende, 86(4), s. 712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. och Judenherc-Haouzi, A., 2020. Hjärnskador orsakade av svavelväteförgiftning och metylenblått. Neurobiologi för sjukdomar, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J. och Gonzalez-Lima, F., 2006. metylenblått förhindrar rotenoninducerad neurodegeneration i näthinnan. Forskning om neurotoxicitet, 9, s. 47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, F.E. och Cash, D., 2023. Effects of acute administration of methylene blue on cerebral blood flow and metabolism in humans and rats. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43(2_suppl), s.95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. och Gonzalez-Lima, F., 2009. neuroprotection of the striatum by methylene blue. Neurovetenskap, 163(3), s. 877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. och Bruchey, A.K., 2004. Förbättring av utrotningsminnet genom den metaboliska förstärkaren metylenblått. Inlärning & minne, 11(5), s. 633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. och Choi, D.Y., 2018. metylenblått skyddar dopaminergiska neuroner från MPTP-inducerad neurotoxicitet genom att reglera hjärnderiverad neurotrofisk faktor. Annaler från New Yorks vetenskapsakademi, 1431(1), s. 58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. och Sleem, A.A., 2014. rotenoninducerad nigrostriatal toxicitet reduceras av metylenblått. Tidskrift för neurorestoratologi, 2, s. 65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. och Abdulaziz, A.M., 2016. metylenblått som ett nytt neuroprotektivt medel vid akut malathionförgiftning. Reaktiva syreföreningar, 1(2), s. 165-177. Länk till studien
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. och Sleem, A.A., 2016. Metylenblått skyddar mot tolueninducerad hjärnskada: inblandning av kväveoxid, NF-κB och caspase-3. Reaktiva syreföreningar, 2(5), s. 371-87. Länk till studien
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Förbehandling med metylenblått skyddar mot återkommande neonatal hjärnskada och minnesförlust orsakad av isofluranexponering. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Skyddande effekt av metylenblått på neurobeteende toxicitet inducerad av kopparoxidnanopartiklar. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metylenblått och dess analoger som antidepressiva föreningar. Metabolisk hjärnsjukdom, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. och Zhang, Q., 2020. Mitokondrier som ett mål för nervskydd: rollen för metylenblått och fotobiomodulering. Translationell neurodegeneration, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, et al. Personligt anpassad intranasal hydrogel som levererar metylenblått förbättrar kognitiv försämring vid Alzheimers sjukdom. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N., och Abdel-Kader, R.M., 2016. metylenblått förbättrar ABAD-hjärnans mitokondriella funktion och minskar Aβ i en musmodell av neuroinflammatorisk Alzheimers sjukdom. Molekylär neurobiologi, 53, s.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer's Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, et al. Tau-aggregationshämmande behandling: en fas 2-studie vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, et al. Den komplexa dispositionen av metyltioninredoxformer bestämmer effekten av tau-aggregationshämmande behandling vid Alzheimers sjukdom. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Metylenblått vid behandling av neuropsykiatriska störningar. CNS Drugs, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. och Kumar, R., 2010. Metylenblått skyddar mot Alzheimers sjukdom genom mitokondrier och cytokrom c-oxidas. Tidskrift för Alzheimers sjukdom, 20(s2), sid.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. och Oddo, S., 2011. methylene blue reduces Aβ levels and rescues early cognitive deficits by increasing proteasome activity. Patologi i hjärnan, 21(2), s. 140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. och Gonzalez-Lima, F., 2014. terapeutiska fördelar med metylenblått på kognitiv försämring under kronisk cerebral hypoperfusion. Tidskrift för Alzheimers sjukdom, 42(s4), sid.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. och Alescio-Lautier, B., 2014. Terapeutiska och förebyggande effekter av metylenblått på Alzheimers sjukdomspatologi i en transgen musmodell. Neurofarmakologi, 76, s. 68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, et al. Neuroprotektiva effekter av metylenblått i en streptozotocininducerad modell av Alzheimers sjukdom. Hjärna Res. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metylenblått hämmar caspase-6-aktivitet och reverserar caspase-6-inducerad kognitiv försämring och neuroinflammation hos åldrande möss. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. publicerad 2019 Dec 16. doi:10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, et al. Enstaka intravenös administrering av metylenblått efter traumatisk hjärnskada minskar neurologiska brister, störningar i blod-hjärnbarriären och minskat uttryck av S100-protein hos råttor. Hjärna Res. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, et al. Metylenblått dämpar neuroinflammation i samband med traumatisk hjärnskada och akut depressionsliknande beteende hos möss. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, et al. Metylenblått har neuroprotektiva effekter mot mild traumatisk hjärnskada. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L. och Zhang, J., 2019. metylenblått minskar neuronal apoptos och förbättrar blod-hjärnbarriärens integritet efter traumatisk hjärnskada. Gränser inom neurologi, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. och Zhang, J., 2016. Metylenblått utövar neuroprotektiva effekter mot traumatisk hjärnskada genom att främja autofagi och hämma mikrogliaaktivering. Rapporter om molekylärmedicin, 13(1), s.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., och Stelmashook, E.V., 2024. Metylenblått och dess potential vid behandling av traumatisk hjärnskada, cerebral ischemi och Alzheimers sjukdom. Recensioner inom neurovetenskap, (0). https://www.
47. Howland, R.H., 2016. Metylenblått: Den långa och krokiga vägen från fläck till hjärna: Del 2. Journal of psychosocial nursing and mental health services (tidskrift för psykosocial omvårdnad och mental hälsovård), 54(10), s. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, A.P., Sadovnikova, I.S. och Popov, V.N., 2022. Molekylära mekanismer för den neuroskyddande effekten av metylenblått. Biokemi (Moskva), 87(9), s. 940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. och Gonzalez-Lima, F., 2012. Neurometaboliska mekanismer för minnesförbättring och neuroprotektion av metylenblått. Framsteg inom neurobiologi, 96(1), s. 32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N. och Zhang, Q., 2016. Neuroprotektiva och funktionella effekter av metylenblått vid global cerebral ischemi. Molekylär neurobiologi, 53, s. 5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. och Dong, L.P., 2021. Metylenblått lindrar hjärnödem hos råttor med experimentell ischemisk stroke genom att hämma aquaporin 4-uttryck. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), s. 382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Kronisk oral behandling med metylenblått i en råttmodell av fokal cerebral ischemi/reperfusion. Hjärna Res. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Metylenblått skyddar den kortikala blod-hjärnbarriären mot störningar orsakade av ischemi/reperfusion. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, et al. Methylene blue post-treatment improves recovery of hypoxia and ischemia in a neonatal rat model. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, et al. Metylenblåinducerad skyddsmekanism för nervceller mot hypoxi-reoxygeneringsstress. Neurovetenskap. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064