Mebendazol - zat antiparasit dengan aktivitas antitumor

Selama dua dekade terakhir, para ilmuwan telah mulai melihat obat anti-kutu sebagai terapi anti-kanker yang potensial karena berinteraksi dengan mikrotubulus, yang penting untuk pembelahan sel. Salah satu obat ini, Mebendazol (MBZ), telah menunjukkan potensi dalam menghentikan pertumbuhan sel kanker. Penelitian pada berbagai sel kanker, model hewan dan uji klinis telah menunjukkan bahwa MBZ memiliki potensi untuk menghentikan pertumbuhan dan proliferasi sel kanker dengan memengaruhi struktur internal (pembentukan mikrotubulus) dan suplai energi (pengambilan glukosa) [1].

MBZ telah menunjukkan potensi melawan berbagai jenis kanker, termasuk kanker tiroid, gastrointestinal, payudara, prostat, pankreas, ovarium, kolorektal, melanoma, kepala dan leher, leukemia, dan saluran empedu [1]. Obat ini bekerja dengan memengaruhi berbagai jalur yang berhubungan dengan kanker, seperti MAPK14, MEK-ERK, C-MYC, dan beberapa lainnya, tergantung pada kanker tertentu.

Mebendazol, bersama dengan senyawa serupa lainnya seperti albendazol dan fenbendazol, telah digunakan dengan aman selama beberapa dekade untuk mengobati berbagai macam infeksi parasit. Obat ini umumnya tersedia dalam dosis mulai dari 100 hingga 500 mg, tergantung pada jenis infeksinya. Pada kasus yang parah, seperti echinococcosis, dosis yang lebih tinggi direkomendasikan untuk jangka waktu yang lama, terkadang berlangsung hingga dua tahun. Terapi ini telah terbukti aman dalam berbagai uji klinis dan selama penggunaan yang meluas di dunia nyata. Keamanan MBZ telah didokumentasikan dengan baik, dengan sebagian besar efek samping yang ringan, seperti sakit perut dan diare. Pada dosis tinggi, beberapa efek samping yang jarang terjadi seperti perubahan sementara pada jumlah sel darah dan masalah hati telah dilaporkan, tetapi ini biasanya dapat disembuhkan. Oleh karena itu, keamanan yang terkenal dan potensi penggunaan baru Mebendazol membuatnya menjadi kandidat yang menjanjikan untuk penggunaan baru dalam pengobatan kanker. Obat ini umumnya aman untuk sel normal, tetapi sangat efektif melawan sel kanker, menjadikannya kandidat yang menjanjikan untuk terapi anti-kanker.

Mebendazol dalam pengobatan karsinoma adrenokortikal metastasis

Pada tahun 2011. Dobrosotskaya et al. melaporkan kasus klinis pertama penggunaan mebendazol (MBZ) dalam pengobatan kanker. Pasiennya adalah seorang wanita berusia 35 tahun dengan karsinoma adrenokortikal metastatik yang telah menyebar dari kelenjar adrenal kanan ke hati. Meskipun telah menjalani beberapa kali operasi, radioterapi dan kemoterapi, tumornya terus tumbuh. Ia kemudian mulai mengonsumsi MBZ, 100 mg secara oral dua kali sehari. Setelah 19 bulan pengobatan, tumor hatinya awalnya menyusut dan kemudian tetap stabil selama masa pengobatan. Tidak seperti terapi sebelumnya, MBZ dapat ditoleransi dengan baik dan secara signifikan meningkatkan kualitas hidupnya. Meskipun pasien mengalami perkembangan penyakit setelah 24 bulan monoterapi, kasus ini menunjukkan bahwa mebendazol dapat memberikan kontrol tumor jangka panjang pada karsinoma adrenokortikal metastatik dengan efek samping minimal [2].

Mebendazol dalam pengobatan kanker kolorektal metastasis

Selain itu, Nyger dan Larsson mendokumentasikan kasus lain yang berhasil dengan MBZ, kali ini pada pasien berusia 74 tahun dengan kanker usus besar stadium lanjut. Kanker tersebut telah menyebar ke berbagai tempat, termasuk paru-paru, kelenjar getah bening perut dan hati, dan tidak merespons pengobatan kemoterapi standar. Tanpa pilihan lain, pasien mulai mengonsumsi MBZ dengan dosis 100 mg dua kali sehari. Setelah enam minggu, hasil pemindaian menunjukkan remisi yang hampir sempurna pada metastasis paru-paru dan kelenjar getah bening serta penurunan tumor hati yang signifikan. Meskipun pasien mengalami peningkatan kadar enzim hati, yang menyebabkan penghentian sementara pengobatan MBZ, enzim kembali normal dan pasien tidak mengalami efek samping lainnya. Namun, setelah menghentikan MBZ selama tiga bulan, pasien mengembangkan metastasis otak, yang diobati dengan radioterapi dan kemudian menunjukkan tanda-tanda penyakit di kelenjar getah bening.
Kasus-kasus ini menunjukkan bahwa MBZ mungkin merupakan obat anti-kanker yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik, memberikan perbaikan yang signifikan pada pasien yang tidak merespons terapi konvensional.

Kanker kolorektal metastatik (mCRC)

Kanker kolorektal metastatik (mCRC) sering menyebabkan kematian terkait kanker karena penyebarannya ke organ yang jauh. Penelitian ini menyelidiki efek antitumor dan keamanan mebendazol pada pasien mCRC. Empat puluh pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok: satu menerima kemoterapi standar (bevacizumab dan FOLFOX4) dengan plasebo, dan yang lainnya menerima kemoterapi yang sama dengan 500 mg mebendazol dua kali sehari selama 12 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan mebendazol secara signifikan meningkatkan respons tumor (65% versus 10% pada kelompok plasebo) dan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan (9,25 bulan versus 3 bulan). Selain itu, mebendazol mengurangi kadar VEGF, yang mengindikasikan berkurangnya suplai darah ke tumor, dan dapat ditoleransi dengan baik tanpa efek samping yang signifikan. Hasil ini menunjukkan bahwa
mebendazol mungkin merupakan tambahan yang aman dan efektif untuk kemoterapi mCRC standar, sehingga menjadi kandidat yang menjanjikan untuk digunakan kembali dalam pengobatan kanker.

