Biru metilen - Materi pendidikan

Metilen biru (MB) adalah senyawa kimia (3,7-bis(dimethylamino)-phenothiazine-5-ium chloride) dengan berbagai aplikasi medis [1]. Pertama kali diproduksi oleh Heinrich Caro sebagai pewarna tekstil, tetapi para ilmuwan segera menemukan bahwa zat ini dapat berguna dalam pengobatan.

Penelitian awal menunjukkan bahwa MB dapat digunakan sebagai pewarna medis untuk menerangi sel di bawah mikroskop, dan kemudian para ilmuwan seperti Ehrlich dan Guttman menemukan bahwa MB efektif dalam mengobati malaria. Penemuan ini membuat MB menjadi obat yang penting dalam banyak kampanye militer, meskipun memiliki efek samping yang aneh, yaitu mengubah air seni menjadi biru. Meskipun efek samping ini tidak populer di kalangan tentara, obat ini memiliki penggunaan yang mengejutkan dalam bidang psikiatri. Para dokter menambahkan MB ke dalam obat untuk memeriksa apakah pasien meminum resep mereka, karena warna biru pada urin mengonfirmasi kepatuhan [2, 3].

Akhirnya, para ilmuwan menemukan bahwa MB sendiri memiliki efek sedatif, yang mengarah pada penggunaannya dalam pengobatan psikiatri dan berkontribusi pada pengembangan obat antipsikotik awal.

MB saat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan untuk pengobatan methaemoglobinaemia, kelainan darah yang menyebabkan gangguan pengiriman oksigen, dan juga digunakan untuk mengobati ensefalopati yang diinduksi oleh ifosfamid, suatu efek samping dari beberapa terapi anti-kanker.

Penggunaan MB lainnya termasuk pengobatan infeksi saluran kemih pada pasien lanjut usia, malaria pada anak-anak dan kasus syok vasoplegik di mana pengobatan berbasis adrenalin gagal. Selain penggunaan terapeutik, MB biasanya digunakan sebagai pewarna pelacak dalam pembedahan untuk membantu memvisualisasikan jaringan [1-3].

Dalam beberapa tahun terakhir, metilen biru telah dipelajari secara ekstensif untuk potensinya dalam pengobatan neurologis, menunjukkan manfaat dalam mengobati psikosis dan meningkatkan daya ingat dan fungsi kognitif dalam kondisi seperti penyakit Alzheimer.

Metilen biru untuk kesehatan otak (penelitian pada manusia dan hewan)

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa methylene blue (MB) dapat membantu kondisi yang berhubungan dengan otak dengan melindungi neuron, meningkatkan aktivitas antioksidan, dan meningkatkan fungsi mitokondria. Awalnya digunakan dalam terapi medis lainnya, MB meningkatkan daya ingat, melindungi sel-sel otak dan mengurangi peradangan pada penyakit seperti Alzheimer, cedera otak dan stroke. MB mendukung energi otak dan memerangi stres oksidatif, menjadikannya pilihan yang berguna untuk kesehatan dan perlindungan otak.

MB secara efektif mencapai otak, terutama setelah pemberian intravena (IV), yang memberikan konsentrasi yang lebih tinggi daripada dosis oral. MB terakumulasi di berbagai jaringan, termasuk otak, di mana kadarnya dapat mencapai sepuluh kali lebih tinggi daripada di dalam darah hanya dalam waktu satu jam setelah injeksi. Di dalam tubuh, MB menyebar dengan cepat ke paru-paru, hati, ginjal, dan jantung. Para ilmuwan juga telah mengembangkan bentuk MB yang dimodifikasi yang dapat menembus lebih baik lagi ke dalam otak dan saat ini sedang diuji dalam uji klinis.

Penelitian pada manusia dan hewan telah menunjukkan bahwa metilen biru mendukung kesehatan otak dengan berbagai cara. Hal ini termasuk meningkatkan fungsi mitokondria, meningkatkan metabolisme oksigen, dan melindungi dari penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia. Dalam sebuah uji klinis, Rodriguez dkk (2016) melakukan uji klinis acak tersamar ganda untuk menilai efek MB terhadap perhatian dan memori pada individu yang sehat. Setelah pemberian MB dosis rendah, MRI fungsional menunjukkan peningkatan aktivitas di area otak yang terkait dengan perhatian dan pemrosesan memori, seperti korteks insular dan korteks prefrontal. Menariknya, para peserta juga menunjukkan peningkatan 7% dalam akurasi pengambilan memori [4]. Hasil ini mengkonfirmasi potensi MB untuk meningkatkan fungsi otak dan memori pada populasi yang sehat.

Selain itu, Rodriguez et al (2017) dalam penelitian lain menemukan bahwa MB mengurangi aliran darah di area otak yang berhubungan dengan tugas tertentu. Lebih penting lagi, MB meningkatkan koneksi di daerah yang terkait dengan persepsi dan memori selama istirahat [5]. Hal ini menunjukkan bahwa MB dapat memodulasi jaringan otak, yang berpotensi meningkatkan fungsi kognitif. Sebagai tambahan Telch et al (2014) melakukan penelitian uji klinis pada manusia untuk menyelidiki efek MB pada kepunahan rasa takut dan memori. Orang dewasa dengan klaustrofobia secara acak ditugaskan untuk menerima 260 mg MB atau plasebo segera setelah sesi terapi paparan [6]. Satu bulan kemudian, partisipan yang awalnya memiliki tingkat ketakutan yang rendah menunjukkan rasa takut yang jauh lebih sedikit jika mereka menerima MB dibandingkan dengan plasebo. MB juga meningkatkan memori kontekstual insidental, yang menunjukkan retensi memori yang lebih baik. Namun, mereka yang memiliki tingkat ketakutan yang lebih tinggi setelah pelatihan mengalami lebih sedikit manfaat atau bahkan kemunduran, yang menunjukkan bahwa MB mungkin paling efektif bila diberikan setelah terapi paparan yang berhasil.

Lebih lanjut, Alda et al (2017) melakukan penelitian crossover double-blind selama enam bulan untuk menyelidiki metilen biru (MB) sebagai pengobatan tambahan untuk gejala sisa pada gangguan bipolar [7]. Tiga puluh tujuh peserta yang diobati dengan lamotrigin menerima dosis rendah (15 mg) atau dosis aktif (195 mg) MB. Studi ini menunjukkan bahwa dosis aktif (195 mg) MB secara signifikan mengurangi gejala depresi pada skala Montgomery-Åsberg dan Hamilton (P = 0,02 dan P = 0,05). Gejala kecemasan juga meningkat secara signifikan (P = 0,02), sementara gejala mania tetap stabil secara keseluruhan. Meskipun MB tidak memiliki efek yang signifikan terhadap gejala kognitif, MB dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang ringan. Temuan ini menunjukkan potensi MB dalam mengurangi depresi dan kecemasan pada gangguan bipolar ketika digunakan bersama dengan pengobatan standar.

Domínguez-Rojas dkk (2022) melaporkan penggunaan MB sebagai terapi penyelamatan jiwa pada pasien anak dengan syok septik refrakter akibat meningitis Listeria [8]. MB dengan cepat memperbaiki hemodinamika, memungkinkan penarikan vasopressor yang efektif dan normalisasi kadar laktat. Meskipun pasien mengalami gejala sisa neurologis yang terkait dengan meningitis, tidak ada efek samping MB yang dilaporkan. Kasus ini menyoroti potensi MB dalam pengobatan vasoplegia parah ketika terapi lain gagal, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan.

Dalam studi kasus lain, Gharaibeh et al (2019) menyelidiki rejimen untuk mencegah ensefalopati yang diinduksi ifosfamid (IIE) pada pasien kanker [9]. Rejimen ini menggabungkan metilen biru (50 mg setiap 6 jam), tiamin, dan hidrasi sebelum kemoterapi. MB secara efektif mengurangi komplikasi neurologis, sehingga pasien dapat menyelesaikan kemoterapi tanpa mengalami ensefalopati yang signifikan. Kasus ini menunjukkan peran potensial MB dalam mencegah IIE dan memfasilitasi pengobatan kanker yang sedang berlangsung.

