Emoxypine Mexidol - Material didático

A emoxipina, também conhecida pelo seu nome comercial Mexidol ou Mexifin sob a forma de succinato, é um novo composto desenvolvido pela Pharmasoft Pharmaceuticals. É conhecido pelas suas aplicações terapêuticas e industriais devido às suas diversas propriedades, incluindo propriedades anti-hipóxicas, antioxidantes, neuroprotectoras e cardioprotectoras [1]. Curiosamente, estudos científicos também relataram efeitos benéficos da emoxipina no tratamento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, bem como de doenças do sangue, como a talassemia e a hemocromatose [1].

Nota: Os estudos sobre a emoxipina referem-se a várias das suas formas, a emoxipina básica, o succinato de emoxipina, que é a forma mais avançada e tem o nome comercial de Mexidol, e várias outras.

História e principais características da ação da emoxipina

A emoxipina foi introduzida no mercado russo por Smirnov e Kuzmin com o nome comercial de Mexidol. Embora bem conhecido na Rússia, o medicamento não foi aprovado nos Estados Unidos ou na Europa, principalmente devido à sua origem russa [1]. No entanto, existe uma curiosidade crescente sobre as suas propriedades e possíveis aplicações em todo o mundo. As empresas tencionam efetuar testes utilizando modelos animais reconhecidos internacionalmente para descobrir tratamentos para novas doenças.

Uma das principais vantagens farmacocinéticas da emoxipina é a sua capacidade de penetrar na barreira hemato-encefálica devido ao seu pequeno tamanho e baixo peso molecular. Os investigadores Biryukov, Dmitri Valerievich e POMYTKIN, Igor Anatolievich, trabalharam na emoxipina para melhorar a sua administração ao cérebro e aos tecidos neurais [1]. Como a emoxipina é hidrofílica, tinha dificuldade em penetrar eficazmente na barreira hemato-encefálica. Para ultrapassar este problema, desenvolveram derivados com maior lipofilicidade. O seu objetivo era aumentar a absorção do fármaco no sistema nervoso central e aumentar a sua eficácia.

Além disso, a combinação única do catião 2-etil-6-metil-3-hidroxipiridínio e do ião succinato no succinato de emoxipina oferece uma vasta gama de efeitos farmacológicos [1]. Esta combinação não só controla as doenças metabólicas associadas a problemas no revestimento dos vasos sanguíneos, como também ajuda a manter uma espessura adequada da bicamada lipídica, que é crucial para controlar o movimento e a absorção dos fármacos no organismo.

Propriedades ansiolíticas e antidepressivas do Mexidol em estudos

Estudos demonstraram que a emoxipina (conhecida comercialmente como Mexidol) pode ajudar a aliviar a ansiedade e a depressão numa variedade de contextos médicos. Num estudo que envolveu 32 idosos com ansiedade e declínio cognitivo ligeiro, os participantes relataram níveis elevados de ansiedade e algum comprometimento cognitivo na linha de base. No entanto, depois de tomarem Mexidol diariamente durante quatro semanas, os participantes referiram uma melhoria do bem-estar, em especial os que tinham alguns problemas cognitivos, o que sugere que o Mexidol pode ser eficaz na redução da ansiedade. Os resultados foram particularmente notáveis para as pessoas com certos tipos de deficiência cognitiva, uma vez que registaram melhorias mais significativas. Além disso, o medicamento parece melhorar a atenção e o funcionamento geral do sistema nervoso [2]. Noutro estudo centrado em mulheres com artrite reumatoide - uma condição que leva a dores nas articulações e potenciais impactos na saúde mental - a adição de Mexidol ao seu regime de tratamento resultou na redução da inflamação, redução dos sintomas depressivos e melhoria da qualidade de vida [3]. É notável que o Mexidol actua visando e melhorando certas funções cerebrais e tem o potencial de melhorar a atenção e estabilizar as respostas neurais automáticas do corpo, contribuindo para uma melhor sensação de bem-estar. Durante um estudo com animais, os resultados revelaram que a administração de mexidol a ratos reduziu o tempo em que estes mostraram sinais de desespero no teste de natação, indicando potenciais efeitos antidepressivos. Os efeitos antidepressivos destes medicamentos eram semelhantes aos de terapias conhecidas, como a amitriptilina e o ácido alfa-lipóico. Além disso, os efeitos destes medicamentos no comportamento depressivo parecem estar relacionados com os seus efeitos na atividade dos ratos no teste do campo aberto [4].