Potensi mebendazol dalam pengobatan kanker otak: Bukti dari model hewan dan in vivo

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa mebendazol (MBZ) adalah obat yang menjanjikan untuk pengobatan kanker otak, terutama glioblastoma multiforme (GBM). Ren-Yuan Bai et al [5] menunjukkan bahwa MBZ menunjukkan potensi yang signifikan terhadap glioblastoma multiforme (GBM). Tes in vitro dan in vivo mengidentifikasi MBZ sebagai agen yang kuat, menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram) pada garis sel GBM, dengan IC50 0,24 μM pada garis glioma tikus GL261 dan 0,1 μM pada garis GBM manusia 060919. Selain itu, MBZ menghambat polimerisasi tubulin, sebuah proses penting untuk pembelahan sel, pada konsentrasi 0,1 μM. Pada model tikus, MBZ secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup hingga 65 hari dibandingkan dengan 48 hari pada kontrol dan meningkatkan kemanjuran temozolomide (TMZ), obat kemoterapi yang umum, pada model tikus GL261.

Lebih lanjut, Ren LW et al [6] mengemukakan bahwa senyawa benzimidazol, termasuk MBZ, dapat menghambat proliferasi dan metastasis sel GBM dengan mengatur migrasi sel, siklus sel, dan kematian sel terprogram. MBZ ditemukan dapat mengurangi migrasi dan invasi sel GBM, meningkatkan regulasi penanda utama transisi epitel-mesenchymal (EMT) dan menahan siklus sel pada fase G2/M, titik kritis pembelahan sel, melalui jalur P53 / P21 / siklin B1. Temuan ini menunjukkan bahwa MBZ tidak hanya menghentikan pertumbuhan GBM, tetapi juga mencegah proliferasinya, menjadikannya kandidat potensial untuk terapi GBM yang komprehensif.

Lebih lanjut, Ren-Yuan Bai et al [7] menunjukkan bahwa, dari bentuk polimorfik mebendazol (A, B dan C), MBZ-C memiliki penetrasi otak dan kemanjuran terapeutik yang paling tinggi. Secara khusus, kombinasi MBZ-C dengan elacridar, penghambat P-glikoprotein, meningkatkan kelangsungan hidup pada model tikus glioma GL261 dan medulloblastoma D425. Lebih lanjut, De Witt M et al [8] menunjukkan bahwa MBZ dan vincristine memiliki efek yang sama pada sel glioma GL261 dengan menghambat viabilitas sel dan polimerisasi mikrotubulus. MBZ lebih efektif daripada vincristine dalam memperpanjang kelangsungan hidup pada model tikus ortotopik GL261-C57BL/6. Lebih lanjut, Dakshanamurthy et al [9] mengidentifikasi MBZ sebagai penghambat potensial reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 2 (VEGFR2), protein yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah pada tumor. MBZ menghambat autofosforilasi VEGFR2, menekan angiogenesis tumor tanpa mempengaruhi pembuluh darah otak normal, sebagaimana dibuktikan dengan efeknya pada model medulloblastoma.

Selain itu, Larsen et al [10] menemukan bahwa Mebendazol (MBZ) dapat memblokir jalur pensinyalan Hedgehog (Hh), yang penting untuk pertumbuhan dan perkembangan sel, pada garis sel medulloblastoma manusia. Penghambatan jalur ini oleh MBZ secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup tikus medulloblastoma. Bodhinayake et al [11] melaporkan bahwa pengobatan MBZ memperpanjang kelangsungan hidup pada model medulloblastoma, menunjukkan kemanjurannya terhadap tumor yang terkait dengan jalur pensinyalan Landak.

Penelitian juga menunjukkan bahwa mebendazol (MBZ) dapat membuat sel kanker lebih sensitif terhadap radiasi dan kemoterapi. Efek ini menyebabkan kelangsungan hidup yang lebih lama pada model eksperimental meningioma ganas (sejenis tumor otak) dan glioma. Penelitian telah menunjukkan bahwa menggabungkan MBZ dengan radiasi meningkatkan kelangsungan hidup dan memperlambat pertumbuhan tumor pada model meningioma. Satu studi mengamati bahwa MBZ meningkatkan kemanjuran radioterapi pada sel glioma, menunjukkan bahwa MBZ dapat digunakan secara paralel dengan pengobatan lain [12]. Selain itu, penelitian telah mengkonfirmasi bahwa MBZ mengurangi kelangsungan hidup sel glioma dengan menghambat enzim tertentu, sehingga meningkatkan kemanjuran kemoterapi terhadap tumor otak yang agresif ini [13].

Sebuah uji klinis saat ini sedang berlangsung untuk menyelidiki efek mebendazol (MBZ) yang dikombinasikan dengan pengobatan standar. Uji coba ini melibatkan anak-anak berusia satu hingga 21 tahun dengan medulloblastoma atau glioma tingkat tinggi (termasuk glioblastoma multiforme, staphyloma anaplastik, dan glioma intramedulla difus) yang tumornya terus berkembang meskipun telah menjalani pengobatan standar (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291). Uji klinis lain di Cohen Children's Medical Center di New York sedang menguji MBZ dengan vinkristin, karboplatin dan temozolomide untuk pengobatan glioma tingkat rendah (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01837862).

Potensi mebendazol dalam pengobatan kanker payudara triple-negatif

Kanker payudara triple-negatif (TNBC) sulit diobati karena kurangnya target molekuler yang spesifik. Meskipun radioterapi (RT) umumnya digunakan, terkadang dapat menyebabkan sel kanker yang masih hidup menjadi lebih resisten. Berbagai penelitian telah menganalisis potensi mebendazol (MBZ) untuk meningkatkan efek RT dalam pengobatan TNBC. Penelitian ini mengevaluasi kemampuan MBZ untuk meningkatkan kemanjuran RT dalam kondisi laboratorium dan model hewan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa MBZ secara efektif mengurangi populasi sel pemicu kanker payudara (BCIC) dan mencegah resistensi yang diinduksi oleh radiasi dari sel-sel ini. Hal ini juga menyebabkan sel kanker berhenti membelah dan
menginduksi kematian sel melalui apoptosis. MBZ meningkatkan sensitivitas sel TNBC terhadap radiasi, meningkatkan kontrol tumor di laboratorium dan model hewan. Dalam kombinasi dengan radiasi, MBZ memperlambat pertumbuhan tumor secara lebih efektif daripada radiasi saja tanpa toksisitas tambahan. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini dan untuk menyelidiki keamanan jangka panjang dan kemanjuran MBZ dalam kombinasi dengan terapi radiasi [14].