Dalam sebuah studi tahun 2016 oleh para peneliti Gureev et al. menemukan bahwa mengobati tikus dengan metilen biru selama 60 hari mengurangi penurunan aktivitas fisik, eksplorasi, dan perilaku kecemasan yang berkaitan dengan usia [10]. Pengobatan juga meningkatkan spesies oksigen reaktif (ROS) di mitokondria otak, yang mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2/ARE. Aktivasi ini meningkatkan biogenesis dan fungsi mitokondria serta memulihkan gen mitokondria penting seperti NRF1, MTCOX1, TFAM dan SOD2, yang meningkatkan ketahanan mitokondria secara keseluruhan. Hasil ini menyoroti potensi metilen biru sebagai agen pelindung terhadap penurunan otak yang berkaitan dengan usia. Dalam penelitian pada hewan lain Riha et al (2005) mengevaluasi efek dari berbagai dosis MB pada memori dan konsumsi oksigen otak pada tikus [11]. Dosis 4 mg / kg adalah optimal, meningkatkan pengenalan objek dan pembiasaan tanpa efek samping perilaku, sementara dosis yang lebih tinggi menghasilkan efek yang tidak spesifik. MB juga meningkatkan konsumsi oksigen otak dengan cara yang bergantung pada dosis, berkorelasi dengan peningkatan retensi memori. Hasil penelitian ini menegaskan bahwa MB meningkatkan daya ingat dengan memengaruhi metabolisme oksigen di otak.

Lebih lanjut, Callaway dkk (2004) mempelajari efek metilen biru pada aktivitas mitokondria dan memori pada tikus [12]. Dosis rendah 1 mg / kg secara signifikan meningkatkan aktivitas sitokrom c oksidase 24 jam setelah injeksi dan meningkatkan retensi memori spasial. Tikus yang diobati dengan MB menunjukkan respons yang benar 66% di labirin dibandingkan dengan 31% pada kelompok kontrol. Temuan ini menunjukkan kemampuan MB untuk meningkatkan fungsi kognitif dengan meningkatkan efisiensi mitokondria.

Lebih lanjut, Lin et al (2012) menyelidiki efek MB pada fungsi mitokondria dan metabolisme otak secara in vitro dan pada model hewan [13]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa MB meningkatkan konsumsi oksigen mitokondria, penyerapan glukosa dan aliran darah otak (CBF), terutama di hipokampus dan korteks motorik. Dalam kondisi rendah oksigen, MB ditemukan meningkatkan ekstraksi oksigen (OEF) sebesar 49% dan mengurangi kerusakan oksidatif yang terkait dengan stroke iskemik. Temuan ini mendukung MB sebagai peningkat metabolisme otak dengan aplikasi potensial pada penyakit neurodegeneratif dan pemulihan pasca stroke. Dalam penelitian lain, Tucker et al (2018) mengulas peran metilen biru dalam mendukung fungsi mitokondria dan perlindungan saraf. MB bertindak sebagai 'siklus redoks' dalam mitokondria, membantu sel untuk menghasilkan energi dengan lebih efisien, bahkan ketika beberapa jalur mitokondria terganggu. Ini mengurangi stres oksidatif dan meningkatkan pertahanan antioksidan [14]. Secara klinis, MB telah digunakan untuk mengobati methaemoglobinaemia dengan mengembalikan fungsi hemoglobin normal, seperti yang terlihat pada kasus-kasus seperti keluarga 'Blue Fugates'.

Dalam penelitian lain, Wrubel et al (2007) menunjukkan potensi MB untuk meningkatkan pembelajaran dan memori melalui manfaat metaboliknya [15]. Pada dosis 1 mg/kg, tikus yang diobati dengan MB belajar untuk membedakan antara lubang yang diberi umpan dan yang tidak diberi umpan dalam waktu tiga hari, berbeda dengan kontrol yang diberi garam. Studi ini juga mengaitkan efek kognitif MB dengan peningkatan aktivitas sitokrom c oksidase, enzim mitokondria utama, yang 70% lebih tinggi pada tikus yang diberi MB. Hasil ini menunjukkan bahwa MB meningkatkan retensi memori dengan meningkatkan metabolisme energi otak, menjadikannya intervensi yang menjanjikan untuk tantangan pembelajaran

Selain itu, Haouzi et al (2020) mengevaluasi MB sebagai pengobatan untuk keracunan hidrogen sulfida (H2S), yang menyebabkan kerusakan otak dan jantung yang parah [16]. Sifat redoks MB membantu memulihkan produksi energi mitokondria, menangkal efek H2S, yang menghalangi proses seluler normal. Dalam penelitian pada hewan, MB mengurangi kerusakan neurologis, meningkatkan kemampuan motorik, dan mengurangi angka kematian. Kemampuan MB untuk mengembalikan penggunaan oksigen dan mengurangi spesies oksigen reaktif (ROS) memposisikannya sebagai penangkal universal yang potensial untuk racun mitokondria seperti H2S dan sianida. Lebih lanjut, Zhang et al (2006) menyelidiki efek neuroprotektif MB dalam model neuropati saraf optik yang diinduksi rotenone, mensimulasikan disfungsi mitokondria yang diamati pada penyakit seperti neuropati saraf optik Leber [17]. Rotenone menyebabkan kehilangan sel retina yang signifikan, tetapi pengobatan MB secara simultan dengan dosis yang berbeda mencegah degenerasi ini dengan cara yang bergantung pada dosis. MB ditemukan dapat membalikkan stres oksidatif dan mengembalikan konsumsi oksigen yang terganggu oleh rotenone. Hasil ini menunjukkan potensi MB sebagai agen terapeutik pada neuropati saraf optik dan kondisi neurodegeneratif lainnya yang terkait dengan disfungsi mitokondria.

Dalam sebuah penelitian, Singh et al (2023) menyelidiki efek metilen biru (MB) pada metabolisme otak pada manusia dan tikus, menggunakan pencitraan untuk mengukur aliran darah dan perubahan metabolisme [18]. MB diberikan secara intravena dengan dosis 0,5 dan 1 mg/kg pada manusia dan 2 dan 4 mg/kg pada tikus. Secara mengejutkan, MB mengurangi aliran darah otak global dan metabolisme oksigen pada manusia, serta metabolisme glukosa pada tikus, dengan efek yang bergantung pada dosis. Temuan ini menyoroti efek hormonetik potensial di mana MB, pada dosis yang lebih tinggi, dapat menghambat daripada merangsang metabolisme. Studi ini menunjukkan bahwa efek metabolik MB mungkin lebih terasa dalam kondisi metabolisme otak yang terganggu daripada pada subjek yang sehat.

Selain itu, Rojas et al (2009) menyelidiki efek MB pada kerusakan yang diinduksi neurotoksin pada tikus [19]. Ketika diberikan bersama dengan rotenone (Rot), neurotoksin yang menyebabkan 'stroke metabolik' di striatum, MB secara signifikan mengurangi ukuran lesi dan stres oksidatif. MB juga mempertahankan aktivitas sitokrom oksidase di area otak yang berhubungan dengan motorik dan mempertahankan konektivitas di sirkuit ganglia-thalamokortikal basal. Secara perilaku, MB memperbaiki asimetri motorik yang disebabkan oleh Busuk. Hasil ini mengkonfirmasi peran pelindung saraf MB dengan mengurangi stres oksidatif, menjaga metabolisme energi, dan melindungi jaringan saraf.

Selain itu, Gonzalez-Lima dan Bruchey (2004) menemukan peran penting MB dalam meningkatkan memori kepunahan rasa takut pada tikus [20]. MB (4 mg / kg, secara intraperitoneal) diberikan setiap hari selama lima hari setelah pelatihan kepunahan, menghasilkan respons pembekuan yang jauh lebih rendah terhadap suara yang dikondisikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. MB juga meningkatkan aktivitas metabolisme otak di area prefrontal utama, seperti korteks infralimbik, yang berkorelasi dengan retensi memori yang lebih baik. Hal ini menunjukkan bahwa MB meningkatkan memori kepunahan dengan meningkatkan metabolisme energi otak dan aktivitas sitokrom oksidase.

Lebih lanjut, Bhurtel et al (2018) menyelidiki efek MB pada model penyakit Parkinson (PD) menggunakan neurotoksin MPTP dan MPP + [21]. Pretreatment dengan MB secara signifikan mengurangi kehilangan neuron dopaminergik, aktivasi glial, dan kekurangan dopamin. Ini juga meningkatkan kadar faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) dan mengaktifkan jalur pensinyalan Erk, yang keduanya penting untuk kelangsungan hidup neuron dan produksi dopamin. Memblokir jalur ini membalikkan efek perlindungan MB, menyoroti pentingnya mereka dalam perlindungan saraf yang dimediasi oleh MB.

Lebih lanjut, Abdel-Salam et al (2014) mengevaluasi efek pelindung saraf dari metilen biru (MB) terhadap kerusakan yang diinduksi rotenon pada tikus [22], sebuah model penyakit Parkinson. Rotenone (1,5 mg / kg, tiga kali seminggu) menyebabkan stres oksidatif yang signifikan, peradangan, apoptosis, dan hilangnya neuron dopaminergik. Pemberian MB secara bersamaan (5, 10 atau 20 mg / kg setiap hari) mengurangi penanda stres oksidatif seperti malondialdehida (MDA) dan oksida nitrat (NO), memulihkan tingkat antioksidan seperti glutathione dan meningkatkan enzim pelindung (AChE dan PON1). MB juga mengurangi penanda peradangan (TNF-α) dan apoptosis (caspase-3), sambil mempertahankan neuron dopaminergik. Temuan ini menunjukkan bahwa MB melindungi dari kerusakan oksidatif, peradangan, dan kehilangan neuron pada model penyakit Parkinson.