Além disso, os investigadores estudaram 70 pacientes com perturbação de pânico, incluindo 30 homens e 40 mulheres, com uma idade média de 34,5 anos, todos sofrendo de insónia. Os testes clínicos e instrumentais, incluindo a polissonografia, mostraram que a adição de mexidol reduziu significativamente a ansiedade, a disfunção autonómica e a insónia, melhorando a qualidade de vida dos pacientes. Este estudo destaca o potencial do mexidol como um complemento eficaz à terapia antidepressiva para pacientes com transtorno do pânico, particularmente aqueles com insónia grave [6]. Curiosamente, o estudo mostrou que os efeitos antidepressivos do mexidol e da emoxipina podem estar relacionados com a sua capacidade de melhorar a resposta do organismo à insulina [5]. Quando administrados em doses adequadas, estes medicamentos melhoraram a sensibilidade à insulina nos ratos. Esta melhoria foi associada a uma redução do comportamento de desespero observado no teste de natação de Porsolt. Isto sugere que o mexidol e a emoxipina podem ser eficazes no tratamento da depressão e da ansiedade, não só pelos seus efeitos directos na química cerebral relacionada com o humor, mas também pela melhoria da sensibilidade à insulina.

Estudos sobre o efeito da emoxipina nos sintomas diabéticos

Um estudo em animais investigou o potencial do Mexidol e da emoxipina para aliviar a depressão e a ansiedade, particularmente em condições diabéticas, que são conhecidas por agravar as perturbações do humor.

Quando administrados em doses comparáveis ao consumo humano, ambos os medicamentos reduziram claramente os níveis de ansiedade e depressão em ratos com diabetes. Isto indica que são eficazes no tratamento de perturbações de humor semelhantes em doentes com diabetes. Além disso, ambos os medicamentos reduziram significativamente os níveis elevados de açúcar no sangue em ratos com diabetes, apresentando um benefício adicional para os seres humanos [7]. Além disso, um estudo separado com 30 pacientes diabéticos tratados com mexidol mostrou melhorias na função cognitiva, humor (redução da astenia e depressão), distúrbios do sono e normalização dos exames de sangue. Isto indica que o mexidol pode ser uma terapia adjuvante eficaz para o tratamento de complicações relacionadas com a diabetes, incluindo distúrbios de humor [8]. Estas descobertas revelaram que o mexidol e a emoxipina são promissores não só na redução da ansiedade e da depressão em condições diabéticas, mas também na melhoria do controlo global da diabetes através da redução dos níveis de açúcar no sangue. 

Estudos demonstraram que o mexidol e a emoxipina podem exibir propriedades antidepressivas logo 30 a 45 minutos após a administração, oferecendo uma solução rápida para o tratamento agudo dos sintomas depressivos. Além disso, um estudo em animais revelou que a emoxipina não só reduz os sinais de depressão, como também pode aumentar a atividade física, indicando um possível efeito estimulante [9]. No caso da diabetes, um estudo em animais mostrou que o mexidol reduziu os níveis de açúcar no sangue após duas semanas. É notável que o mexidol é particularmente benéfico para os pacientes com diabetes, combinando a capacidade de aliviar a depressão com a melhoria do controlo do açúcar no sangue, apresentando uma abordagem única de terapia dupla. Este facto torna o mexidol e a emoxipina promissores para gerir rapidamente os sintomas de depressão e melhorar a qualidade de vida das pessoas com diabetes [10]. 

O mexidol e a emoxipina foram investigados pelos seus potenciais benefícios no tratamento dos sintomas clínicos da neuropatia diabética, que inclui frequentemente sensações angustiantes como dor e dormência nas extremidades, bem como ansiedade e depressão associadas em doentes com diabetes. Num estudo que envolveu 120 doentes com diabetes e síndrome do pé diabético, tanto a emoxipina como o mexidol contribuíram para uma redução significativa dos sintomas neurológicos e para uma redução dos distúrbios de ansiedade e depressão, realçando a sua eficácia como tratamento adjuvante na terapia primária da diabetes [11]. De forma semelhante, outro estudo comparou os efeitos do ácido alfa-lipóico e do mexidol nas fases iniciais da síndrome do pé diabético. Os resultados revelaram que o mexidol não só reduziu a depressão associada à neuropatia, como também aliviou sintomas como cãibras e parestesias de forma mais eficaz do que o ácido alfa-lipóico, sem afetar os níveis de açúcar no sangue e de lípidos [12].