Dalam penelitian lain, para peneliti menggunakan model tikus untuk mensimulasikan penyebaran kanker payudara triple-negatif (TNBC) ke otak [15]. Tikus disuntik dengan sel tumor dan pertumbuhan tumor dipantau menggunakan pencitraan bioluminesensi. Tikus diobati dengan MBZ dosis oral 50 dan 100 mg/kg. Pengaruh MBZ terhadap pertumbuhan dan kelangsungan hidup tumor kemudian dinilai. Studi tersebut menunjukkan bahwa MBZ secara efektif memperlambat migrasi sel TNBC dalam tes laboratorium. Dalam penelitian pada hewan, MBZ secara signifikan mengurangi pertumbuhan tumor dan kelangsungan hidup yang berkepanjangan pada tikus dengan metastasis otak TNBC. Secara khusus, MBZ mengurangi penyebaran sel tumor di otak dan mencegah pembentukan metastasis kecil yang baru. Efek ini diamati pada dosis 50 mg/kg dan 100 mg/kg, tanpa perbedaan yang signifikan antara kedua dosis tersebut. Yang penting, MBZ tidak menunjukkan kemanjuran yang sama pada jenis kanker payudara yang kurang agresif (MCF7-BR). Hasil ini menunjukkan bahwa MBZ dapat dieksplorasi lebih lanjut sebagai pilihan terapi alternatif untuk pasien dengan kondisi yang menantang ini [15, 16].

Mebendazol dalam pencegahan kanker usus besar

Para peneliti telah mengembangkan strategi untuk mencegah kanker kolorektal dengan menggunakan kombinasi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) sulindac dan Mebendazol [17]. Kombinasi ini diuji pada model tikus ApcMin/+ dari familial adenomatous polyposis (FAP), penyakit yang menyebabkan kanker karena mutasi gen. Hasilnya menunjukkan bahwa Mebendazol, yang diberikan secara oral dengan dosis 35 mg/kg per hari, mengurangi jumlah adenoma usus (sejenis tumor jinak) sebesar 56%. Sulindac dengan dosis 160 ppm mengurangi jumlah adenoma sebesar 74%. Menariknya, kombinasi kedua obat tersebut mengurangi jumlah adenoma sebesar 90%. Pengobatan kombinasi ini juga secara signifikan mengurangi jumlah dan ukuran polip pada usus halus dan usus besar dibandingkan dengan kelompok kontrol atau sulindac saja. Perlu dicatat bahwa Mebendazol saja efektif dalam mengurangi ekspresi COX2, pembentukan pembuluh darah dan fosforilasi VEGFR2, yang semuanya terlibat dalam pertumbuhan tumor. Selain itu, obat ini bekerja secara sinergis dengan sulindac untuk mengurangi ekspresi berlebih dari protein yang berhubungan dengan kanker seperti MYC dan BCL2 dan berbagai sitokin proinflamasi.

Mengingat toksisitas mebendazol yang rendah, hasil ini mendukung gagasan untuk menggunakannya, baik secara tunggal maupun dalam kombinasi dengan sulindac, dalam uji klinis pada orang yang berisiko tinggi terkena kanker. Terapi kombinasi tersebut memiliki potensi untuk mengurangi risiko kanker pada orang dengan kecenderungan genetik sedang atau lebih besar.

Mebendazol dalam pengobatan kanker ovarium

Penelitian terbaru menunjukkan potensi mebendazol dalam pengobatan kanker ovarium. Para peneliti menguji mebendazol dalam berbagai model kanker ovarium, termasuk kultur sel dan tikus xenograft yang berasal dari pasien (PDX) dari kanker ovarium serosa tingkat tinggi [18]. Model-model ini mencakup latar belakang genetik yang berbeda, khususnya berfokus pada mutasi p53, yang umum terjadi pada kanker ovarium. Dalam kultur sel, mebendazol secara efektif menghambat pertumbuhan sel kanker ovarium pada konsentrasi yang sangat rendah, terlepas dari status mutasi p53 mereka. Obat ini juga mencegah pembentukan tumor pada model tikus ortotopik di mana tumor ditanamkan ke dalam jaringan tempat asalnya. Selain itu, mebendazol ditemukan menginduksi penghentian siklus sel dan apoptosis (kematian sel terprogram), yang merupakan efek yang diinginkan dalam pengobatan kanker.

Pada model hewan PDX, mebendazol secara signifikan memperlambat pertumbuhan tumor pada dosis hingga 50 mg/kg [18]. Kemanjuran obat ini diamati pada tumor p53-positif dan p53-nol, yang menunjukkan potensinya yang luas. Selain itu, kombinasi mebendazol dengan PRIMA-1MET, obat yang mengaktifkan kembali p53 mutan, menunjukkan efek sinergis, yang selanjutnya mengurangi pertumbuhan tumor. Secara keseluruhan, mebendazol menunjukkan aktivitas anti-tumor yang signifikan pada kultur sel dan model hewan kanker ovarium, yang menunjukkan bahwa mebendazol dapat menjadi obat yang menjanjikan untuk pengobatan penyakit agresif ini.

Mebendazol untuk kanker tiroid

Karsinoma tiroid papiler adalah jenis kanker tiroid ganas yang paling umum, dan umumnya memberikan respons yang baik terhadap pengobatan. Namun, beberapa kasus bertahan dan dapat berkembang menjadi kanker tiroid anaplastik, suatu bentuk yang sangat agresif dan fatal. Untuk pasien-pasien ini, para peneliti mengeksplorasi potensi perubahan penggunaan mebendazol untuk mengobati kanker tiroid sebelum bermetastasis.

Dalam penelitian laboratorium, mebendazol secara efektif menghambat pertumbuhan sel kanker tiroid papiler dan anaplastik [19]. Ini menyebabkan penangkapan sel tumor pada fase G2 / M dari siklus sel dan menginduksi apoptosis dengan
Pada sel kanker tiroid anaplastik yang agresif, mebendazol secara signifikan mengurangi kemampuannya untuk bermigrasi dan menyerang, menunjukkan bahwa mebendazol dapat mencegah penyebaran kanker. Hal ini disertai dengan penurunan protein pemberi sinyal penting yang terlibat dalam perkembangan kanker, seperti Akt terfosforilasi dan Stat3, dan penurunan ekspresi Gli1.