Dalam penelitian lain oleh Abdel-Salam dkk. (2016), tikus yang terpapar malathion, pestisida yang menyebabkan stres oksidatif yang signifikan dan kerusakan otak, diobati dengan MB (5 atau 10 mg/kg) [23]. Malathion meningkatkan peroksidasi lipid (MDA sebesar 32,8%), kadar oksida nitrat (sebesar 51,4%) dan degenerasi saraf. Pemberian MB secara bersamaan ditemukan secara signifikan mengurangi stres oksidatif, mengembalikan tingkat antioksidan (GSH meningkat hingga 67,7%) dan meningkatkan aktivitas enzim (PON1 sebesar 30,9%). Histopatologi menunjukkan bahwa MB meminimalkan kerusakan saraf dan aktivasi sel glial. Hasil ini menunjukkan potensi MB untuk menangkal neurotoksisitas yang disebabkan oleh paparan pestisida.

Pada tahun 2016. Abdel-Salam et al. juga menyelidiki efek MB pada stres oksidatif dan kerusakan otak yang disebabkan oleh toluena, pelarut neurotoksik [24]. Paparan toluena meningkatkan penanda kerusakan oksidatif, menurunkan kadar glutathione (GSH) dan menginduksi peradangan (peningkatan NF-κB). Pengobatan MB menurunkan penanda stres oksidatif (MDA, nitrit), mengurangi peradangan dan memulihkan tingkat faktor neurotropik (BDNF). Hal ini juga menghambat jalur apoptosis dengan mengurangi aktivitas caspase-3 dan meningkatkan fungsi sel glial (menormalkan kadar GFAP). Hasil ini menunjukkan bahwa MB melindungi dari neurotoksisitas yang diinduksi oleh bahan kimia dengan mengurangi stres oksidatif, peradangan dan kematian sel

Dalam penelitian pada hewan lainnya, Wu et al (2024) menunjukkan bahwa metilen biru (MB) efektif dalam memperbaiki gangguan kognitif dan saraf yang disebabkan oleh paparan isoflurane (ISO) pada tikus yang terjadi secara berulang-ulang pada masa neonatal [25]. Diberikan dengan dosis 1 mg / kg intraperitoneal tiga kali sebelum setiap paparan ISO, MB meningkatkan pembelajaran dan memori dalam tes perilaku seperti labirin Barnes. MB juga mengurangi kerusakan saraf, apoptosis, fragmentasi mitokondria, dan peradangan saraf, sambil mempertahankan integritas sawar darah otak. Temuan ini mendukung MB sebagai intervensi yang menjanjikan untuk melindungi otak yang sedang berkembang dari kerusakan yang disebabkan oleh anestesi. Lebih lanjut, Goma et al (2021) menyelidiki peran protektif MB terhadap neurotoksisitas yang diinduksi oleh nanopartikel tembaga oksida (CuO-NP) pada tikus [26]. MB (1 mg / kg) mempertahankan fungsi neurobehavioral, mengurangi kerusakan oksidatif dan mencegah disfungsi mitokondria dan apoptosis saraf. Ini secara signifikan menangkal efek toksik CuO-NPs, termasuk peningkatan penanda stres oksidatif dan kerusakan otak. Hasil ini menunjukkan potensi perlindungan antioksidan dan mitokondria MB terhadap neurotoksin lingkungan.

Biru metilen untuk gangguan suasana hati

Penelitian menunjukkan bahwa metilen biru (MB) dapat membantu mengobati gangguan suasana hati seperti depresi dan kecemasan. Narsapur dan Naylor (1983) adalah yang pertama kali mempelajari MB pada pasien dengan psikosis manik-depresif yang tidak merespons pengobatan standar [27]. Mereka menemukan bahwa 14 dari 22 pasien membaik setelah mengonsumsi MB oral (100 mg dua atau tiga kali sehari), dan dua pasien menunjukkan manfaat jangka pendek dari MB intravena. Kemudian, Naylor dkk (1986) melakukan penelitian selama dua tahun yang membandingkan MB dosis rendah (15 mg/hari) dengan dosis yang lebih tinggi (300 mg/hari) [27]. Dosis yang lebih tinggi secara signifikan mengurangi gejala depresi, tetapi bahkan dosis rendah pun mengurangi jumlah pasien yang dirawat di rumah sakit, yang mengindikasikan adanya manfaat bahkan pada dosis yang lebih rendah.

Penelitian lain oleh Naylor et al (1987) mengkonfirmasi bahwa MB dengan dosis 15 mg/hari membantu meringankan depresi berat pada 35 pasien [27]. Penelitian pada hewan lebih lanjut mendukung efek antidepresan dan anti-kecemasan MB. Eroglu dan Caglayan (1997) menemukan bahwa MB memperbaiki gejala pada tikus dengan dosis 7,5-30 mg/kg, tetapi dosis yang lebih tinggi (60 mg/kg) kurang efektif, menunjukkan kurva respons berbentuk U [27].

Demikian pula, Kurt et al (2004) menemukan bahwa MB membalikkan kecemasan yang diinduksi sildenafil pada tikus. Guimarães et al (1994) dan de-Oliveira dan Guimarães (1999) menunjukkan bahwa injeksi MB ke area otak tertentu mengurangi kecemasan dengan cara yang bergantung pada dosis [27]. Penelitian tentang analog MB juga menjanjikan. Harvey et al (2010) menunjukkan bahwa methylene green, senyawa serupa, memiliki efek seperti antidepresan seperti MB pada hewan [27]. Delport et al (2014) menemukan bahwa azure B (metabolit MB) dan ethylthionine chloride (ETC) mengurangi perilaku seperti depresi pada tikus tanpa penghambatan MAO-A yang signifikan, menunjukkan lebih sedikit efek samping [27]. Studi-studi ini juga menunjukkan bahwa MB tampaknya bekerja melalui berbagai mekanisme, termasuk penghambatan MAO-A, peningkatan mitokondria, dan modulasi jalur NO.

Biru metilen mendukung fungsi mitokondria pada gangguan otak/neurologis

Disfungsi mitokondria adalah faktor kunci dalam banyak penyakit otak, yang menyebabkan peradangan, stres oksidatif, dan kekurangan energi seluler [28]. Methylene blue (MB), obat yang disetujui FDA yang secara tradisional digunakan untuk kondisi seperti methaemoglobinaemia dan keracunan sianida, baru-baru ini menunjukkan potensi untuk mengatasi masalah mitokondria dalam kondisi neurologis.

MB bertindak sebagai penolong untuk bagian sel penghasil energi mitokondria. Tindakannya adalah mentransfer elektron dalam rantai transpor elektron mitokondria, terutama dalam kasus penyumbatan di kompleks I dan kompleks III [28]. Tindakan ini membantu memulihkan aliran elektron normal, memungkinkan mitokondria menghasilkan energi dengan lebih efisien. Dengan cara ini, MB mengurangi produksi molekul berbahaya yang disebut spesies oksigen reaktif (ROS), yang sering kali bertanggung jawab atas kerusakan sel dan peradangan.

Pada penyakit seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, stroke dan cedera otak traumatik (TBI), disfungsi mitokondria dan defisit energi sering terjadi.

Berikut ini adalah bagaimana MB dapat membantu dalam kondisi seperti itu:

• Penyakit Alzheimer (AD): MB telah terbukti mengurangi kadar protein beta-amiloid, yang berhubungan dengan AD [28]. Hal ini mencegah gangguan protein ini dengan enzim mitokondria dan membantu menjaga fungsi mitokondria. MB juga menghambat penggumpalan protein tau, ciri khas lain dari AD, dan telah diamati untuk meningkatkan memori dan fungsi kognitif pada penelitian pada hewan dan uji klinis pada manusia.
• Cedera otak traumatis (TBI): Setelah TBI, MB dapat mengurangi pembengkakan otak, melindungi sawar darah otak dan mengurangi kematian sel di otak [28]. Penelitian telah menunjukkan bahwa MB dosis rendah yang diberikan segera setelah cedera dapat secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup neuron dan meningkatkan regenerasi dengan meningkatkan fungsi mitokondria dan produksi energi.
• Stroke: Pada model stroke iskemik, MB meningkatkan aktivitas kompleks mitokondria utama, meningkatkan penyerapan glukosa dan meningkatkan konsumsi oksigen [28]. Efek-efek ini membantu memulihkan keseimbangan energi dalam sel-sel otak dan mengurangi area kerusakan stroke.
• Penyakit Parkinson: MB telah menunjukkan efek perlindungan pada neuron penghasil dopamin yang terkena penyakit Parkinson [28]. Dengan mengurangi stres oksidatif dan meningkatkan kesehatan mitokondria, MB membantu melestarikan fungsi neuron dalam model yang mengandung racun mitokondria.