Outros estudos sobre mulheres com doença inflamatória uterina recorrente indicaram que a inclusão de derivados da 3-oxipiridina, como o mexidol, no seu tratamento poderia reduzir os sintomas de depressão, ansiedade e inflamação sistémica. Em particular, o mexidol melhorou significativamente os distúrbios de humor e os marcadores inflamatórios [13]. Também em pacientes que recuperam de uma cirurgia à coluna vertebral, um curso de duas semanas de mexidol mostrou eficácia na redução da depressão. Este benefício foi acompanhado de uma redução dos níveis de dor e de uma melhoria do bem-estar psicológico e da qualidade de vida global, evidenciando o forte efeito do mexidol nos aspectos físicos e emocionais da recuperação pós-operatória [14]. Num estudo com animais, observou-se que a emoxipina e o mexidol não só melhoravam o humor, como também reduziam os níveis de açúcar no sangue em ratos diabéticos. Em particular, a emoxipina mostrou efeitos sedativos mais pronunciados em doses mais elevadas, mas não foi tão eficaz como o mexidol no alívio da depressão em doses mais baixas [15]. 

Num outro estudo que envolveu 67 pacientes com isquémia cerebral crónica, o tratamento com mexidol, juntamente com a terapia padrão (vinpocetina e piracetam), mostrou benefícios significativos. Os pacientes que tomaram mexidol registaram uma diminuição acentuada da ansiedade, uma melhoria do equilíbrio autonómico e alterações positivas das respostas sanguíneas adaptativas, o que indica uma ativação do córtex suprarrenal. Além disso, o estudo observou uma diminuição das moléculas plasmáticas médias e uma melhoria da capacidade dos glóbulos vermelhos para absorver a substância. Isso indica efeitos diferenciados do mexidol na redução do stress em casos de isquemia cerebral crónica [16]. Outro estudo avaliou os efeitos da emoxipina e do mexidol sobre os sintomas depressivos em pacientes com diabetes tipo 2, juntamente com a dinâmica da lipoperoxidação sanguínea. Tanto a emoxipina como o mexidol, administrados durante 14 dias, foram eficazes na redução dos produtos da lipoperoxidação presentes na circulação e na redução dos sintomas depressivos, levando a uma melhoria da função cognitiva e da qualidade de vida. Estes resultados clínicos positivos dos derivados da 3-oxipiridina ocorreram independentemente das alterações dos níveis de açúcar e lípidos no sangue, evidenciando os seus potenciais benefícios terapêuticos no tratamento da depressão associada à diabetes e à isquémia cerebral [17]. 

Num estudo que envolveu 162 pacientes que sofriam de infecções por SARS-CoV-2 e apresentavam sinais de síndrome pocovid, o regime de tratamento com mexidol aliviou significativamente os sintomas subjectivos e objectivos associados à síndrome pocovid, incluindo astenia (fraqueza), ansiedade e depressão. Além disso, registou-se uma melhoria acentuada da qualidade de vida dos doentes. A terapia selectiva com mexidol, começando com injecções e depois mudando para Mexidol FORTE 250 oral, demonstrou ser altamente eficaz e segura para aqueles que lutam com a síndrome de pocovid [18].