Pada model hewan, pengobatan Mebendazolm menyebabkan regresi tumor yang signifikan pada kanker tiroid papiler dan penghentian pertumbuhan pada kanker tiroid anaplastik [19]. Tumor yang diobati menunjukkan tingkat KI67 yang lebih rendah, penanda proliferasi sel, dan mengurangi pembentukan pembuluh darah. Yang paling penting, mebendazol dosis oral setiap hari mencegah tumor tiroid bermetastasis ke paru-paru. Temuan ini menyoroti potensi mebendazol sebagai pengobatan yang aman dan efektif untuk kanker tiroid, terutama pada pasien dengan bentuk yang resisten terhadap pengobatan.

Mebendazol dalam pengobatan meningioma ganas

Meningioma adalah tumor sistem saraf pusat yang umum terjadi, sebagian besar jinak, tetapi sekitar 5% di antaranya tidak lazim atau ganas. Perawatan seperti pembedahan dan radioterapi dapat membantu, tetapi sekitar 33% pasien mengalami kekambuhan, sering kali dengan tumor yang lebih agresif. Studi terbaru menunjukkan bahwa mebendazol mungkin juga memiliki sifat anti-tumor, terutama untuk tumor otak seperti glioma dan medulloblastoma

.
Dalam sebuah penelitian, para peneliti menguji efek mebendazol pada meningioma ganas [20]. Tes laboratorium menunjukkan bahwa mebendazol menghambat pertumbuhan sel meningioma, menyebabkan kematian sel yang signifikan dan mencegah pembentukan koloni. Obat ini bekerja lebih baik lagi ketika dikombinasikan dengan radioterapi, meningkatkan tingkat apoptosis (kematian sel terprogram), seperti yang ditunjukkan oleh aktivasi caspase-3, enzim yang terlibat dalam apoptosis.

Selanjutnya, pada model hewan, tikus dengan tumor meningioma manusia diobati dengan Mebendazolm saja atau dikombinasikan dengan radiasi [20]. Kedua terapi tersebut memperpanjang kelangsungan hidup tikus, menurunkan proliferasi sel tumor dan mengurangi kepadatan pembuluh darah dalam tumor. Hal ini menunjukkan bahwa mebendazol tidak hanya secara langsung membunuh sel tumor, tetapi juga menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru yang dibutuhkan tumor untuk tumbuh. Temuan ini menyoroti potensi mebendazol dalam pengobatan meningioma ganas, baik secara tunggal maupun dikombinasikan dengan radioterapi.

Mebendazol dalam pengobatan glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) adalah bentuk kanker otak yang paling umum dan agresif, dengan prognosis yang buruk meskipun ada kemajuan dalam pengobatan. Selama penelitian rutin, para peneliti mengamati bahwa fenbendazol menghambat pertumbuhan tumor otak. Percobaan lebih lanjut menunjukkan mebendazol lebih menjanjikan dalam terapi GBM [21]. Dalam tes laboratorium, mebendazol menunjukkan efek sitotoksik pada garis sel GBM, yang secara efektif membunuh sel tumor pada konsentrasi rendah (0,1 hingga 0,3 μM). Obat ini mengganggu pembentukan mikrotubulus, komponen penting untuk pembelahan sel, yang menyebabkan berkurangnya polimerisasi tubulin dalam sel kanker. Gangguan ini adalah kunci dari sifat antikankernya.

Selain itu, pada model hewan, mebendazol secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup hingga 63% pada tikus yang diimplantasikan dengan tumor glioma [21]. Mengingat kemanjurannya pada model hewan dan profil keamanannya yang mapan, mebendazol merupakan pilihan pengobatan baru yang menjanjikan untuk tumor otak seperti GBM. Temuan ini mengkonfirmasi potensi mebendazol untuk diuji dalam uji klinis sebagai pilihan terapi baru untuk pasien kanker otak.

Mebendazol dalam pengobatan kanker prostat

Kemoterapi dengan docetaxel untuk mengobati kanker prostat memiliki peluang terbatas untuk meningkatkan kelangsungan hidup. Untuk meningkatkan kemanjurannya, para peneliti menyelidiki kemungkinan mengkombinasikannya dengan obat lain. Mereka menguji 857 obat dari perpustakaan yang digunakan kembali pada garis sel kanker prostat untuk menemukan kombinasi yang sesuai. Mebendazol, yang diketahui menghambat pelipatan mikrotubulus, muncul sebagai kandidat yang paling menjanjikan. Dalam kombinasi dengan docetaxel, Mebendazol secara signifikan meningkatkan kematian sel baik dalam kondisi laboratorium maupun pada model hewan [22]. Terapi kombinasi ini menargetkan struktur mikrotubulus dengan dua cara yang berbeda, yang mengarah pada blok mitosis G2/M yang lebih besar dan peningkatan apoptosis. Pengobatan ganda menyebabkan sel tumor membentuk gelendong multipolar abnormal selama pembelahan, menghasilkan sel progenitor aneuploid yang berkontribusi pada kematian sel.

Dalam penelitian pada hewan, liposom yang mengandung docetaxel dan mebendazol secara efektif menghambat pertumbuhan tumor prostat dan memperpanjang waktu perkembangan tumor [22]. Temuan ini menunjukkan bahwa kombinasi docetaxel dengan mebendazol dapat menjadi strategi pengobatan baru yang efektif untuk kanker prostat yang resistan terhadap kemoterapi.

Mebendazol vs vinkristin dalam pengobatan tumor otak

Vincristine, penghambat mikrotubulus, saat ini digunakan untuk mengobati tumor otak seperti glioma tingkat rendah, tetapi tidak dapat menembus otak dengan baik dan menyebabkan efek samping yang serius, termasuk kerusakan saraf. Mebendazol, obat yang disetujui FDA untuk infeksi parasit, menunjukkan hasil yang menjanjikan terhadap tumor otak dalam penelitian pada hewan dan menembus otak dengan lebih efektif.

Para peneliti menguji mebendazol pada garis sel glioma dan menemukan bahwa mebendazol menghambat pembentukan mikrotubulus, mirip dengan vinkristin, yang menyebabkan kematian sel [23]. Khasiat mebendazol dan vinkristin dibandingkan pada tikus dengan tumor otak. mebendazol secara signifikan memperpanjang waktu bertahan hidup, sedangkan vincristine tidak. Sebagai contoh, tikus yang diobati dengan Mebendazolm dengan dosis 50 mg / kg dan 100 mg / kg memiliki waktu kelangsungan hidup rata-rata masing-masing 17 dan 19 hari, dibandingkan dengan 10,1 hari pada kelompok kontrol.