Potensi MB untuk meningkatkan efisiensi mitokondria, mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan produksi energi seluler menjadikannya pilihan yang menjanjikan untuk mengobati berbagai gangguan otak yang terkait dengan masalah mitokondria. Kemampuannya untuk melintasi sawar darah-otak dan menargetkan mitokondria neuron meningkatkan potensi terapeutiknya.

Metilen biru pada penyakit Alzheimer (penelitian pada manusia dan hewan)

Methylene blue secara aktif memerangi agregasi tau, melindungi mitokondria dan meningkatkan fungsi kognitif, menjadikannya kandidat potensial untuk pengobatan penyakit Alzheimer.

Studi praklinis dan klinis menunjukkan kemampuannya untuk memperlambat perkembangan penyakit, terutama ketika dikombinasikan dengan metode pengiriman canggih atau dosis yang dioptimalkan. Dalam sebuah studi oleh Liu et al (2024), mereka mengembangkan pendekatan yang dioptimalkan menggunakan metilen biru (MB) yang dikombinasikan dengan fosfor hitam (BP) untuk memerangi penyakit Alzheimer (AD) [29]. MB, penghambat agregasi tau, diberikan secara intranasal menggunakan formulasi hidrogel berbasis BP. Metode ini melewati sawar darah-otak (BBB), memastikan pelepasan yang berkelanjutan dan pengiriman langsung ke otak. Pada model tikus, strategi ini menghambat agregasi tau, memulihkan fungsi mitokondria, mengurangi peradangan sistem saraf, dan meningkatkan kognisi. Temuan ini menunjukkan potensi MB dalam memerangi penyakit Alzheimer, terutama bila dikombinasikan dengan sistem pengiriman obat yang canggih.

Lebih lanjut, Zakaria et al (2016) mengevaluasi kemampuan MB untuk melindungi mitokondria dari toksisitas beta-amiloid (Aβ), faktor kunci dalam perkembangan AD [30]. Secara khusus, MB mengurangi kadar Aβ dan pengikatannya pada amyloid-binding alcohol dehydrogenase (ABAD), melestarikan fungsi mitokondria. Selain itu, MB meningkatkan kelangsungan hidup sel, mengurangi stres oksidatif dan memulihkan kadar estradiol, hormon yang penting untuk kesehatan otak. Efek-efek ini menyoroti peran MB dalam melindungi neuron dan memperlambat perkembangan AD.

Selama uji klinis, Wilcock et al (2018) menyelidiki leuco-methylthionine (LMTM), suatu bentuk MB, sebagai terapi yang berdiri sendiri untuk AD ringan dalam studi fase III [31]. Pasien yang menerima LMTM (100 mg atau 4 mg dua kali sehari) menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam hasil kognitif dan fungsional, mengurangi atrofi otak dan meningkatkan penyerapan glukosa. Menariknya, dosis rendah (4 mg) sama efektifnya dengan dosis yang lebih tinggi, menjadikan LMTM pilihan terapi yang menjanjikan dan lebih aman untuk AD.

Selain itu, Wischik et al (2015) melakukan penelitian pada 321 pasien dengan AD ringan hingga sedang untuk menilai dosis optimal metiltionin (MT, bahan aktif dalam MB) [32]. Mereka mengidentifikasi dosis harian optimal 138 mg MB, karena dosis ini secara signifikan meningkatkan kinerja kognitif dan aliran darah otak, mempertahankan manfaatnya selama 50 minggu. Sebaliknya, dosis yang lebih tinggi (228 mg / hari) kurang efektif karena masalah penyerapan, menyoroti pentingnya optimalisasi dosis dalam terapi berbasis MB. MT telah terbukti menghambat agregasi protein tau dan mengurangi patologi tau dalam model praklinis. Dengan menargetkan ciri khas AD ini, MT tidak hanya memperlambat penurunan kognitif, tetapi juga melindungi dari degenerasi saraf. Studi klinis mendukung perannya sebagai penghambat agregasi tau, menyoroti potensinya untuk memodifikasi perkembangan AD.

Selanjutnya, MB bergeser antara bentuk tereduksi, leucomethylthioneine (LMT), dan bentuk teroksidasi, yang stabil sebagai methylthioneine chloride (MTC). Dalam uji klinis, khususnya studi fase 2, MTC terbukti efektif pada dosis 138 mg/hari. Ini meningkatkan fungsi kognitif dan hasil pencitraan otak pada pasien dengan DA ringan hingga sedang. Namun, dosis yang lebih tinggi yaitu 228 mg/hari tidak menunjukkan kemanjuran yang sama, yang disebabkan oleh masalah pelarutan dan penyerapan obat. Untuk meningkatkan pengiriman obat, para peneliti mengembangkan formulasi baru, LMTX, yang memberikan pengiriman LMT yang stabil dan telah menunjukkan hasil yang lebih konsisten dalam studi praklinis dan klinis. Hal ini dicatat dalam sebuah studi oleh Baddeley et al (2015), yang mencatat peran penting pelepasan MT yang tepat waktu di perut untuk kemanjurannya [33].

Penelitian lebih lanjut telah mengkonfirmasi potensi MB untuk mengobati tidak hanya kondisi kejiwaan, tetapi juga penyakit neurodegeneratif yang lebih luas seperti penyakit Alzheimer. MB dapat meningkatkan kesehatan otak dengan memperkuat sawar darah-otak, mengurangi peradangan, dan mendukung fungsi mitokondria. Uji klinis, seperti yang dicatat oleh Alda (2019), telah menunjukkan hasil yang beragam; namun, dosis tertentu, seperti 138 mg, yang terbukti bermanfaat dalam sebuah penelitian, terus menunjukkan efek positif pada fungsi kognitif hingga 50 minggu kemudian [34].

Lebih lanjut, sebuah tinjauan oleh Atamna dan Kumar (2010) menilai mekanisme potensial aksi MB pada DA [35]. Seperti kemampuannya untuk meningkatkan kesehatan mitokondria dan melindungi dari toksisitas amiloid-β - masalah utama dalam AD. MB memfasilitasi fungsi mitokondria dan mengurangi stres oksidatif. Selain itu, menggabungkan MB dengan osmolit seperti karnosin dapat memberikan pendekatan ganda untuk memerangi AD dengan menstabilkan protein dan mencegah agregasi amiloid-β yang berbahaya.

Dalam temuan penting lainnya, Medina dkk (2011) melakukan penelitian pada tikus 3xTg-AD [36]. Mereka menemukan bahwa MB tidak hanya mengurangi kadar amiloid-β, tetapi juga meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar. Hal ini disebabkan oleh kemampuan MB untuk merangsang aktivitas proteasome, membantu menghilangkan protein berbahaya dan menawarkan jalur terapi potensial untuk pengobatan AD.

Selain itu, Auchter et al (2014) menilai potensi MB dalam meningkatkan fungsi kognitif yang terganggu oleh berkurangnya aliran darah ke otak, yang merupakan faktor risiko untuk AD [37]. Dalam penelitian mereka, tikus yang mengalami oklusi arteri karotis untuk mensimulasikan berkurangnya aliran darah otak diberikan dosis harian rendah 4 mg / kg MB. Perawatan ini secara signifikan meningkatkan memori dan pembelajaran pada tikus-tikus ini. Hasil ini menunjukkan potensi MB untuk meningkatkan pemanfaatan energi otak dan mendukung fungsi kognitif dalam kondisi yang menantang. Selain itu, Paban et al (2014) melakukan penelitian pada model tikus transgenik AD [38]. Mereka menyelidiki apakah MB dapat mencegah atau mengobati gangguan kognitif dengan mempengaruhi deposisi beta-amiloid. Hasil penelitian mereka menunjukkan bahwa MB, baik yang diberikan melalui air minum atau melalui suntikan, secara signifikan meningkatkan fungsi kognitif dan mengurangi endapan amiloid di otak. Temuan ini menunjukkan kegunaan ganda MB dalam konteks pencegahan dan terapi AD.