Utilização de emoxipina para reduzir os sintomas de abstinência do álcool

A emoxipina e o mexidol oferecem benefícios significativos no tratamento da síndroma de abstinência alcoólica (SAA). A este respeito, foi realizado um estudo para avaliar a eficácia dos derivados da 3-oxipiridina e do ácido succínico (emoxipina, reamberina e mexidol) na redução dos sintomas de ansiedade e depressão durante o tratamento da Síndrome de Abstinência do Álcool (SAA) [19]. Este ensaio aleatório de curta duração, em dupla ocultação, controlado por placebo, avaliou os efeitos destes fármacos durante um período de 14 dias de tratamento hospitalar da síndrome de abstinência alcoólica. Os resultados revelaram que todos os medicamentos testados reduziram a duração de sintomas específicos de ansiedade e depressão associados à AWS, variando a extensão do efeito consoante a formulação do medicamento. O Mexidol reduziu significativamente os sintomas de "terror", "respiratórios" e "cardiovasculares" da ansiedade em 25-50% e melhorou os sintomas de "diminuição do apetite" e "dificuldade de concentração" em 28,5%. O Reamberin reduziu a duração dos sintomas de ansiedade "gastrointestinais" e "respiratórios" em 17-50% e a "tensão interna" em 7%. A emoxipina proporcionou alívio dos sintomas de "insónia" e "respiratórios", mas não teve qualquer efeito na duração dos sintomas depressivos objectivos. Tanto a emoxipina como a reamberina reduziram a intensidade dos sintomas afectivos e cognitivos em 32-37%, embora não tenham tido qualquer efeito sobre a ansiedade auto-relatada. Estes resultados sugerem um papel potencial para a emoxipina e o mexidol na oferta de alívio e apoio direcionados durante o difícil processo de abstinência do álcool.

Cessação do tabagismo e redução da nicotina versus apoio com mexidol

O mexidol (emoxipina) também é útil na cessação do tabagismo e na redução da nicotina em toxicodependentes. Um estudo avaliou o efeito da integração de citisina (um agonista do recetor nicotínico da acetilcolina), mexidol e intervenções comportamentais no tratamento da dependência da nicotina em doentes com tuberculose (TB) e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) [20]. Incluiu 91 pacientes, comparando o seu estado de saúde antes e depois de um regime de 3 meses. Inicialmente, os doentes apresentavam baixos níveis de dependência da nicotina e de motivação para deixar de fumar. No entanto, a intervenção conduziu a melhorias significativas no estado de saúde: 16% do primeiro grupo deixaram de fumar e 60% reduziram o seu consumo de nicotina. De forma notável, as melhorias nos resultados da radiografia do tórax, nas taxas de conversão da expetoração e nos testes de função pulmonar indicaram ainda uma melhor saúde pulmonar e uma redução das concentrações de dióxido de carbono no sangue após o tratamento. Os resultados indicam que o mexidol, juntamente com a citisina e as intervenções comportamentais, ajuda a reduzir o consumo de nicotina e melhora significativamente os resultados clínicos e a função pulmonar. Isto sugere que o mexidol, em combinação com a citisina e estratégias comportamentais, pode ser um componente eficaz de um regime de tratamento para a cessação do tabagismo e a redução da dependência da nicotina em doentes com TB e DPOC.

Emoxipina (Mexidol) e isquémia e acidente vascular cerebral (saúde cerebral)

O Mexidol (emoxipina), administrado por via intravenosa e oral, demonstrou ser altamente eficaz e seguro no tratamento da isquémia cerebral crónica (ICC) e do acidente vascular cerebral (AVC), que são frequentemente causados por tensão arterial elevada e endurecimento das artérias. Estudos realizados em pessoas com ICC demonstraram que o início do tratamento com 500 mg de Mexidol administrado por via intravenosa todos os dias durante quinze dias, seguido da toma de Mexidol Forte 250 por via oral numa dose de 250 mg três vezes por dia durante dois meses, conduz a uma melhoria significativa dos sintomas da ICC. Este tratamento melhora significativamente a saúde emocional, a capacidade de raciocínio e a coordenação física dos doentes [21, 22]. Num estudo que incidiu em doentes que tinham sofrido um acidente vascular cerebral isquémico da carótida, os que receberam tratamento com Mexidol apresentaram progressos significativos [23]. Os pacientes tratados com Mexidol registaram pontuações mais elevadas nos testes cognitivos, melhoraram as suas capacidades em tarefas motoras e de perceção espacial e melhoraram a sua função de memória. Para além disso, um número significativo de pessoas tratadas com Mexidol apresentou níveis de função cognitiva que indicavam a ausência de deficiência cognitiva moderada, uma diminuição das pontuações da National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) e uma redução do grau de incapacidade.