Penelitian ini juga menilai toksisitas obat. Vincristine menyebabkan nyeri saraf yang signifikan dan penurunan berat badan pada tikus, sedangkan mebendazol memiliki efek samping yang tidak terlalu parah. Kombinasi kedua obat tersebut meningkatkan toksisitas dan kerusakan saraf. Hasil ini menunjukkan bahwa mebendazol mungkin merupakan alternatif yang lebih aman dan lebih efektif daripada vinkristin dalam pengobatan tumor otak.

Mebendazol dalam pengobatan kanker pankreas

Tingkat kelangsungan hidup untuk kanker pankreas sangat rendah, terutama pada kasus-kasus metastasis. Oleh karena itu, studi penelitian telah melihat potensi penggunaan kembali mebendazol untuk memerangi berbagai tahap kanker pankreas. Dalam sebuah penelitian, para peneliti menguji apakah mebendazol dapat mencegah inisiasi lesi prekursor, mengganggu lapisan tumor atau menghambat pertumbuhan tumor dan metastasis [24].

Dengan menggunakan dua model tikus, satu untuk pankreatitis awal (model KC) dan yang lainnya untuk kanker pankreas stadium lanjut (model KPC), mebendazol ditemukan secara signifikan mengurangi berat pankreas, displasia, dan pembentukan neoplasia intraepitel dibandingkan dengan kelompok kontrol [24]. Ini juga mengurangi fibrosis jaringan ikat dan aktivasi sel bintang pankreas, yang merupakan penanda fibrogenesis. Dalam model KPC yang agresif, mebendazol efektif dalam menghambat pertumbuhan tumor sebagai intervensi awal dan akhir [24]. Ini mengurangi kejadian kanker pankreas secara keseluruhan dan tingkat keparahan metastasis hati. Tikus yang diobati dengan mebendazol menunjukkan lebih sedikit peradangan, lebih sedikit displasia dan beban tumor yang lebih rendah, dengan lebih sedikit tumor dan metastasis lanjut.

Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa tikus yang diobati dengan mebendazol memiliki lesi PanIN dan desmoplasia stroma yang jauh lebih sedikit [24]. Pada model intervensi awal, mebendazol menyebabkan penurunan yang signifikan dalam penanda perkembangan tumor dan pembentukan tumor yang lebih lambat. Tikus yang diobati memiliki insiden adenokarsinoma duktus pankreas (PDAC) yang jauh lebih rendah, menunjukkan bahwa mebendazol memperlambat perkembangan tumor. Hasil ini menunjukkan bahwa mebendazol secara signifikan mengurangi pertumbuhan tumor, mengurangi fibrosis dan mengurangi perkembangan kanker pada model kanker pankreas. Mengingat toksisitasnya yang rendah dan hasil yang menjanjikan, mebendazol memerlukan penyelidikan lebih lanjut sebagai terapi tambahan yang potensial untuk memperlambat perkembangan kanker dan mencegah metastasis.

Mebendazol dalam pengobatan kanker saluran empedu

Berdasarkan potensi antikanker mebendazol (MBZ), efeknya terhadap sel karsinoma siliaris (CCA) telah dipelajari baik dalam kondisi laboratorium maupun dalam model hewan [25]. Percobaan in vitro dengan garis sel KKU-M213 menunjukkan bahwa MBZ secara signifikan mengurangi proliferasi sel. Pengurangan ini dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi dan aktivitas caspase-3, enzim yang penting untuk apoptosis.

Secara in vivo, pemberian MBZ secara oral pada tikus telanjang dengan tumor KKU-M213 yang dicangkokkan secara subkutan menghasilkan sedikit penurunan pertumbuhan tumor [25]. Uji TUNEL, yang mendeteksi sel apoptosis, menunjukkan peningkatan jumlah sel apoptosis pada jaringan tumor tikus yang diobati dengan MBZ. Hasil ini menunjukkan bahwa MBZ dapat secara efektif menghambat proliferasi sel CCA melalui apoptosis yang diaktifkan caspase-3. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan potensi MBZ sebagai pengobatan alternatif untuk kanker saluran empedu.

Efek sitotoksik dan imunomodulator

Mebendazol (Mbz) menunjukkan potensi sebagai obat anti-kanker. Pada awalnya Mbz dianggap dapat melawan kanker dengan menghambat pembentukan mikrotubulus, tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa Mbz juga membantu mengalihkan makrofag dari jenis yang mendorong tumor (M2) ke jenis yang menekan tumor (M1). Studi ilmiah ini dirancang untuk menyelidiki efek Mbz pada sel kanker, baik secara tunggal maupun dalam kombinasi dengan pengobatan kanker lainnya seperti obat sitotoksik dan antibodi PD-1 [26]. Para peneliti menguji sampel tumor dari pasien dengan tumor padat dan kanker darah dan mengamati bahwa, meskipun Mbz sendiri memiliki efek yang sederhana, Mbz bekerja dengan baik dengan terapi lain. Secara khusus, menggabungkan Mbz dengan antibodi PD-1 secara signifikan meningkatkan respons kekebalan terhadap kanker dalam model tikus, meningkatkan jumlah makrofag M1 dan menurunkan jumlah makrofag M2 dalam tumor. Hasil ini menunjukkan bahwa Mbz, terutama bila dikombinasikan dengan terapi seperti antibodi PD-1, mungkin merupakan pendekatan baru yang menjanjikan untuk pengobatan kanker.

Mebendazol pada leukemia mieloid akut

Leukemia mieloid akut (AML) adalah bentuk leukemia yang umum dan agresif pada orang dewasa, dengan tingkat kelangsungan hidup yang rendah. Masalah utamanya adalah resistensi terhadap pengobatan kemoterapi yang ada saat ini. Para peneliti menganalisis lebih dari 1.000 obat yang disetujui FDA dan menemukan bahwa mebendazol (MBZ) secara efektif menghambat pertumbuhan sel AML di laboratorium [27-29]. MBZ ditemukan menghambat pertumbuhan berbagai garis sel AML dan sel sumsum tulang dari pasien AML pada konsentrasi yang dapat dicapai dalam tubuh manusia. Yang penting, MBZ memiliki efek minimal pada pertumbuhan sel darah normal dan sel endotel, yang menunjukkan potensinya dalam menargetkan sel kanker secara selektif. MBZ menginduksi penghentian mitosis dan malapetaka mitosis pada sel AML, yang mengarah pada kematian sel tumor ini.

Obat ini juga menghambat jalur pensinyalan utama (Akt dan Erk) yang terlibat dalam kelangsungan hidup dan proliferasi sel AML. Pada model hewan, pengobatan MBZ memperlambat perkembangan leukemia dan secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup [27-29]. Temuan ini menunjukkan bahwa MBZ dapat digunakan sebagai agen terapeutik baru untuk AML, menawarkan pilihan pengobatan baru yang potensial dengan efek samping minimal.