Lebih lanjut, Stelmashook et al (2023) mengevaluasi efek MB dalam model eksperimental AD sporadis yang diinduksi oleh pemberian streptozotocin [39]. Hasil penelitian mereka menunjukkan bahwa pengobatan MB mengurangi gangguan memori, mengurangi peradangan sistem saraf dan memoderasi penanda autofagi pada tikus. Hasil ini mendukung sifat pelindung saraf dan anti-inflamasi MB terhadap penyakit Alzheimer. Dalam penelitian pada hewan lain, Zhou et al (2019) menyelidiki efek MB pada penurunan kognitif terkait caspase-6 pada model tikus AD [40]. Studi mereka menunjukkan bahwa MB secara efektif menghambat aktivitas caspase-6 di neuron dan secara signifikan meningkatkan memori dan fungsi sinaptik. Hasilnya menunjukkan potensi MB untuk membalikkan defisit kognitif terkait AD.

Metilen biru (MB) dalam pengobatan cedera otak traumatis (TBI)

Metilen biru menunjukkan potensi besar sebagai agen pelindung saraf pada cedera otak traumatis. Ini mengurangi peradangan, meningkatkan fungsi mitokondria, melindungi sawar darah-otak dan meningkatkan regenerasi. Cedera otak traumatis (TBI) sering kali mengganggu fungsi limbik, meningkatkan penanda inflamasi dan merusak sawar darah-otak (BBB). Sebuah penelitian yang menyelidiki efek MB yang diberikan secara intravena (1 mg/kg) 30 menit setelah TBI menunjukkan bahwa MB secara signifikan meningkatkan fungsi limbik, mengurangi peradangan (seperti yang terlihat dari tingkat protein S100 yang lebih rendah) dan memulihkan integritas BBB [41].

Selain itu, percobaan laboratorium mengkonfirmasi kemampuan MB untuk melindungi neuron dari racun inflamasi seperti lipopolisakarida. Temuan ini menunjukkan bahwa MB mengurangi peradangan dan melindungi BBB, sehingga menjadikannya pengobatan yang menjanjikan untuk TBI. Lebih lanjut, dalam model tikus, MB yang diberikan 15-30 menit setelah cedera mengurangi pembengkakan otak dan penanda inflamasi, termasuk interleukin-1β (IL-1β) dan tumor necrosis factor-α (TNF-α), sambil meningkatkan penanda anti-inflamasi seperti IL-10 [42]. Secara perilaku, MB meningkatkan pemulihan dan mengurangi gejala depresi dalam waktu seminggu setelah cedera. Meskipun MB tidak mencegah penurunan berat badan atau fungsi motorik, efek antiinflamasi dan menstabilkan suasana hati menunjukkan potensi terapeutik dalam pengobatan TBI.

Dalam penelitian lain yang menggunakan model tikus TBI ringan, tikus yang diobati dengan MB menunjukkan volume lesi yang lebih kecil pada pemindaian MRI dibandingkan dengan kelompok kontrol [43]. Tes perilaku menunjukkan pemulihan fungsi motorik yang lebih baik, dengan peningkatan fungsi kaki depan dan koordinasi dalam waktu dua minggu. Selain itu, hasil histologis mengkonfirmasi lebih sedikit neuron yang mengalami degenerasi pada hewan yang diobati dengan MB. Hasil ini menyoroti kemanjuran MB dalam mengurangi kerusakan otak dan meningkatkan pemulihan dari TBI ringan. Sebuah studi oleh Shen et al. menunjukkan bahwa MB memulihkan potensi membran mitokondria, meningkatkan produksi ATP dan mengurangi apoptosis neuron [44]. MB meningkatkan BBB dan meningkatkan pemulihan kognitif dan motorik setelah TBI. Temuan ini mendukung MB sebagai pengobatan potensial untuk disfungsi mitokondria dan kematian sel yang disebabkan oleh cedera otak.

Selain itu, Zhao et al. mengkonfirmasi dalam sebuah penelitian pada hewan bahwa MB mengurangi pembengkakan otak dan meningkatkan autophagy, sebuah proses yang menghilangkan sel-sel yang rusak [45]. Ini juga mengurangi aktivasi mikroglia, yang dapat memperburuk peradangan. Defisit neurologis dan volume lesi berkurang secara signifikan pada hewan yang diobati dengan MB pada fase akut dan kronis cedera, yang menunjukkan efek perlindungan jangka panjangnya. Selain itu, TBI dapat menyebabkan kerusakan otak jangka panjang dan degenerasi saraf, mirip dengan penyakit Alzheimer [46]. Mekanisme yang umum terjadi adalah stres oksidatif, peradangan kronis, dan disfungsi mitokondria. Secara khusus, MB mengatasi masalah ini dengan mengurangi kerusakan oksidatif, mengendalikan autofagi dan meningkatkan fungsi mitokondria. Efek perlindungannya membuatnya menjadi terapi yang menjanjikan tidak hanya untuk TBI, tetapi juga untuk penyakit neurodegeneratif lainnya.

Manfaat neuropsikiatri dari metilen biru (MB)

Methylene blue (MB) memiliki sejarah panjang dalam psikiatri, pertama kali dipelajari pada awal abad ke-20 untuk gangguan suasana hati dan kemudian dipertimbangkan kembali pada tahun 1970-an sebagai alternatif untuk lithium pada gangguan bipolar. Penelitian modern telah mengkonfirmasi efek antidepresan dan anti-kecemasannya baik pada penelitian pada hewan maupun pada pasien dengan gangguan suasana hati, terutama gangguan bipolar [23].

Perlu dicatat bahwa uji klinis awal telah menunjukkan bahwa bahkan dosis rendah MB dapat menstabilkan suasana hati tanpa menyebabkan mania, efek samping yang umum terjadi pada antidepresan tradisional. Sebagai contoh, sebuah penelitian selama dua tahun yang menggunakan dosis 15 mg setiap hari secara signifikan mengurangi gejala depresi dan rawat inap untuk gangguan bipolar [23].

Selain stabilisasi suasana hati, MB memiliki manfaat potensial dalam kondisi kejiwaan lainnya. Pada skizofrenia, MB dapat bekerja dengan mengurangi oksida nitrat (NO), yang berhubungan dengan gejala psikotik [23]. Meskipun penelitian pada manusia masih terbatas, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa MB dapat menangkal efek obat yang menyebabkan gejala mirip psikosis. MB juga telah diuji sebagai penambah kognitif dalam perawatan untuk gangguan berbasis rasa takut seperti klaustrofobia dan gangguan stres pascatrauma (PTSD), yang menunjukkan pengurangan rasa takut yang berkelanjutan [23].

Peran pelindung saraf MB lebih dari sekadar psikiatri. Sebuah studi pada tikus yang terpapar malathion, pestisida yang menyebabkan stres oksidatif dan kerusakan otak, menunjukkan bahwa MB secara signifikan mengurangi kerusakan oksidatif dan peradangan otak [23]. Tikus yang diobati dengan MB mengalami tingkat peroksidasi lipid dan oksida nitrat yang lebih rendah dan memiliki aktivitas enzim pelindung yang lebih baik seperti PON1 dan AChE. Dosis MB yang lebih tinggi lebih lanjut meminimalkan kerusakan saraf di area otak yang berhubungan dengan memori seperti korteks serebral dan hipokampus [23]. Temuan ini menunjukkan bahwa MB adalah agen pelindung saraf dan terapeutik dalam banyak kondisi kejiwaan dan neurologis. Dengan mengurangi stres oksidatif, peradangan, dan gejala yang terkait dengan psikosis, MB menawarkan manfaat untuk kesehatan mental dan fungsi kognitif.

Bagaimana metilen biru (MB) mendukung kesehatan otak?