Outro estudo em doentes com AVC isquémico (AVI) mostrou que o Mexidol apoiou consistentemente a recuperação do AVI em todos os grupos etários, demonstrando que a sua eficácia não é limitada pela idade do doente [24]. Particularmente notável foi o facto de os doentes com idades compreendidas entre os 76 e os 90 anos terem apresentado uma melhoria significativa nas pontuações da Escala de Rankin modificada (mRS) em comparação com o grupo placebo, demonstrando uma redução significativa da incapacidade. Este efeito foi particularmente elevado nos doentes com idades compreendidas entre os 60 e os 65 anos, incluindo os que sofriam de diabetes mellitus (DM), que apresentaram uma redução significativa dos sintomas de depressão cognitivo-afectivos, bem como melhorias nas actividades diárias e na qualidade de vida global. Estes resultados demonstram que o Mexidol é muito bom para ajudar as pessoas a sentirem-se melhor após um AVC, facilitando a realização de tarefas diárias, recordando melhor as coisas e movimentando-se mais facilmente. É por esta razão que os médicos recomendam Mexidol, incluindo a sua forma de comprimido Mexidol Forte 250, como parte de um plano de tratamento para pessoas que sofreram um AVC ou isquemia cerebral crónica, que pode levar a AVC. Isto oferece uma grande esperança para ajudar melhor os doentes a recuperar e a melhorar a sua qualidade de vida.

Emoxypine (Mexidol) para a saúde cardiovascular

Estudos demonstraram que a Emoxipina melhora significativamente o fluxo sanguíneo nas artérias do coração sem afetar a pressão arterial global [1]. Além disso, estudos realizados por Konorev et al. demonstraram a capacidade da Emoxipina para aliviar a dor no peito e promover a cicatrização do miocárdio após o enfarte do miocárdio, activando os processos de reparação cardíaca [1]. Em estudos centrados na saúde do coração durante a pancreatite grave, o Mexidol demonstrou melhorar as defesas naturais do coração contra o stress oxidativo, reduzir a acumulação de gordura no tecido cardíaco e prevenir lesões cardíacas em experiências que envolveram cães híbridos adultos, tal como referido por Polozova [1]. Além disso, um estudo de Konoplji et al. investigou a forma como o consumo de álcool após pancreatite afecta os glóbulos vermelhos [1]. Verificaram que o tratamento com Mexidol ajudou a manter a estabilidade destas células e reduziu os danos no coração, realçando a sua eficácia na proteção da saúde do coração em condições difíceis.

Dosagem de Emoxipina (MexidolTM)

A dose de mexidol/emoxipina varia entre 250 e 1000 mg por dia. No entanto, a dose de emoxipina/mexidol varia consoante as condições médicas. Com base em vários estudos em seres humanos, alguns dos regimes de dosagem utilizados para diferentes condições médicas são descritos abaixo:

- Tratamento do acidente vascular cerebral da artéria carótida: Os doentes receberam 500 mg de mexidol por via intravenosa uma vez por dia durante 14 dias, seguidos de Mexidol FORTE 250 por via oral, tomando comprimidos de 250 mg três vezes por dia durante 60 dias.

- Tratamento da isquémia cerebral crónica: Os doentes foram tratados com 500 mg de Mexidol por via intravenosa, uma vez por dia, durante 14 dias, e depois mudaram para Mexidol FORTE 250 - 250 mg por via oral, três vezes por dia, durante 60 dias.

- Tratamento do AVC isquémico (AVI): O tratamento consistiu em 500 mg/dia de mexidol por via intravenosa durante 10 dias, seguido de 125 mg por via oral três vezes por dia (375 mg/dia) durante 8 semanas.

- Intervenção na neuropatia diabética (ND) e na síndrome do pé diabético (SPD): O tratamento incluiu ácido alfa-lipóico (600 mg/dia) e mexidol (300 mg/dia) durante 14 dias, mostrando uma melhoria significativa dos sintomas clínicos.

- Perturbação de défice de atenção com hiperatividade (PHDA) em crianças: No estudo, as crianças com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos foram tratadas com Mexidol comprimidos revestidos por película, 125 mg, duas vezes por dia, ou em combinação com placebo, durante um período total de tratamento de 42 dias.

- Perturbação de pânico com insónia: Os pacientes receberam 375 mg de mexidol diariamente, juntamente com a terapia antidepressiva padrão, durante um período de tratamento de duas semanas, resultando em melhorias significativas na ansiedade, disfunção autonómica e qualidade de vida.