Mebendazol dalam pengobatan kanker kepala dan leher

Karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC) adalah kanker yang umum dan agresif dengan tingkat kekambuhan yang tinggi dan resistensi terhadap kemoterapi. Mengingat kebutuhan akan pengobatan baru, para peneliti menyelidiki potensi penggunaan kembali mebendazol (MBZ) sebagai agen anti-kanker untuk HNSCC.

Dalam penelitian yang menggunakan dua garis sel HNSCC manusia, CAL27 dan SCC15, MBZ menunjukkan efek antiproliferasi yang lebih kuat daripada cisplatin, obat kemoterapi standar [30]. MBZ secara efektif menghambat pertumbuhan sel, menahan perkembangan siklus sel, mengurangi migrasi sel dan menginduksi apoptosis (diprogram
kematian sel) dalam sel HNSCC. Ini juga memodulasi jalur terkait kanker seperti ELK1 / SRF, AP1, STAT1 / 2 dan MYC / MAX dengan cara yang bergantung pada konteks.

MBZ ditemukan bekerja secara sinergis dengan cisplatin, meningkatkan kemampuannya untuk menghambat proliferasi sel dan menginduksi apoptosis [30]. Selain itu, MBZ mendorong diferensiasi sel CAL27 terminal dan keratinisasinya (suatu bentuk pematangan sel) dari tumor yang diturunkan dari CAL27 pada model hewan. Temuan ini menunjukkan bahwa MBZ dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan yang aman dan efektif untuk HNSCC, terutama dalam kombinasi dengan obat kemoterapi yang ada seperti cisplatin.

Mebendazol sebagai pengobatan untuk karsinoma hepatoseluler yang resisten terhadap kemoterapi

Pasien dengan hepatoblastoma, suatu jenis kanker hati, sering kali memiliki hasil yang buruk ketika tumor gagal merespons kemoterapi pra-operasi, yang menyebabkan pengangkatan melalui pembedahan yang tidak sempurna. Para peneliti telah mengidentifikasi mebendazol sebagai pengobatan potensial untuk kanker hati yang resisten terhadap kemoterapi. Dalam model kultur sel hepatoblastoma, mebendazol secara signifikan menghambat pertumbuhan sel tumor jangka pendek dan jangka panjang [31]. Obat ini ditemukan untuk menghentikan pembelahan sel dan menginduksi kematian sel terprogram dengan mengganggu gen yang terlibat dalam kompleks unwindosome.

Untuk menguji kemanjuran mebendazol dalam kondisi praklinis, tikus dengan tumor diberikan mebendazol secara oral dengan dosis 40 mg/kg berat badan lima hari dalam seminggu selama 16 hari. Hasil penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan dalam pertumbuhan tumor pada tikus yang diobati dengan Mebendazolm dibandingkan dengan tikus yang diobati dengan kendaraan. Yang penting, tikus mempertahankan berat badan yang stabil dan tidak menunjukkan perubahan penampilan fisik atau perilaku.

Analisis lebih lanjut terhadap tumor yang diobati menunjukkan penurunan jumlah sel yang berkembang biak dan peningkatan area kematian sel, yang ditandai dengan adanya sel apoptosis dan penanda apoptosis caspase-3 yang terbelah. Hasil ini menunjukkan bahwa mebendazol efektif dan aman untuk digunakan dalam pengobatan kanker hati yang resisten terhadap kemoterapi dan agresif.

Mebendazol: Mekanisme antikanker dan antitumor yang potensial

Berdasarkan berbagai penelitian, beberapa mekanisme antitumor dan antitumor potensial dari mebendazol diuraikan di bawah ini [32].

Depolimerisasi tubulin:

Mebendazol (MBZ) pertama kali diuji terhadap kanker pada tahun 2002, di mana terbukti mengganggu tubulin dalam sel kanker paru-paru manusia,
menyebabkan pembelahan sel berhenti dan menyebabkan kematian sel. Studi pada tikus dengan tumor kanker paru-paru menunjukkan penurunan yang signifikan dalam pertumbuhan tumor dalam waktu 14 hari setelah pengobatan MBZ. Studi lain menunjukkan bahwa MBZ secara efektif menghambat pertumbuhan tumor pada glioma (sejenis kanker otak) pada kultur sel dan tikus, yang secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup.

Penghambatan angiogenesis:

Angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru, penting untuk pertumbuhan tumor. MBZ ditemukan dapat menghambat proses ini dalam berbagai model kanker. Obat ini secara signifikan mengurangi pembentukan pembuluh darah dan pertumbuhan tumor pada kanker paru-paru, payudara, ovarium, usus besar, dan melanoma tanpa menunjukkan toksisitas pada hewan yang diobati. Obat ini juga menghambat metastasis paru-paru (penyebaran kanker ke paru-paru) pada model tikus kanker paru-paru.

Penghambatan jalur kanker:

MBZ memengaruhi beberapa jalur sinyal utama yang terlibat dalam perkembangan kanker. Sebagai contoh, MBZ menghambat jalur sinyal Hedgehog pada medulloblastoma, tumor otak anak yang umum terjadi, sehingga meningkatkan kelangsungan hidup tikus. Hal ini juga memengaruhi jalur terkait protein kinase yang terlibat dalam berbagai jenis kanker, termasuk usus besar dan melanoma, menghambat pertumbuhan sel kanker dan mendorong kematian sel.

Sensitivitas terhadap kemoterapi dan radioterapi:

MBZ meningkatkan efektivitas kemoterapi dan radioterapi dengan membuat sel kanker lebih peka terhadap pengobatan ini. Penelitian telah menunjukkan bahwa MBZ yang dikombinasikan dengan radioterapi meningkatkan efektivitas pengobatan kanker payudara triple-negatif dan glioblastoma dengan membuat sel tumor lebih rentan terhadap kerusakan dan kematian.

Induksi apoptosis:

MBZ telah terbukti menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram) pada berbagai sel kanker, termasuk melanoma dan karsinoma adrenokortikal. Ini mengaktifkan jalur yang mengarah ke kematian sel, seperti jalur mitokondria, yang berkontribusi pada kemanjurannya melawan kanker.

Penghambatan kinase:

Kinase adalah enzim yang berperan dalam pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker. MBZ menghambat beberapa kinase utama, termasuk yang terlibat dalam kanker kolorektal dan melanoma, sehingga mengurangi proliferasi dan kelangsungan hidup sel kanker.