Metilen biru (MB) memainkan banyak peran dalam mendukung kesehatan otak. MB bekerja pada berbagai jalur yang membantu mengobati gangguan otak dan suasana hati [47-49]. Ini termasuk;

• Peningkatan energi untuk sel-sel otak: MB bertindak sebagai agen redoks, beralih antara bentuk teroksidasi dan tereduksi untuk mem-bypass penyumbatan pada rantai transpor elektron mitokondria, khususnya di kompleks I dan kompleks III. Dengan mengembalikan aliran elektron, MB meningkatkan produksi ATP, sumber energi utama untuk sel-sel otak. Hal ini sangat bermanfaat dalam kondisi kadar oksigen yang rendah (hipoksia), seperti stroke atau penyakit neurodegeneratif, di mana sel-sel otak mengalami kesulitan untuk menghasilkan energi yang cukup.
• Berfokus pada sel-sel otak: MB memiliki kemampuan unik untuk melintasi sawar darah-otak dan terakumulasi dalam jaringan otak. Penargetan selektif ini memastikan bahwa aksinya terkonsentrasi pada sistem saraf. Sifat ini membuat MB efektif dalam mengobati kondisi yang terutama terkait dengan disfungsi sel otak, seperti penyakit Alzheimer dan cedera otak.
• Meningkatkan suasana hati: MB menghambat monoamine oxidase (MAO), enzim yang memecah neurotransmiter seperti serotonin, norepinefrin, dan dopamin. Dengan mencegah pemecahan bahan kimia pengatur suasana hati ini, MB meningkatkan kadarnya, membantu menstabilkan suasana hati dan mengurangi gejala depresi dan kecemasan.
• Melindungi dari stres oksidatif: MB mengurangi produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dengan bertindak sebagai pembawa elektron mitokondria. ROS adalah molekul berbahaya yang menyebabkan kerusakan oksidatif pada sel. MB juga mengurangi kadar oksida nitrat (NO), yang berkontribusi terhadap stres oksidatif dan peradangan dalam jumlah besar. Dengan mengatur kadar NO, MB melindungi neuron dari kerusakan dan mempertahankan fungsi otak yang sehat.
• Mengatur sinyal sel otak: MB menghambat guanylyl cyclase, enzim yang terlibat dalam pembuatan GMP siklik (cGMP), sebuah molekul pemberi sinyal dalam sel otak. Pensinyalan cGMP yang terlalu aktif dapat menyebabkan aktivitas neuron yang berlebihan dan berbahaya. MB membantu memodulasi aktivitas ini, mencegah kerusakan dan meningkatkan komunikasi normal di otak.
• Mencegah pembentukan gumpalan protein Tau: Pada penyakit Alzheimer, protein tau melipat dan beragregasi, sehingga mengganggu fungsi sel. MB secara langsung menghambat agregasi tau, memperlambat perkembangan degenerasi saraf. Mekanisme ini membantu melindungi sel-sel otak dari kerusakan struktural dan fungsional yang terkait dengan penyakit Alzheimer.
• Mendukung neurotransmiter: MB meningkatkan pelepasan neurotransmiter seperti serotonin, norepinefrin, dan dopamin, yang penting untuk pengaturan suasana hati, fokus, dan fungsi kognitif secara umum. Dengan mempertahankan zat-zat kimia ini, MB meningkatkan kesejahteraan emosional dan kejernihan mental.
• Mengurangi kadar beta amiloid: Amiloid-beta adalah protein beracun yang terakumulasi pada penyakit Alzheimer, yang menyebabkan kerusakan saraf dan kehilangan memori. MB mengurangi produksi amiloid-beta dan mencegah interaksinya dengan enzim mitokondria seperti amiloid-binding alcohol dehydrogenase (ABAD). Hal ini mempertahankan fungsi mitokondria dan mencegah kematian sel.
• Meningkatkan daya ingat dan pembelajaran: MB meningkatkan aktivitas asetilkolin, neurotransmitter yang penting untuk pembelajaran dan memori. Peningkatan ini mendukung proses kognitif dan dapat membantu meringankan defisit memori dalam kondisi seperti penyakit Alzheimer dan cedera otak traumatis.

Efek gabungan ini menjadikan MB sebagai pengobatan potensial untuk berbagai kondisi otak, termasuk gangguan suasana hati, masalah memori, dan bahkan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer. Karena merupakan salah satu obat pertama yang digunakan untuk mengobati otak, MB memiliki sejarah yang panjang, tetapi penelitian baru menemukan lebih banyak lagi kegunaannya.

Biru metilen pada reperfusi iskemik

Penelitian telah menunjukkan bahwa metilen biru membantu dan meringankan gejala atau komplikasi yang terkait dengan iskemia. Dalam sebuah penelitian oleh Lu et al (2016), mereka menunjukkan bahwa metilen biru mengurangi kematian sel hipokampus dan memperbaiki defisit memori setelah iskemia serebral global (GCI) pada tikus [50]. MB, diberikan dengan dosis 0,5 mg / kg / hari dengan minipump subkutan selama tujuh hari, secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup neuron di wilayah CA1 hipokampus dan mempertahankan fungsi mitokondria, termasuk aktivitas sitokrom c oksidase dan produksi ATP. Perbaikan perilaku dalam pembelajaran spasial dan tes memori juga dicatat, yang menunjukkan kemampuan MB untuk mengurangi kematian sel dan meningkatkan pemulihan kognitif dari iskemia.

Selain itu, Shi et al (2021) menyelidiki bagaimana MB mengurangi edema serebral yang disebabkan oleh stroke iskemik [51]. MB yang diberikan secara intravena mengurangi edema sitotoksik dan vasogenik pada tikus, seperti yang ditunjukkan oleh pemindaian MRI. Secara mekanis, MB menghambat ekspresi aquaporin 4 (AQP4) dan mengurangi aktivasi jalur ERK1/2 pada astrosit, yang penting untuk keseimbangan air otak. Temuan ini, yang dikonfirmasi dalam model kultur sel, menunjukkan bahwa MB mengurangi edema serebral dengan memodulasi AQP4 dan ERK1/2 dan membantu mengobati edema serebral pasca stroke.

Dalam penelitian lain, Huang et al (2018) menilai efek pengobatan MB oral kronis (dengan dosis rendah) dalam model tikus iskemia fokal. Hasilnya menunjukkan perbaikan perilaku dan struktural yang signifikan, termasuk berkurangnya volume lesi dan kerusakan materi putih [52].

Miclescu et al (2010) menyelidiki peran MB dalam melindungi sawar darah otak (BBB) selama iskemia/reperfusi yang diinduksi henti jantung pada model babi [53]. Infus MB selama resusitasi mengurangi kebocoran albumin, kadar air otak dan kerusakan saraf. Hal ini juga mengurangi kerusakan yang diinduksi oleh oksida nitrat dan meningkatkan aktivasi sintase oksida nitrat endotel. Hasil ini menunjukkan potensi MB untuk mempertahankan integritas BBB dan mencegah kerusakan otak dalam skenario iskemia/reperfusi.

Selain itu, Zhang et al (2020) menunjukkan potensi pelindung saraf MB pada model tikus neonatal cedera otak hipoksia-iskemik (HI) [54]. MB mempertahankan fungsi mitokondria, mengurangi stres oksidatif dan peradangan saraf, serta meningkatkan integritas sawar darah-otak. Selain itu, tes perilaku mengkonfirmasi peningkatan koordinasi motorik dan memori pada tikus yang diobati. Temuan ini menunjukkan bahwa MB adalah terapi yang menjanjikan untuk ensefalopati neonatal HI.

Selama studi laboratorium, Ryou et al (2015) mengungkapkan peran MB dalam meningkatkan metabolisme energi dan aktivasi hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) selama kekurangan oksigen-glukosa (OGD) dan reoksigenasi pada sel saraf [55]. MB meningkatkan penyerapan glukosa, produksi ATP, dan aktivitas enzim mitokondria. Ini juga meningkatkan translokasi nuklir dari faktor yang dapat diinduksi hipoksia-1α (HIF-1α).

Dosis, farmakokinetik dan kontraindikasi metilen biru

Metilen biru (MB) sering dikonsumsi secara oral dengan dosis 15 hingga 300 mg per hari, dengan konsentrasi darah puncak biasanya mencapai 1 hingga 2 jam setelah konsumsi [34]. MB intravena (IV) diserap lebih efisien, sehingga berpotensi lebih baik untuk efek yang berhubungan dengan otak, meskipun dosis terbaik untuk penggunaan psikiatri masih belum pasti. Menariknya, dosis oral yang lebih tinggi tidak selalu mengarah ke tingkat darah yang lebih tinggi.

Tubuh membuang MB terutama melalui ginjal, sering kali sebagai leucomethylene blue, bersama dengan dua senyawa terkait, azure A dan azure B. Azure B bahkan telah menunjukkan efek meningkatkan suasana hati dalam penelitian pada hewan. Waktu paruh MB adalah sekitar 5 hingga 6,5 jam [34].

Efek MB bervariasi menurut dosis. Dosis rendah sering kali meningkatkan suasana hati dan memiliki efek menenangkan, sementara dosis yang lebih tinggi dapat memiliki efek sebaliknya, berpotensi meningkatkan stres oksidatif pada penelitian pada hewan [34].

MB biasanya dapat ditoleransi dengan baik pada manusia, tetapi efek samping ringan dapat terjadi, seperti ketidaknyamanan lambung, masalah kemih atau warna kebiruan pada urin, yang menurut sebagian orang tidak menyenangkan [34].

Ada beberapa pertimbangan keamanan yang penting mengenai penggunaan MB. FDA memperingatkan bahwa menggabungkan MB, terutama dalam bentuk intravena, dengan antidepresan tertentu yang memengaruhi serotonin dapat menyebabkan sindrom serotonin, suatu reaksi yang serius. Namun, tidak ada kasus seperti itu yang dilaporkan dengan penggunaan MB secara oral [34].