Estes resultados realçam a vasta gama de utilizações e a eficácia da emoxipina/mexidol no tratamento de uma variedade de condições, desde perturbações cardiovasculares e neurológicas até à saúde mental e doenças crónicas, indicando o potencial da emoxipina/mexidol como agente terapêutico benéfico em diversos campos médicos.

Resumo

O succinato de emoxipina, comercializado como Mexidol ou Mexifin, representa um avanço significativo no desenvolvimento farmacêutico, oferecendo uma vasta gama de efeitos terapêuticos. Desenvolvido pela Pharmasoft Pharmaceuticals, as suas propriedades farmacológicas, incluindo propriedades anti-hipóxicas, antioxidantes, neuroprotectoras e cardioprotectoras, tornam-no de interesse crescente para as comunidades de saúde globais. Apesar da sua popularidade inicial na Rússia, carece de aprovação oficial nos EUA e na Europa. É particularmente notável a sua ação na gestão da ansiedade e da depressão, com estudos que demonstram a sua eficácia na melhoria da qualidade de vida de pacientes com uma variedade de condições de saúde, incluindo distúrbios de pânico, artrite reumatoide e deficiência cognitiva. Além disso, o seu potencial para tratar a depressão e a ansiedade em doenças diabéticas, combinado com a sua capacidade de regular os níveis de açúcar no sangue, evidencia uma abordagem terapêutica dupla que poderá revolucionar as estratégias de tratamento para doentes diabéticos com perturbações do humor. Para além da saúde mental, a emoxipina e o mexidol mostraram-se promissores no tratamento dos sintomas de abstinência alcoólica, oferecendo alívio de sintomas específicos de ansiedade e depressão associados à abstinência. Além disso, a sua utilização no auxílio à cessação tabágica e na redução da ingestão de nicotina em doentes com TB e DPOC exemplifica a sua diversidade e eficácia na gestão de problemas de dependência, melhorando os resultados clínicos e a função pulmonar. À medida que a investigação continua a desenvolver-se, o potencial para uma adoção e utilização mais alargadas do Mexidol nas práticas médicas internacionais continua a ser explorado, salientando a importância de mais ensaios clínicos e revisões regulamentares para recomendar plenamente os seus benefícios para a melhoria da saúde global.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito com o objetivo de educar e sensibilizar para a substância em causa. É importante notar que a substância em causa é uma substância e não um produto específico. As informações contidas no texto baseiam-se em estudos científicos disponíveis e não se destinam a servir de aconselhamento médico ou a promover a automedicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para quaisquer decisões relativas à saúde e ao tratamento.

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23. Strelnikova, I. A., Svetkina, A. A., & Androfagina, O. V. (2020). Éffektivnost' i bezopasnost' preparata Meksidol Forte 250 v ramkakh dlitel'noĭ posledovatel'noĭ terapii u bol'nykh s ishemicheskim insul'tom v karotidnoĭ sisteme [A eficácia e segurança do Mexidol Forte 250 como parte da terapia sequencial de longo prazo em pacientes com acidente vascular cerebral carotídeo]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 120(3. Vyp. 2), 54-58. https://doi.org/10.17116/jnevro202012003254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32307431/
24. Stakhovskaya, L. V., Mkhitaryan, E. A., Tkacheva, O. N., Ostroumova, T. M., & Ostroumova, O. D. (2020). Effektivnost' i bezopasnost' Meksidola u patsientov raznykh vozrastnykh grupp v ostrom i rannem vosstanovitel'nom periodakh polusharnogo ishemicheskogo insul'ta (rezul'taty subanaliza randomizirovannogo dvoinogo slepogo mul'titsentrovogo platsebo-controlruemogo v parallel'nykh gruppakh issledovaniya EPIKA) [Eficácia e segurança do mexidol em todos os grupos etários nas fases aguda e de recuperação precoce do AVC isquémico hemisférico (resultados de uma subanálise adicional de um estudo aleatório, em dupla ocultação, multicêntrico e controlado por placebo, em grupos paralelos EPICA)]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 120(8. Vyp. 2), 49-57. https://doi.org/10.17116/jnevro202012008249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33016677/