Modulasi respons imun:

MBZ juga memodulasi respons imun terhadap tumor. Ini meningkatkan aktivitas sel kekebalan yang menyerang sel kanker dan mengurangi faktor yang mendorong pertumbuhan tumor. Penelitian telah menunjukkan bahwa MBZ dapat menstimulasi respons imun anti-tumor, menjadikannya kandidat yang menjanjikan untuk imunoterapi.

Secara keseluruhan, mebendazol menunjukkan potensi sebagai agen antikanker melalui berbagai mekanisme, termasuk mengganggu pembelahan sel tumor, menghambat pembentukan pembuluh darah pada tumor, memengaruhi jalur pertumbuhan tumor, meningkatkan kemanjuran kemoterapi dan radioterapi, menginduksi kematian sel tumor, menghambat enzim kunci, dan memodulasi respons imun terhadap sel tumor. Temuan ini menunjukkan bahwa MBZ dapat digunakan kembali dalam pengobatan kanker, menawarkan harapan baru bagi pasien dengan berbagai jenis kanker.

Tautan

1. Chai, J.Y., Jung, B.K. dan Hong, S.J., 2021, Albendazole dan mebendazol sebagai agen anti-parasit dan anti-kanker: pembaruan. Jurnal Parasitologi Korea, 59(3), p.189.
2. Dobrosotskaya IY, Hammer GD, Schteingart DE, Maturen KE, Worden FP Monoterapi mebendazol dan pengendalian penyakit jangka panjang pada karsinoma adrenokortikal metastatik.  Praktis. 2011;17:59-62. doi: 10.4158/EP10390.CR. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1530891X20404434
3. Nygren P., Larsson R. Reposisi obat dari bangku ke samping tempat tidur: Remisi tumor oleh obat antihelminthic mebendazol pada kanker usus besar metastasis yang refrakter. Acta Oncol. 2014;53:427-428. doi: 10.3109/0284186X.2013.844359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24160353
4. Hegazy SK, El-Azab GA, Zakaria F, Mostafa MF, El-Ghoneimy RA. Mebendazol; dari obat anti-parasit menjadi kandidat yang menjanjikan untuk penggunaan ulang obat pada kanker kolorektal. Life Sci. 2022 Jun 15;299:120536. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120536. epub 2022 Apr 3. PMID: 35385794. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385794/
5. Bai RY, Staedtke V., Aprhys CM, Gallia GL, Riggins GJ Antiparasit Mebendazol menunjukkan manfaat kelangsungan hidup pada 2 model praklinis glioblastoma multiforme. Neuro-Oncol. 2011;13:974-982. doi: 10.1093/neuonc/nor077. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3158014/
6. Ren LW, Li W., Zheng XJ, Liu JY, Yang YH, Li S., Zhang S., Fu WQ, Xiao B., Wang JH, dkk. Koreksi Penulis: Benzimidazol menginduksi apoptosis bersamaan dan piroptosis sel glioblastoma manusia melalui penangkapan siklus sel. Acta Pharmacol. Dosa. 2022;15:194-208. doi: 10.1038/s41401-021-00752-y. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8724275/
7. Bai RY, Staedtke V., Wanjiku T., Rudek MA, Joshi A., Gallia GL, Riggins GJ Penetrasi Otak dan Kemanjuran Polimorf Mebendazol yang Berbeda dalam Model Tumor Otak Tikus.  Penelitian Kanker. 2015;21:3462-3470. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2681. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4526400/
8. De Witt M., Gamble A., Hanson D., Markowitz D., Powell C., Al Dimassi S., Atlas M., Boockvar J., Ruggieri R., Symons M. Menggunakan kembali mebendazol sebagai pengganti vinkristin untuk pengobatan tumor otak.  Med. 2017;23:50-56. doi: 10.2119/molmed.2017.00011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403762/
9. Dakshanamurthy S., Issa NT, Assefnia S., Seshasayee A., Peters O.J., Madhavan S., Uren A., Brown ML, Byers SW Memprediksi indikasi baru untuk obat yang disetujui dengan menggunakan metode proteokimia.  Med. Kimia. 2012;55:6832-6848. doi: 10.1021/jm300576q. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3419493/
10. Larsen AR, Bai R.-Y., Chung J.H., Borodovsky A., Rudin C.M., Riggins G.J., Bunz F. Menggunakan kembali antihelminthic Mebendazol sebagai penghambat landak.  Kanker Ther. 2015;14:3-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0755-T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4297232/
11. Bodhinayake I., Symons M., Boockvar JA. Menggunakan kembali mebendazol untuk pengobatan medulloblastoma. 2015;76:N15-N16. doi: 10.1227/01.neu.0000460594.93803.cb. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594199
12. Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. Agen penargetan mikrotubulus dapat membuat sel kanker peka terhadap radiasi pengion melalui mekanisme berbasis antarfase. Target Onco Ther. 2017;24:5633-5642. doi: 10.2147/OTT.S143096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5703169/
13. Ariey-Bonnet J., Carrasco K., Le Grand M., Hoffer L., Betzi S., Feracci M., Tsvetkov P., Devred F., Collette Y., Morelli X., dkk. Prediksi target molekuler in silico mengungkap mebendazol sebagai penghambat MAPK14 yang manjur.  Oncol. 2020;14:3083-3099. doi: 10.1002/1878-0261.12810. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7718943/
14. Zhang, Le; Bochkur Dratver, Milana; Yazal, Taha; Dong, Kevin; Nguyen, Andrea; Yu, Garrett; Dao, Amy; Bochkur Dratver, Michael; Duhachek-Muggy, Sara; Bhat, Kruttika; Alli, Claudia; Pajonk, Frank; Vlashi, Erina. (2019). Mebendazol Mempotensiasi Terapi Radiasi pada Kanker Payudara Triple-Negatif. Jurnal Internasional Onkologi Radiasi*Biologi*Fisika, 103(1), 195-207. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.08.046 https://pismin.com/10.1016/j.ijrobp.2018.08.046
15. Rodrigues, A., Chernikova, S.B., Wang, Y., Trinh, T.T., Solow-Cordero, D.E., Alexandrova, L., Casey, K.M., Alli, E., Aggarwal, A., Quill, T. dan Koegel, A., 2024. Menggunakan kembali mebendazol untuk melawan penyakit leptomeningeal kanker payudara triple negatif. https://www.researchsquare.com/article/rs-3915392/latest