Selain itu, orang dengan defisiensi enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) harus menghindari MB, karena dapat menyebabkan anemia hemolitik, suatu kondisi di mana sel darah merah dipecah sebelum waktunya. Kekurangan ini lebih sering terjadi pada populasi Mediterania, Afrika, dan Asia [34].

Penafian

Artikel ini ditulis untuk mengedukasi dan meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa substansi yang dibahas adalah zat dan bukan produk tertentu. Informasi yang terkandung dalam teks didasarkan pada studi ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca disarankan untuk berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Tucker, D., Lu, Y. dan Zhang, Q., 2018, Dari fungsi mitokondria hingga perlindungan saraf - peran baru untuk metilen biru. Neurobiologi molekuler, 55hal.5137-5153. https://link.
2. Bužga M, Machytka E, Dvořáčková E, Švagera Z, Stejskal D, Máca J, Král J. Metilen biru: asam diagnostik dan obat yang kontroversial? Toxicol Res (Camb). 2022 Agustus 30; 11 (5): 711-717. doi: 10.1093/toxres/tfac050. PMID: 36337249; PMCID: PMC9618115. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9618115/
3. Khan, I., Saeed, K., Zekker, I., Zhang, B., Hendi, AH, Ahmad, A., Ahmad, S., Zada, N., Ahmad, H., Shah, LA dan Shah, T., 2022, Tinjauan tentang metilen biru: Sifat, aplikasi, toksisitas, dan fotodegradasi. Air, 14(2), s. 242. https://www.mdpi.com/2073-4441/14/2/242
4. Rodriguez, P., Zhou, W., Barrett, D.W., Altmeyer, W., Gutierrez, J.E., Li, J., Lancaster, J.L., Gonzalez-Lima, F., dan Duong, T.Q., 2016, Pencitraan MR fungsional acak multimodal dari efek biru metilen di otak manusia. Radiologi, 281(2), hal.516-526. .
5. Rodriguez, P., Singh, A.P., Malloy, K.E.. et al. Metilen biru memodulasi konektivitas fungsional dalam otak manusia. Pencitraan dan Perilaku Otak 11, 640-648 (2017). https://doi.org/10.1007/s11682-016-9541-6
6. Telch MJ, Bruchey AK, Rosenfield D, dkk. Efek pemberian metilen biru pasca sesi pada kepunahan rasa takut dan memori kontekstual pada orang dewasa dengan klaustrofobia. Am J Psychiatry. 2014;171(10):1091-1098. doi:10.1176/appi.ajp.2014.13101407
7. Alda M, McKinnon M, Blagdon R, dkk. Pengobatan metilen biru untuk gejala sisa gangguan bipolar: studi crossover acak. Br J Psikiatri. 2017;210(1):54-60. doi:10.1192/bjp.bp.115.173930
8. Domínguez-Rojas JA, Caqui P, Sanchez A, Coronado Munoz AJ. Metilen biru dalam pengobatan syok septik refrakter sekunder akibat listeriosis pada pasien anak. Perwakilan Kasus BMJ. 2022; 15 (2): e243772. Diterbitkan 2022 Februari 28. doi: 10.1136/bcr-2021-243772
9. Gharaibeh EZ, Telfah M, Powers SM, Salacz ME. Hidrasi, metilen biru dan tiamin sebagai rejimen untuk mencegah ensefalopati yang diinduksi ifosfamid. J Onkologi Farmasi Praktis. 2019;25(7):1784-1786. doi:10.1177/1078155218808361
10. Gureev AP, Syromyatnikov MY, Gorbacheva TM, Starkov AA, Popov VN. Metilen biru meningkatkan fenotipe sensorimotor dan mengurangi kecemasan secara paralel dengan aktivasi biogenesis mitokondria otak pada tikus paruh baya. Neurosci Res. 2016;113:19-27. doi:10.1016/j.neures.2016.07.006
11. Riha PD, Bruchey AK, Echevarria DJ, Gonzalez-Lima F. Fasilitasi memori oleh metilen biru: efek tergantung dosis pada perilaku dan konsumsi oksigen otak. Eur J Pharmacol. 2005;511(2-3):151-158. doi:10.1016/j.ejphar.2005.02.001
12. Callaway NL, Riha PD, Bruchey AK, Munshi Z, Gonzalez-Lima F. Metilen biru meningkatkan metabolisme oksidatif otak dan retensi memori pada tikus. Farmakol Biokimia Perilaku. 2004;77(1):175-181. doi:10.1016/j.pbb.2003.10.007
13. Lin, AL, Poteet, E., Du, F., Gourav, RC, Liu, R., Wen, Y., Bresnen, A., Huang, S., Fox, PT, Yang, SH, dan Duong, TQ, 2012. metilen biru sebagai peningkat metabolisme otak dan hemodinamik). https://journals.
14. Tucker, Donovan; Lu, Yujiao; Zhang, Quanguang . (2017). Dari fungsi mitokondria hingga perlindungan saraf - peran metilen biru yang muncul. Neurobiologi Molekuler, (), -. doi:10.1007/s12035-017-0712-2 https://pismin.com/10.1007/s12035-017-0712-
15. Wrubel, KM, Riha, PD, Maldonado, MA, McCollum, D., dan Gonzalez-Lima, F., 2007, Peningkat metabolisme otak metilen biru meningkatkan pembelajaran diskriminasi pada tikus. Farmakologi Biokimia dan Perilaku, 86(4), hlm.712-717. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305707000895 ■.
16. Haouzi, P., Sonobe, T. dan Judenherc-Haouzi, A., 2020. kerusakan otak yang disebabkan oleh keracunan hidrogen sulfida dan metilen biru. Neurobiologi penyakit, 133, s. 104474. https://www.
17. Zhang, X., C. Rojas, J., dan Gonzalez-Lima, F., 2006. metilen biru mencegah degenerasi saraf yang diinduksi rotenon di retina. Penelitian neurotoksisitas, 9hal.47-57. https://link.
18. Singh, N., MacNicol, E., DiPasquale, O., Randall, K., Lythgoe, D., Mazibuko, N., Simmons, C., Selvaggi, P., Stephenson, S., Turkheimer, FE dan Cash, D., 2023. Efek pemberian metilen biru akut pada aliran darah otak dan metabolisme pada manusia dan tikus. Jurnal Aliran Darah Otak & Metabolisme, 43(2_suppl), hal. 95-105. .
19. Rojas, J.C., Simola, N., Kermath, B.A., Kane, J.R., Schallert, T. dan Gonzalez-Lima, F., 2009. perlindungan saraf pada striatum oleh metilen biru. Ilmu saraf, 163(3), hal.877-889. .
20. Gonzalez-Lima, F. dan Bruchey, A.K., 2004, Peningkatan memori kepunahan oleh peningkat metabolisme metilen biru. Pembelajaran & Memori, 11(5), hlm.633-640. https://learnmem.
21. Bhurtel, S., Katila, N., Neupane, S., Srivastav, S., Park, P.H. dan Choi, D.Y., 2018. metilen biru melindungi neuron dopaminergik dari neurotoksisitas yang diinduksi oleh MPTP dengan mengatur faktor neurotropik yang diturunkan dari otak. Catatan Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York, 1431(1), hlm.58-71. https://nyaspubs.
22. Abdel-Salam, O.M., Omara, E.A., Youness, E.R., Khadrawy, Y.A., Mohammed, N.A. dan Sleem, A.A., 2014. toksisitas nigrostriatal yang diinduksi rotenone dikurangi dengan metilen biru. Jurnal Neurorestoratologi, 2hal.65-80. https://core.
23. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Esmail, R.S.E., Mohammed, N.A., Khadrawy, Y.A., Sleem, A.A. dan Abdulaziz, A.M., 2016. metilen biru sebagai pelindung saraf baru pada keracunan malation akut. Spesies Oksigen Reaktif, 1(2), hal.165-177. Tautan ke studi
24. Abdel-Salam, O.M., Youness, E.R., Morsy, F.A., Yassen, N.N., Mohammed, N.A. dan Sleem, A.A., 2016. Metilen biru melindungi terhadap kerusakan otak yang diinduksi oleh toluena: keterlibatan oksida nitrat, NF-κB, dan caspase-3. Spesies Oksigen Reaktif, 2(5), hlm.371-87. Tautan ke studi
25. Wu C, Deng Q, Zhu L, Liu TC, Duan R, Yang L. Pretreatment dengan metilen biru melindungi dari kerusakan otak neonatal berulang dan kehilangan memori yang disebabkan oleh paparan isoflurane. Mol Neurobiol. 2024;61(8):5787-5801. doi:10.1007/s12035-024-03931-0
26. Goma AA, El Okle OS, Tohamy HG. Efek perlindungan metilen biru pada toksisitas neurobehavioral yang disebabkan oleh nanopartikel oksida tembaga. Behav Brain Res. 2021;398:112942. doi:10.1016/j.bbr.2020.112942