16. Choi, H.S., Ko, Y.S., Jin, H., Kang, K.M., Ha, I.B., Jeong, H., Song, H.N., Kim, H.J. dan Jeong, B.K., 2021, Efek antikanker dari turunan benzimidazol, terutama Mebendazol, pada kanker payudara triple-negatif (TNBC) dan TNBC yang resisten terhadap radioterapi secara in vivo dan in vitro. Molekul, 26(17), p.5118. https://www.mdpi.com/1420-3049/26/17/5118
17. Williamson, T., Bai, R. Y., Staedtke, V., Huso, D., & Riggins, G. J. (2016). Mebendazol dan kombinasi antiinflamasi nonsteroid untuk mengurangi inisiasi tumor pada model praklinis kanker usus besar. Oncotarget, 7(42), 68571-68584. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11851 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356574/
18. Elayapillai, Suganthapriya; Ramraj, Satishkumar; Benbrook, Doris Mangiaracina; Bieniasz, Magdalena; Wang, Lin; Pathuri, Gopal; Isingizwe, Zitha Redempta; Kennedy, Amy L.; Zhao, Yan D.; Lightfoot, Stanley; Hunsucker, Lauri A.; Gunderson, Camille C.. (2020). Potensi dan mekanisme mebendazol untuk pengobatan dan pemeliharaan kanker ovarium. Onkologi Ginekologi, (), S009082582034018X-. doi:10.1016/j.ygyno.2020.10.010  https://pismin.com/10.1016/j.ygyno.2020.10.010
19. Williamson, T., Mendes, T.B., Joe, N., Cerutti, J.M. dan Riggins, G.J., 2020. mebendazol menghambat pertumbuhan tumor dan mencegah metastasis paru-paru pada model kanker tiroid stadium lanjut. Kanker terkait endokrin, 27(3), hlm.123-136. https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/3/ERC-19-0341.xml
20. Skibinski, C.G., Williamson, T. dan Riggins, G.J., 2018, Mebendazol dan radiasi dalam kombinasi meningkatkan kelangsungan hidup melalui mekanisme antikanker pada model hewan pengerat intrakranial meningioma ganas. Jurnal neuro-onkologi, 140hal.529-538. https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-018-03009-7
21. Bai, R.Y., Staedtke, V., Aprhys, C.M., Gallia, G.L. dan Riggins, G.J., 2011. antiparasit mebendazol menunjukkan manfaat kelangsungan hidup pada 2 model praklinis glioblastoma multiforme. Neuro-onkologi, 13(9), hal. 974-982. https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/13/9/974/1096119
22. Rushworth, L.K., Hewit, K., Munnings-Tomes, S. et al.Layar repurposing mengidentifikasi mebendazol sebagai kandidat klinis yang bersinergi dengan docetaxel untuk pengobatan kanker prostat. Br J Kanker 122, 517-527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-019-0681-5 https://www.nature.com/articles/s41416-019-0681-5#
23. De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D. et al.Menggunakan Kembali Mebendazol sebagai Pengganti Vincristine untuk Pengobatan Tumor Otak. Mol Med 23, 50-56 (2017). https://doi.org/10.2119/molmed.2017.00011 https://link.springer.com/article/10.2119/molmed.2017.00011#
24. Williamson, T., de Abreu, MC, Trembath, GD, Brayton, C., Kang, B., Mendes, TB, de Assumpção, PP, Cerutti, JM, & Riggins, GJ (2021). Mebendazol mengganggu desmoplasia stroma dan tumorigenesis pada dua model kanker pankreas. Oncotarget, 12(14), 1326-1338. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8274724/
25. Sawanyawisuth K, Williamson T, Wongkham S, Riggins GJ. PENGARUH OBAT ANTIPARASITIK Mebendazol TERHADAP PERTUMBUHAN KOLANGIOKARKINOMA. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2014 Nov;45(6):1264-70. PMID: 26466412. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26466412/
26. Mansoori, S., Blom, K., Andersson, C., Fryknäs, M. and Nygren, HP, 2023. 2299P Mebendazol meningkatkan efek antikanker dari irinotecan dan check-point inhibitor secara in vitro dan in vivo. Annals of Oncology, 34hal.S1176. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02163-4/fulltext
27. He, L., Shi, L., Du, Z., Huang, H., Gong, R., Ma, L., Chen, L., Gao, S., Lyu, J. dan Gu, H., 2018. Mebendazol menunjukkan aktivitas anti-leukemia yang kuat pada leukemia mieloid akut. Penelitian sel eksperimental, 369(1), pp.61-68. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482718302684
28. Wang, X., Lou, K., Song, X., Ma, H., Zhou, X., Xu, H. dan Wang, W., 2020, Mebendazol adalah penghambat yang ampuh untuk sel T sel limfoblastik akut yang resisten terhadap kemoresisten. Toksikologi dan Farmakologi Terapan, 396, p.115001. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X20301253
29. Maali, A., Ferdosi-Shahandashti, E., Sadeghi, F. and Aali, E., 2020. Obat anti-helminthic, mebendazol, menginduksi apoptosis pada sel kanker leukemia / limfoma sel T dewasa: uji coba in-vitro. Jurnal Internasional Hematologi-Onkologi dan Penelitian Sel Punca, 14(4), p.257. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7876428/
30. Zhang, F., Li, Y., Zhang, H., Huang, E., Gao, L., Luo, W., Wei, Q., Fan, J., Song, D., Liao, J. dan Zou, Y., 2017. Anthelmintik mebendazol meningkatkan efek cisplatin dalam menekan proliferasi sel dan mendorong diferensiasi karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC). Oncotarget, 8(8), p.12968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5355070/
31. Li, Q., Demir, S., Del Río-Álvarez,Á., Maxwell, R., Wagner, A., Carrillo-Reixach, J., Armengol, C., Vokuhl, C., Häberle, B., von Schweinitz, D. and Schmid, I., 2022. Penargetan unwindosome oleh mebendazol merupakan kerentanan hepatoblastoma yang resisten terhadap obat. Kanker, 14(17), p.4196. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/17/4196
32. Guerini, A.E., Triggiani, L., Maddalo, M., Bonù, M.L., Frassine, F., Baiguini, A., Alghisi, A., Tomasini, D., Borghetti, P., Pasinetti, N. dan Bresciani, R., 2019. Mebendazol sebagai kandidat untuk penggunaan ulang obat dalam onkologi: Tinjauan ekstensif terhadap literatur terkini. Kanker, 11(9), p.1284. https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1284