27. Delport, Anzelle; Harvey, Brian H.; Petzer, Anél; Petzer, Jacobus P. . (2017). Metilen biru dan analognya sebagai senyawa antidepresan. Penyakit Otak Metabolik, (), -. doi:10.1007/s11011-017-0081-6  https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-017-0081-6
28. Yang, L., Youngblood, H., Wu, C. dan Zhang, Q., 2020. Mitokondria sebagai target perlindungan saraf: peran metilen biru dan fotobiomodulasi. Neurodegenerasi translasi, 9, s. 1-22. https://link.
29. Liu Y, Tan Y, Cheng G, dkk. Hidrogel intranasal yang dipersonalisasi yang memberikan metilen biru meningkatkan gangguan kognitif pada penyakit Alzheimer. Adv Mater. 2024;36(19):e2307081. doi:10.1002/adma.202307081 https://pubmed.
30. Zakaria, A., Hamdi, N., dan Abdel-Kader, RM, 2016. metilen biru meningkatkan fungsi mitokondria otak ABAD dan mengurangi Aβ pada model tikus penyakit Alzheimer yang meradang. Neurobiologi molekuler, 53, hal.1220-1228. https://link.
31. Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, dkk. Potensi Monoterapi Leuco-Methylthioninium Bis (Hydromethanesulphonate) (LMTM) Dosis Rendah untuk Pengobatan Penyakit Alzheimer Ringan: Analisis Kohort sebagai Hasil Utama yang Dimodifikasi dalam Percobaan Klinis Fase III. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi:10.3233/JAD-170560
32. Wischik CM, Staff RT, Wischik DJ, dkk. Terapi penghambat agregasi Tau: studi fase 2 pada penyakit Alzheimer ringan hingga sedang. J Alzheimers Dis. 2015;44(2):705-720. doi:10.3233/JAD-142874
33. Baddeley TC, McCaffrey J, Storey JM, dkk. Disposisi kompleks bentuk redoks metiltionin menentukan kemanjuran terapi penghambat agregasi tau pada penyakit Alzheimer. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(1):110-118. doi:10.1124/jpet.114.219352
34. Alda, Martin. (2019). Biru metilen dalam pengobatan gangguan neuropsikiatri. Obat-obatan SSP, (), -. doi:10.1007/s40263-019-00641-3  https://pismin.com/10.1007/s40263-019-00641-
35. Atamna, H. dan Kumar, R., 2010, Peran protektif metilen biru pada penyakit Alzheimer melalui mitokondria dan sitokrom c oksidase. Jurnal Penyakit Alzheimer, 20(s2), hal.S439-S452. .
36. Medina, D.X., Caccamo, A. dan Oddo, S., 2011. metilen biru mengurangi kadar Aβ dan menyelamatkan defisit kognitif awal dengan meningkatkan aktivitas proteasome. Patologi otak, 21(2), hal. 140-149. .
37. Auchter, A., Williams, J., Barksdale, B., Monfils, M.H. dan Gonzalez-Lima, F., 2014. manfaat terapeutik metilen biru pada gangguan kognitif selama hipoperfusi otak kronis. Jurnal Penyakit Alzheimer, 42(s4), hal.S525-S535. .
38. Paban, V., Manrique, C., Filali, M., Maunoir-Regimbal, S., Fauvelle, F. dan Alescio-Lautier, B., 2014, Efek terapeutik dan preventif dari metilen biru pada patologi penyakit Alzheimer pada model tikus transgenik. Neurofarmakologi, 76hal.68-79. https://www.
39. Stelmashook EV, Voronkov DN, Stavrovskaya AV, dkk. Efek neuroprotektif metilen biru dalam model penyakit Alzheimer yang diinduksi streptozotocin. Resume Otak. 2023;1805:148290. doi:10.1016/j.brainres.2023.148290
40. Zhou L, Flores J, Noël A, Beauchet O, Sjöström PJ, LeBlanc AC. Metilen biru menghambat aktivitas caspase-6 dan membalikkan gangguan kognitif yang diinduksi caspase-6 dan peradangan saraf pada tikus yang menua. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):210. diterbitkan 2019 Des 16. doi: 10.1186/s40478-019-0856-6
41. Genrikhs EE, Stelmashook EV, Voronkov DN, dkk. Pemberian metilen biru intravena tunggal setelah cedera otak traumatis mengurangi defisit neurologis, gangguan penghalang darah-otak, dan penurunan ekspresi protein S100 pada tikus. Resume Otak. 2020;1740:146854. doi:10.1016/j.brainres.2020.146854 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339501/
42. Fenn AM, Skendelas JP, Moussa DN, dkk. Metilen biru melemahkan peradangan saraf yang terkait dengan cedera otak traumatis dan perilaku seperti depresi akut pada tikus. J Neurotrauma. 2015;32(2):127-138. doi:10.1089/neu.2014.3514
43. Talley Watts L, Long JA, Chemello J, dkk. Biru metilen memiliki efek perlindungan saraf terhadap cedera otak traumatis ringan. J Neurotrauma. 2014;31(11):1063-1071. doi:10.1089/neu.2013.3193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24479842/
44. Shen, J., Xin, W., Li, Q., Gao, Y., Yuan, L., dan Zhang, J., 2019. metilen biru mengurangi apoptosis neuron dan meningkatkan integritas penghalang darah-otak setelah cedera otak traumatis. Batas-batas dalam Neurologi, 10, s. 1133. https://www.
45. Zhao, M., Liang, F., Xu, H., Yan, W. dan Zhang, J., 2016, Metilen biru memberikan efek perlindungan saraf terhadap cedera otak traumatis dengan mendorong autofagi dan menghambat aktivasi mikroglia. Laporan kedokteran molekuler, 13(1), hal.13-20. https://www.
46. Isaev, N.K., Genrikhs, E.E., dan Stelmashook, E.V., 2024. Metilen biru dan potensinya dalam pengobatan cedera otak traumatis, iskemia otak, dan penyakit Alzheimer. Ulasan dalam Ilmu Saraf, (0). https://www.
47. Howland, RH, 2016. metilen biru: Jalan panjang dan berliku dari noda ke otak: Bagian 2. Jurnal keperawatan psikososial dan layanan kesehatan mental, 54(10), hal. 21-26. https://journals.healio.com/doi/abs/10.3928/02793695-20160920-04
48. Gureev, AP, Sadovnikova, IS dan Popov, VN, 2022 Mekanisme molekuler dari efek pelindung saraf metilen biru. Biokimia (Moskow), 87(9), hlm.940-956. https://link.
49. Rojas, J.C., Bruchey, A.K. dan Gonzalez-Lima, F., 2012, Mekanisme neurometabolik peningkatan memori dan perlindungan saraf dari metilen biru. Kemajuan dalam neurobiologi, 96(1), hal.32-45. .
50. Lu, Q., Tucker, D., Dong, Y., Zhao, N., dan Zhang, Q., 2016, Efek neuroprotektif dan fungsional metilen biru pada iskemia serebral global. Neurobiologi molekuler, 53, hal.5344-5355. https://link.
51. Shi, Z.F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.X., Wu, M., Jia, M., Lu, Y., Wang, X.X., Wang, Y.J., Yan, X. dan Dong, L.P., 2021. Metilen biru mengurangi edema serebral pada tikus dengan stroke iskemik eksperimental dengan menghambat ekspresi aquaporin 4. Acta Pharmacologica Sinica, 42(3), hlm.382-392. https://www.
52. Huang L, Lu J, Cerqueira B, Liu Y, Jiang Z, Duong TQ. Pengobatan metilen biru oral kronis pada model tikus iskemia/reperfusi serebral fokal. Resume Otak. 2018;1678:322-329. doi:10.1016/j.brainres.2017.10.033
53. Miclescu A, Sharma HS, Martijn C, Wiklund L. Methylene blue melindungi sawar darah otak kortikal dari gangguan yang disebabkan oleh iskemia/reperfusi. Crit Care Med. 2010;38(11):2199-2206. doi:10.1097/CCM.0b013e3181f26b0c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711066/
54. Zhang G, Lu Y, Yang L, dkk. Pasca perawatan metilen biru meningkatkan pemulihan hipoksia dan iskemia pada model tikus neonatal. Neurochem Int. 2020; 139: 104782. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104782 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32628986/
55. Ryou MG, Choudhury GR, Li W, dkk. Mekanisme perlindungan neuron yang diinduksi metilen biru terhadap stres hipoksia-reoksigenasi. Ilmu saraf. 2015;301:193-203. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.064